Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin

VASKULÄR MEDICIN
Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin • 2014 • Volym 30 • Nr 2
Du är väl medlem?
Innehåll
Nr 2 · 2014 · Volym 30
VASKULÄR MEDICIN
Tidskrift för Svensk förening för hypertoni,
Stroke och vaskulär medicin (SVM)
Redaktör och ansvarig utgivare
Professor Fredrik Nyström
Endokrinmedicin
Universitetssjukhuset i Linköping
58185 Linköping
Tel. 010-103 77 49
[email protected]
Redaktionsmedlemmar
Specialistläkare Isak Lindstedt
Ekeby vårdcentral, Ekeby, Skåne
[email protected]
Specialistläkare Magnus Wijkman
Medicinkliniken, Vrinnevisjukhuset i
Norrköping, 601 82 Norrköping
[email protected]
Svensk förening för hypertoni, stroke
och vaskulär medicins styrelse
Anders Gottsäter (ordförande)
Stefan Agewall (vice ordförande)
Fredrik Nyström (redaktör)
Jonas Spaak (sekreterare)
Ingar Timberg (kassör)
Ewa Drevenhorn
Mia von Euler
Thomas Kahan (adjungerad)
Adressändringar
Via vår hemsida www.hypertoni.org
eller posta till Charlotte Löwenhielm,
Karlsrovägen 18, 182 53 Danderyd,
eller sänd uppgifterna till:
[email protected]
Annonser
Dan Johansson ([email protected])
Mediahuset i Göteborg AB
Marieholmsgatan 10
415 02 Göteborg. Tel. 031-707 19 30
3 Ledare - Har invasiva åtgärder någon plats i framtidens
hypertensionsbehandling?
5 Från redaktionen - Medlemmar i SVM
6 Från redaktionen Optimister har anledning till optimism
8 Referat från SSTHs utbildningsdagar i Göteborg
3-4 april 2014
11 Nya riktlinjer för lipidbehandling i USA kan påverka synen även i Europa
14 Kostens betydelse vid diabetes
16 Diabetesnefropati - Det finns anledning att vara
optimistisk
20 Givande blodtrycksdagar på Ersta
22 Kardiovaskulära effekter av fosfat och fibroblasttill växtfaktor 23 hos patienter med kronisk njursjukdom
26 Medicinsk prevention av diabetesretinopati
30 Ultraljudsfynd vid undersökning
av arteria carotis - Aktuell avhandling
33 Nya riktlinjer för behandling av dyslipidemi vid
kronisk njursjukdom
35 Är grönt och svart te bra mot stroke?
38 Renal denervering efter SYMPLICITY HTN-3:
rekommendationer från svenska arbetsgruppen
för renal denervering
40Kongresskalender
Layout: Eva-Lotta Emilsdotter
[email protected]
Tryckt hos ÅkessonBerg
Emmaboda. Tel. 0471-482 50
VASKULÄR MEDICIN trycks på
miljögodkänt papper
© Svensk förening för hypertoni,
stroke och vaskulär medicin 2014
ISSN 2000-3188 (Print)
ISSN 2001-8150 (Online)
Omslagsbild: Fredrik Nyström
www.hypertoni.org
annons
2 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 1)
LEDARE
Har invasiva åtgärder
någon plats i framtidens
hypertensionsbehandling?
Ledaren i förra numret av Vaskulär Medicin handlade om potentiella möjligheter
att med medicinsk behandling påverka
förloppet av bukaortaaneurysm - en klassisk ”kirurgisk” sjukdom. På motsvarande
sätt har på senare tid aktualiserats invasiv, både endovaskulär och kirurgisk, behandling av essentiell arteriell hypertension - en klassisk ”medicinsk” sjukdom.
da behandling metoder visar sig vara verksamma och kostnadseffektiva tydliggör utvecklingen behovet av ett nära samarbete
mellan experter på farmakologiska och invasiva terapiformer för att säkra bästa möjliga omhändertagande av patienter med
svårbehandlad hypertension.
Svensk Förening för Vaskulär Medicin har en
speciell arbetsgrupp som bevakar dessa nya
terapiformer (7), och i vår tidskrift kommer
ni fortlöpande att kunna följa den snabba
vetenskapliga utvecklingen inom området.
Resultaten från Symplicity HTN-3 kommenteras närmre redan i detta nummer.
E
fter övertygande resultat i studier
(1, 2) av endovaskulärt utförd sympatisk denervering i njurartärerna,
renal denervering (RDN), introducerades
behandlingsmetoden vid svenska universitetssjukhus 2011-13, helt i enlighet med
riktlinjer från European Society for Hypertension (3).
Studierna hade dock genomförts utan
adekvat placebokontroll; dvs kontrollgruppen hade i förekommande fall (1) enbart
följts utan RDN-behandling.
I januari 2014 ifrågasattes dock behandlingsmetoden då en stor studie, Symplicity
HTN-3, avbröts i förtid pga utebliven signifikant skillnad mellan blodtryckssänkande effekt i RDN- och kontrollgruppen. I
denna studie hade man till skillnad från
de tidigare utfört ”sham-behandling”, dvs.
även kontrollgruppen hade genomgått renal angiografi – dock utan RDN. Ytterligare både planerade och pågående studier
stoppades, och vissa svenska sjukvårdshuvudmän drog in sitt ekonomiska stöd till de
ganska kostsamma RDN-behandlingarna.
Studien publicerades sedermera i New
England Journal of Medicine (4), och de
preliminärt rapporterade negativa resultaten bekräftades. Att erbjuda refraktära hypertensionspatienter enbart renal angiografi
och regelbunden uppföljning har uppenbart
också trycksänkande effekt, möjligen åstadkommen genom förbättrad compliance till
farmakologisk behandling. Huruvida RDN
har ”äkta” effekt då behandlingarna utföres
av erfarna operatörer i vissa mer välselekterade subgrupper av patienter återstår att dokumentera, och både fortsatta studier och
Anders Gottsäter
Ordförande för SVM
Referenser
1.
2.
noggrann uppföljning av redan behandlade
patienter är därför ytterst angelägna.
Refraktär hypertension
Ytterligare en invasiv behandlingsmetod
mot refraktär hypertension är dock under
introduktion; den förste svenske patienten
behandlades i Malmö i slutet av april. Med
hjälp av baroreceptorstimulering via en
elektrod som opereras fast på carotiskärlet
kan refraktär blodtrycksstegring kontrolleras bättre (5, 6).
Metoden innebär dessutom en elegant
möjlighet till adekvat placebokontroll;
elektroden kan slås av och på utifrån via en
pacemakerliknande dosa. Även denna device har dock avsevärd placeboeffekt, bara
genom att operera in den och låta den vara
avstängd får man en trycksänkning på 10
mmHg systoliskt (5). Den stora nackdelen
är även i detta fall kostnaden som ännu ligger på över 100000:- per patient.
Oavsett i hur stor utsträckning ovannämn-
3.
4.
5.
6.
7.
Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment
resistant hypertension (The Symplicity HTN-2
Trial): a randomised controlled trial. Lancet
2010;376:1903–9.
Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant
hypertension: durability of blood pressure
reduction out to 24 months. Hypertension
2011;57:911–7.
Schmieder RE, Redon J, Grassi G, et al. ESH
Position Paper: Renal denervation an interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens 2012;30:837–41.
Bhatt DL, Kandzari DE, O´Neill WW, et al. A
controlled trial of renal denervation for resistant
hypertension. N Engl J Med 2014; 370:1393401.
Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure
in patients with resistant hypertension. Results
from the double-blind, randomized, placebo-controlled Rheos Pivotal Trial. J Am Coll
Cardiol 2011; 58:765-73.
Hoppe UC, Brandt MC, Wachter R, et al.
Minimally invasive system for baroreflex activation therapy chronically lowers blood pressure
with pacemaker-like safety profile: results from
the Barostim neo trial. J Am Soc Hypertens
2012;6:270–6.
Andersson B, Spaak J, Kahan T. Utredning av
terapiresistent hypertoni och indikation för renal
denervering – rekommendationer från svenska
arbetsgruppen för renal denervering. Vaskulär
Medicin 2013;29:179-181.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 3
annons
4 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 1)
FRÅN REDAKTIONEN
Bäste/bästa tidigare, nuvarande
eller blivande medlem i SVM
Styrelsen för Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin har beslutat att under 2014 revidera medlemslistan
i enlighet med våra gällande stadgar. I
dessa står att ”Medlem, som trots påminnelse inte under två på varandra följande
år betalat årsavgift, anses ha utträtt ur
föreningen”. Vi kommer därför nu att gå
igenom medlemsregistret och stryka de
som ej betalt den blygsamma medlemsavgiften på 100:- under 2012 – 2013.
senaste åren är det enklaste sättet att undvika att bli struken förstås att snarast betala
medlemsavgiften för 2014 antingen:
Via bankgiro 383-0114 eller
via postgiro 268531-1
Varför skall Du då vara med i SVM?
Jo därför att Du därmed:
• försäkrar Dig om att fortsatt få Vaskulär Medicin i pappersformat i brevlådan 4 gånger om året
• får reducerad anmälningavgift till våra
föreningsarrangemang, närmast till exempel en kurs för sjuksköterskor i mars
2014
• har möjlighet att ansöka om deltagande i nordiska forskarutbildningskurser
och att nomineras till European Society of Hypertensions Summer School
• har möjlighet att göra Din röst hörd
och påverka för föreningen centrala
frågor, både direkt på våra årsmöten
och via vår moderförening Svenska Läkaresällskapet
• genom föreningens vidsträckta kon-
•
takter har goda möjligheter att påverka
även nationella och internationella organ rörande vaskulär medicin
löpande får information om kommande konferenser, möten, fortbildningskurser och andra viktiga aktiviteter
Anmäl dig
Om Du som läser dessa rader inte är medlem sedan tidigare anmäler Du Dig enklast
med hjälp av det elektroniska formuläret
under fliken Medlemsinformation på vår
hemsida www.hypertoni.org
Om du inte betalat
Om är en av de medlemmar som ej betalt de
Glöm inte att ange namn och mailadress på
talongen.
Du som är läkare och medlem i Sveriges
Läkarförbund kan även betala per automatik genom avisering från Sveriges Läkarförbund, men då måste Du anmäla detta till
Sveriges läkarförbund eller till SVMs kassör
[email protected]
En blygsam summa
100:- är en blygsam summa, men Ditt bidrag i form av betald medlemsavgift är ändå
viktigt för föreningen ! Vi hoppas därför på
Ditt fortsatta/nya stöd och medlemskap genom att Du betalar 100 kr till SVM.
För styrelsen i SVM
Anders Gottsäter
ordförande
Ingar Timberg
kassör
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 5
FRÅN REDAKTIONEN
Optimister har anledning
till optimism
Varför är det egentligen så svårt att vara
nöjd med det man har? Idag lever de flesta av oss i Sverige med en standard som
med råge klår vad Gustav Vasa hade, trots
att han var kung. Vi har inte iskalla stengolv i våra hus, vi har värme hela natten
lång och hela vintern med. Vi behöver
inte heller oroa oss för att en liten sticka
i fingret kan leda till en dödlig infektion.
Inte heller har vi hål i tänderna som värker mer eller mindre konstant tills man
slutligen, utan bedövning, ber bysmeden
dra ut dem. Vi har inte heller kroniska
bensår, som antagligen befolkats av små
penicillinkänsliga stafylokocker, som ger
låggradig feber och behöver läggas om.
Det hade kung Vasa också när han var i
medelåldern. Men visst, vi har inte samma
makt som en kung hade på den tiden, om
det nu kan anses som en komponent som
hör hemma i begreppet standard, och inte
behövde kung Vasa bädda sin säng eller
duka undan efter familjemiddagen. Men
däremot kan vi räkna med att våra barn
med mycket stor sannolikhet klarar sin
barndom utan dödliga sjukdomar, Vasa
miste två av sina barn innan de uppnått
vuxen ålder.
och jubla på gatorna nu sedan nästan alla
våra favoritläkemedel tappat sina patent så
att vi idag kan förse våra patienter med 3
riktigt bra blodtryckssänkare + atorvastatin
och t.o.m. det tidigare så dyra clopidogrel,
för en kostnad som vida understiger den där
dagstidningen som ändå just bara innehåller olyckor och elände? Men så fungerar det
ju inte, inte ens när vi själva av och till lyckas höja vår standard eller status påtagligt så
varar i regel lyckan, eller förnöjsamheten,
särskilt länge.
Om jag efter min första fasta tjänst köper
en nyare bil, så visst är jag säkert nöjd ett tag
och njuter av bilen. Men om nu grannen
köper en finare bil så är jag ofta inte alls så
Saknad förnöjdsamhet
Vad som sänker vår potentiella förnöjsamhetskänsla kan vara all media som numer
omger oss så mycket mer än vad Vasa utsattes för. När man läser dagstidningen eller
ser på nyheterna så avhandlas mest olika
tragedier, krig och olyckor.
En del tidningar är visserligen mer eller
mindre vigda åt rika kändisar, veckotidningar, och här finns en del lyckohistorier
och också en hel del bilder på fina hus och
dyra bilar. Men ofta avhandlas även här
skandaler, svek, skilsmässor, otrohet och
fetma eller anorexi.
Minns historien bättre!
Om vi vore historiskt kunniga, och bar med
oss en känsla för hur mycket bättre standard
vi har nu i allmänhet jämfört med hur den
var förr, borde vi ju gå runt och skatta oss
lyckliga att vi lever som forna kungar och
förnöjt gå på våra golv, som är varma, till
frukosten med den exotiska fruktjuice som
Vasa inte kunde få tag i alls.
Vi t.ex. inom SVM, borde inte vi vara ute
6 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
”Allt ordnar sig, snart slutar det brinna i svansen”. Lovisa Nyström, 12 år.
nöjd längre. Lyckoforskning visar dessutom
att man faktiskt, konstigt nog, är ganska
jämnnöjd med tillvaron även när man blir
äldre och skröpligare jämfört med när man
är ung, piggare, friskare och mindre rynkig.
Lyckokänslan rekalibreras hela tiden [1],
precis som våra tryckreglerande baroreceptorer som ju därmed inte automatiskt skyddar mot hypertoni.
Missunnsamhet
Apropå grannens bil så ser man faktiskt
missunnsamhet även hos djur. Det finns ett
som jag tycker fantastiskt youtubeklipp av
ett experiment på två apor där den ena får
gurkbitar som betalning för stenar och är
nöjd fram till dess grannapan får vindruvor för samma uppgift, varvid den tidigare
gurkätande apan kastar sin gurka på försöksledaren- se https://www.youtube.com/
watch?v=NOZ8OSd5xlg (eller sök på
”monkey cucumber grape”).
Det är mycket illustrativt att man bör få
samma betalning för sitt likadana arbete
som grannen [2] även enligt hur en apa ser
på det.
Snabb tillvänjning
Att snabbt vänja sig vid en ny högre standard och sedan sträva vidare har väl förstås
utgjort grunden till att vi människor nu
kommit långt både teknologiskt och avseende standard.
De människor som hela tiden har en drift
att söka göra saker ännu mer effektiva eller
bekväma på alla möjliga sätt har med tiden
fått en överlevnadsfördel som gjort att det
blivit ett beteendemönster som dominerar i
samhällena världen över.
Vid ett krig vinner ju också ofta den som
har starkast soldater med bäst vapen. Modern evolutionslära lutar åt att det tyvärr är
krig som tvingat fram mycket av vår civilisation och utveckling.
