FÖR PSYKIATRISK VIDAR EUTB I LDN I NG 2/00 SERiP SER P FOKUS: KJELL MODIGH KAN SEROTONERGA LÄKEDEDEL MINSKA VÅLDET I SAMHÄLLET? VARIA: APA-MÖTE 2000 PSYKISK SJUKDOM OCH VIKTPROBLEM ETT NYTT ANTIPSYKOTIKUM MED UNIK SEROTONERG PROFIL GLIMTAR FRÅN DEN 13:e ECNP-KONGRESSEN 1 SERiP 2 Bästa läsare Så var det dags för ett höstnummer av Serip. Numret Du nu håller i Din hand innehåller en blandning av ämnen. Det är givande kongressrapporter, intressant inblick in i det neuropsykiatriska området, samt en reflektion kring viktuppgång vid psykiatriska tillstånd. Den 14 september i år lanserade Pfizer ännu ett CNS-läkemedel, Zeldox®, vid schizofreni. Detta nya antipsykotikum har redan fått stor uppmärksamhet internationellt, framför allt pga dess unika receptorprofil. En artikel presenterar Zeldox receptor-, effekt- och säkerhetsprofil. Det är vår förhoppning att även detta nummer skall bli en givande läsning i höstmörkret. Pfizer AB Affärsområde CNS Anna Rundcrantz Produktchef Zeldox Görel Skogsmo Produktchef Zoloft INNEHÅLL FOKUS Kjell Modigh 3 Kan serotonerga läkemedel minska våldet i samhället? American Psychiatric Association 153:e årsmöte 2000 Thomas Eklundh Psykisk sjukdom och viktproblem Torbjörn Waerner 10 Zeldox ® (ziprasidon). Ett nytt antipsykotikum med unik serotonerg profil Rory O’Connor 13 Glimtar från den 13:e ECNP-kongressen Martin Samuelsson 16 Redaktionsgruppen består av: Docent Adam Nagy, Psykiatriska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg. Görel Skogsmo, Anna Rundcrantz, Pfizer AB, Täby. Utgivare: Pfizer AB · Box 501 · 183 25 Täby. Telefon 08-519 062 00 · Fax 08-519 062 12 Produktion: Merit Reklambyrå AB 7 SERiP 3 Kjell Modigh har alltid varit en nyfiken sökare och entusiastisk idéspruta. Han var en svensk pionjär på ångestområdet och på senare tid, neuropsykiatriska tillstånd i vuxenålder som fångat hans intresse. Här presenterar han några funderingar kring samsjukligheten mellan antisocial personlighetsstörning och neuropsykiatriska funktionshinder. Kan serotonerga läkemedel minska våldet i samhället? Kjell Modigh docent Västerhavsv. 26, Västra Frölunda Prolog Min gode vän, SERiP redaktör Adam Nagy stötte ihop med mig på Kastrup för en månad sedan. ”Skulle du inte kunna skriva ihop något till SERiP’s nästa nummer? Du kan säkert lätt klippa ihop från dina tidigare alster….”. ” Jo visst”. Att man aldrig lär sig! Men faktum är att jag har vissa funderingar, med anknytning till serotonin, som jag skulle vilja kommunicera, även om de inte är riktigt färdiga. Så hav överseende käre SERiP-läsare. J ag vill diskutera hurusom det, å ena sidan, är visat, bortom allt tvivel, att låg serotonin-aktivitet i hjärnan disponerar för konfliktbenägenhet och impulsiv aggressivitet (inkluderande suicidbenägenhet) och att serotoninaktiva läkemedel har viss antiaggressiv verkan, men att, å andra sidan, dessa samband och behandlingsmöjligheter inte har satt några nämnvärda spår i verkligheten. Kopplingen mellan en låg serotoninfunktion i centrala nervsystemet och aggressivitet beskrev Lycke, Modigh och Roos 1969 i en sällan citerad djurstudie (1). Sedan dess har sambandet återfunnits i talrika humanstudier, kopplade till den normala variationen i aggressivitet, till premenstruell irritabilitet, till våldsbrottslighet och till suicidalitet (2). Den serotoninrelaterade aggressiviteten återfinns i flera psykiatriska diagnoser, mest frekvent bland individer med personlighetsstörningar, tillhörande kluster B i DSM-systemet. Dessa forskningsområden har bl a sammanfattats i flera översiktsartiklar i SERiP under de senaste åren. Antisocial personlighetsstörning Att en mycket stor andel av, främst manliga, missbrukare och våldsbrottslingar har antisocial personlighetsstörning (ASP), är knappast förvånande, då missbruk och kriminalitet per definition ingår i störningsbilden. Kriterierna för ASP innefattar normlöshet som visar sig i upprepade brottsliga handlingar, bedrägligt beteende, impulsivitet med oförmögenhet att planera, irritabilitet Förkortningar: ADHD: uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitet ASP: antisocial personlighetsstörning CD: uppförandestörning CS: centralstimulerande meedel CSF: cerebrospinalvätska DAMP: dysfunktion i fråga om avledbarhet, motorik och perception MAO: monoaminoxidas ODD: trotssyndrom SSRI: vet ju alla vad det betyder 5-HIAA: 5-hydroxyindolättiksyra/serotoninmetabolit SERiP 4 och aggressivitet manifesterande sig i slagsmål och misshandel, ansvarlöshet och likgiltighet gentemot dem man skadat – bristande ”offer-empati”. Människor som beter sig så här, väcker inte sympati hos omgivningen eller engagemang i vården – i vart fall inte inom psykiatrin. Samhällets reaktion blir vanligen att på olika vis försöka sätta gränser, vilket sällan blir framgångsrikt. Det handlar om de mest marginaliserade människorna i vårt samhälle. Vill dom inte uppföra sig, ta sitt ansvar och inordna sig, så får de väl stå sitt kast. I kastet, som man står, ingår en skrämmande hög överdödlighet i unga åldrar. störningar och svåra skolproblem redan i mycket unga åldrar är välkänt. Alla, som är professionellt engagerade i social problematik, vet också att det mycket ofta går illa senare i livet för de konfliktbenägna och regelbrytande barnen. Dessa insikter delas lika av dem som kommunicerar med hjälp av psykiatrins diagnoser och de som tycker illa om diagnoserna. Föräldrars tillkortakommande, från tidigaste barndomen och framåt, har hittills varit den dominerande förklaringsmodellen, bland lekmän såväl som professionella, i synen på unga människors antisociala utveckling. Också medmänniskor drabbas. Män med ASP svarar för en stor andel av gatumisshandeln, kvinnomisshandeln, trafikdödligheten, dråpen och morden. Diagnosen ASP förutsätter att man haft uttalade sociala anpassningssvårigheter före 15-års åldern. Man skall tidigt ha uppfyllt kriterierna för barnpsykiatrins diagnos uppförandestörning (eng.: conduct disorder) (CD). som karakteriseras av ”ett upprepat mönster av beteenden som innefattar kränkning av andras grundläggande rättigheter eller för åldern grundläggande sociala normer och regler”. En stor andel av dessa barn och ungdomar visar redan i förskoleåldern en stark konfliktbenägenhet, som i barnpsykiatrins diagnossytem (DSM IV) benämns trotssyndrom ( eng.: opositional defient disorder) (ODD) och som kännetecknas av ”ett varaktigt mönster av negativistiskt, fientligt och trotsigt beteende”. Att majoriteten av de missbrukande och kriminellt belastade äldre ungdomarna och vuxna visat beteende- Psykoanalytiskt orienterade talar om ”tidig störning” och ser det som ”spliting” när den personlighetsstörde växlar mellan en vänlig framtoning (i lugna situationer) och en kaotisk aggressivitet (i stressande och provocerande situationer). Andra talar om brister i den tidiga anknytningen, stödjande sig på Bowlby, som ursprungligen formulerade sin attachment theory efter att ha studerat unga brottslingar. Majoriteten av dem skulle förmodligen ha uppfyllt kriterierna för CD. Föräldrar är viktiga, men dessa tolkningar svarar ändå säkerligen mot mindre än halva sanningen. Beteendeavvikelserna har också betydelsefulla biologiska orsaker, bl.a. genom en hög samsjuklighet med de neuropsykiatriska funktionshindren DAMP/ADHD. DAMP/ADHD + CD/ASP Många uppföljande studier visar samstämmigt att DAMP/ADHD-symtomen (koncentrationssvårigheter, överaktivitet, impulsivitet) försvinner eller minskar, till att SERiP 5 inte utgöra nämnvärda svårigheter i cirka hälften av fallen, fram till 20 års ålder. Den andra hälften har kvarstående handikappande symtom. Förloppet upp i högre åldrar är ofullständigt kartlagt. Cirka hälften av barnen med DAMP/ADHD visar tidigt sociala anpassningssvårigheter, svarande mot diagnoserna ODD och CD och mer än hälften av alla som uppfyller kriterierna för CD har DAMP/ADHD. Talrika studier från olika delar av världen inklusive Göteborg (3), där man följt dessa barn upp mot vuxen ålder, visar samstämmigt vilken betydande överrisk för en antisocial utveckling som just barnen med kombinationen DAMP/ADHD + CD löper. Undersökningar, som utgått från vuxenperspektivet, ger samma bild. Cirka var femte alkoholist och var tredje blandmissbrukare har denna bakgrund (4), liksom cirka hälften av kriminalvårdens klienter! (5) Otrygg uppväxt, ofta betingad av att en förälder brottas med samma