Läkemedelsverket 2014-12-17
PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Flumazenil Actavis 0,1 mg/ml injektionsvätska, lösning.
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En ml innehåller 0,1 mg flumazenil.
1 ampull med 5 ml innehåller 0,5 mg flumazenil.
1 ampull med 10 ml innehåller 1 mg flumazenil.
Hjälpämne med känd effekt: varje ml lösning innehåller 3,8 mg natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska, lösning.
En klar, färglös lösning.
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Flumazenil är indicerat för att fullständigt eller delvis upphäva de centralnervösa effekterna av
benzodiazepiner. Läkemedlet kan därför användas vid narkos och i intensivvård i följande
situationer:
Vid narkos
- Avbrytande av narkos som inducerats av och/eller underhållits med benzodiazepiner hos
sjukhusbehandlade patienter.
- Reversering av benzodiazepinsedering vid kortvariga diagnostiska och terapeutiska
ingrepp såväl polikliniskt som hos sjukhusbehandlade patienter.
- Vid reversering av sedering med benzodiazepiner hos barn över 1 års ålder.
Vid intensivvård
- För specifikt upphävande av de centrala effekterna av benzodiazepiner, med syfte att
återställa spontan andning.
- För diagnos och behandling av förgiftning eller överdosering orsakad av endast eller
huvudsakligen benzodiazepiner.
4.2
Dosering och administreringssätt
Flumazenil ska ges intravenöst av narkosläkare eller kliniskt erfaren läkare. Flumazenil kan
ges både outspätt och utspätt.
För instruktioner angående utspädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.
Flumazenil kan ges samtidigt som andra återupplivningsåtgärder.
Läkemedelsverket 2014-12-17
Vuxna:
Narkos
Startdosen är 0,2 mg som ges intravenöst under 15 sekunder. Om önskad vakenhetsgrad inte
uppnås inom 60 sekunder, kan en andra dos om 0,1 mg ges. Denna dos kan om nödvändigt
upprepas med 60 sekunders intervall upp till en total dos på 1 mg. Normaldosen ligger mellan
0,3 och 0,6 mg, men kan variera beroende på patientens individuella egenskaper och vilka
benzodiazepiner som används.
Intensivvård
Den rekommenderade startdosen för flumazenil är 0,3 mg. Om önskad vakenhetsgrad ej
uppnås inom 60 sekunder, kan en upprepad dos om 0,1 mg injiceras. Om nödvändigt kan
denna dos upprepas med 60 sekunders intervall, upp till en total dos på 2 mg.
Om patienten åter blir medvetandesänkt kan en andra bolusinjektion med flumazenil ges. En
intravenös infusion på 0,1 - 0,4 mg per timme har visats vara verkningsfull. Doseringen och
infusionstakten anpassas individuellt till önskad sedationsgrad.
Om ingen märkbar effekt uppnås på medvetande och andning efter upprepad dosering bör
man utgå ifrån att förgiftningen ej orsakats av benzodiazepiner.
Infusionen skall avbrytas var 6:e timme för att kontrollera om patientens medvetandegrad åter
sjunker.
Hos intensivvårdsbehandlade patienter som en längre period fått höga doser benzodiazepiner
ska de individuellt titrerade flumazenilinjektionerna ges långsamt, för att undvika
abstinenssymptom (se avsnitt 4.4).
Äldre patienter
Då det inte finns tillräckliga uppgifter om användning av flumazenil hos äldre patienter, skall
man ha i åtanke att denna grupp i allmänhet är känsligare för läkemedelseffekter och därför
ska behandlas med försiktighet.
Pediatrisk population:
Barn äldre än 1 år
Vid reversering av sedering med benzodiazepiner ("conscious sedation") hos barn > 1 år, är
rekommenderad startdos 10 mikrogram/kg (upp till 200 mikrogram), som ges intravenöst
under 15 sekunder. Om patienten ej nått önskad vakenhetsgrad inom 45 sekunder kan
ytterligare en injektionsdos om 10 mikrogram/kg (upp till totalt 200 mikrogram) ges. Detta
kan vid behov upprepas med intervall på 60 sekunder (högst 4 gånger), till en maximal dos på
50 mikrogram/kg eller totalt 1 mg, beroende på vilken som är den lägsta dosen. Dosen ska
anpassas efter patientens svar. Det finns inga uppgifter gällande säkerhet och effektivitet av
upprepad flumazeniltillförsel i samband med resedering hos barn.