Det går ju inte åt mycket ansträngning att
ta all mat från, och dessutom kanske förslava, en liten grupp människor som valt att
inte utveckla vapenteknik eller försvar alls,
om man själv ingår i ett samhälle som har
sådant [3].
sådana Typ A personer som jag själv, som
knappt kan stå i en kö utan att bli oangenämt allmänpåverkad, har ökad kardiovaskulär risk.
Nej Typ A beteende är numer snarast något
som verkar vara förenat med bra prognos
vid sjukdom [5]. Enligt en teori var det tobaksindustrin som på sin tid såg till att man
fick fram vetenskap som passade med att
avkoppling (röka cigaretter antar jag) var
bättre än prestationshetsande Typ A beteende [6].
Nej sämst idag, enligt aktuell forskning, är
att vara ”fientlig cyniker” (cynic hostility)
[7] vilket väl inte har så mycket med tobak
att göra. Men vore det inte alltså dags för
någon slags KBT baserad behandling, för
ett läkemedel kan vi väl inte få fram, som
låter oss träna oss att vara mer nöjda än idag
med att vi har en standard som i de flesta
avseenden är bättre än den i ett Vasaslott?
Kan inte optimism också få vara något som
kan ingå i läroplanerna på grundskolan? Jag
önskar att vi satsar på ett postindustriellt
lyckouppror med KBT, upp på barrikaderna nu allesammans! Åtminstone kunde
det väl utgå lite skattestöd till att utge en
tidning med bara glada nyheter, gärna med
ett historiskt perspektiv. Och nyheterna på
våra TV-avgiftsbelagda SVT 1 och 2 borde ha en viss kvot med glada berättelser, så
kanske vi blir mer optimistiska och friskare.
Eller så kanske vi kan finna baroreceptorn
för lyckan och skruva upp den med lite
elektroniska impulser- liknande som man
kan påverka blodtrycket med elektriska baroreceptorstimulerare [8]? Eller varför inte
ett vaccin mot cynismer? Immunologiska
processer påverkar ju allt möjligt i CNS, vi
vet ju hur det motsatta till prestation kan
uppträda efter vaccinering, sömnighet [9,
10]. Ge mer statligt stöd till optimismforskningen helt enkelt! Med bra resultat
kan vi då kanske minska kardiovaskulär
sjuklighet på köpet!
Man måste vara lite optimistisk!
S A, 2013. 110(41): p. 16384-9.
Barefoot, J.C., et al., Recovery expectations and
long-term prognosis of patients with coronary heart
disease. Arch Intern Med, 2011. 171(10): p.
929-35.
5. Fickley, C.E., et al., Type A behavior and risk of
all-cause mortality, CAD, and CAD-related mortality in a type 1 diabetic population: 22 years of
follow-up in the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes Care, 2013.
36(10): p. 2974-80.
6. Petticrew, M.P., K. Lee, and M. McKee, Type A
behavior pattern and coronary heart disease: Philip Morris’s ”crown jewel”. Am J Public Health,
2012. 102(11): p. 2018-25.
7. Almada, S.J., et al., Neuroticism and cynicism
and risk of death in middle-aged men: the Western
Electric Study. Psychosom Med, 1991. 53(2): p.
165-75.
8. Heusser, K., et al., Carotid baroreceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, and
blood pressure in hypertensive patients. Hypertension, 2010. 55(3): p. 619-26.
9. De la Herran-Arita, A.K. and F. Garcia-Garcia,
Narcolepsy as an Immune-Mediated Disease. Sleep
Disord, 2014. 2014: p. 792687.
10. Kang, S.S. and D.B. McGavern, Inflammation
on the mind: visualizing immunity in the central
nervous system. Curr Top Microbiol Immunol,
2009. 334: p. 227-63.
4.
Fredrik Nyström
Från redaktionen
Optimister
Men hur skall vi göra oss lyckligare nu då,
med all teknik vi har tillgänglig? Modern
forskning visar ju att optimistiska individer
faktiskt har mindre sjuklighet än de som
inte tror på en ljus framtid [4].
Detta gäller även när man korrigerat för
riskfaktorer och den sjuklighet man kan detektera [4]. Men det är inte sant längre att
Referenser
1.
2.
3.
Carver, C.S., On the continuous calibration of
happiness. Am J Ment Retard, 2000. 105(5): p.
336-41.
Dindo, M. and F.B. De Waal, Partner effects on
food consumption in brown capuchin monkeys.
Am J Primatol, 2007. 69(4): p. 448-56.
Turchin, P., et al., War, space, and the evolution of
Old World complex societies. Proc Natl Acad Sci U
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 7
Referat från SSTHs utbildningsdagar i Göteborg 3-4 april 2014
I ett vårsoligt Göteborg höll SSTH sina
åttonde utbildningsdagar på Chalmers
trevliga konferenscentrum. Mötet uppvisade ett rekordstort deltagande med mer
än 230 deltagare från hela Sverige.
Vladimir Radulovic från Koagulationscentrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset
var lokal värd och inledde med presentation av första dagens program.
Antikoagulantiaprojekt i Stockholm
Gerd Lärfars, från Södersjukhuset, presenterade det pågående antikoagulantiaprojektet i Stockholms läns landsting som startade
2010 och som drivs av en multidiciplinär
grupp med kliniska farmakologer, internmedicinare, hematologer, koagulationsspecialister, kardiologer och neurologer samt
representanter för primärvård och apotekare.
Under de senaste åren har man observerat
en ökning av användningen av Warfarin vid
förmaksflimmer. 6-8 % av patienter med
förmaksflimmer i SLL behandlas nu med
nya antikoagulantia, samtidigt har användningen av Warfarin ökat vilket betyder att
en ökad andel patienter med förmaksflimmer nu behandlas med antikoagulantia.
Blödningskomplikationer vid antikoagulantiabehandling
Ammar Majeed, som disputerar 11 april,
föreläste om blödningskomplikationer vid
antikoagulantiabehandling:
Warfarin
Pat som har stabilt PK(INR) har färre
blödningar än de med svängande PK(INR).
Blödningsrisken är högst i samband med
insättning av Warfarin. Ålder är viktig riskfaktor för hjärnblödning. I Sverige är medelåldern 73 år vid hjärnblödning relaterad
till Warfarin. Lika stor risk föreligger för
hjärnblödning under behandling acetylsalicysyra (Trombyl). HAS-BLED riskscore
för förmaksflimmerpatienter kan användas
för att skatta risken för blödning.
Hur ska den användas? Ska ej användas
för att avgöra om patienten ska behandlas eller ej. RIETE-score kan användas för
att skatta blödningsrisk vid VTE. Randomiserad studie som jämfört plasma och
8 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
Protrombinkomplexkoncentrat (PCC, Ocplex®/Confidex®): PCC lika bra som plasma.
Tidsfaktorn troligen väldigt viktig. Dröjsmål
till behandling påverkar resultatet, dvs det
tar för lång tid.
Trombinhämmare (dabigatran, Pradaxa®)
Kort halveringstid. Kontrollera APT,
PK(INR). Följ SSTHs rekommendationer
(se www.ssth.se). PCC eller rFVIIa (Novoseven®)vid hjärnblödning.
Blödningar i dabigatranstudierna: Lite
bättre för patienter med blödningar relaterade till dabigatran. Lägre behov av intensivvård Fallbeskrivningar, 5 från Frankrike,
GI-blödning. PCC 1000-1500 E. rVIIa:
Vid dabigatranrelaterde blödning relaterad
perioperativ blödning.
Aktiverat protrombinkomplexkoncentrat
(aPCC, Feiba®): Används vid behandling av
blödning hos patienter med hemofili med
antikroppar. Innehåller aktiverade koagulationsfaktorer och medför en reell trombosrisk vid användning.
flimmer vid stroke och praxis runtom i landet. Stort intresse från publiken och diskussionen var livaktig.
Den här typen av lite informella diskussioner för en mindre publik är en trevlig
mötesform och uppskattat av kollegor, inte
minst om man arbetar mycket ensam på
mindre sjukhus.
Tromboser hos barn
Session som presenterades av Pia Petrini
och Tony Frisk från barnkoagulationsmottagningen, Astrid Lindgrens barnsjukhus,
Karolinska
Stora skillnader i koagulationssystemet hos
barn och vuxna. Incidensen av VTE ökar hos
barn. Hög incidens neonatalt.
En annan topp i tonåren, främst hos tjejer.
Ökad risk särskilt hos patienter som vårdas på IVA samt onkologiska patienter.
Vanligaste riskfaktorn är kateter, idiopatisk
trombos ovanligt. Nästan alltid underliggande sjukdom eller annan riskfaktor, ärftlig eller förvärvad. Oftast kortare behand-
Behandling av venös tromboembolism
Mötets höjdpunkt var för många föredraget av prof Harry S Büller från Academic
Medical Centre i Amsterdam som höll en
mkt inspirerande föreläsning Treatment of
Venous Thromboembolism in 2014.
Med andan i halsen efter en försenad flygning till Landvetter äntrade han scenen och
gav publiken en timmes underhållning och
vetenskap kombinerat med personliga reflektioner kring utvecklingen inom ämnesområdet behandling av venös tromboembolism. Utvecklingen var under många år
väldigt långsam då behandlingen bestod av
heparin och Warfarin.
Anders Jeppsson
Professorsmöten
Två meet-the–professor-sessioner inledde
fredagens möte. Professor Anders Jeppson,
thoraxkirurg på Sahlgrenska och professor
Per Wester, Umeå, med stort strokekunnande. På strokesessionen diskuterade vi
DOACs (”Direct Oral AntiCoagulants”, en
mer precis beteckning för det som hitintills
kallats för ”NOACs”, New Oral AntiCoagulants), trombolys, diagnostik av förmaks-
Per Wester
lingstider med antikoagulantia. Indikation
för trombolys - på vitalindikation.
Individualisering av warfarinbehandling
Anna-Karin Hamberg, apotekare som disputerat för ett år sedan vid Uppsala Universitet: Farmakometriska modeller för individualisering av warfarinbehandling hos barn
och vuxna. Warfarin har ett smalt terapeutiskt fönster, stor variation, skillnader i tid
till effekt, avsaknad av flexibel formulering
(barn). Generna påverkan via CYP2C-enzym i levern som bryter ned S-Warfarin.
Genetiska variationer i VKORC-1, det enzym som hämmas av warfarin, har också
stor betydelse.
Dos-effektsamband: Starkare samband med
koncentration och effekt. Utveckla PK-PDbaserade modeller som beskriver samband
mellan warfarindos och effekt över tid.
The DoseMePlatform finns tillgänglig på
nätet men räknas som medicinsk-teknisk
produkt. Träffsäkerhet 75 % baserat på ett
enda värde.
SCAPIS-studien
Annika Rosengren, professor, vid Sahlgrenska Akademin presenterade den stora
pågående SCAPIS-studien, Swedish CArdioPulmary BioImage Study. I Sverige har
mortaliteten i hjärtinfarkt kraftigt minskat,
även i stroke. 3 av 4 dödsfall i kranskärlssjukdom sker innan man hinner till sjuk-
Margareta Holmström
Mingel på utställningen
hus. Stora socio-ekonomiska skillnader föreligger i insjuknande. Vi behöver bli bättre
på att förutsäga risk. KOL och kardiovaskulära sjukdomar följs ofta åt. I SCAPIS görs
DT av kranskärlen ultraljud av halskärl,
traditionella riskmarkörer och blodprover.
Pilotstudie har genomförts i Göteborg
2012 där fann man hög förekomst av plaque och förträngningar i krans och halskärl.
Margareta Holmström
ÖL, Hematologiskt centrum, KU, Solna
Intresserad av läkemedel
och hjärt-kärlsjukdomar?
Då bör Du bli med i International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
(ISCP)! Denna förening har som mål att stärka och förbättra kardiovaskulär hälsa
genom samarbete mellan läkare, farmakologer, farmaceuter, sjuksköterskor och
forskare i hela världen.
F
öreningen har medlemmar i mer än 30 länder världen över och stödjer utbildning, forskning och evidensbaserad läkemedelsanvändning inom hjärt-kärlsjukdomar. Detta sker bland annat genom den vetenskapliga kongress som
genomförs varje år. Programmet brukar vara värdefullt som utbildning och uppdatering av den kardiovaskulära farmakologin. Kongresserna ger också stort utrymme
för yngre forskare att kunna presentera sina resultat. Särskilt värdefullt är att mötena
inte är allt för stora.
Medlemmar har tillgång till en utmärkt hemsida (http://www.iscpcardio.org). Där
kan Du hitta mer information och där kan Du också anmäla Dig som medlem.
Ta chansen att bli medlem och att åka till Australien! Årets vetenskapliga kongress
för ISCP, den 19:e i ordningen, kommer att hållas i Adelaide den 26–28 november
2014. Mötet arrangeras gemensamt med University of South Australia under ledning av professor Stephen Nicholls och the Australian Atherosclerosis Society, the
High Blood Pressure Research Council of Australia, the Australian Vascular Biology
Society och the Cardiovascular Special
Interest Group of the Australasian Society of Clinical and Experimental Pharmacologists and Toxicologists.
Genom att dessa föreningar samverkar i mötets innehåll och genomförande kan jag
lova ett intressant och värdefullt program. Det bli också generösa möjligheter för
yngre kollegor att skicka in abstracts och få presentera egna resultat. Mer information hittar Du på www.iscp2014.com
Thomas Kahan
Professor, överläkare
Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus
[email protected]
Harry Buller
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 9
annons
10 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 1)
Nya riktlinjer för lipidbehandling i USA kan påverka
synen även i Europa
Intresset för lipidreglering som del av
preventionen av kardiovaskulär sjukdom
har varit stort och ökande i nära 40 år, fr.a.
på basen av läkemedelsbehandling där
vi sett en utveckling från klofibrat över
resiner och fibrater till dagens statiner
och morgondagens i.v. anti-kroppar mot
LDL-kolesterol som en avancerad terapiform. Alltsedan Framingham Risk Score
etablerades på 1980-talet så har man ansett att höga värden av totalkolesterol
utgör en indikation för preventiv behandling, både med livsstilsåtgärder och med
läkemedel. Detta har sedan kompletterats med behandlingsmål för LDL-kolesterol, med alltmer strikta målvärden i relation till uppskattad risk, samt i viss mån
för andra lipidvariabler av lägre dignitet
(HDL-kolesterol, triglycerider, LDL/HDLkvot eller apoA/apoB kvot).
I
de senaste europeiska lipidriktlinjerna (ESC-EAS 2011, ESC et al 2012,
ESH-ESC 2013, ESC-EASD 2013)
framhålls betydelsen av att använda sig av
mer rigorösa målvärden för LDL-kolesterol
ju högre den sammantagna kardiovaskulära risken är. Det har fr.a. handlat om målet
<2.5 mmol/L för de flesta patienter med
måttlig-hög risk samt <1.8 mmol/L för de
individer som har en mycket hög risk, ofta
beroende på avancerad samsjuklighet och
förekomst av organskador. Graden av statinbehandling har ansetts behöva stå i relation till de satta målen och förutsätts öka
på i takt med stigande kardiovaskulär risk.
Detta är ett väl etablerat synsätt sedan flera år, men har inte stått oemotsagt, bl.a. av
gruppen kring LÄKSAK i Stockholm.