svårigheter, utanförskap i skolan och bland jämnåriga är riskfaktorer för barn med DAMP/ ADHD vad gäller tidig utveckling av beteendestörningar (CD), men ärftliga faktorer bidrar också. Ärftligheten, som medför risk för antisocial utveckling, har dokumenterats i tvillingstudier och adoptionstudier. Den är kopplad till signalämnet serotonin och disponerar kanske främst för aggressivitet och konfliktbenägenhet. Den ärftliga dispositionen för CD - ASP är inte identisk med den ärftliga benägenheten för DAMP/ADHD. Risken för att den negativa utvecklingen fortsätter upp i vuxenålder – då CD byter namn och benämns ASP – beror på samma faktorer och på ADHD-symtomens fortsatta intensitet upp i vuxen ålder. Biologin vid CD/ASP Serotoninstörningen vid CD och ASP har dokumenterats med flera olika in vivo tekniker, inkluderande psykoendokrina tester och bestämning av 5-HIAA i cerebrospinalvätska (CSF). Att serotoninstörningen är genetiskt betingad, stöds av att nyfödda barn med låga halter av 5-HIAA i CSF, visats ha en anrikning av släktingar med ASP (6). Nyligen har ett mer direkt stöd rapporterats i en preliminär studie där impulsiv aggressivitet hos personlighetsstörda patienter befanns kopplat till en speciell genotyp för tryptofanhydroxylas – det hastighetsbestämmande enzymet i serotonin-syntesen (7). Låg MAO-aktivitet är en biologisk markör för CD/ASP, med kopplingar till serotonin-störningen. Låga halter av cortisol och höga halter av tyroideahormon är ytterligare markörer (8). Helt nyligen redovisades en magnet resonans undersökning, där patienter med ASP visade sig ha reducerad volym av grå substans prefrontalt. Volymminskningen kunde kopplas direkt till diagnosen – oberoende av exponering för psykosociala riskfaktorer och drogmissbruk (9). Kort om biologin vid DAMP/ADHD DAMP/ADHD är oftast ärftligt betingad, men kan i enstaka fall orsakas av hjärnskadande faktorer under graviditeten eller perinatalt. Flera samstämmiga studier under de senaste åren gör sannolikt att ärftligheten är kopplad till gener som har med dopaminsynapser att göra. Intressant med tanke på att de centralstimulerande medlens verkan med all sannolikhet medieras via deras dopaminerga effekter - och förmodligen även deras noradrenerga effekter. Med olika visualiserande tekniker har man bl. a. påvisat en (relativt) låg aktivitet i frontalloben. Med psykofarmakologers förenklande språkbruk kan DAMP/ADHD sägas vara en dopamin- (och noradrenalin-) störning medan diagnoserna CD/ASP är att se som serotoninstörningar. Av samsjukligheten mellan DAMP/ ADHD - CD/ASP att döma så är dessa signalämnes-relaterade störningsmönster ofta länkade samman. I enlighet härmed har man, i en studie av barn och ungdomar med ADHD, påvisat låga halter av 5-HIAA specifikt hos dem med uttalad aggressivitet (10). Serotonerga läkemedel mot DAMP/ADHD och CD/ASP? Barn, ungdomar och vuxna med DAMP/ADHD behöver mångfasetterade stöd- och behandlingsinsatser för att nå fram till en tillfredsställande social anpassning och en bra livskvalité. Har man anlag och riskfaktorer som förebådar en antisocial utveckling, så behövs desto mer intensitet och uthållighet i stöd och behandling. Läkemedelsbehandling kan ha en viktig roll i ett sammansatt behandlingsprogram. De centralstimulerande medlen (CS) (i Sverige aktuella: metylfenidat och dexamfetamin) är förstahandsmedel vid DAMP/ADHD. Klinisk erfarenhet och öppna studier talar starkt för att medicinering med CS, när behov föreligger, underlättar social utveckling och motverkar asocialitet. CS anses ha antiaggressiv verkan, när aggressiviteten har anknytning till ADHD-symtomen. Den kliniska erfarenheten är att SSRI inte är till hjälp mot ADHD-symtomen, men att de har värde som tilläggsmedicinering vid samtidiga depressioner och ångeststörningar. Inga kontrollerade studier av SSRI vid dessa tillstånd har publicerats. I en enstaka studie rapporterades att en SSRI (paroxetin) minskade eller dämpade raseriutbrott hos patienter med Tourett´s syndrom (som har nära anknytning till ADHD) (11). I fallbeskrivningar har buspiron (serotonin-agonist) bedömts som effektiv mot ADHDrelaterad aggressivitet (12). Jag tror inte att det föreligger några studier av SSRI med indikationen ASP (i ärlighetens namn: jag har inte gjort någon sökning). I den mån som vuxna med ASP erbjuds psyko-farmaka mot sin aggressivitet och konfliktbenägenhet, så handlar det ofta om anti- SERiP 6 epileptika, vissa antihypertensiva medel eller litium och oftast om neuroleptika, som dom inte vill ha. Bensodiazepiner, som dom vill ha, får dom mera sällan. Epilog Kan serotoninstimulerande läkemedel bidra till att minska våldet i vårt samhälle - löd frågan. Gruppen, som berörts här, är våldsbenägen av flera skäl. Utanförskap, marginalisering, stresskänslighet, svag impulskontroll, konstitutionell konfliktbenägenhet, och drogpåverkan är några. Det mesta, som kan tänkas förbättra dessa människors tillvaro, torde ha potential att förebygga våldshandlingar. Det är tänkbart att också serotoninaktiva läkemedel kan vara till hjälp, genom deras dokumenterade antiaggressiva effekter och deras likaså dokumenterade effekter att höja självkänslan i samvaron med andra. Våld stimuleras av underifrån-utanförskap. Att de serotoninaktiva medlen hittills inte kommit till nämnvärd användning, på den indikation som diskuterats här, kan naturligtvis bero på att de kanske inte är särskilt effektiva, men bör också ställas i relation till den nästan obefintliga forskningsaktiviteten inom detta område. Att jag svarade ”jo visst” när min gode vän, SERiP redaktören bad mig att skriva ihop något till SERiP’s nästa nummer, bottnade nog mest i att jag ville be dig, käre SERiP-läsare att öppna din psykiatri för dessa människor och att ägna dem ditt forskningsintresse. Litteratur 1. Lycke E, Modigh K. Roos B-E Aggression in Mice with Changes in the Monoamine-Metabolism of the Brain Experientia 1969; 25, 951-953. 2. Lidberg L, Belfrage H, Bertilsson L, Evenden M M. Åsberg M. Suicide attempts and impulse control disorders are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentally disordered violent offenders. Acta Psychiatrica Scand 2000; 101:395-402 3. Rasmussen P. DAMP och ADHD - Ett folkhälsoproblem SERiP 19992 9-13. 4. Modigh K, Berggren U,Sehlin S Stor risk för DAMP/ADHD-barn att bli missbrukare senare i livet. Läkartidningen 1998;95:5316-9 5. Dalteg A, Gustafsson P, Levander S Hyperaktivitetssyndrom vanligt bland interner. ADHD inte bara en barnpsykiatrisk diagnos. Läkartidningen 1996;95: 3078-3080 6. Constanino J N , Morris J A, Murphy D L. CSF 5-HIAA and Family History of Antisocial Personality Disorder in Newborns Am J Psychiatry 1997:154: 1771-1773 7. New A S, Gelertner J,Yovell Y et al. Tryptophan Hydroxylase Genotype is Associated With Impulsive - Aggression Measures: A preliminary Study. Am J of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) 1998; 81: 13-17. 8. Alm P O Juvenile and adult criminality: Relationship to platelet MAO activity, triiodothyronine, ADHD, conduct Disorder and psychopathy Thesis from the Karolinska Institute Stockholm 1996 9. Raine A, Lencz T, Bihrle S et al. Reduced Prefrontal Gray Matter Volume and Reduced Autonomic Activity in Antisocial Personality Fisorder. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:119-127 10. Kruesi J P, Rapoport J L, Hamburger S et al. Cerebrospinal Fluid Monoamine Metabolites, Aggression, and Impulsivity in Disruptive Behavior Disorders of Children and Adolescents. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 419-426.. 11. Bruun R D, Budman C L Paroxetine treatment of episodic rages associated with Tourett´s disorder. J Clin Psychiatry 1998, 59. 