På grund av risk för resedering och andningspåverkan skall barn som sövts med midazolam
övervakas under minst 2 timmar efter att de fått flumazenil. Om andra benzodiazepiner
använts skall övervakningstiden anpassas utifrån den förväntade risken.
Barn under 1 år
Läkemedelsverket 2014-12-17
Det finns inte tillräckliga uppgifter om användning av flumazenil hos barn under 1 år. Barn
under 1 år skall därför bara ges flumazenil om de potentiella fördelarna väger tyngre än de
eventuella riskerna för patienten.
Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion
Då flumazenil primärt metaboliseras i levern rekommenderas nogrann dosinställning hos
patienter med nedsatt leverfunktion.
Det är inte nödvändigt att anpassa dosen för patienter med nedsatt njurfunktion.
4.3
Kontraindikationer
Flumazenil är kontraindicerat hos patienter:
-
som är överkänsliga mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i
avsnitt 6.1.
-
som får benzodiazepiner för behandling av potentiellt livshotande tillstånd (t ex ökat
intrakraniellt tryck eller status epilepticus). Vid blandförgiftningar med
benzodiazepiner och tricykliska och/eller tetracykliska antidepressiva medel, kan
toxiciteten hos de antidepressiva medlen maskeras av benzodiazepinernas skyddande
effekter.
-
Flumazenil skall inte användas för att häva benzodiazepinernas effekt om patienten har
autonoma (antikolinergiska), neurologiska (motoriska avvikelser) eller
kardiovaskulära symptom till följd av en allvarlig förgiftning med
tricykliska/tetracykliska antidepressiva.
Varningar och försiktighet
4.4
-
-
-
-
Elimination av läkemedlet kan vara fördröjt hos patienter med leversvikt.
Den antagoniserande effekten av flumazenil är specifik för benzodiazepiner; effekt av
läkemedlet kan därför inte förväntas om sederingen har orsakats av andra substanser.
Om flumazenil används vid narkos i operationens slutskede ska effekterna av de
perifera muskelavslappnande medlen ha avtagit innan administrering. Eftersom
verkningstiden för flumazenil i regel är kortare än den för benzodiazepiner och därför
kan resedering ske. Patientens kliniska status ska övervakas noggrant, helst på
intensivvårdsavdelning, tills effekterna av flumazenil har försvunnit.
Hos högriskpatienter ska fördelarna med benzodiazepinsedering vägas mot risken med
snabbt uppvaknande. Hos patienter (t ex med hjärtproblem) kan en viss nivå av
sedering under den tidiga post-operativa perioden vara att föredra framför fullständig
vakenhet.
Snabb injektion av flumazenil bör undvikas. Hos patienter som får högdos- eller
långtidsbehandling med benzodiazepiner som avslutats någon gång under veckorna
före flumazenilinjektion kan snabb injektion av doser om1 mg eller högre leda till
utsättningssymtom Dessa kan vara palpitationer, oro, ångest, känslomässig labilitet
samt lätt förvirring och sensoriska störningar.
Hos patienter som är oroliga inför operationen, eller som har en bakgrund av kronisk
eller tillfällig ångest, bör dosen av flumazenil justeras noggrant.
Postoperativ smärta bör tas i beaktande efter större kirurgiskt ingrepp, och det kan vara
fördelaktigt att hålla patienten lätt sederad.
Hos patienter som behandlats länge med höga doser av benzodiazepiner bör fördelarna
med användning av flumazenil noga vägas mot risken för abstinenssymptom. Om
Läkemedelsverket 2014-12-17
-
-
-
-
abstinenssymptom uppträder, trots noggrann dosering, kan man t överväga en lägre
dos benzodiazepin, som titreras in intravenöst efter hur patienten svarar på
behandlingen.
Användning av antagonisten rekommenderas ej hos patienter med epilepsi som har
behandlats med benzodiazepiner under en längre tid. Trots att flumazenil har vissa
inneboende antikonvulsiva effekter, kan den plötsliga antagonistiska effekten orsaka
krampanfall hos patienter med epilepsi.
Hos patienter med allvarlig hjärnskada (eller instabilt intrakraniellt tryck) som
behandlas med flumazenil för att upphäva effekterna av benzodiazepiner, kan ett ökat
intrakraniellt tryck uppstå.