Detta synsätt med målvärden har nu utmanats genom att nya amerikanska riktlinjer
angivit att riskskattningen bör stå i relation
till och påverka intensiteten i statinbehandlingen och att man därmed skulle kunna
bortse från måldoser [1]. Ett liknande synsätt har presenterats i ett remissdokument
från engelska NICE som cirkulerats under
våren 2014 och som skall publiceras enligt
plan i juli [2]. Av detta framgår att det finns
ett anglo-sachsiskt synsätt som fokuserar
måldos av statiner i kontrast till ett europeiskt synsätt som mer tar fasta på att uppställa målvärden för behandlingen. Det som
kan tala för det förstnämnda synsättet är att
detta förenklar hanteringen av riskpatienter
och innebär mindre provtagning, medan
en svaghet (som hävdats) är att det öppnar
dörren för en alltför vidgad statinbehandling i befolkningen om man dessutom använder sig av de nya riskalgoritmer som nu
även tagits fram i USA. Det som kan tala
för det andra synsättet med målvärden för
behandling är att det kan vara logiskt att
mer anpassa och skräddarsy behandlingen
till patienter med mycket hög risk, på samma sätt som görs i andra delar av sjukvården, t.ex. inom diabetesvården. Nyligen har
dock publicerats ett försvar i Eur Heart J
för det europeiska synsättet som framkom i
ESC-EAS dokumentet från 2011 [3].
Att förena olika perspektiv
Försök har gjorts att närma dessa synsätt
till varandra, bl.a. av Olof Wiklund i Läkartidningen [4,5], vilket dock stött på
kritiska kommentarer från Paul Hjemdahl,
LÄKSAK i Stockholm, som sedan länge
förespråkar måldos före målvärden för statinbehandling av riskpatienter [6,7]. Även
Anders G Olsson har nyligen bidragit till
debatten och menar att LÄKSAK är en
”bromskloss” [8].
Ett rimligt sätt att förena dessa olika perspektiv, och som även framförts i debatten
om de nya riktlinjerna från Läkemedelsverket för kardiovaskulär prevention under
2014, är ambitionen att använda måldos
för de flesta patienter med måttlig-hög kardiovaskulär risk medan målvärden bör användas för patienter med mycket hög risk.
Det kan även finnas gränsfall där det ena
eller andra synsättet kan vara mest praktiskt
användbart eller medicinskt motiverat. För
individer med sekundärprevention, diabetes eller njursjukdom kan speciella hänsyn
behöva tas.
Kostnadseffektivt och säkert
Statinerna är här för att stanna och bedöms
vara kostnads-effektiva och säkra för breda
grupper av patienter, på basen av nya meta-analyser under 2012 och 2013, vilka har
summerats i Läkartidningen av undertecknad [9]. Man kan t.o.m. tänka sig att på
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 11
basen av ”poly-pill” konceptet vidga gränserna för statinbehandling till alla individer
som är beredda att ta dessa läkemedel över
en viss åldersgräns, t.ex. 60 år, eftersom statinbehandling även kan sänka total mortalitet enligt en Cochrane meta-analys 2013
[10]. Effekten i relativa tal kan synas mer
påtaglig än i absoluta tal, och det är känt att
den absoluta effekten blir låg vid en generellt låg-måttlig kardiovaskulär risk.
Det kan även tänkas att statiner skulle kunna säljas receptfritt på apotek, precis som
är fallet med simvastatin 40 mg sedan 10
år i UK in spåren efter HPS studien som
visade god dokumentation just för denna
dos i förhållande till placebo [11]. Man
skulle i så fall kunna genomföra ett kontrollerat och utvärderingsbart försök med
receptfrihet i t.ex. ett landsting, låt säga
under 5 år för att utvärdera försäljning och
effekter. Vissa individer med t.ex. familjär ansamling av kardiovaskulär sjukdom
skulle kunna tänkas vara beredda att själva
köpa statiner receptfritt utan föregående
läkarkontakt. Man rekommenderar i så fall
att individer utsätter sin statin vid befarade
biverkningar (med återinsättningsförsök)
och endast uppmanas söka läkare vid oklara
långvariga biverkningar, typ muskelsmärtor
eller illabefinnande, som inte går över efter
utsättning.
Europeiskt synsätt
Sammanfattningsvis så finns det sedan
flera år ett europeiskt synsätt om att styra lipidbehandlingen av kardiovaskulära
riskpatienter efter målvärden, men nu har
detta utmanats av ett brittiskt-amerikanskt
synsätt om att slopa provtagning och endast använda måldoser av evidensbaserade
statiner i behandlingen. En syntes av dessa
synsätt kan vara att man förespråkar måldos
för de flesta som kan komma ifråga för sta-
12 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
tinbehandling men målvärde för patienter
med hög-mycket hög risk [9]. Ett ytterligare och mer radikalt synsätt är att släppa
statiner fria utan recepttvång för alla som
av egna skäl och utan läkarmedverkan önskar testa denna behandling. Vi får se vad
Läkemedelsverkets nya dokument om kardiovaskulär primärprevention (2014) och
Socialstyrelsen väntade nationella riktlinjer
om sekundärprevention (2015) kommer
fram till inom loppet av det närmaste året.
Peter M Nilsson
Professor i Klinisk Kardiovaskulär
forskning, Malmö
Referenser
1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH,
et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the
Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in
Adults: A Report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines. Circulation.
2013 Nov 12. [Epub ahead of print] PubMed
PMID:24222016.
2. Lipid modification: cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids
for the primary and secondary prevention of
cardiovascular disease. NICE. http://guidance.
nice.org.uk/CG/WaveR/123
3. Ray KK, Kastelein JJ, Matthijs Boekholdt
S, et al. he ACC/AHA 2013 guideline on the
treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults:
the good the bad and the uncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias 2011. Eur Heart J.
2014;35:960-8.
4. Wiklund O. Lika huvudbudskap i riktlinjer
för lipider för hjärt–kärlprevention. Läkartidningen 2014;111:CSFW.
5. Wiklund O. Bättre med saklig diskussion
om statiner Läkartidningen 2014;111:CUTD.
6. Hjemdahl P, Andersén-Karlsson E. Para-
digmskifte med nya amerikanska riktlinjer
för lipidsänkande behandling. Läkartidningen
2014;111(14):596-7.
7. Hjemdahl P, Andersén Karlsson E. Riktlinjerna bör bli mer evidensbaserade. Läkartidningen 2014;111:CUTM.
8. Olsson AG. Riktlinjer för kolesterolbehandling – stoppklossen kvar i Stockholm.
Läkartidningen 2014;111:CWPD.
9. Nilsson PM. Stärkt roll för statiner vid primär prevention av hjärt–kärlsjukdom. Läkartidningen 2013;110:CLE7
10. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al.
Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev.
2013 Jan 31;1:CD004816.
11. Heart Protection Study Collaborative
Group. MRC/BHF Heart Protection Study
of cholesterol lowering with simvastatin in
20,536 high-risk individuals: a randomised
placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
annons
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 13
Kostens betydelse vid diabetes
Det råder stor samstämmighet om att
kosten vid diabetes har stor betydelse
för sjukdomsutvecklingen. Vilken typ av
kost som har störst effekt för att reducera riskerna för sjuklighet råder det dock
delade meningar om. I en livlig debatt har
diskuterats om lågkolhydratkost har fördelar för viktnedgång och sockerkontroll
jämfört med lågfettkost eller om det höga
fettintaget i lågkolhydratdieter utgör en
kardiovaskulär risk. Det har gjorts en hel
del kliniska studier där man på olika sätt
studerat effekterna av lågfettkost jämfört
med högfettkost.1-7
Expertanalyser
I en expertgenomgång i form av en metaanalys av FAO/WHO om fett och fettsyrors
betydelse8,9 framfördes att det totala fettintaget inte syns påverka riskfaktorer som
blodtryck, inflammation, fibrinolys eller
insulinkänslighet, medan dessa riskfaktorer
påverkas starkt av fetma. Av fetterna syns
mycket tala för att transfetter har ogynnsam
effekt, medan en del fleromättade fettsyror
från vegetabiliska oljor, nötter och fisk kan
ha en gynnsam effekt på riskfaktorer för
hjärt–kärlsjuklighet. Statens beredning för
medicinsk utvärdering (SBU) har gjort en
genomgång av kost vid diabetes.10 Man bedömde att måttlig lågkolhydratkost hade
likartad gynnsam effekt på sockerkontroll
som lågfettkost. Grönsaker ansågs också ha
god effekt liksom ett måttligt alkoholintag.
Randomiserade studier på kosteffekter
I en stor studie, Look AHEAD,11 studerades 5 145 patienter med typ 2-diabetes, där
randomisering skedde till interventionsgrupp alternativt kontrollgrupp. Interventionsgruppen gavs intensiv behandling för
livsstilsförändringar med bland annat råd
om lågfettkost och fysisk aktivitet. Goda
effekter noterades på kroppsvikten och förbättringar sågs också på HDL-kolesterol,
blodtryck, HbA1c, dock inte på LDL-kolesterol. Studien fick avbrytas i förtid då
man inte kunde se någon minskad sjuklighet i den intensivt behandlade gruppen
trots ca 10 års duration. Man hade planerat
ytterligare ca 2 års studie, men det sågs inte
minsta trend till nytta med lågfettkosten så
man beslutade avsluta i förtid.
Betydelsen av medelhavskost med mycket
olivolja eller nötter i jämförelse med lågfettkost har visats i den spanska PREDI14 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
MED-studien12. Man engagerade 7 447
personer med hög risk för kardiovaskulär
sjukdom, varav en stor andel hade diabetes.
Minskad kardiovaskulär sjuklighet kunde
ses i grupperna med högt intag av olivolja
eller nötter. Observera att detta inte var en
studie som syftade till viktnedgång, man
studerade olika koster på högriskpatienter,
varav cirka hälften hade diabetes. Patienterna med diabetes uppvisade samma goda
effekter på minskad sjuklighet av medelhavskosten jämfört med lågfettkosten som
övriga deltagare, fr.a. var det förekomsten
av stroke som minskade.
Studier i Linköping
De senaste åren har studier vid Linköpings
universitet genomförts där kostens betydelse vid typ 2-diabetes har undersökts. Här
presenteras ett par av dessa studier i korthet.
Kosteffekter på lång sikt: Västkoststudien
För att jämföra effekt av lågfett- och högfettkost under en tvåårsperiod där befintliga resurser i klinisk praxis kunde utnyttjas
utformades Västkoststudien.13 Avsikten var
i första hand att studera effekten på sockerkontroll och blodfetter av de olika kosttyperna. Sextioen patienter med typ 2-dia-
betes randomiserades till att äta lågfettkost
alternativt högfettkost. Rådgivning och
menyförslag gavs från en dietist vid studiestart samt vid fyra gruppträffar under
första studieåret. Patienterna hade i övrigt
sina ordinarie kontakter med sina respektive diabetessköterskor. Lågfettkosten, som
motsvarade den traditionellt rekommenderade tallriksmodellen, innehöll en energifördelning med 55–60 energiprocent från
kolhydrater, 30 energiprocent från fett och
10–15 energiprocent från proteiner. Motsvarande värden för högfettkosten var 20,
50 respektive 30 energiprocent.
Resultaten visade att under den tid följsamheten till kosten var god, framför allt
under de första sex månaderna, sågs en
bättre sockerkontroll med signifikant lägre
HbA1c i gruppen som åt högfettkost.
Bland insulinbehandlade patienter i denna
grupp sågs också en signifikant minskning
av insulindoserna på ca 29 %. Några signifikanta skillnader vad gäller LDL kolesterol
sågs inte mellan grupperna, medan ett högre HDL-kolesterol påvisades i högfettkostgruppen. Anmärkningsvärt var alltså att
trots god viktnedgång i lågfettgruppen sågs
ingen förbättring av blodfetterna och inte
heller blev glukoskontrollen bättre. Vikt-
nedgången var 4 kg i båda grupperna utan
några signifikanta skillnader mellan dem.
Nyligen har även effekter på inflammation
i samarbete med kardiologiprofessor Lena
Jonasson analyserats i denna studie. Vid
mätning av olika markörer för inflammation hade endast lågkolhydratkosten positiva effekter. Det noterades lägre värden
för IL-6 och IL-1Ra efter sex månader för
lågkolhydratgruppen, medan man inte såg
några minskningar i inflammationsparametrar med lågfettkosten. Detta finns fritt tillgängligt att läsa i detalj på tidskiftens, Annals of Medicine, hemsida när detta skrivs
(Jonasson, L och medarbetare, Advice to
follow a low-carbohydrate diet has a favourable impact on low-grade inflammation
in type 2 diabetes compared with advice to
follow a low-fat diet, Annals of Medicine,
epub/in press 2014).
Kosteffekter på kort sikt, postprandiella
effekter: studien Akuta kosteffekter
I de flesta koststudier har den metabola
effekten av olika kosttyper mätts med fastevärden eller variabler som avspeglar en
långtidseffekt. För att utröna effekter av vad
som sker under och efter måltid utformades studien Akuta kosteffekter.14 Syftet var
att studera metabola effekter efter måltid av
de i Västkoststudien ingående kosttyperna,
högfett- och lågfettkost, dessutom en typ av
medelhavskost. Tjugoen patienter med diabetes typ 2 engagerades till att under tre olika testdagar i slumpvis ordning äta tre olika
menyer med frukost och lunch som lagades
av dietist Bekim Bunjaku. Måltiderna åts i
sällskap med studieledarna.
Lågfett- och högfettkosten hade samma
energifördelning som angetts ovan, med
frukost och lunch, medan medelhavskosten
bestod i endast en kopp kaffe till frukost
och med hela energiintaget till lunch där
också ett glas vin ingick. Medelhavskostens energifördelning av näringsämnena låg
mellan hög- och lågfettkosten. Det totala
energiintaget för frukost och lunch tillsammans var likvärdigt för de tre kosttyperna.
Vid sex tillfällen under varje testdag, från
7.30 till 16.15, togs prover för blodsocker,
blodfetter och några hormoner.
Resultaten visar att vid jämförelse mellan
låg- och högfettkost sågs lägre blodsocker
och lägre nivå av insöndrat insulin vid intag
av högfettkost. Vid samma jämförelse sågs
också att högfettkosten gav en tendens till
högre triglyceridnivå. Ett intressant resultat
var att medelhavskosten med hela energiintaget till lunch inte gav högre blodsockernivå än lågfettkosten vid lunch, trots den
stora skillnaden i energiintag (ca dubbla
energiintaget). En potentiell förklaring sågs
i den höga insöndringen av glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) vid intag
av medelhavskosten till lunch. GIP stimulerar en hög insulininsöndring som håller
nere glukosnivån, och detta stämde med en
statistisk korrelation mellan GIP och insulinökning i serum.
Diskussion
Det finns övertygande material som talar
för att högfettkost med liten andel av kolhydrater åstadkommer en förbättrad blodsockerkontroll jämfört med lågfettkost med
hög andel kolhydrater. Vad gäller fettets betydelse är det känt att efter en fettrik måltid sker upptag av fettsyror i tarmen som
via lymfan transporteras till blodet i form
av chylomikroner som till stor del består av
triglycerider. Postprandiellt ses således en
triglyceridstegring.
Dock har några studier visat att faste-triglycerider sjunkit vid intag av högfettkost
jämfört med lågfettkost.