581-584 12. Balon R Buspiron for Attention Deficit Hyperactivity Disorder? J Clin Psychopharmacology 1990; 10:77 13. Knutsson B,Wolkowiz O M, Cole S W et al Selective Alteration of Personality and Social Behavior by Serotonergic Intervention. Am J Psychiatry 1998; 155: 373-379 SERiP 7 Thomas Eklundh har förtjänstfullt bevakat det ”affektiva” området på årets APA-möte. Förutom det vetenskapliga nyheterna berättar han om kongressens många olika aktiviteter och förmedlar den speciella stämningen som råder på dessa gigantiska möten. Några intryck från American Psychiatric Associations 153:e årsmöte 2000 Thomas Eklundh bitr. överläkare Affektivt Centrum, Centrala Stockholms Psykiatriska Klinik St Görans sjukhus, Stockholm. Chicago var platsen för American Psychiatric Association, APAs årsmöte 13-18 maj 2000. Programmet omfattade många hundra olika inslag och arrangemangets omfattning var sådant att Medicinska Riksstämman framstår som en intim kompisträff! Med tanke på att det var det 153e årsmötet ställde i alla fall jag mig frågan: hur är det möjligt att varje år arrangera ett så jättelikt evenemang som inte bara är samlingspunkt för nordamerikanska psykiater utan för kollegor från hela världen, som förmedlar nyheter från forskningsfronterna, som presenterar den kliniska utvecklingens framsteg, diskuterar etiska och filosofiska aspekter på vårt yrke, håller kliniska kurser... med mera, med mera och ännu mera. Förhoppningsvis visar det hur våra amerikanska kollegor värderar sin specialitet och låter det ta sig uttryck i en stark organisation, högt ställda krav på forskning och utveckling. ■ Chicago visade sig, trots sina 3 milj invånare, vara en ganska behändig stad som passade utmärkt för årsmötet. De olika arrangemangen hölls på några större hotell men framför allt på den gigantiska kongressanläggning Mc Cormick Place beläget 15 min bussresa söderut från stadskärnan ”the Loop”. Busskyttlar gick hela dagarna var 10e–15e minut mellan kongressområdet och centrala staden, även sent på kvällarna då många industrisponsrade seminarier ägde rum. ■ Eftersom arrangemanget har den omfattning det har, försökte man på flera sätt underlätta överskådligheten och möjligheterna att få information från symposier eller föredrag man till äventyrs inte hann med. Dels fanns ju förstås utmärkta program- och abstractsamlingar men också AV-service där man kunde köpa sessioner inspelade på kassettband. ” The Daily Bulletin”, en daglig tidning med intervjuer, referat och kommentarer till genomförda eller kommande arrangemang stacks varje morgon in under hotellrumsdörren och fanns förstås även att få på kongressanläggningarna. Det fanns också ett speciellt TV-program, ”APA News Network” som sändes på de större hotellens informationskanaler. Där summerade man dagens ”highlights”, intervjuade deltagare och föredragshållare, flaggade för olika intressanta sessions men gav också längre inslag om speciella frågor. T.ex. berättade man om en kampanj om ungdomsdepressioner och visade i samband med det en nygjord informationsfilm i ”reklamfilmsformat” avsedd att visas just av kommersiella TV stationer. Filmen hade gjorts av ”Star Wars -regissören” George Lucas i samarbete med APA. ■ Vid sidan av det vetenskapliga programmet fanns förstås även en stor utställning där läkemedelsföretag, patient- och anhörigorganisationer, bokförlag och speciella sektioner inom APA, t.ex. för musikterapi, Gay & Lesbian Psychiatrists, Native American Psychiatrists, presenterade sig. Jag roade mig särskilt med att titta vad bokhandlare som specialiserat sig på antikvarisk psykiatrisk litteratur(i USA finns allt!) hade att erbjuda. Det fanns både förstaupplagor av Kraepelin och Reich och handskrifter av Freud! ■ Symposier, seminarier, kurser, fria föredrag om ny forskning, workshops, fallkonferenser, debatter, posters, master educator clinical consultations, media sessioner var några av de olika typer av arrangemang som förekom. Media sessionerna kunde t.ex. handla om ”Psykiatern i Hollywood” med exempel ur olika filmer, vid master educator clinical consultations kunde man ta med egna fall och diskutera med prominenta experter inom olika subspecialiteter och kurserna var framför allt s. k. CME kurser som ingår i de amerikanska psykiatrikernas ständiga vidareutbildning. Ett ovanligare inslag för oss européer var att alla föreläsare inledde sina anföranden med en ”disclosure information” alltså klarlägganden av sina ekonomiska relationer till de företag som sponsrade eller på annat sätt stödde arrangemangen eller vilkas produkter eller tjänster som diskuterades i anförandena. Informationen återgavs också i programskriften. SERiP Läkare-patientrelationen var temat för årets möte och gick som en röd tråd genom föreläsningar och symposier. I sin ”presidential address” påminde APAs president Allan Tasman om att läkarens samtal med patienten, trots alla medicintekniska framsteg, elektroniska media mm ändå utgör grunden för all diagnostik och behandling. Tasman ledde också ett speciellt symposium i frågan och diskuterade den ofta i TV intervjuer och liknande. Under kongressdagarna försökte jag i första hand bevaka programpunkter om affektiva sjukdomar men det var jag inte ensam om skulle det visa sig. Det fanns ett enormt intresse som nog underskattats till en del av arrangörerna. Resultatet blev överfyllda föreläsningssalar och seminarierum där många faktiskt tvingades vända i dörren. Ett tema som kom igen i flera sammanhang var det bipolära spektrat och variationer inom det. Vid flera tillfällen berördes de bipolära störningar som inte uppfyller kriterierna för för vare sig typ I eller typ II, som ”bipolär spektrum” svarar sämre på litium och som ibland skämtsamt beskrevs som ”bi-polar II1/2, III1/2 eller IV”. Framförallt var dr Hagop Akiskal från San Diego, drivande i diskussionerna och föreläste själv bland annat på symposiet ”The coming of age of the bipolar spectrum”. Akiskal talade om diskrepansen mellan den officiella 8 diagnostiken enligt DSM IV och ICD 10 och den kliniska verkligheten där patienterna sjukdomsbilder uppvisar en glidande skala, från klassisk mano-depressiv sjukdom till mer stationära depressiva tillstånd med enstaka hypomana dagar, patienter med hyperthym personlighet och egentlig depression, till exempel. Han beskrev familjära samband mellan renodlat bipolära tillstånd och dessa blandformer som inte ses vid unipolära depressioner. Han hänvisade till studier som uppskattat att kanske 50% av de egentliga depressionerna hör till det bipolära spektrat. Athanasio Koukopoulos från Rom talade om agiterade depressioner. Han påpekade att de ofta är utlösta av antidepressiv behandling och att de kan förväntas öka i spåren av den tilltagande användningen av anti- agiterad depression depressiva. Han redovisade en studie där 53% av insjuknandena hade samband med antidepressiv behandling. De här patienterna är ofta emotionellt känsliga och många av dem har en bipolär grundsjukdom. Han menade att agiterad depression bör betraktas som en ”mixed state”inom det bipolära spektrat. Susan McElroy beskrevs som en kontroversiell professor från Cincinnati och gjorde sitt bästa för att leva upp till ryktet när hon talade om impulskontrollstörningar som en bipolär sjukdom. Hon pekade på den bristande impulskontrollen i det maniska stadiet som en SERiP likhet men också att co-morbiditeten är hög och att det finns familjära samband mellan de båda och förstämningssjukdomar i allmänhet. Båda tillstånden tycks ju förövrigt kunna behandlas med stabiliserare och impulskontroll- antidepressiva, vilket styrks av fynd av likstörningar artade störningar i noradrenerg och serotonerg transmission. Hon framhöll också sambanden med OCD och beskrev en modell där impulskontrollstörning/ mani är ena polen och tvångsmässighet / depression utgör den andra i ett bidimensionellt kontinuum. Många ville slå ett slag för antikonvulsiva som tilläggs eller alternativ behandling vid bipolära sjukdomar. Såväl karbamazepin som valproat är ju i USA väl etablerade som alternativ till Litium vid bipolär sjukdom, antikovulsiva framför allt vid ”rapid cycling”, ”mixed states” eller samtidigt missbruk. Det som blivit vanligt är att även den ”tredje generationens” preparat, dvs lamotrigin, gabapentin och topiramat prövas. Entusiasmen var påtaglig hos förespråkarna men flera motsägelsefulla resultat presenterades dock i såväl föredrag som posters. ”Breaking the cycle” hette ett symposium som just förde fram de nyare antikonvulsiva, inte direkt för monoterapi, men åtminstone som tillägg när annan behandling är otillräcklig. Även mer atypiska neuroleptika som olanzapin och risperidon används men de har ju redan blivit vanliga här i Sverige. Andra aspekter av de bipolära sjukdomarna speglades även. Bill Lawson beskrev t.ex. etniska skillnader i behandlingen av afro-amerikanska patienter. Dels tycks skillnader finnas i sättet att presentera symtomen, vilket medför risk för feldiagnosticering, men även farmakokinetik och biverkningspanorama tycks olika. Litiumtoleransen, till exempel, är sämre och följden blir