Särskild uppmärksamhet är nödvändig när flumazenil används för att behandla
överdoser med flera droger samtidigt. Speciellt i fall med samtidig överdos av
benzodiazepiner och cykliska antidepressiva. Vissa toxiska effekter som kramper och
hjärtarytmier kan uppkomma, då dessa orsakas av antidepressiva, till de uppstår i
mindre omfattning vid samtidig användning av benzodiazepiner, och kan öka vid
administration av flumazenil.
Patienter som har givits flumazenil för hävning av benzodiazepineffekter ska
observeras för resedering, andningsdepression och andra kvarvarande
benzodiazepineffekter under en tillräckligt lång tid, beroende på dos och
effektduration hos den benzodiazepin som använts. Eftersom patienter med
underliggande leversvikt kan uppleva fördröjda effekter enligt beskrivning ovan kan
en förlängd observationsperiod krävas.
Flumazenil rekommenderas inte för behandling av benzodiazepinberoende eller för
långvariga abstinenssyndrom orsakade av benzodiazepin.
Panikattacker har rapporterats hos patienter som tidigare haft paniksyndrom efter
användning av flumazenil.
På grund av ökad frekvens av benzodiazepintolerans och beroende hos patienter med
alkohol- och andra drogberoenden, skall flumazenil användas med försiktighet i denna
grupp.
Detta läkemedel innehåller cirka 3,8 mg natrium per ml flumazenil injektionslösning.
Detta bör beaktas om patienten ordinerats en saltfattig kost.
Pediatrisk population
Användning hos barn för andra indikationer än reversering av medveten sedering
rekommenderas ej eftersom inga kontrollstudier finns tillgängliga. Detsamma gäller för
användning hos barn under 1 år.
-
4.5
Tills tillräckliga data finns tillgängliga bör flumazenil endast ges till barn under 1 års
ålder (särskilt i fall med oavsiktlig överdos) om risken för patienten har vägts mot
fördelen av behandlingen.
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Flumazenil antagoniserar de centrala effekterna av benzodiazepiner genom kompetitiv
interaktion på receptorn. Effekterna av icke-benzodiazepinagonister som verkar via
benzodiazepinreceptorn, som zoplikon, triazolopyridazin med flera, motverkas också av
flumazenil. Flumazenil blockerar emellertid inte effekten av mediciner som inte verkar på
detta sätt.
Interaktion med andra centralt verkande medel har inte iakttagits. Farmakokinetiken hos
benzodiazepiner påverkas inte av antagonisten flumazenil. Särskilt stor försiktighet krävs när
flumazenil används vid oavsiktlig överdosering, eftersom de toxiska effekterna av andra
Läkemedelsverket 2014-12-17
psykotropiska läkemedel (i synnerhet tricykliska antidepressiva) kan öka när
benzodiazepineffekten avtar.
Ingen förändring i farmakokinetiken har observerats vid samtidig administrering av
flumazenil tillsammans med benzodiazepinerna midazolam, flunitrazepam och lormetazepam.
Det finns ingen farmakokinetisk interaktion mellan etanol och flumazenil.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inte tillräckliga data från användning av flumazenil under graviditet för några
slutsatser om möjligt skadliga effekter på fostret. Försiktighet ska därför iakttas. Till dags dato
finns inga bevis för skadliga effekter i djurstudier. Effekt på fostret har inte studerats i
djurmodeller.
Amning
Det är okänt om flumazenil utsöndras i modersmjölk. Användning av flumazenil vid
nödsituationer under amning är inte kontraindicerat.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Även om patienter kan vara vakna och medvetna efter behandling med flumazenil ska de
rådas att inte hantera tunga maskiner eller framföra fordon under det första dygnet eftersom
effekterna av den benzodiazepin som intagits tidigare kan återkomma.
4.8
Biverkningar
Biverkningarna som listas nedan har rapporterats. Biverkningarna försvinner i regel snabbt
utan behov av särskild behandling.
Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:
mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100);
sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan
inte beräknas från tillgängliga data).
Immunsystemet
Ingen känd frekvens
Psykiska störningar
Mindre vanliga
Ingen känd frekvens
Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaktisk
reaktion, kan förekomma.
Ångest*, rädsla*.