Farhågorna för kardiovaskulära risker med
högt fettintag har länge framförts av en del
experter, men motsägs av resultat från ovan
refererade studier. I Västkoststudien åstadkoms, enligt kostregistreringarna, en ökad
relativ andel intag av energi från mättat fett
i högfettgruppen.
Amerikanska diabetesförbundet, ADA, har
också nyligen omvärderat sina kostråd,15
där också Västkostartikeln refererats. Vad
gäller fettkvaliteten kan det finnas fördelar
med fleromättade fetter, men de långsiktiga effekterna behöver ytterligare klarläggas. Måltidsordningen, det vill säga hur
ofta man äter, är ringa studerat vad gäller
betydelsen för sockerkontroll och andra
riskfaktorer. Ovan presenterad studie ger
anledning att begrunda de hittills gängse råden att vid diabetes äta flera måltider
under dagen, då den talar för det motsatta,
att det kan vara en fördel med enstaka stora
måltider. Mycket talar i dag för att måttlig
lågkolhydratkost ger en rad fördelar vid diabetes jämfört med lågfettkost.
Delade meningar finns bland experter
framförallt vad gäller risker med högt fettinnehåll. Dock har ett flertal moderna studier
visat gynnsamma effekter av lågkolhydratkost utan negativa effekter på blodfetter.
Dieter med innehåll av fleromättade fetter
med olivolja, fisk och nötter torde ha särskilt gynnsamma effekter på kardiovaskulära riskfaktorer. Det återstår dock mycket att
utforska vad gäller vår kost.
Referenser
1. Brinkworth GD, et al. Long-term effects
of advice to consume a high-protein, low-fat
diet, rather than a conventional weight-loss
diet, in obese adults with type 2 diabetes: oneyear follow-up of a randomised trial. Diabetologia 2004;47(10):1677-1686.
2. Daly ME, et al. Short-term effects of severe dietary carbohydrate-restriction advice
in type 2 diabetes - a randomized controlled
trial. Diabet Med 2006;23(1):15-20.
3. Dashti HM, et al. Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects. Mol Cell
Biochem 2007;302(1-2):249-256.
4. Nielsen JV, JoenssonEA. Low-carbohydrate
diet in type 2 diabetes: stable improvement
of bodyweight and glycemic control during
44 months follow-up. Nutr Metab (Lond)
2008;5:14.
5. Westman EC, et al. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type
2 diabetes mellitus. Nutr Metab (Lond)
2008;5:36.
6. Shai I, et al. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N
Engl J Med 2008;359(3):229-241.
7. Davis NJ, et al. Comparative study of the
effects of a 1-year dietary intervention of a
low-carbohydrate diet versus a low-fat diet on
weight and glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32(7):1147-1152.
8. Sanders TA. Fat and fatty acid intake and
metabolic effects in the human body. Ann
Nutr Metab 2009;55(1-3):162-172.
9. Skeaff CM, Miller J. Dietary fat and coronary heart disease: summary of evidence from
prospective cohort and randomised controlled trials. Ann Nutr Metab 2009;55(13):173-201.
10. SBU. Mat vid diabetes. SBU rapport nr
201, 2010.
11. Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013
Jul 11;369(2):145-54.
12. Estruch R, et al. Primary prevention of
cardiovascular disease with a Mediterranean
diet. N Engl J Med 2013;368(14):1279-1290.
13. Guldbrand H, et al. In type 2 diabetes,
randomisation to advice to follow a low-carbohydrate diet transiently improves glycaemic
control compared with advice to follow a lowfat diet producing a similar weight loss. Diabetologia 2012 Aug;55(8):2118-27
14. Fernemark H, et al. A randomized crossover trial of the postprandial effects of three
different diets in patients with type 2 diabetes.
PLoS One 2013;8(11):79324.
15. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2014. Diabetes Care 2014;37(suppl 1):14-80.
Hans Guldbrand
Doktorand, Distriktsläkare
Fredrik Nyström
Professor, Överläkare
Linköpings Universitet
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 15
Diabetesnefropati - Det finns
anledning att vara optimistisk
Diabetesrelaterad njursjukdom ökar starkt i stora delar av världen. Detta beror
på ökad välfärd och minskad kardivaskulär och infektionsorsakad dödlighet. Stora framsteg har gjorts som kommer att
hjälpa till att mota denna diabetesepidemi. En ny histologisk indelning lyfter
fram vaskulära förändringar och kommer
att underlätta forskning kring patogenes.
Albuminuri är en mycket betydande riskfaktor, men det finns viktiga frågor att besvara. Varför utvecklar inte alla albuminuri? Är albuminuri skadligt i sig? eller skall
den främst betraktas som en riskmarkör?
D
et är ingen nyhet att diabetes
mellitus och dess komplikationer är en mycket stor och starkt
växande global hälsofråga. Internationella
DiabetesFederationen gör årligen beräkningar och 2013 beräknas 382 miljoner
människor ha sjukdomen, varav ca 46 %
är odiagnostiserade. Ytterligare 316 miljoner beräknas ha nedsatt glukostolerans
[1]. 2035 tror man att antalet diabetiker
kommer att vara 592 miljoner. Ökningen
är mest dramatisk i länder med låg och
medelhög inkomst. I flera av dessa regioner har populationen dessutom högre
genetisk predisposition för typ 2 diabetes
(T2D) och metabolt syndrom. Diabetesnefropati är den vanligaste komplikationen till diabetes [2].
”End-stage renal failure in type 2 diabetes: A
medical catastrophe of world-wide dimension”
Professor Eberhard Ritz – 1999 [3]
Dessa domedagsprofetior ger en falsk
bild av en mycket positiv utveckling av
samhällsekonomisk och medicin art. Att
prevalensen ökar beror främst på stigande medellivslängd och inkomst. Man bör
acceptera att åldersrelaterade sjukdomar
och kroniska tillstånd blir vanligare, om
orsaken är att färre människor dör i förtid.
Enligt Svenskt njurregister (SNR) är
diabetesnefropati sedan tjugo år den
vanligaste orsaken till start i aktiv uremivård (dialys eller transplantation utan
föregående dialys) [4]. 25% av dialyspatienterna har diabetes som huvudorsak
till njursvikt. Ytterligare 15% har annan
16 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
njursjukdom, men diabetes som ytterligare diagnos. Patientgruppen växer snabbt
i länder med hög tillväxt (latinamerika,
sydostasien, mellersta östern) [1,5], men
utvecklingen tycks ha vänt i västvärlden.
Sedan mer än fem år sjunker antalet patienter med diabetesnefropati i dialys, vilket är mycket glädjande. Samma trend ses
i USA, och i samtliga dess delstater [7].
En enkel förklaring är ökade preventiva
åtgärder, ökad användning av ACE-hämmare och ARB samt förbättrad blodtryckskontroll. Detta stämmer med att
progresstakten för diabetesnephropati har
sjunkit avsevärt. På 1970-talet var mediantiden till dialys, från det att en positiv
urinsticka hittats <7år. Idag är mediantiden >14 år [5,8]. Enligt det nationella
diabetesregistret (NDR) ses förbättrad
kontroll av blodlipider och blodtryck
hos diabetespatienter. Däremot tycks
HbA1c-nivåer snarast vara stigande. Den
främsta faktor som driver denna negativa trend hos patienter med T2D är högre
BMI [9].
Det är väl känt från DDCT och EDIC
studierna att tidigt insatt blodsockersänkande behandling har stor inverkan på
prognos för njursvikt och kardiovaskulär
död.
Effekten av god blodsockerkontroll är
däremot tveksam vid grav njursvikt och
HbA1C-nivå tycks ha svag korrelation
med överlevnad hos dialyspatienter [10].
Vaskulär njursvikt är nästa farsot
Med sjunkande andel patienter med diabetesnefropati kommer istället vaskulär/
hyperton njursvikt att bli den dominerande sjukdomsgruppen med njursjukdom.
Kärlsjuka patienter lever idag längre och
utvecklar terminal njursvikt innan den
kardiovaskulära dödligheten tar överhand
[4]. Den kardiovaskulära dödligheten har
också reducerats avsevärt och total mortalitet bland dialyspatienter har under de
senaste tjugo åren sjunkit från ~30% till
~20% årligen. Detta innebär att patienterna har dialysbehandling under längre tid.
Bland registrerade patienter med njursvikt som inte startat dialys är hypertensiv / ischemisk nefropati den vanligaste
diagnosen (27%), följt av diabetesnefropati (17,5 %). Progresstakten till terminal njursvikt är betydligt högre vid diabetesnefropati, vilket sannolikt förklarar
den stora skillnaden mellan grupperna.
Patienter som påbörjat aktiv uremivård
mellan 1991 och 2012. En stor grupp patienter har annan eller oklar diagnos, och
visas ej i diagrammet. Fram till 2007 ökade det totala antalet nystartade patienter,
men har därefter minska med 10% till
idag. Det minskade totala antalet förklaras huvudsakligen av färre patienter med
diabetes av både typ 1 och typ 2. En stadig ökning av patienter med hypertoni
och kärlsjukdom som grunddiagnos har
registrerats, samtidigt som antalet patien-
ter med glomerulonefrit som progredierar
till terminal njursvikt blir allt färre.
Medicinska framsteg
Tillämpning av nya kunskaper måste
komplettera ett effektivt preventivt arbete
för att kunna bromsa den stora patienttillströmning man ser i de flesta andra delar av världen. I en genomgång av American Society of Nephrology [5] räknas ett
antal frågor upp som anses centrala för
fortsatt utvecklingen inom området.
•
•
•
•
•
Integrering av kunskap om genomiska varianter och patofysiologi.
Patofysiologi specifik för T2D, metabolt syndrom och hyperinsulinemi.
Förklaringar till metabolt minne och
hyperglykemi-relaterad genreglering.
Biomarkörer vid tidig diabetesrelaterad njurskada. Kan microRNA i urin
vara indikatorer?
Effekt av vitamin D och liknande
ämnen som minskar proteinuri.
Ny histologisk indelning vid diabetesnefropati har nyligen utarbetats och syftar
till en noggrannare stadieindelning och
differentiering mellan glomerulära, interstitiella och vaskulära förändringar
[11]. Indelningen är identisk för diabetes
typ 1 och 2, men eftersom T2D kommit
att bli helt dominerande ses idag mer sällan renodlade glomerulära förändringar,
typiska för diabetes. Förändringar relaterade till metabolt syndrom (hypertoni
och kärlsjukdom) lyfts nu istället fram.
Detta kommer att underlätta samarbete
mellan kliniska och prekliniska forskargrupper och göra design av studier kring
vaskulär njursjukdom betydligt enklare.
Uppdaterad stadieindelning för kronisk
njursvikt också presenterats och för första gången finns albuminuri med som
en separat parameter. Dessutom görs indelning efter orsak och GFR i sex olika
stadier, jämfört med nuvarande fem [12].
Genetik
Ärftlighet har en betydande roll och det
finns tydlig familjär anhopning av senkomplikationer vid diabetes [13]. Även
för njurfunktion och albuminuri finns en
ärftlig komponent. Genomisk screening
har identifierat ett stort antal kandidatgener kopplade till sänkt GFR eller albuminuri. Även om man funnit statistiskt
starka kopplingar så har dessa genvarianter kunnat förklara en mycket liten del
av sjukdomens uttryck. En svårighet är
att diabetesnefropati är en kombination
av flera tillstånd och detta är ett exempel
där den nya histologiska indelningen kan
underlätta arbetet och stärka sambanden
mellan genetik och klinik. För att undersöka gener och proteiners betydelse
behöver dessa studeras in vivo och hos
människa. I Malmö pågår en studie där
njurbiopsier görs hos diabetiker med olika grad av proteinuri. Det lokala genuttrycket kan förhoppningsvis ge mer specifik information om sjukdomsprocessen
i njuren, och visa på angreppspunkter för
nya behandlingar. Hittills har det varit
svårt att rekrytera patienter till studien,
främst beroende på kontraindikationer
mot att göra biopsi hos denna sjuka patientgrupp.
Albuminuri
I den nya stadieindelningen av kronisk
njursvikt lyfts albuminuri fram och oberoende av diagnos så tycks albuminuri
vara en stark riskfaktor och prediktor för
progress av njursvikt, men även för kardiovaskulär sjukdom. Av denna anledning är u-albumin/kreatinin ett rutinprov
vid screening hos patienter med diabetes,
hypertoni eller hög kardiovaskulär risk.
En tidig sänkning av GFR är betydligt
svårare att detektera. I FinnDiane-studien fann man att T1D patienter utan
albuminuri eller njursvikt hade samma
mortalitet som personer utan diabetes
[14]. Med mikroalbuminuri ökade mortaliteten 2,7 gånger, och vid makroalbuminuri var dödligheten 9,2 gånger högre
än hos kontrollindivider.
I genetiska studier har mutation i genen
för cubilin visat starkast samband med
albuminuri [15]. Proteinet finns i proximala tubuli och bidrar till proteinupptag
från primärurin. Proteinet finns även i
tarmepitel och är receptorn som medierar
upptaget av vitamin B12-intrinsic factor
komplexet. Fyndet stärker teorier om tubulis roll vid proteinuri och utmanar den
traditionella synen där albuminuri orsakas av glykosylering av basalmembraner
i glomeruli.
Albuminuri är inte bara en markör för
njurskada, utan en stark riskfaktor, till
stor del oberoende av njurfunktion. Skall
den betraktas som en markör för endoteldysfunktion ? Har proteinutsöndring i sig
sjukdomsframkallande effekt?
Intressanta studier har visat att proteinuri
har direkta effekter på saltupptag i distala
tubuli, med ökad vätskevolym och hypertension som följd. Detta tycks medieras
av proteaser (plasmin bl a) som liksom
albumin kan läcka ut vid glomerulär
skada. I distala tubuli klyver proteaserna
en hämmande peptid som hör till den
amiloridkänsliga epiteliala natriumkanalen (ENaC) som aktiveras [16]. Detta är
sannolikt mekanismen bakom återupptag
av salt, ökad vätskevolym och ödem som
man ser vid nefrotiskt syndrom. Genetiska variationer som påverkar aktiviteten
hos ENaC har inverkan på blodtryck,
vaskulära händelser, men även individuell
känslighet för olika blodtrycksänkande
medel [17]. Om denna mekanism är av
betydelse vid låggradig proteinuri är inte
bevisat.
Är utsikterna goda?
Sammanfattningsvis är diabetesnefropati
en gigantisk, global hälsofråga. Utvecklingen i västvärlden talar för att utvecklingen kan vändas. Antalet diabetespatienter som behöver dialys sjunker de senaste
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 17
fem åren och progress till terminal njursvikt går långsammare än tidigare. De patienter som börjar i dialys överlever dessutom längre. Sannolikt är det preventivt
arbete, tidig diagnos genom screening
med u-albumin/kreatinin, behandling
av blodsocker, blodtryck och albuminuri
som gett resultat.
I lägre stadier av njursvikt är vaskulär/
hyperton njursjukdom redan idag en
större patientgrupp än diabetesnefropati.
Även i dialys kommer kärlrelaterad njursvikt sannolikt bli den dominerande patientgruppen. Sjukdomarna överlappar
varandra, och ett nytt system för histologisk klassificering av diabetesnefropati,
har gjort detta tydligare. I stora delar av
världen väntas ett stort inflöde av njursviktande patienter med diabetes och metabolt syndrom. Nya behandlingsmöjligheter behövs och stora resurser läggs på
försök att hitta proteiner och genvariationer som är av patogenetisk betydelse för
denna konstellation av njursvikt, nedsatt
glukostolerans, proteinuri och kärlsjukdom. Det finns gott hopp om att finna
nya terapeutiska mål.