ofta en överbehandling med äldre neuroleptika. Förbättrad depressionsbehandling och även profylax talades det om i många sammanhang. Trots de antidepressiva som finns tillgängliga är andelen nya angreppspunkter ”non-responders” otillfredställande hög och nya angreppspunkter prövas vid sidan av de traditionella: substans P antagonister och corticotropin releasing factor (CRF) antagonister anses lovande på den farmakologiska sidan. CRF visar stegrad aktivitet vid såväl depression som flera ångesttillstånd och formas av stress tidigt i livet. CRF ”står” ju också mitt i serotonin- och 9 noradrenalinsystemen som den både påverkar och styrs av. Det skulle alltså kunna förklara varför såväl specifikt serotonergt som noradrenergt aktiva farmaka, enskilt eller som kombinationer är verksamma vid både depression och ångestsyndrom. Vad specifika CRF antagonister eventuellt kan tillföra återstår att se. Vagus stimulering (VNS) vid refraktär depression beskrevs i några posters. Det är ju från början en behandling för terapiresistent epilepsi men när behandlade patienter rapporterade förbättrad grundstämning började man studera effekterna vid depressioner. Stimulatorn opereras in, ungefär som en pacemaker i vänster vagusbröstkorgsvägg och en ledning dras subkutant stimulering till vänster vagusgren i halsen. Förbindelser mellan vänster vagus och raphe kärnorna, locus coeruleus, amygdala, hypothalamus samt thalamus anses vara det biologiska underlaget för behandlingsresultaten. Man har även sett ökade 5-HIAA nivåer i likvor hos behandlade. En studie av 30 patienter redovisades där 40% hade svarat med en mer än 50% förbättring på Hamiltonskalan. Apropå profylax kan nämnas Antti Tanskanen från Kuopio, Finland, som höll ett uppskattat föredrag om samband mellan fiskkonsumtion och depressioner. I en finsk nationell hälsoundersökning om psykosociala riskfaktorer lade man in frågor om fiskkonsumtion och är fisk nyttig? efter korrigering för en del kända riskfaktorer, sågs större andel depressiva symtom hos ”lågkonsumenter” jämfört med ”högkonsumenter”.Tanskanen undrade om omega-3-fettsyrorna kunde vara inblandade. Tanken är intressant. Den berördes även av Fredrick Goodwin i ett annat föredrag och har ju tidigare presenterats i samband med bipolär sjukdom men även schizofreni. Genomgående bjöd årsmötet på både bredd och djup men hela tiden med en grundläggande klinisk vinkling. De livliga diskussionerna och det stora intresset hos deltagarna utgick också från den vardagliga verksamheten. Mycket kunskap finns men hur kan vi använda den och vad behöver vi veta mer om? Intrycken var många och det fanns åtskilligt att tänka på när de sex dagarna var över. Ändå reste jag hem med känslan av att jag kanske ändå missat något speciellt, som det lätt blir när aptiten är stor och rätterna många. ■ SERiP 10 Torbjörn Waerner belyser dagens viktproblem inom psykiatrin, samtidigt får vi en intressant historisk tillbakablick över hur övervikt värderades under olika tidsepoker, Psykisk sjukdom och viktproblem - ett dubbelt stigma! Torbjörn Waerner Överläkare, Allmänpsykiatrin Sektorsklinik Väster U-MAS Malmö V iktidealet har skiftat under historiens gång. Under tidigare epoker i historien har övervikt varit eftersträvansvärt, som ett tecken på rikedom, välstånd och hög ställning. I dagens samhälle är det tvärtom. En smärt och vacker kropp symboliserar att man har tid att vårda sig själv, fritid för motion och att man har råd att äta ”sunda” produkter, vilka ofta är dyrare än mer fetmande mat. Att vara smärt och välbyggd förknippas också med framgång och begåvning. Smala människor är vackra människor, beundrade och framgångsrika. Omvänt, en överviktig person uppfattas lätt vara lägre utbildad, mindre attraktiv på arbetsmarknaden, mindre attraktiv för en partner, tillhörande lägre social klass och dessutom mindre intelligent. Och till yttermera visso är det rent faktiskt så, att en fet person genomsnittligt är just det, dvs lägre utbildad, mindre attraktiv på arbetsmarknaden, mindre attraktiv för en partner och tillhörande lägre social klass, dock inte mindre intelligent. Man skulle kunna tro, att det moderna västerländska samhällets smalhetsideal skulle leda till att allt fler blir allt smalare. Men samtidigt med att allt fler människor blir underviktiga blir också allt fler överviktiga. Tydligast ser man denna utveckling i USA. Andelen personer med kropps-masseindex (BMI) över 30 överstiger nu en tredjedel av befolkningen. Och med ett BMI över 30 är man inte bara överviktig - man är fet. Med en så stor andel människor med BMI över 30, måste man ju nästan börja fråga vad som egentligen är att beteckna som normalt. Övervikt för med sig en mängd problem, som att man som överviktig nedvärderas på olika sätt i sociala sammanhang, men också ökat slitage på kropp och leder, ökade rygg-, höft- och knäproblem, ökad risk för diabe- tes mellitus, ökad risk för hjärt- och kärlsjukdom, sömnproblem med sömnapnéer och ökad risk för för tidig död, för att bara nämna några. Men övervikt kan också leda till en psykologisk problematik, som i viss mån liknar det vi vid schizofreni kallar negativa symtom: ”överviktens onda cirkel av negativa symtom” (Figur 1). Inte bara den absoluta vikten, utan inte minst viktförändringar har stor betydelse för oss. Det lilla barnets Weight gain Lowered self-esteem Reduced exercise Withdrawal /social isolation Passivity Fig. 1 Överviktens onda cirkel av negativa symptom. tillväxt och viktuppgång är ju bland de viktigaste tecknen på hur barnet mår. Att se ett barn – eller en vuxen – minska kraftigt i vikt väcker stark oro. Stark viktnedgång är i alla åldrar ett tecken på möjlig allvarlig sjukdom. Omvänt kan också kraftig viktökning väcka obehag. I psykiatrin kan vi möta upplevelser av starkt obehag inför viktförändringar vid ätbeteendestörningar. SERiP 11 Affektiva störningar Aptitförändringar är vanligt vid de flesta psykiatriska störningar. Kriser, ångest, oro, nedstämdhet är samtliga tillstånd, som ofta leder till minskad aptit och viktnedgång. I vissa fall ser man motsatsen. I allmänhet inte på grund av ökad aptit utan på grund av att ätandet får en lugnande eller tröstande funktion. Vid depressioner är aptitlöshet och viktnedgång så centrala fenomen, att de ingår i de diagnostiska kriterierna. Vid djupa depressioner kan det gå så långt, att patienten slutar äta helt, vilket beror på förändrad funktion i hypothalamiska system, som reglerar aptit, hunger och ätande. Men egentliga depressioner kan också omvänt leda till ökat ätande och viktuppgång, som till exempel vid de säsongsbundna depressionerna, SAD. Vikt kan också påverkas av behandling av affektiva störningar. Redan tidigt kunde man se, ofta betydande, viktuppgång vid olika behandlingar såsom insulin, kardiazol eller ECT. Med utvecklingen av olika psykofarmaka har följt, att en stor mängd av dessa också påverkar vikten, vanligen genom att leda till viktuppgång (1). Både de gamla MAO-hämmarna och framför allt de tricykliska antidepressiva läkemedlen kan leda till viktuppgång, ibland betydande sådan. SSRI-preparaten tycks däremot, med paroxetin som undantag, i stället leda till minskad aptit och ökad basalmetabolism. Men vid långtidsanvändning kan även SSRI-preparaten leda till viktuppgång. Mellan 33% och 67% av patienter som tar litium går upp i vikt, i genomsnitt ca 10 kg efter 6 års användning. Viktuppgång beskrivs också till följd av samtliga övriga stabilisatorer såsom valproat, lamotrigin, gabapentin och karbamazepin. Viktuppgång är den vanligaste anledningen till att patienter slutar ta litium eller valproat. Schizofreni Även vid schizofreni ser man viktförändringar – något som nog tyvärr nonchalerats under lång tid, då vi ofta brister i att lyfta fram livsstilsproblem för människor med schizofreni (2). Genom att flertalet antipsykosmedel, och då tyvärr inte minst flera av de nya preparaten, lätt medför viktuppgång, så tänker vi kanske inte alltid på, att schizofrenisjukdomen i sig medför viktförändringar (3). Sannolikt är det en mängd samverkande faktorer, som medför viktnedgång vid akut schizofreni och stabil eller ökande vikt vid kronisk schizofreni. Sådana faktorer kan vara premorbida matvanor, aptitförändringar, passivitet, tillbakadragande, minskad egen omsorg om hälsa och livsstil, ätande som ångestdämpning, ätande (övervikt) som skydd mot nära relationer, kognitiva störningar med svårigheter att planera och genomföra exempelvis måltider, ekonomiska svårigheter (fetmande mat är billigare), men sannolikt också metabola förändringar på grund av störningar i exempelvis hypothalamiska funktioner. Redan Pinel skrev i slutet av 1700-talet, att ”dåligt näringsintag förvärrar och förlänger psykisk sjukdom”. Och Esquirol skrev 1816 att ”läkningsprocessen hos den galne börjar med förbättrad näringsförsörjning. Vid psykosens avklingande ser man hur psykotiska symtom försvinner i takt med att fetman ökar”. Redan 1855 skrev Erlenmeyer och Schultz att “man såg viktökning hos alla patienter som förbättrades av fysikalisk behandling, medan viktförlust observerades hos patienter som inte svarade på behandling”. 