Utsättningssymtom (t ex oro, ångest, känslomässig
labilitet, förvirring, sensoriska störningar) efter
snabb injektion av doser på 1 mg eller högre till
patienter med högdos- eller långtidsbehandling av
benzodiazepiner som avslutats någon gång under
veckorna innan flumazeniladministration (se avsnitt
4.4), panikattacker (hos patienter med tidigare
panikreaktioner), onormal gråt, oro, aggressioner
(biverkningsprofilen hos barn är vanligen liknande
den hos vuxna. När flumazenil har använts för
hävning av vaken sedering har onormal gråt, oro och
Läkemedelsverket 2014-12-17
aggressioner rapporterats).
Centrala och perifera
nervsystemet
Vanliga
Ingen känd frekvens
Ögon
Vanliga
Hjärtat
Mindre vanliga
Blodkärl
Vanliga
Ingen känd frekvens
Andningsvägar, bröstkorg
och mediastinum
Mindre vanliga
Magtarmkanalen
Vanliga
Hud och subkutan vävnad
Vanliga
Ingen känd frekvens
Allmänna symptom
och/eller symptom vid
administreringsstället
Vanliga
Ingen känd frekvens
Yrsel, huvudvärk, agitation*, tremor.
Krampanfall (särskilt hos patienter som lider av
epilepsi eller svår leversvikt, framförallt efter
långvarig behandling med benzodiazepiner eller
missbruk av flera olika läkemedel).
Diplopi, strabismus, ökad mängd tårvätska.
Palpitationer*, takykardi eller bradykardi, extra
hjärtslag.
Hypotoni, ortostatisk hypotoni.
Tillfälligt ökat blodtryck (vid uppvaknandet).
Dyspné, hosta, nästäppa.
Illamående, kräkningar under post-operativ
användning, särskilt om även opiater använts.
Svettning.
Rodnad.
Trötthet, smärta på injektionsstället.
Frossa*.
* efter snabb injektion, kräver i regel ingen behandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det
möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och
sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket,
Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9
Överdosering
Vid överdoser med flera läkemedel samtidigt, särskilt i fall med cykliska antidepressiva, kan
vissa toxiska effekter uppkomma (som kramper och hjärtarrytmier) när benzodiazepineffekten
försvinner med administrering av flumazenil.
Det finns begränsad erfarenhet av akut överdosering av flumazenil.
Det finns ingen särskild antidot mot en överdos av flumazenil. Behandling bör bestå av
allmänt stödjande behandling inklusive övervakning av väsentliga parametrar och observation
av klinisk status.
Även vid doser om 100 mg, har inga symptom på överdosering observerats.
Läkemedelsverket 2014-12-17
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid förgiftningar
ATC-kod: V03AB25
Flumazenil, en imidazobenzodiazepin, är en benzodiazepinantagonist som via kompetitiv
interaktion blockerar effekterna av substanser som verkar via benzodiazepinreceptorn.
Neutralisering av paradoxala reaktioner med benzodiazepiner har rapporterats.
Djurförsök har visat att effekterna av substanser som inte verkar via benzodiazepinreceptorn
(t.ex. barbiturater, GABA-analoger och adenosinreceptoragonister), inte blockeras av
flumazenil. Icke-benzodiazepinagonister, såsom cyklopyrroloner (zopiklon) och
triazolopyridaziner, blockeras av flumazenil. Benzodiazepinernas sömnframkallande effekter
blockeras snabbt (inom 30-60 sekunder) efter intravenös administration. Beroende på de olika
elimineringstiderna mellan agonist och antagonist, kan effekten återkomma efter flera timmar.
Flumazenil har möjligen en lätt agonistisk och antikonvulsiv effekt. Flumazenil orsakade
abstinens, samt kramper hos djur som behandlats under lång tid med benzodiazepiner.
Flumazenil tolereras väl, även i höga doser.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Distribution
Flumazenil är en fettlöslig, svag bas. Cirka 50 % av flumazenil är bundet till plasmaproteiner
av vilket två tredjedelar är bundet till albumin. Flumazenil fördelas i stor utsträckning i det
extravaskulära rummet. Under distributionsfasen minskar koncentrationerna av flumazenil i
plasma med en halveringstid på 4-11 minuter. Distributionsvolymen vid steady-state (Vss) är
0,9 - 1,1 l/kg.