Karl Dreja
Specialistläkare i internmedicin,
ST-läkare i njurmedicin. Med Dr.
Njurmedicin, Skånes
Universitetssjukhus Malmö
18 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
Referenser
1) International Diabetes Federation. IDF
Diabetes Atlas, 6th edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013.
http://www.idf.org/diabetesatlas
2) Packham DK, Alves TP, Dwyer JP, Atkins R, de Zeeuw D, Cooper M, Shahinfar
S, Lewis JB, Lambers Heerspink HJ. Relative incidence of ESRD versus cardiovascular
mortality in proteinuric type 2 diabetes and
nephropathy: results from the DIAMETRIC
(Diabetes Mellitus Treatment for Renal Insufficiency Consortium) database Am J Kidney
Dis. 59(1):75-83, 2012.
3) Ritz E, Rychlík I, Locatelli F, Halimi S.
End-stage renal failure in type 2 diabetes: A
medical catastrophe of worldwide dimensions. Am J Kidney Dis. 34(5):795-808, 1999.
4) Svensk Njurmedicinskt Register (SNR).
http://www.medscinet.net/snr/
5) American Society of Nephrology. Diabetic kidney disease. Nephrology Self-Assessment programme Clin J Am Soc Nephrol,
Suppl 11:5, 2012.
6) Gregg EW, Cheng YJ, Saydah S, Cowie
C, Garfield S, Geiss L, Barker L. Trends in death rates among u.s. Adults with and without
diabetes between 1997 and 2006: Findings
from the national health interview survey. Diabetes Care 35: 1252–1257, 2012.
7) US Renal Data System (USRDS). 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. http://www.usrds.org/atlas.aspx
8) Watkins PJ, Parsons V, Bewick M. The
prognosis and management of diabetic
nephropathy. Clin Nephrol 7: 243–249, 1977.
9) Nationella Diabetesregistret (NDR) årsrapport 2012 https://www.ndr.nu/pdf/Arsrapport_NDR_2012.pdf
10)Williams ME, Lacson E Jr, Wang W, La-
zarus JM, Hakim R. Glycemic control and extended hemodialysis survival in patients with
diabetes mellitus: comparative results of traditional and time-dependent Cox model analyses.
Clin J Am Soc Nephrol 5(9):1595-1601, 2010.
11)Renal Pathology Society. Pathologic Classification of Diabetic Nephropathy JASN 21:
556-563, 2010.
12)Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO
2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney
Disease. Kidney inter, Suppl 3: 1-150, 2013.
13)Lindholm E. Candidate Genes for Late
Diabetic Complications. Akademisk avhandling: Lunds universitet. 2007. http://www.
lu.se/lup/publication/599253
14)Groop PH, Thomas MC, Moran JL,
Wadèn J, Thorn LM, Mäkinen VP, Rosengård-Bärlund M, Saraheimo M, Hietala K,
Heikkilä O, Forsblom C. FinnDiane Study
Group: The presence and severity of chronic
kidney disease predicts all-cause mortality
in type 1 diabetes. Diabetes 58:1651–1658,
2009.
15)Böger CA et al. CUBN is a gene locus for
albuminuria. J Am Soc Nephrol 22(3):555570, 2011.
16)Svenningsen P, Friis UG, Versland JB,
Buhl KB, Møller Frederiksen B, Andersen H,
Zachar RM, Bistrup C, Skøtt O, Jørgensen
JS, Andersen RF, Jensen BL. Mechanisms of
renal NaCl retention in proteinuric disease.
Acta Physiol 207(3):536-45, 2013.
17)Svensson-Färbom P, Wahlstrand B, Almgren P, Dahlberg J, Fava C, Kjeldsen S, Hedner T, Melander O. A functional variant of
the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with β-blockers and
diuretics in hypertensive patients. J Hypertens
29(2):388-395, 2011.
annons
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 19
Givande blodtrycksdagar
på Ersta
SVMs årliga utbildning för sjuksköterskor
hölls den 13-14 mars på Ersta på Söder i
Stockholm med rubriken ”Evidensbaserad omvårdnad vid hypertoni”.
D
et var elva distriktssköterskor och
fyra sjuksköterskor som kom från
Ludvika och Gävle i norr, till Göteborg i väster, Kalmar i öster, Malmö i
söder och allt däremellan. Första dagen inleddes med introduktion med kaffe när deltagarna droppade in vid 9-tiden. Kursledaren, Eva Drevenhorn, hälsade välkommen
och en inventering gjordes av vad deltagarna önskade få ut av de två dagarna.
Hypertoni och levnadsvaneförändringar
Görel Rasjö Wrååk inledde med att tala om
hypertoni och levnadsvaneförändringar för
att förebygga kardiovaskulära komplikationer. Görel är distriktssköterska och arbetar
på Storvretens vårdcentral i Tumba. Hon
gick igenom risk- och friskfaktorer och behandlingsrekommendationer.
Ett par olika bilder för bl a SCORE förtydligade schematiskt enligt vilka kriterier som
varje enskild patient bedöms. Det framgick
att vissa patienter kan vi ge enkla råd om
vad de kan vara observanta på medan de
med hög risk behöver vi ägna större uppmärksamhet.
Eftersom en stor del av omvårdnaden vid
hypertoni innebär att samtal med patienten
om att ändra ohälsosamma levnadsvanor
var det nästa punkt på programmet. Liselotte Kuehn Krylborn tog över och berättade om hur vi kan använda Socialstyrelsens
nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder för patientgruppen med
hypertoni.
Liselotte är distriktssköterska och arbetar
som vårdutvecklingsledare för levnadsvanor
i Stockholm. De nationella riktlinjerna säger att för riskbruk av alkohol och otillräcklig fysisk aktivitet gäller rådgivande samtal
och för rökning och ohälsosamma matvanor kvalificerad rådgivning.
Rådgivande samtal innebär att man har en
dialog med patienten om levnadsvanan och
att samtalet är anpassat till patientens risknivå och olika hjälpmedel och verktyg kan
användas. Kvalificerad rådgivning innebär
samma som rådgivande samtal, men att
samtalet ska baseras på någon teori som t ex
kognitiv beteendeterapi eller motiverande
samtal som personalen ska ha utbildning i.
Då detta är högst aktuellt får vår patientgrupp fortsatte eftermiddagen med träning
i Motiverande samtal.
God mat
På kvällen samlades de som önskade delta
till en två-rättersmiddag på Ersta terrass.
Maten var mycket god och de flesta tänkte
på sin ”kardiovaskulära hälsa” och tog ett
glas vin till maten.
Okontrollerat blodtryck
Förmiddagskaffe
20 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
Liselotte Kuehn Krylborn, Görel Rasjö Wrååk
Den andra dagen inleddes av Thomas Kahan med uppdatering om vad ett okontrollerat blodtryck kan ställa till med. Thomas
är överläkare på kardiovaskulära riskmottagningen i Danderyd.
Sedan gick Thomas igenom vikten av en
korrekt genomförd blodtrycksmätning eftersom det är grunden för diagnos. Den
brännande fråga om vi ska mäta blodtrycket manuellt eller med digitala automatiska mätare diskuterades och vilka för- och
nackdelar mätmetoderna har.
Vi landade i att vi mäter manuellt för att
kunna ha kontroll över många felkällor som
Thomas Kahan
den automatiska mätaren inte kan hantera.
24-timmarsmätning var det många av deltagarna som hade ansvar för på sin enhet
och där rekommenderades vi att använda
Thomas egen bok för fördjupning i ämnet.
Föreläsningen övergick sedan i arbete i
mindre grupper efter intresseområde. Några ville fördjupa sig i hur man mäter blodtrycket bäst på mottagningen, vilka patienter som det ska mätas på och hur vi tolkar
mätresultatet och bedömer patientens risknivå.
Andra fördjupade sig i hur man kan starta
en specialmottagning för hypertonipatienter.
Öka följsamheten hos patienten
Eva avslutade dagen med att berätta om
vad forskningen säger om bakomliggande
faktorer till att många patienter inte är följsamma till sin behandling och hur vi kan
hjälpa patienten att öka följsamheten. Eva
är distriktssköterska och arbetar som lektor
i specialistutbildningen till distriktssköterska vid Lunds universitet. Forskning visar
att depression, låg inkomst och mörk hudfärg har betydelse för följsamheten. Generellt för hypertonipatienten ligger följsamheten på 48,5 % enligt en metaanalys med
en spridning på 20-88%.
Av de som tog 3-6 tabletter dagligen upplevde 48,7% det som betungande och hälften av alla patienterna var beredda att betala mer för att få kombinationspreparat för
att minska antalet tabletter. För att hjälpa
patienter att följa sin behandling i större
utsträckning kan vi erbjuda någon form av
kognitiv behandling som t ex motiverande
samtal visade 23 av 26 studier i en metaanalys. Detta innebär alltså att det går att påverka patienters följsamhet till behandling!
Det framkom också i kursutvärderingen
att deltagarna önskade mer om verkan av
hypertoniläkemedel, interaktioner och riktlinjer för insättning av behandling. Andra
synpunkter var att motiverande samtal är
viktigt, men att det fick för stort utrymme
på dessa två korta dagar.
Annars var deltagarna mycket nöjda och
uppskattade Erstas geografiska läge och den
goda maten som Ersta erbjuder. Väl mött i
mars 2015 på Ersta för nästa års utbildning
för sjuksköterskor!
Eva Drevenhorn
Distriktssköterska, fil dr., lektor
Institutionen för hälsovetenskaper
Lunds universitet
Uppskattad utbildning
Vid sammanfattningen av de två dagarna
framkom att deltagarna fått med sig det de
önskade förutom punkten läkemedel.
Viktiga samtal mellan kursdeltagarna
annons
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 21
Kardiovaskulära effekter av fosfat
och fibroblasttillväxtfaktor 23 hos
patienter med kronisk njursjukdom
Störningar i mineralmetabolismen är vanligt förekommande vid kronisk njursjukdom (CKD). Vid försämrad njurfunktion
avtar förmågan att utsöndra fosfat med
urinen, vilket leder till att det fosfatreglerande hormonet fibroblast tillväxtfaktor
23 (FGF23) snabbt stiger. CKD är en stark
riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och
död, och detta samband medieras delvis
genom rubbningar i fosfatmetabolismen.
Hyperfosfatemi är framför allt kopplat till
ökad kärlförkalkning, medan höga nivåer
av FGF23 i första hand är associerat med
vänsterkammarhypertrofi. I den här artikeln diskuteras rubbningar i fosfatmetabolismen vid CKD och kopplingen till kardiovaskulär sjukdom.
Nedsatt njurfunktion och kardiovaskulär
sjukdom
Kronisk njursjukdom (chronic kidney disease; CKD) är ett samlingsbegrepp för
bestående njurskada och/eller minskad glomerulär filtrationsförmåga (GFR) oavsett
bakomliggande orsak. CKD utgör ett växande globalt hälsoproblem, och upp till 15
% av befolkningen i Sverige beräknas idag
ha någon grad av njurfunktionsnedsättning. I jämförelse med njurfriska individer
har patienter med CKD en klart ökad risk
för såväl strukturell hjärtsjukdom som för
ateroskleros och kärlförkalkning (sammanfattas i begreppet cardiovascular disease;
+
FGF23
+
CVD). Redan en måttlig nedsättning av
njurfunktionen medför en signifikant ökad
risk för CVD, och en 25-årig patient i dialys har en årlig risk för kardiovaskulär död
i samma storleksordning som en njurfrisk
85-åring. Orsakerna bakom detta samband
är flera. Till att börja med är traditionella
riskfaktorer (Framingham Heart Study)
såsom diabetes och hypertoni vanligare i
CKD-populationen än i den generella befolkningen. Men även vid korrektion för
traditionella riskfaktorer kvarstår en ökad
risk för kardiovaskulära händelser hos
CKD-patienter. Den kvarstående riskökningen förklaras av icke-traditionella riskfaktorer, dit bland annat inflammation, albuminuri och anemi räknas. Ytterligare en
stark icke-traditionell riskfaktor för CVD
hos CKD-patienter är rubbningar av fosfatomsättningen, vilket diskuteras i detalj i
denna artikel.
Rubbningar i fosfatomsättningen vid
kronisk njursjukdom
Förekomsten av störningar i mineralomsättningen ökar redan i tidiga stadier av
CKD och involverar förändrade nivåer av fosfat, kalcium, aktivt vitamin D
(1,25-dihydroxy vitamin D; 1,25D) och
parathormon (PTH). Även ökade nivåer
av det ben-deriverade hormonet fibroblast
PTH ↓
Fosfatutsöndring ↑
1,25D ↓
Figur 1. De huvudsakliga effekterna av fibroblast tillväxtfaktor 23 (FGF23) är att öka den renala fosfatutsöndringen, sänka
nivåerna av aktivt vitamin D (1,25D), och sänka produktionen och utsöndringen av parathormon (PTH).
22 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
tillväxtfaktor 23 (FGF23), och minskat uttryck av dess ko-receptor Klotho, har visats
vara ett mycket vanligt fenomen i patienter
med CKD. FGF23 ökar den renala fosfatutsöndringen och tycks vara en känslig
markör för rubbningar i mineralmetabolismen. Serumnivåerna av FGF23 är vanligen förhöjda redan då GFR passerar 60 ml/
min/1.73m2, vilket är avsevärt tidigare än
andra kliniskt väletablerade markörer som
fosfat och PTH. FGF23 är också en tidig
markör för akut njurskada, och ökar kraftigt redan några timmar efter det att njurskada uppstått.
Under fysiologiska förhållanden är FGF23
ett potent fosfat- och vitamin D-reglerande
hormon. Genom att binda ett komplex av
en FGF-receptor och Klotho i njurens tubuli hämmar FGF23 den renala återresportionen av fosfat, och utövar direkta effekter på
de hydroxylerande enzymer som bidrar till
aktivering och nedbrytning av vitamin D.
FGF23 sänker även nivåerna av PTH i serum genom att hämma syntes och frisättning
från bisköldkörtlarna. FGF23:s huvudsakliga effekter, och dynamiken i de mineralmetabola förändringarna vid sjunkande njurfunktion finns sammanfattat i Figur 1 och 2.
Ökningen i FGF23 vid CKD betraktas
som ett kompensatoriskt svar på ökad fosfatretention till följd av ett minskat antal
fungerande nefron. Den fraktionella exkretionen av fosfat ökar också följdriktigt
i takt med att njurfunktionen avtar. Den
ökade utsöndringen av fosfat sker dock på
bekostnad av sänkta nivåer av 1,25D och
snabbare utveckling av sekundär hyperparathyroidism.
Ytterligare en faktor som bidrar till de ökade nivåerna av FGF23 är att vävnadsnivåerna av dess ko-receptor Klotho successivt
sjunker vid försämrad njurfunktion. Detta
orsakar en gradvis insättande vävnads-resistens för FGF23, liknande den som uppstår
för insulin vid typ 2-diabetes.
I sena stadier av njursvikt ses därför ofta
hyperfosfatemi parallellt med extremt förhöjda nivåer av FGF23. En nyckelfråga är
huruvida dessa biokemiska förändringar
endast är markörer för en störd mineralomsättning, eller om de direkt bidrar till progress av CVD. Starka epidemiologiska och
experimentella data talar för det senare.