1859 utvecklade Nasse detta och såg ”förbättring associerad med viktuppgång, medan obetydlig viktuppgång eller oförändrad vikt är associerad till prognostiskt osäkra mentala förändringar. Återfall åtföljs av viktförlust”. 1921 skrev Kraepelin att ”kroppsvikten ofta sjunker i betydande grad, till och med till extrem utmärgling, trots det mest rikliga näringsintag” . Även Bleuler observerade 1930 ”snabb förlust av vikt och kraft även med tillräcklig näringsförsörjning” (mina kursiveringar). För människor med schizofreni är det naturligtvis oerhört olyckligt, att inte bara sjukdomen utan även de läkemedel som används för att dämpa psykotiska symtom, påverkar vikten och leder till viktuppgång. Detta uppmärksammandes redan vid klorpromazinets introduktion. Planansky beskrev problemen i ett par tidiga artiklar (4,5). Han skrev redan 1958 (4) att ”det är en vanlig observation att patienter med endogena psykoser ofta svänger kraftigt i vikt på ett sätt som ibland följer deras psykiska tillstånd, men som ibland inte kan förklaras”. Senare i artikeln skriver han, att ”viktuppgång har observerats hos patienter som får ’tranquillising drugs’, även om exakta data inte är tillgängliga”. Artikeln innehåller också en okontrollerad studie av 73 patienter som fått klorpromazin. Resultaten är intressanta. Dels ses en klar förändring av patienternas viktkurva med en tydlig viktuppgång i hela gruppen, som i medeltal ökade 6 kg i vikt. Vid femte behandlingsmånaden såg man dock en väsentligt större viktuppgång bland de patienter, som haft bäst effekt av klorpromazin. Patienter som inte förbättrades ökade i genomsnitt i vikt med 5,8% medan de avsevärt förbättrade ökade 13,8%, vilket ju är intressant i perspektiv av viktförändringsrapporterna från tiden före antipsykosmedlen. Mindre överraskande, men kanske fortfarande av klinisk betydelse, är att patienter som vid behandlingens inledning låg under gruppens medelvikt gick upp betydligt mer i vikt än de som låg över medelvikt - 12,1% jämfört med 7,6%. Antipsykosmedel Fentiazinernas viktökande effekt har visats i flera studier, exempelvis (6,7). I en nyligen publicerad artikel visar David Allison och medarbetare (8) olika antipsykosmedels effekter på vikt (Figur 2). Artikeln samlar uppgifter från flera studier, och figuren visar medeluppgången i vikt i kg efter 10 veckors behandling. I diagrammet ser vi, att det finns en betydande spridning. En hel del uppgifter i diagrammet är tankeväckande. Vi ser att icke-farmakologiskt behandlade kontroller har en lätt viktuppgång, som man ju kan fråga sig om den beror på sjukdomen i sig, på eventuell förbättring eller på be- SERiP 12 5 4 3 2 1 rol nt o ine e c e e az in dol e e m n z n ine r m -1 o a on zido ena eri do pro nole idaz apin pine i h d r b p p z n ra h r r e i e i o t n c o l o p za p n l l i r No Clo Ola Th Se Pla Mo Zip Flu Ch Ha Ris 0 Fig 2. Antipsykosläkemedels vikteffekter. handlingen. Det är intressant att jämföra med placebobehandlade patienter, som i stället har en lätt viktnedgång. Molindone, som också leder till lätt viktnedgång, finns inte i Sverige. Det gamla haloperidolet ligger bra till, liksom det helt nya ziprasidonet. Ziprasidon skiljer sig ju därmed från de andra nya antipsykosmedlen, där leponex och olanzapin ligger i topp, medan risperidon ligger ungefär mitt mellan ziprasidon och de andra nya antipsykosmedlen. Mekanismer bakom vikteffekter Man skulle ju kunna tänka sig, att antipsykosmedlens negativa effekter (i form av negativ symtomatologi och kognitiv påverkan, som innebär att patienten drar sig undan, passiviseras, visar mindre omsorg om sig själv, sin hälsa och sin livsstil och kanske på grund av kognitiv påverkan får svårare att planera och strukturera sitt ätande) sekundärt leder till vikteffekterna. Och dessa faktorer spelar alldeles säkert en viktig roll, men tillsammans med direkta effekter på aptit och metabolism. Vilka receptormekanismer som är inblandade är, så vitt jag känner till, fortfarande ett dåligt känt område. Möjliga involverade receptorer framgår av tabellen. och aptitförändringar är av stor betydelse. Och inte minst biologiska faktorer såsom sjukdomen i sig själv, med eventuella metabola effekter, samt de behandlingar vi erbjuder, också med metabola effekter. Viktökning måste förhindras innan den uppstår. Vi måste hjälpa människor med schizofreni att aldrig behöva bli överviktiga. Därför att det är betydligt svårare att gå ner i vikt, än att låta bli att gå upp i vikt. Därför att övervikt bidrar till överdödligheten bland människor med schizofreni. Därför att övervikt förstärker de sociala problemen och tillbakadragandet för människor med schizofreni genom att de negativa symtomen accentueras av övervikten. Psykiatriska team och rehabiliteringsverksamheter inom psykiatrin måste bli bättre på att uppmärksamma och hjälpa till med livsstilsfrågor. Patienter med schizofreni måste erbjudas psykoedukativa program som fokuserar på livsstil, kost och motion. Det är ingen slump att ”makten” föredrar tjocka människor – åtminstone enligt Shakespeare, som lade följande ord i Julius Caesars mun: ”Let me have men about me that are fat Sleek-headed men as sleep o’nights” Tabell 1 5HT 1A Agonister kan öka födointag genom postsynaptiska effekter och minska födointaget genom effekter på autoreceptorer 5HT 1B Agonister minskar födointag 5HT 2C Agonister minskar födointag Histamin Agonister minskar födointag/antagonister ökar födointag - men ej visat på människa H1/5HT2C dubbel blockad tycks öka födointag hos människa α1 blockad kan öka kroppsvikt Sammanfattning Sammanfattningsvis kan sägas, att viktförändringar vid psykossjukdom kan orsakas av en mängd olika faktorer. Sådana faktorer är exempelvis omgivningsfaktorer eller psykosociala faktorer, som spelar en mycket stor roll. Men även psykofysiologiska faktorer såsom ångest, agitation Referenser 1 Ganguli R.Weight Gain Associated with Antipsychotic Drugs. Journal of Clinical Psychiatry; 1999; 60 (suppl 21); 202 24 Brown S, Birtwistle J, Roe L and Thompson C.The Unhealthy Lifestyle of People with Schizophrenia. Psychological medicine 1999; 29; 697-701 3 Sachs GS and Guille C.Weight Gain Associated with Use of Psychotropic Medications. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl 21); 16-19 4 Planansky K. Changes in Weight in Patients Receiving a ”Tranquillising” Drug. Psychiatry Quarterly; 1958; 32; 289-303 5 Planansky K and Heilizer F.Weight Changes in Relation to the Characteristics of Patients on Chlorpromazine. Journal of Clinical and Experimental Psychopathology and Quarterly Review of Psychiatry and Neurology 1959; 20:1; 53-57 6 Klett CJ and Caffey EM Jr.Weight Xhanges During Treatment with Phenotiazine Derivatives. Journal of Neuropsychiatry; 1960; 2; 102-108 7 Gordon H and Groth C.Weight Change During and After Hospital Treatment. Archives of General Psychiatry; 1964; 10; 115-119 8 Allison D et al. Antipsychotic-Induced Weight Gain: A Comprehensive Research Synthesis. American Journal of Psychiatry; 1999; 156:11; 1686-1696 SERiP 13 Serotoninets roll vid farmakologisk behandling av schizofreni har stått i fokus i många år. Intresset väcktes av klozapinets serotonerga effekt och gynnsamma terapeutiska egenskaper, senare kom risperidon och olanzapin med liknande ”atypisk” verkningsmekanism. En utmärkt översikt publicerades i Serip 1/98 av docent Eva Lindström med titeln ”Serotoninets betydelse vid schizofrenibehandling”. Nyligen introducerad Ziprasidon tycks ha den kraftigaste serotonerga påverkan bland alla registrerade antipsykosmedel. Den är ensam om att stimulera 5HT1A-receptorn med samtidigt återupptagshämning