Metabolism
Flumazenil elimineras främst via metabolism i levern. Ett karboxylsyraderivat har visat sig
vara den viktigaste metaboliten i plasma (i fri form) och i urin (i fri och konjugerad form).
I farmakologiska tester har denna metabolit visat sig inaktiv som benzodiazepinagonist och antagonist.
Eliminering
Nästan inget oförändrat flumazenil utsöndras i urinen, vilket tyder på en fullständig
metabolisk nedbrytning av läkemedlet i kroppen. Radioaktivt märkt läkemedel elimineras
fullständigt inom 72 timmar. 90 till 95 % av denna radioaktivitet utsöndras via urinen och 5
till 10 % via avföringen. Elimineringen är snabb, vilket framgår av den korta halveringstiden
på 40 till 80 minuter. Totalt plasmaclearance av flumazenil är 0,8 till 1,0 l/timme/kg, vilket
huvudsakligen beror på eliminering via levern.
Flumazenils farmakokinetik är dosproportionell inom det terapeutiska dosområdet och upp till
100 mg.
Intag av föda under intravenös infusion av flumazenil resulterar i en ökning av clearance med
50 %, troligen på grund av ökad leverperfusion som en följd av födointag.
Läkemedelsverket 2014-12-17
Farmakokinetik hos speciella patientgrupper
Äldre patienter
Flumazenils farmakokinetik hos äldre skiljer sig inte från unga vuxna.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion är halveringstiden längre (en
ökning på 70 - 210 %) och totalclearance lägre (mellan 57 och 74 %) jämfört med normala,
friska frivilliga.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Flumazenils farmakokinetik skiljer sig inte hos patienter med nedsatt njurfunktion eller
patienter som genomgår hemodialys jämfört med normala, friska frivilliga.
Pediatrisk population
Hos barn över ett års ålder är halveringstiden kortare och variationen är större än hos vuxna, i
genomsnitt 40 minuter (mellan 20 och 75 minuter). Clearance och distributionsvolym efter
kroppsvikt är desamma som för vuxna.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Såväl sen prenatal som peri- och postnatal exponering för flumazenil framkallade både
beteendeförändringar och en ökad benzodiazepinreceptortäthet i hippocampus hos råttors
avkomma. Effekterna av dessa resultat anses ej vara relevanta om produkten, om den används
enligt föreskrifterna, används under en mycket kort period.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Dinatriumedetat
Koncentrerad ättiksyra
Natriumklorid
Natriumhydroxid (10 % m/V) för pH-justering
Saltsyra (10 % m/V) för pH-justering
Vatten för injektionsvätskor
6.2
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt
6.6.
6.3
Hållbarhet
3 år.
Hållbarhet efter att produkten öppnats:
Läkemedlet ska användas omedelbart efter öppnandet.
Hållbarhet efter spädning:
Läkemedelsverket 2014-12-17
Kemiska och fysikaliska stabilitetsdata visar att färdigberedd lösning är hållbar i 48 timmar
vid 25 °C.
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart. Om den inte används
omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning,
på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar
vid 2 - 8oC, såvida inte spädningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska
förhållanden.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen.
Ska ej förvaras i kylskåp eller frysas.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Askar med 1, 5, 6, 10 eller 12 ampuller (glas typ I) innehållande 5 ml injektionsvätska,
lösning.
Askar med 1, 5, 6, 10 eller 12 ampuller (glas typ I) innehållande 10 ml injektionsvätska,
lösning.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Detta läkemedel är avsett för engångsbruk. Eventuella rester ska kasseras efter användningen.
Syna produkten noggrant. Den får endast användas om lösningen är klar och praktiskt taget är
fri från partiklar.
Om flumazenil ska användas för infusion måste det spädas omedelbart före infusionen.
Flumazenil ska endast spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), dextros 50 mg/ml (5 %)
eller Ringer-Acetat lösning. Kompatibiliteten mellan flumazenil och andra injektionsvätskor,
lösningar har inte fastställts. Intravenösa infusionslösningar eller sprutor fyllda med
flumazenillösning ska kasseras efter 24 timmar.
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart. Om den utspädda
produkten inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före
och under användning, på användaren.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjordur
Island
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
20664
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2005-11-11/2009-06-17
Läkemedelsverket 2014-12-17
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-12-17