Fosfat och kardiovaskulär risk
Det senaste decenniet har ett samband mellan serum-fosfat och kardiovaskulär risk
gradvis etablerats. Block et al. såg tidigt detta samband i en studie av dialyspatienter,
den vanligaste kliniska situationen med manifest hyperfosfatemi. I denna studie ökade
risken för kardiovaskulär död och hospitalisering gradvis med stigande serum-fosfat,
en risk som kvarstod även efter korrigering
för andra kända riskfaktorer. I en annan
viktig studie rapporterade Tonelli et al. att
detta samband också fanns hos individer
med normal njurfunktion. Intressant nog
kvarstod korrelationen även då fosfat låg
inom normalintervallet. Dessa fynd har se-
Analytkoncentration
>10 000
nare bekräftats i en rad studier av patienter
med olika grad av njurfunktionsnedsättning, samt i den allmänna befolkningen.
En viktig invändning som väckts är att mineralmetabolismen utgörs av ett komplext
samspel mellan en rad olika faktorer, och
att det därför är svårt att isolera förändringar av en enskild faktor som orsak till ett
visst utfall. Trots detta talar en stor mängd
data för att fosfat är en oberoende riskfaktor
för kardiovaskulär sjukdom och död. Detta
bekräftades även i en nylig metaanalys som
inkluderade över 300 000 patienter med
CKD. En ökning i serum-fosfat på 1 mg/dl
(0.323 mmol/L) medförde en 18% högre
mortalitetsrisk. Något liknande samband
sågs inte för kalcium eller PTH.
Vilka är då mekanismerna som kopplar
samman fosfat med ökad kardiovaskulär
risk? Flera tänkbara förklaringsmodeller
har föreslagits och även belagts experimentellt. Vid hyperfosfatemi ökar det cellulära
Klotho
1,25D (pg/mL)
FGF23 (pg/mL)
PTH (pg/mL)
Fosfat (mmol/L)
500
90
60
30
2
0
>90
75
60
45
30
15
Dialys
0
GFR (mL/min/1,73m2)
Progredierande FGF23-resistens
Figur 2. Vid sjunkande njurfunktion ökar nivåerna av fibroblast tillväxtfaktor 23 (FGF23) för att förebygga hyperfosfatemi.
Parallellt med stigande FGF23 minskar vävnadsuttrycket av dess ko-receptor Klotho, vilket leder till en gradvis insättande FGF23-resistens. FGF23 är en tidigare markör för en rubbad mineralmetabolism än andra kliniskt väletablerade
markörer som parathormon (PTH) och aktivt vitamin D (1,25D). Bild anpassad från Wolf M, JASN 2010.
inflödet av fosfat, däribland i kärlens glatta
muskelceller, genom aktiv transport. Ökade
nivåer av fosfat intracellulärt leder dels till
programmerad celldöd, men initierar också
en process kallad osteokondrocytisk de-differentiering. Denna maladaptiva process
innebär att den glatta muskelcellen ombildas till en osteoblast-liknande cell som
tillverkar benproteiner och släpper ifrån sig
prekalcifierade vesiklar. Under normala förhållanden kan endogena mineralisationshämmare som fetuin A och matrix Gla-protein skydda de glatta muskelcellerna från ett
överskott av fosfat. Vid CKD är nivåerna av
dessa hämmare dock sänkta, vilket resulterar i utfällning av kalcium-fosfat-kristaller i
framför allt kärlens tunica media, så kallad
Mönckebergs skleros (Figur 3). Mediaförkalkning är mycket vanligt förekommande
hos patienter med CKD, och ökar i takt
med stigande serum-fosfat. Prevalensen av
mediaförkalkning (definierat som ett ankel-arm-index > 1.3) ligger i den allmänna
befolkningen på omkring 0.5 %, och hos
patienter med avancerad CKD på cirka
30 %. Utöver att inducera kärlförkalkning
medför höga serumnivåer av fosfat flera andra negativa konsekvenser, bland annat försämrad endotelfunktion och accelererad fibrosutveckling i hjärta och njurar. Trots att
starka epidemiologiska och experimentella
data talar för att fosfat är ett kardiovaskulärt
toxin finns i dagsläget inga större randomiserade interventionsstudier (RCTs) som
undersöker om sänkta fosfatnivåer resulterar i minskad kardiovaskulär dödlighet.
Detta då användandet av fosfatbindare vid
avancerad CKD snabbt blev en del av klinisk praxis, och det därför anses oetiskt att
randomisera patienter till placebo. Ett antal
retrospektiva studier har visat överlevnadsfördelar för patienter på fosfatsänkande
behandling jämfört med dem utan. Dock
finns problem med samvarierande faktorer
i denna typ av studier vilket gör det svårt
att uttala sig om den verkliga nyttan med
behandlingen.
FGF23 och kardiovaskulär risk
Figur 3. Den dominerande formen av kärlförkalkning vid kronisk njursjukdom är så kallad Mönckebergs skleros, då kärlmedian i framför allt extremitetsartärer förkalkas. Högt serum-fosfat bidrar direkt till kärlförkalkning genom att inducera
en process kallad osteocondrocytisk de-differentiering, vilket innebär att kärlens glatta muskelceller antar en mer bencellsliknande fenotyp. Elektronmikroskopibild av Kjell Hultenby, Karolinska Universitetssjukhuset.
Från dynamiken i de mineralmetabola förändringarna vid CKD, där FGF23 stiger
tidigt och bidrar till att bibehålla normofosfatemi långt in i sjukdomsförloppet (Figur
2), väcktes idén att FGF23 är en markör för
fosfatbelastning över tid, liknande HbA1c
för glukos. Detta koncept nådde ytterligare
spridning då Gutierrez et al. 2008 kunde
visa att FGF23 är en stark prediktor för
mortalitet hos dialyspatienter, oberoende av
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 23
Tonfisken i din sandwich behöver hjälp. Den och många andra arter är
överfiskade och drivs mot utrotningens rand. Vi på WWF har varit med
och grundat Marine Stewardship Council som certifierar hållbart fiske.
Så titta efter MSC-märket när du köper fisk och skaldjur och ta hjälp av
vår Fiskguide som du kan ladda ner på wwf.se
24 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
Yellowfin Tuna, Mexico © Brian J. Skerry / National Geographic Stock / WWF
Hjälp oss rädda
lunchmackan
serum-fosfat och andra väletablerade riskfaktorer. Patienterna i den högsta kvartilen
av FGF23 hade nära sex gånger ökad risk
att dö under första året i dialys jämfört med
de i den lägsta, vilket var en avsevärd större
riskökning än den associerad med fosfat.
Detta arbete följdes av en stor mängd observationsstudier som bekräftade FGF23:s roll
som prediktor för ökad mortalitet över hela
spannet av CKD, från lindrig njurfunktionsnedsättning till dialys och transplanterade patienter. Liksom för fosfat har FGF23
senare kopplats till ökad dödlighet även i
Kronisk njursjukdom
Fosfat ↑
FGF23 ↑
Kärlförkalkning
Endoteldysfunktion
Vänsterkammarhypertrofi
Systolisk hjärtsvikt
Kardiovaskulär risk
har dock kommit att utmanas. I en studie
från 2011 rapporterade Faul et al. att
FGF23 har direkta och Klotho-oberoende
effekter på kardiomyocyter, och därigenom
leder till hypertrofi och ökad vänsterkammarmassa. Dessa fynd har emellertid inte
kunnat beläggas i uppföljande studier, varför detta fortfarande är en öppen fråga.
Slutsatser
Kliniska studier länkar konsekvent högre
serumnivåer av fosfat och FGF23 till ökad
risk för CVD och mortalitet. Kopplingen
mellan fosfat och kärlförkalkning är stark
och experimentella data talar tydligt för
direkta effekter. När det gäller FGF23 och
vänsterkammarhypertrofi råder en större
osäkerhet. Epidemiologiska data är förvisso övertygande, men mekanismerna bakom
sambandet är ännu inte klarlagda. Mycket
talar emellertid för att fosfat och FGF23
är två kardiovaskulära toxiner med distinkt
skilda, och potentiellt additiva, effekter.
Denna hypotes sammanfattas i Figur 4.
I nuläget saknas stora och väl genomförda
RCTs som visar den kliniska nyttan med
att sänka fosfat och FGF23 hos patienter
med CKD och rubbningar i mineralmetabolismen.
Figur 4. En föreslagen modell av de kardiovaskulära effekterna av fosfat och fibroblast tillväxtfaktor 23 (FGF23) hos
patienter med kronisk njursjukdom.
den allmänna befolkningen. Observationsstudier bevisar inte kausalitet, men kan ge
upphov till nya hypoteser. Förhållandet
mellan FGF23 och mortalitet är i huvudsak drivet av en ökad risk för CVD, i synnerhet för ökad vänsterkammarmassa och
hjärtsvikt. I PIVUS-kohorten, som utgörs
av 1000 väsentligen njurfriska 70-åringar
från Uppsala, var en ökning i FGF23 på
10 % associerat med en ökning i vänsterkammarmassa-index (left ventricular mass
index; LVMI) på 0.7 %. I CRIC-kohorten,
inkluderandes 3900 amerikanska patienter
med måttlig njurfunktionsnedsättning, var
en 10 % ökning i FGF23 kopplat till 0.9
% ökad LVMI. Förutsatt att det finns ett
kausalsamband mellan ökat FGF23 och
vänsterkammarhypertrofi bör en sänkning i
FGF23 på 30-40 %, vilket kan uppnås med
fosfatbindare och kalcimimetika, innebära en signifikant förbättrad kardiovaskulär
riskprofil. Då Klotho inte finns uttryckt i
hjärtat eller kärlväggen betraktades associationen mellan FGF23 och kardiovaskulär
risk initialt som sekundär till andra mineralmetabola förändringar. Detta koncept
Hannes Olauson
Leg läkare, med dr.
Verksamhetsområde Kardiologi
Södersjukhuset, Stockholm
Referenser
Block, G. A. ”Mineral Metabolism, Mortality,
and Morbidity in Maintenance Hemodialysis.”
Journal of the American Society of Nephrology
15, no. 8 (12, 2004): 2208-218. doi:10.1097/01.
ASN.0000133041.27682.A2.
Brenner, Barry M. ”Cardiovascular and Renal
Progression Factors in Chronic Kidney Disease:
A Colloquium in Honor of John H. Dirks ISN
World Congress of Nephrology Singapore,
June 26, 2005.” Kidney International 68, no.
4 (12 2005): 1411-412. doi:10.1111/j.15231755.2005.00550.x.
Faul, Christian, Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei, Ming-Chang Hu, Alexis Sloan, Tamara
Isakova, Orlando M. Gutiérrez, Robier Aguillon-Prada, Joy Lincoln, Joshua M. Hare, Peter
Mundel, Azorides Morales, Julia Scialla, Michael
Fischer, Elsayed Z. Soliman, Jing Chen, Alan S.
Go, Sylvia E. Rosas, Lisa Nessel, Raymond R.
Townsend, Harold I. Feldman, Martin St. John
Sutton, Akinlolu Ojo, Crystal Gadegbeku, Giovana Seno Di Marco, Stefan Reuter, Dominik
Kentrup, Klaus Tiemann, Marcus Brand, Joseph
A. Hill, Orson W. Moe, Makoto Kuro-O, John
W. Kusek, Martin G. Keane, and Myles Wolf.
”FGF23 Induces Left Ventricular Hypertrophy.”
Journal of Clinical Investigation 121, no. 11 (12,
2011): 4393-408. doi:10.1172/JCI46122.
Go, Alan S., Glenn M. Chertow, Dongjie Fan,
Charles E. Mcculloch, and Chi-Yuan Hsu.
”Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization.” New England Journal of Medicine 351,
no. 13 (01, 2004): 1296-305. doi:10.1056/NEJMoa041031.
Gutiérrez, Orlando M., Michael Mannstadt, Tamara Isakova, Jose Alejandro Rauh-Hain, Hector
Tamez, Anand Shah, Kelsey Smith, Hang Lee,
Ravi Thadhani, Harald Jüppner, and Myles Wolf.
”Fibroblast Growth Factor 23 and Mortality
among Patients Undergoing Hemodialysis.” New
England Journal of Medicine 359, no. 6 (01,
2008): 584-92. doi:10.1056/NEJMoa0706130.
Isakova, Tamara, and Myles S. Wolf. ”FGF23
or PTH: Which Comes First in CKD ?” Kidney International 78, no. 10 (12 2010): 947-49.
doi:10.1038/ki.2010.281.
Mirza, Majd A.i., Anders Larsson, Håkan Melhus, Lars Lind, and Tobias E. Larsson. ”Serum
Intact FGF23 Associate with Left Ventricular
Mass, Hypertrophy and Geometry in an Elderly Population.” Atherosclerosis 207, no. 2
(12 2009): 546-51. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.05.013.
Olauson, Hannes, and Tobias E. Larsson.
”FGF23 and Klotho in Chronic Kidney Disease.” Current Opinion in Nephrology and
Hypertension 22, no. 4 (12 2013): 397-404.
doi:10.1097/MNH.0b013e32836213ee.
Palmer, S. C., A. Hayen, P. Macaskill, F. Pellegrini, J. C. Craig, G. J. Elder, and G. F. M. Strippoli. ”Serum Levels of Phosphorus, Parathyroid
Hormone, and Calcium and Risks of Death
and Cardiovascular Disease in Individuals With
Chronic Kidney Disease: A Systematic Review
and Meta-analysis.” JAMA: The Journal of the
American Medical Association 305, no. 11 (01,
2011): 1119-127. doi:10.1001/jama.2011.308.
Shanahan, Catherine M. ”Mechanisms of Vascular Calcification in CKD—evidence for Premature Ageing?” Nature Reviews Nephrology
9, no. 11 (12, 2013): 661-70. doi:10.1038/nrneph.2013.176.
Shimada, Takashi, Hisashi Hasegawa, Yuji Yamazaki, Takanori Muto, Rieko Hino, Yasuhiro Takeuchi, Toshiro Fujita, Kazuhiko Nakahara, Seiji
Fukumoto, and Takeyoshi Yamashita. ”FGF-23
Is a Potent Regulator of Vitamin D Metabolism
and Phosphate Homeostasis.” Journal of Bone
and Mineral Research 19, no. 3 (12 2004): 42935. doi:10.1359/JBMR.0301264.
Tonelli, M. ”Relation Between Serum Phosphate
Level and Cardiovascular Event Rate in People
With Coronary Disease.” Circulation 112, no.
17 (12, 2005): 2627-633.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.553198.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 25
Medicinsk prevention av
diabetesretinopati
Blindhet eller synnedsättning hör till de
mest fruktade diabeteskomplikationerna. En av de viktigaste målsättningarna
med modern diabetesvård är därför att
förebygga utveckling och progress av diabetesretinopati. Denna översiktsartikel
sammanfattar resultaten från de största,
bästa och mest intressanta studier som
informerar oss om hur risken att utveckla
diabetesretinopati kan påverkas genom
behandling av tre klassiska riskfaktorer:
hyperglykemi, hypertoni och dyslipidemi.