av serotonin och noradrenalin, vilket naturligtvis väcker stora förhoppningar för att kunna effektivt påverka affektivt inslag i psykosbilden. Som första land i världen har Sverige nyligen registrerat Ziprasidon (zeldox) och erfarenheten, utanför kliniska prövningar, är således ännu begränsad. Seripredaktionen bad därför den medicinska direktören på Pfizer om en kort presentation. Vi bad också om en kommentar från professor Fritz-Axel Wiesel, Uppsala. Zeldox (ziprasidon) ® Ett nytt antipsykotikum med unik serotonerg profil. Rory O’Connor Medical Director, Pfizer Inc, New York, USA Farmakologi Zeldox är ett nytt antipsykotiskt läkemedel, kemiskt obesläktat med andra antipsykotika och med en unik uppsättning receptoraffiniteter. Förutom kraftfull blockad av 5HT2A- och D2-receptorer så modulerar det kliniskt viktiga serotonerga system genom stimulerande verkan på 5HT1A-receptorer och blockering av 5HT1Doch 5HT2C-receptorerna. Intressant nog så fungerar det också som återupptagshämmare av serotonin och noradrenalin in vitro. Det har negligerbar affinitet för M1receptorer och endast ringa affinitet för H1- och α1receptorer. Denna farmakologiska profil skiljer på ett avgörande sätt preparatet från såväl klassiska neuroleptika som nya antipsykotika och indikerar effektiv behandling av positiva, negativa och även affektiva symtom vid schizofreni. Den medför låg benägenhet för extrapyramidala symtom, kardiovaskulära biverkningar, sedering och kognitiv försämring. Farmakokinetik Zeldox uppvisar linjär farmakokinetik i det rekommenderade dosintervallet (40 till 160 mg dagligen) och har en genomsnittlig halveringstid på 6,6 timmar. Dess rela- tiva orala biotillgänglighet ökar med upp till 100% vid födointag och det skall ges två gånger dagligen i samband med måltid. I multipeldosstudier uppnås Cmax ungefär 6 timmar efter intag och steady state inom en till tre dagar. Zeldox metaboliseras av såväl CYP3A4 som enzymet aldehydoxidas. Intag av CYP3A4-inhibitorer eller inducerare i kombination med Zeldox resulterar i begränsad (≈35%) ökning/minskning av Zeldox serumkoncentration. Inga kliniskt signifikanta interaktioner mellan Zeldox och andra läkemedel har iakttagits. Klinisk effekt Zeldox har utvärderats i flera randomiserade dubbelblinda studier gentemot placebo och aktiv substans, vilka visat att doseringen 80-160 mg är effektiv i behandlingen av akut schizofreni och schizoaffektiv sjukdom. Zeldox har också associerats med signifikant förbättring av depressionssymtom vid akut schizofreni och schizoaffektiv sjukdom. Den snabbverkande intramuskulära beredningen av Zeldox - Zeldox IM - har visat sig vara effektiv vid behandling av akut psykotisk agitation med en markant förbättring så snabbt som 15 minuter efter administration. I en SERiP 14 studie gentemot intramuskulärt administrerat haloperidol uppvisade patienter som behandlats med Zeldox IM en jämförelsevis större förbättring enligt BPRS. Zeldox har utvärderats i långtidsstudier där det har uppvisat väsentlig förbättring av negativa symtom jämfört med såväl haloperidol som placebo. I en unik ettårsstudie visade Zeldox statistiskt signifikant minskning av negativa symtom vilket indikerar en primär effekt på denna viktiga del av psykopatologin. I denna studie bekräftade också detaljanalyser av de negativa symtomen, en direkt effekt av Zeldox oberoende av förändrade positiva, depressiva och extrapyramidala symtom. I en sexmånaders studie där Zeldox jämfördes med haloperidol, uppvisade en högre andel av Zeldoxbehandlade patienter en minskning av negativa symtom. takykardi har sällan rapporterats, vilket speglar Zeldox modesta α-adrenerga effekter. Avvikelsefrekvensen i laboratorievärden och på EKG som kan förknippas med Zeldoxbehandling är låg. Zeldox har visat låg incidens av kliniskt signifikant prolaktinstegring. Vid steady state uppmättes ingen skillnad mellan prolaktinnivåer före, respektive efter påbörjad Zeldoxbehandling. Några patienter fick en tillfällig prolaktinstegring, som i allmänhet normaliserades inom tolv timmar efter Zeldoxintag. I paritet med detta var också den rapporterade frekvensen av sexuella biverkningar låg. Zeldox har dessutom visat sig ha en viktneutral profil, med en icke signifikant viktminskning vid långtidsbehandling. Säkerhet och tolerans På senare tid har stor uppmärksamhet ägnats denna fråga, delvis på grund av indragningen av det antipsykotiska preparatet sertindol. Detta efter rapporter om kardiovaskulära biverkningar, inklusive arytmier och plötslig död, vilka antogs bero på en förlängning av QTcintervallet som detta preparat orsakat. I likhet med andra antipsykotiska preparat förknippas Zeldox med ringa effekt på QTc-intervallet. I den databas som innehåller resultat från alla kliniska studier med Zeldox observerades en genomsnittlig förlängning på 1,84 millisekunder, men ett mer betydelsefullt värde kan vara den förlängning på 5-10 msek som observerats i placebokontrollerade korttidsstudier. En grundlig utvärdering av Zeldox och andra antipsykotiska läkemedels effekter visade att alla de testade preparaten förknippades med någon grad av QTcförlängning. De olika läkemedlen titrerades upp till maximal plasmakoncentration. Därefter adderades ett läkemedel för att åstadkomma metabolisk hämning. EKG togs vid flera tillfällen. Diagrammet nedan visar den genomsnittsförändring som iakttagits för varje enskilt QTc-intervallsförlängning Zeldox har också visat hög säkerhet och tolerans där biverkningsincidensen är densamma som för placebo. Biverkningarna var av mild eller måttlig svårighetsgrad och medförde sällan avbrott från behandlingen. Zeldox vanligaste biverkan var somnolens; denna var snabbt övergående hos de flesta patienter och medförde sällan terapiavbrott. Zeldox visade även en låg benägenhet för EPS, inklusive akatisi, vilket också avspeglades i det ringa behovet av antikolinerg eller β-blockerande tilläggsbehandling. I en placebokontrollerad ettårsstudie var de genomsnittliga förändringarna enligt Simpson-Angusskalan jämförbara mellan grupperna, med en liten förbättring i alla behandlingsgrupperna. Likaledes förbättrades alla grupperna på AIMS-skalan, vilket vittnar om att Zeldox har låg benägenhet att orsaka tardiva dyskinesier vid långtidsanvändning. Den snabbverkande intramuskulära beredningsformen visade en mycket låg incidens av akuta motoriska biverkningar och ingen patient avbröt behandlingen på grund av akut dystoni i studier med fasta doseringar. Postural hypotension och QTc-förändring från baslinjen (msek) och 95% KI 40 Bazettkorrektion 30 20 10 0 -10 Ziprasidon Risperidon Olanzapin Quetiapin Tioridazin Haloperidol SERiP 15 läkemedel, med 95% konfidensintervall markerat i de vertikala linjerna. Zeldox konfidensgränser överlappar sålunda intervallet för risperidon och quetiapin. Effekten av metabolisk hämning med efterföljande ökning av plasmanivån, och dess effekt på EKG visade inga förändringar för de patienter som behandlades med Zeldox. I datbasen finns endast två patienter med peroral Zeldoxbehandling (0.06%) hade QTc-förlängning >500 msek. I båda dessa fall fanns dock särskilda omständigheter att ta med i beräkningen - tidigare känd QT-förlängning hos den ena patienten och samtidig medicinering med tioridazin i det andra fallet. Bland de patienter som fick Zeldox intramuskulärt observerades endast en QT > 500 msek (det exakta värdet var 504 msek) och inga kliniska manifestationer iakttogs. Inga fall av Torsade de Pointes har observerats bland patienter som behandlats med Zeldox. Symtom potentiellt relaterade till ventrikelarytmier, såsom synkope och kramper konstaterades endast i så låg frekvens att det var jämförbart med vad som iakttogs hos patienter som fick placebo. Sammanfattning Zeldox har visats vara effektivt vid behandling av positiva, negativa och affektiva symtom vid schizofreni och vid schizoaffektiv sjukdom och har uppvisat god säkerhet och tolerans. Fram till 5 februari 2000 hade 4571 patienter erhållit Zeldox oralt i fas 2 och 3-studier, sammantaget innebär detta 1733 studerade patientbehandlingsår; 991 av dessa patienter hade behandlats med Zeldox i mer än sex månader, och 605 i mer än ett år. Denna stora kliniska erfarenhet i kombination med den unika receptorprofilen förefaller kunna ge Zeldox signifikanta kliniska fördelar jämfört med såväl klassiska neuroleptika som nyare antipsykotika. Referenser: Zeldox produktresumé kapslar och IM Pfizer data on file Kommentar Professor Frits-Axel Wiesel, Uppsala Läsningen av Zeldox-resumén väcker intresse hos behandlaren av patienter med schizofreni av flera skäl. Först kan konstateras att Zeldox är ett effektivt antipsykotikum. Den farmakodynamiska profilen för serotoninsystemet väcker förväntningar om att preparatet skulle kunna vara särskilt gynnsamt för de patienter som har besvärande ångest och depressiva symtom även om detta inte är tydligt visat i dokumentationen. I övrigt noteras att Zeldox blockerar D2dopamin receptorn som gör att det är viktigt att inte överskrida rekommenderade doser för att undvika framkallandet av extrapyramidala biverkningar. Doseringen är både enkel och komplex, enkel genom att den biologiska tillgängligheten endast varierar måttligt (läke- medelshalter vid samma dos kommer endast att variera måttligt mellan patienter), komplex genom att läkemedlet måste intas i samband med föda. Ur biverkningssynpunkt är det särskilt intressant att notera att Zeldox-behandling inte framkallar viktökning hos patienterna. Detta är förstås viktigt ur subjektiv synpunkt men också ur hälsosynpunkt för det skulle kunna innebära att risken att utveckla hjärt- och kärlsjukdomar/ diabetes skulle vara väsentligen lägre i jämförelse med andra antipsykotika. Sammanfattningsvis synes Zeldox vara ett effektivt antipsykosläkemedel med en intressant receptorprofil och god säkerhet i behandling av patienter med schizofreni. SERiP 16 Glimtar från den 13:e ECNPkongressen Martin Samuelsson Överläkare Psykiatriska mottagningen Västervik Årets ENCP kongress hölls i München från 9–13 september. Det var sommarvärme och staden visade sig från sin soliga sida. Jag har blivit ombedd att skriva några rader om kongressen. Vilka är mina intryck? Vad var bäst? Var det någon ny liten receptor eller någon ny musstam med någon konstig egenskap som fångade mitt intresse? Så här i efterhand så har kongressen varit en allmän inspirationskälla dels avseende det teoretiska men framförallt med tanke på det informella utbyte av kunskap, tankar och visioner som spreds inom gruppen. Från det vetenskapliga programmet tycker jag att det är av värde att ta upp nedanstående punkter. PMS Dr Elias Eriksson, Göteborg, började med en tillbakablick ända till Hippokrates för att visa att PMS inte är en diagnos som enbart finns i vår socioekonomiska situation. Definitionsmässigt skall besvären finnas runt ovulation eller två veckor före menstruation. Dessutom skall besvären upphöra runt menstruationsstart. Om detta inte stämmer måste diagnosen omprövas. Minst 5% av kvinnor i fertil ålder är drabbade av en allvarlig form och betydligt fler i mild form. Det är f.f.a. gynekologer och distriktsläkare som träffar dessa patienter. Alla SSRI preparat är effektiva i depressionsdos eller lägre. Det är viktigt med intermittent behandling då det finns en toleransutveckling vid kontinuerlig behandling. Responsen på SSRI är 60-100%. SSRI påverkar troligen huvudsymptomen vid PMS vilka är irritabilitet och affekt- labilitet. På andra tillstånd som domineras av dessa symptom (t.ex. efter stroke, hjärnskada och demens) har SSRI samma goda effekt och snabba tillslag. Social fobi Social fobi är ett klart underdiagnostiserat tillstånd. Studier visar att 5–6% av män har social fobi och ännu fler kvinnor. Det finns differentialdiagnostiska svåigheter, betydande komorbiditet, samt patientens tröghet att söka hjälp. Att blyga barn inte blir mer drabbade än andra har visats i studier. Sjukdomen debuterar tidigt, vid sen debut måste vi fundera över andra differentialdiagnostiska möjligheter. Periodvis kommer patienten att fungera bättre men inte vara helt symptomfri; vanligen sker förbättring i samband med giftermål men för- SERiP 17 sämring vid befordran. Det finns ingen spontan förbättring som är bestående hos dessa patienter. Det är en sjukdom som ger tilltagande funktionsnedsättning under ungdomen och därefter en kvarstående funktionsnedsättning resten av livet om än med periodvisa förbättringar. Dr Wittchen från Tyskland betonar vikten av en kombinationsbehandling med läkemedel (det viktigaste), information till patienten och anhöriga samt någon form av terapi (han föreslår olika beteende/exponering/kognitivterapi). Vad gäller läkemedel så används MAO-hämmare alternativt SSRI i första hand men även bensodiazepiner och betablockerare kan användas. Förslagsvis SSRI i normal dosering; om inte något positivt märkts inom fyra veckor byt läkemedelsgrupp. Öka doseringen vid behov, effekten kommer långsamt. Det finns olikheter inom SSRI-gruppen varför olika preparat kan prövas. Fortsätt med läkemedel minst ett år om de har effekt. GAD Dr K. Rickels från USA diskuterade behandlingen av generaliserat ångestsyndrom (GAD). Det finns en betydande komorbiditet vad gäller GAD och andra psykiatriska sjukdomar. För att kunna behandla dessa patienter krävs en helhetssyn och kunskap om hur GAD patienter uppför sig. Dessa patienter har sedan lång tid en konstant hög ångestnivå som de har integrerat i sin livsstil. Patienter söker ofta hjälp för sina besvär men de söker inte läkare utan psykolog och paramedicinare. När de söker läkare så är det p.g.a. en akut försämring som kan se ut på två sätt: ibland finns det en akut utlösande händelse alternativt ökande stressorer vilka leder till en panikångestattack, det andra alternativet är en successiv men relativt snabbt ökande ångest. Dr Rickels diskuterade utifrån att läkarens uppgift är att behandla den ökade ångesten men att grundångesten kanske skall behandlas av andra än läkare. Studier finns nu som visar att läkemedelsbehandling har en positiv effekt på GAD. Benzodiazepiner har ett snabbt tillslag och god effekt men effekten delvis försvinner vid utsättning. Antidepressiva läkemedel med serotonerg profil har även de en god effekt på GAD, eventuellt bättre effekt än bensodiazepiner (undantaget de första veckorna och momentant). Helt klart verkar vara att då antidepressiva sätts ut försämras inte patienten, vilket den gör vid utsättning av bensodiazepiner. Det är framför allt äldre antidepressiva som är prövade, men de studier som finns med SSRI-preparat visar att de troligen har samma goda effekt. Det finns ett dos responssamband varför det kan vara av värde att öka dosen. Nya studier indikerar att kombinationen antidepressiva och bensodiazepiner är att föredra vid GAD med somatiska symptom medan enbart antidepressiva vid psykiatriska symptom (Rickels et al Arch Gen Psychiatry 1993,50: 884-895). Rickels råd är att då pat söker för första gången använda bensodiazepiner men om pat tidigare haft ångestbesvär sätta in något serotonergt verkande antidepressivum. Ångestspektrat Dr Cassano, Italien höll en mycket fascinerande och engagerande föreläsning om ångestspektrat. Han talade om att bara en liten del av ångestpatienterna kommer att få diagnos p.g.a. att de inte söker, feldiagnostiseras eller inte alltid uppfyller de diagnostiska kriterierna. Det finns många komplikationer till dessa sjukdomar i form av lidande för patient och anhöriga men även en stor missbruksrisk där det också ingår läkemedel som vi tillhandahåller. En intressant del i hans budskap var de atypiska ångesttillstånd där han bl.a. tar upp att många patienter med dålig compliance har en läkemedelsfobi som är en variant av panikångest. Hur skall denna behandlas? Exposition med responsprevention vore nog det ideala då patient även får i sig läkemedel, men det är nog inte möjligt med dessa patienter. Samma resonemang gäller huvuddelen av de patienter som är övertygade om att de är hypersensitiva eller allergiska för läkemedel. Tab. 1 Diagnostiska skillnader Diagnostiskt system ICD-9 RDC DSM 3-R DSM 3 Feighner Antal patienter som fick diagnosen schizofreni 470 321 196 158 135 Skrota schizofrenibegreppet? Bör schizofrenibegreppet skrotas? Denna provocerande fråga tog professor Murray från Storbritannien upp då han undersökt en population i London där antal patienter som fick diagnosen schizofreni varierade mellan 135 och 470 beroende på diagnossystem, (tabell 1). Förutom olika diagnostiska system är vi som läkare dessutom påverkade av olika diagnostiska traditioner. Diagnostiska skillnader gör att patienter får olika besked och detta skapar en osäkerhet mot sjukvården som inte kan bestämma sig. Även Dr Hollertz, Oskarshamn, som