Modern diabetesbehandling skyddar ögonen vid typ 1-diabetes – DCCT-studien
Den enskilda studie som har upplyst oss
mest om värdet av god metabol kontroll
vid typ 1-diabetes, DCCT-studien, designades faktiskt till stor del just för att
studera sambanden mellan intensifierad
insulinbehandling och risken att utveckla
ögonkomplikationer. De 1441 patienterna med typ 1-diabetes rekryterades mellan
åren 1983 och 1989, och var vid rekryteringstillfället mellan 13 och 39 år gamla.
Patienterna randomiserades till antingen
intensiv terapi eller konventionell terapi.
Intensiv terapi innebar minst tre dagliga
insulin-injektioner eller insulinpumpbehandling. Insulindoserna styrdes utifrån
egenmätta blodsockervärden, som diskuterades med vårdpersonal på månatliga
återbesök. I den konventionellt behandlade gruppen användes en insulin-regim
som, betraktad ur dagens perspektiv, får
uppfattas som tämligen omodern: den
inskränktes till endast en eller två dagliga insulin-injektioner. Man titrerade här
insulinbehandlingen med målsättningen
att i första hand undvika hyperglykema
symptom, utan några förutbestämda mål
för egenmätta blodsockervärden. Under
den genomsnittliga uppföljningstiden
om 6.5 år uppnåddes ett median-HbA1c
på 55 mmol/mol i intensivgruppen och
76 mmol/mol i den konventionellt behandlade gruppen. Huvudfyndet var att
intensivbehandling var förknippad med
signifikant lägre risk att försämras med
tre steg eller mer på ETDRS-skalan (76
% lägre risk för de patienter som inte
hade retinopati vid studiestarten). För
26 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
de patienter som hade retinopati redan
vid studiestarten, såg man vid intensivbehandling en övergående initial riskökning för att försämras med tre steg eller
mer på ETDRS-skalan, som dock efter
3 års behandling istället övergick till en
signifikant lägre risk (54 % lägre risk vid
studiens avslutande). Vid en gemensam
analys av samtliga patienter fann man
dessutom att intensivbehandling var associerad med halverad risk för att behöva genomgå laserbehandling1. Priset var
framförallt en ökad risk för hypoglykemier i den intensivbehandlade gruppen.
Långt eller kort perspektiv - ”metabolt
minne” vs ”tidig försämring”
Långtidsuppföljningar av DCCT-studien har gett oss ökad förståelse av den
varaktiga nyttan av att tidigt etablera god
metabol kontroll vid typ 1-diabetes. Vid
studiens avslutande erbjöds alla patienter
som ingått i den konventionellt behandlade gruppen att påbörja intensiv behandling. Man har sedan följt patienterna
som deltog i DCCT-studien rent observationellt efter att studien avslutades, inom
ramen för det så kallade EDIC-projektet,
och man har då som förväntat sett en
minskad skillnad i HbA1c mellan grupperna. Intressant nog verkar det dock
som om effekten av att tidigare ha fått intensiv behandling kvarstår länge. Fyra år
efter DCCT-studiens avslutande såg man
exempelvis bland patienterna som tidigare fått intensiv behandling en signifikant
lägre risk för att utveckla proliferativ eller
allvarlig icke-proliferativ retinopati, och
en signifikant lägre risk för att behöva
genomgå laserbehandling. Intressant nog
kvarstod denna nytta av att tidigare ha behandlats intensivt även efter justering för
graden av retinopati vid DCCT-studiens
avslutande2. Denna skyddande långtidseffekt, så kallat ”metabolt minne”,
har visats kvarstå ännu 10 år efter DCCT-studiens avslutande3. Men hur gick
det då för de patienter som under de första åren av intensivbehandling drabbades
av försämrad diabetesretinopati? Jo, en
noggrann jämförelse mellan de intensiv-
behandlade patienter som utvecklade tidig försämring, och de konventionellt behandlade patienter som inte försämrades
tidigt under studien, visade faktiskt att
ögonprognosen efter fyra års uppföljning
inte skiljde sig åt mellan dessa grupper4.
Även om ett fåtal patienter som påbörjar intensifierad insulinbehandling kommer att drabbas av tillfällig försämring av
diabetesretinopati, så är detta alltså inte
prognostiskt ogynnsamt på sikt. Författarna förespråkar dock tätare ögonbottenfotografier i samband med påbörjande av intensiv insulinbehandling för att
kunna identifiera dessa patienter i tid4.
Läkemedelsbehandling är bättre för ögonen än kostbehandling vid typ 2-diabetes
DCCT-studien visade alltså med all
önskvärd tydlighet att god metabol kontroll förebygger både nyutveckling och
försämring av diabetesretinopati vid typ
1-diabetes. Men hur ser det ut vid typ
2-diabetes? Den brittiska UKPDS-studien, som publicerades fem år efter
huvudfynden i DCCT, visade att läkemedelsbehandling med antingen sulfonylurea eller insulin, med målet att hålla fasteplasmaglukos lägre än 6 mmol/l,
medförde lägre risk för att behöva genomgå laserbehandling, jämfört med kostbehandling där läkemedel inte ordinerades
förrän fasteplasmaglukos steg över 15
mmol/l. Median-HbA1c var i den intensivbehandlade gruppen 53 mmol/mol, att
jämföras med 63 mmol/mol i den konventionellt behandlade gruppen, under
den 10-åriga uppföljningstiden. Liksom i
DCCT var risken att drabbas av hypoglykemi signifikant ökad i den intensivbehandlade gruppen. Man kan ju så här i
efterhand tycka att målsättningen i den
konventionellt behandlade gruppen var
onödigt slapp – idag skulle vi ju knappast
vänta tills fasteplasmaglukos stiger över
15 innan vi initierar läkemedelsbehandling hos en patient med typ 2-diabetes i
yngre medelåldern. Men hur ser det då
ut om vi ur ett retinopati-perspektiv tittar
på de lite modernare studierna av metabol kontroll vid typ 2-diabetes? En sam-
manfattning av retinopati-fynden från
de tre stora studierna VADT5, ADVANCE6 och ACCORD7 ges i tabell 1. Gemensamt för dessa studier är att de flesta
studiepatienter hade haft känd typ 2-diabetes i flera års tid när de rekryterades,
och att även jämförelsegrupperna i hög
utsträckning läkemedelbehandlades. Detta gör att de studerade patienterna skiljer
sig från de patienter som medverkade i
UKPDS-studien. Som synes är intensiv
läkemedelsbehandling endast associerad
med förbättrad ögonprognos i en av dessa
studier, ACCORD7, men det var också i
denna studie som det oroande fyndet av
ökad dödlighet i den intensivbehandlade
gruppen framkom8. Vi kan alltså konkludera att nyttan av förbättrad glukoskontroll för ögonens del är betydligt bättre
studerad vid nydiagnostiserad typ 2-diabetes än vid typ 2-diabetes av lite längre
duration, och att nyttan framträder framförallt när man jämför läkemedelsbehandling med kostbehandling. Huruvida
specifika läkemedelsklasser är bättre eller
sämre på att specifikt skydda ögonen,
oberoende av sina blodsockersänkande
effekter, får framtida studier förhoppningsvis utvisa.
Vilket målblodtryck är bäst för ögonen –
lägre än 150 mmHg?
I UKPDS-studien inkluderades patienter
med nydiagnostiserad typ 2-diabetes utan
betydande kardiovaskulär samsjuklighet.
Patienterna randomiserades till antingen
vad som på den tiden benämndes intensiv blodtrycksbehandling (blodtrycksmål
<150/85 mm Hg), eller till konventionell
blodtrycksbehandling
(blodtrycksmål
<180/105 mmHg). Observera att blodtrycksmålen i den ”intensivbehandlade”
gruppen var högre än vad som skulle anses
etiskt försvarbart i en kontrollgrupp idag!
Genomsnittligt mottagningsblodtryck
under studiens 9-åriga uppföljningstid
var i den intensivbehandlade gruppen
144/82 mmHg och i den konventionellt
behandlade gruppen 154/87 mmHg9.
Efter 4.5 års uppföljning fanns retinopatidata tillgängliga för 618 patienter, och
man fann att signifikant färre patienter
i den intensivt behandlade gruppen än i
den konventionellt behandlade gruppen
hade försämrat ögonbottenstatus med 2
steg eller mer på ETDRS-skalan (28 % i
den intensivbehandlade gruppen jämfört
med 37 % i den konventionellt behandlade gruppen10). Skillnaden kvarstod efter 7.5 års uppföljning och var då än mer
uttalad (34 % i den intensivbehandlade
gruppen jämfört med 51 % i den konventionellt behandlade gruppen)10. Andelen patienter som under studiens 9-åriga
uppföljningstid hade laserbehandlades
var signifikant lägre i den intensivbehandlade gruppen än i den konventionellt behandlade gruppen (8.0% i den
intensivbehandlade gruppen jämfört med
12.0% i den konventionellt behandlade
gruppen)10.
… eller lägre än 135 mmHg?
I ADVANCE-studien testades förvisso
inte olika blodtrycksmål, men genom att
jämföra rutinmässigt tillägg av kombinationen ACE-hämmare plus lågdos-diuretika med placebo uppnåddes olika blodtrycksvärden, vilket gör även denna studie
intressant när vi diskuterar optimala målblodtryck vid diabetes. Totalt inkluderades 11 140 patienter med typ 2-diabetes
som var 55 år eller äldre och som hade
antingen etablerad hjärt-kärlsjukdom
eller organpåverkan eller minst en kardiovaskulär riskfaktor11. Patienterna randomiserades, oavsett blodtrycksnivå eller
antihypertensiv behandling vid baslinjeundersökningen, till antingen kombinationsbehandling med ACE-hämmare (perindopril) samt diuretika (indapamid),
eller till placebobehandling. En komplex
TABELL 1
INTENSIV
STANDARD
Retinopati-progress Mortalitet
Uppnått Hba1c Uppnått HbA1c
VADT
n=1791
52 mmol/mol
68 mmol/mol
Ej signifikant
Ej signifikant
ADVANCE-REM 48 mmol/mol
57 mmol/mol
Ej signifikant
Ej signifikant
ACCORD-EYE
46 mmol/mol 58 mmol/mol
n=2856
Intensiv=
Intensiv=
signifikant lägre risk signifikant högre risk
Tabell 1. Effekter på HbA1c, progress av retinopati, samt dödlighet, av intensiv glukoskontroll jämfört med mindre
intensiv (”standard”) glukoskontroll i tre moderna studier5 6 7av patienter med typ 2-diabetes.
studiedesign säkerställde att dubbelbehandling med olika sorters ACE-hämmare inte förekom. Efter en genomsnittlig
uppföljningstid kunde konstateras att perindopril + indapamid-gruppen hade ett
signifikant lägre mottagningsblodtryck
än placebogruppen (uppnådda blodtryck
specificeras inte i originalpublikationen men har senare angetts som 134/74
mmHg i perindopril + indapamid-gruppen och 140/76 mmHg i placebo-gruppen12). I hela studiepopulationen kunde
konstateras att aktiv behandling under
genomsnittligen drygt fyra års uppföljning inte minskade risken för att behöva laserbehandling för retinopati jämfört
med placebo-behandling11. I en substudie
av 1241 patienter utan tidigare genomgången laserbehandling, konstaterades
att risken för att drabbas av macula-ödem
minskade signifikant i den perindopril +
indapamid-behandlade gruppen jämfört
med den placebo-behandlade gruppen,
men det förelåg inte någon signifikant
skillnad avseende risken att drabbas av en
försämring med 2 steg eller mer på ETDRS-skalan6.
… eller kanske lägre än 130 mmHg?
Blodtrycksbehandling ned till systoliska
mottagnings-blodtryck strax över 140
mmHg förebygger således enligt UKPDS progress av retinopati och minskar
behovet av laserbehandling, och enligt
ADVANCE kan uppnådda systoliska
blodtryck lägre än 135 mmHg möjligen
minska risken för att drabbas av macula-ödem. Men lönar det sig att sänka
blodtrycket ännu mer? I ABCD-studien
randomiserades 480 patienter med normalt diastoliskt mottagningsblodtryck
(80-89 mmHg) till antingen intensiv eller konventionell blodtrycksbehandling.
Genomsnittligt uppnått blodtryck blev
128/75 mmHg i den intensivbehandlade
gruppen och 137/81 mmHg i den konFörkortningar och akronymer
ABCD - Appropriate blood pressure control in diabetes
ACCORD - Action to control cardiovascular risk in diabetes
ADVANCE - Action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron-MR controlled evaluation
DCCT - Diabetes control and complications trial
DIRECT - Diabetic retinopathy candesartan trials
EDIC - Epidemiology of diabetes interventions and complications
ETDRS - Early treatment diabetic retinopathy study
FIELD - Fenofibrate intervention and event lowering
in diabetes
RASS - Renin-angiotensin system study
UKPDS - United Kingdom prospective diabetes study
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 27
ventionellt behandlade gruppen. Man
såg i den intensivbehandlade gruppen
en minskad risk för progress av retinopati-förändringar13. ABCD-studien var
visserligen liten, och hade designats med
njurfunktionsmått som primär utfallsvariabel, men kan ändå tas som intäkt för
att blodtrycks-sänkning till lägre nivåer
än vad som uppnåddes i UKPDS respektive ADVANCE ytterligare kan tänkas
förbättra utsikterna för patienter med typ
2-diabetes ur ett retinopati-perspektiv.
… eller hur lågt kan man sjunka
egentligen?
Huruvida det lönar sig att sikta ännu
lägre, ned under 120 mmHg i systoliskt
mottagningsblodtryck, testades i ACCORD-studien. I ACCORD inkluderades patienter med typ 2-diabetes som
var mellan 40-79 år gamla och hade antingen etablerad hjärt-kärlsjukdom eller
organpåverkan (känd ateroskleros, albuminuri eller vänsterkammarhypertrofi)
eller hopade kardiovaskulära riskfaktorer
(lipidrubbning, hypertoni, rökning eller
obesitas)14.
De patienter som inkluderades i substudien om retinopati fick inte ha proliferativ retinopati som laserbehandlats, eller
ha genomgått vitrektomi. Sammanlagt
1263 patienter i retinopati-substudien
randomiserades till intensiv (systoliskt
blodtrycksmål < 120 mmHg) eller konventionell (systoliskt blodtrycksmål < 140
mmHg) blodtrycksbehandling. Genomsnittligt systoliskt blodtryck var efter ett
år 117 mmHg i den intensivbehandlade
gruppen, och 133 mmHg i den konventionellt behandlade gruppen. Andelen
patienter som antingen försämrats med
3 steg eller mer på ETDRS-skalan, eller
behövt genomgå laserbehandling eller
vitrektomi, skiljde sig dock inte signifikant åt mellan grupperna (10.4% i den
intensivbehandlade gruppen jämfört med
8.8% i den konventionellt behandlade
gruppen)7.
Är candesartan bra för ögonen?
Prekliniska data talar för att just angiotensinreceptorblockerande läkemedel kan
vara av särskilt värde för att skydda mot
ögonkomplikationer vid diabetes. Denna
hypotes har testats i studieprogrammet
DIRECT, där angiotensinreceptorblockeraren candesartan jämförts med placebo.
I DIRECT-Protect 2 inkluderades 1905
patienter med typ 2-diabetes som anting28 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
en var normotensiva utan läkemedelsbehandling (mottagningsblodtryck < 130/
85 mmHg) eller som hade mottagningsblodtryck ≤ 160/95 under pågående antihypertensiv behandling (utan
RAAS-blockerande läkemedel) till antingen candesartan i måldosen 32 mg,
eller placebo. Alla patienter hade vid
studiestart mild eller måttlig icke-proliferativ retinopati, och följdes i median
4.7 år med upprepade ögonbottenfoton.