var moderator på ett Pfizer symposium tog upp frågan om att skrota schizofrenibegreppet. Kanske är det är viktigt att se världen ur patientens synvinkel vilket illustrerades med två exempel av professor Murray. ”Jag bor nära tjuvar, mördare, knarkare samt psykiskt sjuka människor. Gatlyktorna är trasiga, graffiti på alla väggar, vandaliserad omgivning – skulle inte doktorn vara rädd och misstänksam?” SERiP ”Jag tyckte inte om min tidigare doktor så jag talade inte om vad CIA gjorde med mig. Sedan fick jag en ny trevlig omtänksam doktor som lyssnade länge. Efter två timmar slog sex poliser in min dörr och låste in mig på ett psykiatriskt sjukhus mot min vilja. Det misstaget gör jag aldrig om” Detta är en man som varit psykotisk länge men var relativt välfungerande i samhället och nöjd med sin tillvaro. Var det rätt att ta in honom på tvång? Hur kommer den framtida arbetsalliansen att se ut? Professor Murray talade om vikten av att lyssna till brukarna och ta med deras behov och önskemål när psykiatrin utformas. Han hade vid ett tillfälle frågat en stor samling psykiatrer i London om de kunde tänka sig att ta depotneuroleptika om de blev schizofrena. Efter 18 att frågan upprepats så räckte chefen för depotmottagningen upp handen med motivering att hon ”måste försvara min verksamhet”. Tag en minut och fundera över innebörden i detta. Är du beredd att ta depotneuroleptika? Schizofrenibehandling På Pfizers satellitsymposium Meeting the needs poängterade professor Casey från USA det långa perspektivet inom schizofrenibehandling. Patienten skall då kunna fungera på ett för henne acceptabelt sätt. Det viktiga terapeutiska arbetet utförs under lång tid i en allians med patienten. Det initiala mötet brukar ske då patienten är i en akut psykotisk kris och behandlingsinsatserna skall då inriktas på att minska den psykotiska agitationen, skydda pat/ SERiP samhället/personalen, minska själslig smärta samt behandla positiva symptom. Efter den akuta fasen gäller det att bygga den behandlingsmässiga alliansen genom att stabilisera patientens livssituation, individualisera läkemedelsbehandlingen, påbörja psykoedukativa insatser samt behandla negativa, kognitiva och affektiva symptom. Först därefter är det mer långvariga arbetet möjligt. Det skall hela tiden finnas en prevention mot återfall. Problematiskt i detta är den självuppfyllande rädsla för återfall som patienten känner. Patienten kan även vara rädd att bryta en behandling som fungerar. Med utgångspunkt från detta drar professor Casey slutsatsen att det är värdefullt att kunna använda ett och samma läkemedel i både akut och långtidsbehandling. Fram tills nu verkar den enda möjliga kombinationen, enligt honom, ha varit Haldol i så höga doser som varken jag eller de svenska kollegor jag talade med känner igen. Inte heller har någon jämförelse gjorts med Cisordinol akutard/Cisordinol. Den möjligheten som öppnar sig framöver enligt professor Casey är Zeldox som nu finns tillgänglig i Sverige för akut intramuskulär injektion och kapslar som uppföljning. De data som presenterades för Zeldox skapar förväntningar om ett effektivt läkemedel med gynnsam effekt på hela det schizofrena spektrat och som dessutom har en fördelaktig biverkningsprofil (få EPS, ingen prolaktinstegring, ingen viktuppgång mm). 19 Det är synd att det framförallt har prövats mot Haldol 15 mg/dygn och placebo. Ytterligare en undran från auditoriet var om Zeldox korta halveringstid (4 timmar efter im inj) med avsaknad av trötthet verkligen gör det lämpligt att använda den i akutsituationer. Prof Casey lyckades dock övertyga mig om att det egentligen är en fördel. Professor Fleichhacker från Österrike talade om vikten av långtidsbehandling vid schizofreni. 20–30% av patienter återinsjuknar inom ett år om de använder läkemedel, medan 80% av placebo patienter återinsjuknar. De nya antipsykosmedlen är bättre än de gamla när det gäller återfall (detta baseras dock bl.a. på Haldol i högre doser än vad vi i Sverige är vana vid). Zeldox har troligen lägre risk för tardiv dyskinesi än med de äldre antipsykotiska läkemedlen.. Om Zyprexa eller Risperdal byts till Zeldox så kommer troligen totalkolesterolet att sänkas vilket kan vara av värde med tanke på det stresspåslag som många psykotiska patienter tidvis har. I övrigt jämfördes inte Zeldox med några andra läkemedel än Haldol. Flera studier i Storbritannien visar värdet av kombinationen KBT och läkemedel på positiva symptom (han tog aldrig upp kognitiva, negativa eller affektiva symptom). Han tog också upp vikten av att samordna resurser. Det ser olika ut i världen men det är ofta resursbrist inom något av områdena läkemedel, personal och kringresurser. Ett som är säkert är att samordningen av resurser inte är optimal. ■ SERiP 20 I tidigare utgivna nummer av SERIP har vi behandlat följande teman: SERIP NR 1/94 SERIP NR 1/98 Upptäckten av serotonin Lars Oreland Att upptäcka maskerad depression CINP-kongressen i Washington Depression hos den sörjande Immunförsvar och depression José L. Ayuso-Gutierrez, José Ayuso-Mateos Alf Waering Beverly Raphael Curt Nyström SERIP NR 1/95 Strategier vid terapifraktär depression Magnus Almqvist Aktuellt om dystymi Suicid i adolescensen De psykologiska försvarens signifikans Central serotonin-funktion och aggressivt-impulsivt beteende Rolf Adolfsson Bo Runeson Curt Nyström J.L. Ayuso-Gutierrez, J.L.Ayuso-Mateos SERIP NR 2/95 Personlighetsstörningar och samsjuklighet med affektiv sjukdom Diagnostik och behandling av depression vid åldrande och demens Neurovetenskap i Japan Strategier för global bekämpning av tvångssyndrom Aktuellt om depressioner Om SSRI vid SSP’s årsmöte i Köpenhamn Lisa Ekselius Ingvar Karlsson Hans Ågren Serotoninets betydelse vid schizofrenibehandling Aktuell beroendeforskning. Sensitisering, den ”omvända” toleransutvecklingen Depression och demens: En komplex relation Ångestspektrumsjukdomar – förändringar av deras prognos Eva Lindström Jörgen Engel Yvonne Forsell International Psychiatry Today SERIP NR 2/98 Paniksyndrom – aktuella frågor och fynd ”Event-related potentialsM som indikatorer på störd serotoninfunktion i hjärnan. Depression, social isolering och hjärtkärlsjukdomar Nya forskningsrön om suicid Glimtar från Americen Psychiatric Association (APA) årligt måte,Toronto 1998 Christer Allgulander U. Hergerl, G. Juckel, J.Gallinat, HJ Möller Kristina Orth-Gomér Susanne Ringskog Torgny Persson SERIP NR 1/99 Per Mindus Rolf Adolfsson Rolf Adolfsson SERIP NR 1/96 Serotonerg dysfunktion och aggressivt/impulsivt beteende Jörgen Engel Antidepressiv behandling av äldre, ett problemområde Snabbare tillslag av antidepressiv effekt Affektiva störningar och kardiell påverkan Social fobi - gammalt problem, ny diagnos Christer Wendestam Björn Mårtensson Kimmy Lindholm Christer Allgulander SERIP NR 2/96 Hjärnans åldrande och depressioner hos äldre Neurobiologiska störningar vid fibromyalgi Tonårsdepressioner. En undersökning av svenska 16-17 åriga gymnasister Impulsivitet – impulskontrollstörningar Per Allard Lars-Gunnar Gunnarsson Gunilla Olsson International Psychiatry Today (Eric Hollander) SERIP NR 2/99 Social fobi och evolutionen av social ångest DAMP och ADHD - ett folkhälsoproblem Är autism ett hypoglutamatergt tillstånd? Psykosomatisk medicin Rapport från den 15:e Världskongressen, Athen Tom Fahlén Peder Rasmussen Maria L Carlsson Lars-Gunnar Gunnarsson Personligheten i termer av temperament- och karaktärsdimensioner Rolf Adolfsson m.fl. SERIP NR 1/00 Aktuellt från APA Glimtar från CINP’s 20:e kongress Från stress till depression Torgny Persson Jöns Lundmark Timothy Dinan Långvarig stress, smärta och utbrändhet – relationen till depression är intim! Ulla Maria Anderberg Stress, sömn och depression Aktuellt om OCD Vilket antipsykosmedel - gammalt eller nytt? Jerker Hetta Sergej Andréewitch Torbjörn Waerner SERIP NR 1/97 Personlighetsbedömning enligt cloningers psykobiologiska modell Rolf Adolfsson m.fl. Aktuellt från ISPNE Barn och ungdomspsykiatri i Århus Kroniskt trötthetssyndrom Aleksander Mathé Susanne Bejerot Anthony J Cleare, Simon C Wessely SERIP NR 2/97 Kronisk stress och ohälsa Kliniskt nyttigt och forskningsnytt om tvångssyndrom Depression och kardiell mortalitet Depression med vrede (hostile depression) Referat från Tromsø om vinterdepression Lars-Gunnar Gunnarsson Per Mindus Torgny Persson Göran Björling