Man kunde under uppföljningstiden inte
påvisa någon signifikant skillnad avseende risken att progrediera i retinopati-svårighetsgrad. Däremot fann man att
de candesartan-behandlade patienterna
hade signifikant högre chans att uppvisa
en förbättring avseende retinopati-svårighetsgrad (19 % av de candesartan-behandlade uppvisade förbättring jämfört
med 14 % av de placebo-behandlade).
Denna sistnämnda skillnad var statistiskt
signifikant även efter korrektion för blodtrycksnivåer. Detta kan tolkas som att
den blodtrycksskillnad som uppnåddes
av candesartan-behandling (genomsnittligen 4.3/5.2 mmHg i gruppen utan tidigare blodtrycksmedicinering, respektive
2.9/1.3 mmHg i gruppen som redan vid
studiestart använde blodtrycksmediciner)
inte fullt ut förklarade candesartan-effekten. Subgruppsanalyser visade att den
ökade chansen att förbättras avseende
retinopati-svårighetsgrad var statistiskt
signifikant bland patienterna som vid
studiestart hade mild retinopati, men inte
bland patienterna som hade mer uttalad
retinopati. När det gäller typ 1-diabetes
har vi tyvärr inte tillgång till lika stora
studier av antihypertensiva läkemedel.
Vissa data visar dock att såväl ACE-hämmare som angiotensinreceptorblockerare
kan vara gynnsamma även för patienter
med typ 1-diabetes ur ett ögonperspektiv. I studieprorammet DIRECT ingick
exempelvis även två studier på patienter
med typ 1-diabetes. I dessa studier inkluderades patienter med typ 1-diabetes
som hade normalt mottagningsblodtryck (≤130/85 mmHg) och som hade
normalt kreatininvärde och ingen mikro- eller makroalbuminuri. Patienter som
vid baslinjeundersökningen inte hade
tecken till retinopati (n=1421) inkluderades i den primärpreventiva studien DIRECT-Prevent 1, medan patienter med
mild till måttligt svår retinopati (n=1905)
vid baslinjeundersökningen inkluderades
i den sekundärpreventiva studien DI-
RECT-Protect 1. Patienterna randomiserades till behandling med candesartan
(måldos 32 mg) eller placebo, och följdes
under en mediantid av knappt fem år. I
den primärpreventiva DIRECT-Prevent
1 kunde en signifikant minskad risk för
nyinsjuknande i retinopati påvisas i candesartan-gruppen, om detta definierades
som en försämring på ETDRS-skalan med
3 steg eller mer. I den sekundärpreventiva
DIRECT-Protect 1 fann man dock inte
någon statistiskt signifikant minskad risk
för försämring av retinopatigraden när
candesartan-gruppen jämfördes med placebo-gruppen. Kanske är det alltså så att
vi med candesartan-behandling kan förebygga nyutveckling av retinopati, samt få
lättare retinopatiförändringar att gå i regress eller förbättras, men om retinopatin
blivit mer uttalad har vi inte längre denna
möjlighet.
RAAS-blockad vid typ 1-diabetes
I studien RASS inkluderades 285 patienter med typ 1-diabetes och normalt mottagningsblodtryck (< 135/85 mmHg),
normal njurfunktion, utan mikro- eller
makroalbuminuri och utan tecken till
proliferativ retinopati. Patienterna randomiserades till behandling med antingen
enalapril eller losartan eller placebo. De
genomsnittliga mottagningsblodtrycken
var under den femåriga studien 113/66
i enalapril-gruppen, 115/66 mmHg i
losartan-gruppen och 117/68 mmHg i
placebo-gruppen. Blodtrycksskillnaderna
var som synes små, men utföll statistiskt
signifikant när antingen enalapril eller
losartan jämfördes med placebo. Såväl
ögon- som njurpåverkan studerades, och
223 av patienterna fullföljde ögon-delen
av studien. Av dessa hade 34 % ingen
retinopati vid baslinjeundersökningen,
medan resterande 66 % uppvisade olika grader av icke-proliferativ retinopati. I placebo-gruppen var det 38 % som
progredierade med 2 steg eller mer på
skattningsskalan för retinopatigradering,
vilket var signifikant fler än i antingen
enalaprilgruppen (25 %) eller i losartangruppen (21 %).
Den minskade risken för att drabbas av
progredierande retinopati förblev statistisk signifikant även efter justering för
blodtrycksskillnaden mellan grupperna,
vilket antyder möjligheten av en blodtrycks-oberoende ögonskyddande effekt
av enalapril respektive losartan vid typ
1-diabetes.
Fibrater – bättre för ögonen än för hjärtat
Sammanfattning
Hur ser det då ut vad gäller den klassiska
makrovaskulära riskfaktorn blodfetter kan vi skydda ögonen genom att behandla med blodfetts-sänkande läkemedel?
Tyvärr finns inga data från stora välgjorda studier som talar för att statinbehandling är associerat med minskad risk för
diabetes-retinopati, men det finns faktiskt en del intressant dokumentation för
fibrater. I FIELD-studien randomiserades
exempelvis 9795 patienter med typ 2-diabetes och totalkolesterol mellan 3.0 och
6.5 mmol/l som inte ansågs ha indikation
för lipidsänkare, till behandling med antingen placebo eller fenofibrat (200 mg
dagligen).
Ett intressant fynd var att signifikant färre patienter i fenofibratgruppen än i placebogruppen drabbades av ögonsjukdom
som krävde laserbehandling. Den skyddande effekten av fenofibrat uppmärksammades redan efter 8 månaders behandling, och föreföll bli alltmer uttalad
varefter studien fortgick. I en substudie
av 1012 patienter som följdes med regelbundna ögonbottenundersökningar, fann
man dessutom att risken att drabbas av
antingen en försämring på ETDRS-skalan med två steg eller mer, eller macula-ödem, eller laserbehandlingskrävande
ögonsjukdom, var signifikant lägre i fenofibratgruppen än i placebogruppen15. Eftersom utfallet avseende risken att drabbas av kranskärlssjukdom var neutralt i
huvudanalysen av FIELD-studien16, så är
inte fenofibrat som monoterapi ett tilltalande alternativ som lipidsänkare hos
den typiske patienten med diabetes och
lipidrubbning.
Däremot kunde man ju tänka sig att
kombinationsbehandla, med en statin
som grundbehandling och därutöver en
fibrat som tillägg. Detta har testats i lipid-delen av ACCORD-studien, där
samtliga patienter insattes på behandling
med simvastatin och därutöver randomiserades till antingen fenofibrat (initialdos
160 mg/dygn, sedermera dosjustering utifrån estimerat GFR) eller placebo. Även
här var resultatet avseende makrovaskulära komplikationer neutralt17. Simvastatin + fenofibratbehandling medförde
emellertid, jämfört med simvastatin +
placebobehandling, signifikant lägre risk
att progrediera 3 steg eller mer på ETDRS-skalan eller att drabbas av ögonsjukdom som krävde laserbehandling eller vitrektomi7.
•
•
•
•
•
•
Modern diabetesbehandling, med fokus på god glykemisk kontroll genom flerdos-insulinbehandling vid
typ 1-diabetes och tidigt insatt läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes,
är gynnsamt för ögonen.
Den ögonskyddande effekten av att ha
bra blodsockerkontroll är långvarig.
Hypertonibehandling minskar risken
för progredierande retinopati vid typ
2-diabetes.
En liten randomiserad studie talar
för att ett systoliskt blodtrycksmål
<130 mmHg är önskvärt ur ögonperspektiv vid typ 2-diabetes, men det
finns inget stöd för att det är gynnsamt för ögonen att uppnå ett systoliskt blodtrycksmål <120 mmHg vid
typ 2-diabetes.
RAAS-blockerande läkemedel kan
tänkas ha ögonskyddande effekter
vid både typ 1- och typ 2-diabetes,
utöver vad som kan tillskrivas den
blodtryckssänkande effekten. Patienter med etablerad eller mer uttalad
retinopati verkar dock inte kunna
tillgodogöra sig den effekten lika
tydligt.
Fibratbehandling har i två studier befunnits minska risken för ögonkomplikationer vid typ 2-diabetes, men
eftersom statiner har så mycket bättre dokumentation för kardiovaskulär
prevention, utgör fibratbehandling
inte ett förstahandsval vid diabetesdyslipidemi.
Magnus Wijkman
Referenser
1. The effect of intensive treatment of diabetes
on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. The Diabetes Control and
Complications Trial Research Group. N Engl
J Med 1993; 329(14): 977-86.
2. Retinopathy and nephropathy in patients
with type 1 diabetes four years after a trial of
intensive therapy. The Diabetes Control and
Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research
Group. N Engl J Med 2000; 342(6): 381-9.
3. White NH, Sun W, Cleary PA, et al. Prolonged effect of intensive therapy on the risk
of retinopathy complications in patients with
type 1 diabetes mellitus: 10 years after the
Diabetes Control and Complications Trial.
Archives of ophthalmology 2008; 126(12):
1707-15.
4. Early worsening of diabetic retinopathy in
the Diabetes Control and Complications Trial. Archives of ophthalmology 1998; 116(7):
874-86.
5. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al.
Glucose control and vascular complications
in veterans with type 2 diabetes. N Engl J
Med 2009; 360(2): 129-39.
6. Beulens JW, Patel A, Vingerling JR, et al.
Effects of blood pressure lowering and intensive glucose control on the incidence and progression of retinopathy in patients with type
2 diabetes mellitus: a randomised controlled
trial. Diabetologia 2009; 52(10): 2027-36.
7. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, et
al. Effects of medical therapies on retinopathy
progression in type 2 diabetes. N Engl J Med
2010; 363(3): 233-44.
8. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP,
et al. Effects of intensive glucose lowering in
type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24):
2545-59.
9. Tight blood pressure control and risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. Bmj 1998;
317(7160): 703-13.
10. Matthews DR, Stratton IM, Aldington
SJ, Holman RR, Kohner EM. Risks of progression of retinopathy and vision loss related to tight blood pressure control in type
2 diabetes mellitus: UKPDS 69. Archives of
ophthalmology 2004; 122(11): 1631-40.
11. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.
Effects of a fixed combination of perindopril
and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type
2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial):
a randomised controlled trial. Lancet 2007;
370(9590): 829-40.
12. Zanchetti A, Mancia G, Black HR, et al.
Facts and fallacies of blood pressure control in
recent trials: implications in the management
of patients with hypertension. J Hypertens
2009; 27(4): 673-9.
13. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler
P. Effects of aggressive blood pressure control
in normotensive type 2 diabetic patients on
albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney
Int 2002; 61(3): 1086-97.
14. Cushman WC, Evans GW, Byington RP,
et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med
2010; 362(17): 1575-85.
15. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et
al. Effect of fenofibrate on the need for laser
treatment for diabetic retinopathy (FIELD
study): a randomised controlled trial. Lancet
2007; 370(9600): 1687-97.
16. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects
of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9500):
1849-61.
17. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et
al. Effects of combination lipid therapy in
type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;
362(17): 1563-74.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 29
Aktuell avhandling
Ultraljudsfynd vid undersökning
av arteria carotis
Gerd Östling, leg. biomedicinsk analytiker vid Klinisk Forskningsavdelning, SUS,
Malmö, disputerade den 6 december 2013
vid Lunds Universitet. Opponent var professor Göran Bergström, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. Här följer
en sammanfattning av den mycket kliniskt relevanta avhandlingen: Ultrasound
features of human carotid plaques
T
rots att hjärtkärlsjukdom som
dödsorsak minskar i Sverige, är
det fortfarande den vanligaste orsaken till död. Ett stort antal människor
drabbas årligen av stroke, ofta med funktionsnedsättningar som följd.
Detta påverkar dels den som fått en stroke, men även släkt och vänner, och det
innebär ofta en stor kostnad för samhälle och sjukvård. Att hitta och behandla
de individer som löper en ökad risk att
drabbas av stroke är viktigt både på en individnivå och på samhällsnivå.
En av de vanligaste orsakerna till stroke
och TIA (transitorisk ischemisk attack) är
förekomst av plack i carotisartären.
Tidigare studier har visat att individer
med carotis plack som på en ultraljudsbild ser mörka ut (ekofattiga plack) har
en ökad risk att drabbas av stroke. Studierna har gjorts på patienter med carotisstenos av varierande svårighetsgrad och
sambandet har visats både för symptomatiska och asymptomatiska patienter [1-7].
Förekomst av ekofattiga plack i carotisartären ökar risken att drabbas av
hjärtinfarkt eller instabil kärlkramp hos
patienter med känd kranskärlssjukdom
[8]. Ekofattiga carotis-plack har även visats öka risken för stroke i samband med,
eller i efterförloppet av, stentning av carotisartären [9].
Ekogeniciteten på ultraljudsbilden är en
spegling av plackets morfologi.
Ett flertal studier där man jämfört ekogeniciteten på ultraljudsbilden med plackets histologi har visat att ekofattiga
plack innehåller stora mängder lipider
och/eller mycket nekros, medan ekorika
plack består av framförallt mycket fibrös
vävnad och kalk [10].
30 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
Material och metoder
I de fyra delarbetena ingår individer utan
känd hjärtkärlsjukdom som deltagit i någon av våra två stora befolkningsstudier,
Malmö Förebyggande medicin (MFM)
som genomfördes 1974-1992 samt Malmö Kost Cancer (MKC), 1991-1996.
Till MFM inbjöds Malmöbor i olika
ålders-kohorter och deltagarfrekvensen
var 71 %. Syftet med MFM var dels att
screena Malmöbor för kardiovaskulära
riskfaktorer och högt alkoholintag. Man
avsåg dessutom att följa upp deltagarna
vad det gällde död och insjuknande i
hjärtkärlsjukdom. En återundersökning
av MFM kohorten genomfördes på Klinisk Forskningsavdelning, SUS, Malmö
mellan 2002 och 2006.
I MKC inbjöds alla Malmöbor födda mellan 1926 och 1945. Deltagarfrekvensen i
MKC var 41 %. Syftet med MKC var att
studera kostens betydelse för insjuknande
och död i cancer. Mellan november 1991
och februari 1994 inkluderades 50 % av
de som deltog i MKC i en kardiovaskulär kohort (n=6103). På de individer som
inkluderades gjordes en ultraljudsundersökning av höger arteria carotis, för bedömning av förekomst av plack och för
mätning av intima-media-tjockleken.
Valet att undersöka endast ena carotisartären gjordes för att ge möjlighet att screena ett stort antal individer. Mellan 2007
och 2012 gjordes en återundersökning
på Klinisk Forskningsavdelning av den
kardiovaskulära kohorten i MKC, med
bland annat en förnyad ultrasljudsundersökning av höger carotisartär.
Plackekogenicitet
Ekogeniciteten i plack kan bedömas subjektivt, efter en skala. Den mest använda är en fyrgradig skala som beskriver
placket som 1) ekofattigt, 2) övervägande
ekofattigt, 3) övervägande ekorikt eller,
4) ekorikt [11]. Men ekogeniciteten i ett
plack kan även mätas objektivt. En bild
tagen med ultraljud består av ett stort antal pixlar, där varje pixel har ett värde på
en gråskala mellan 0 och 255. Genom att
utlinjera placket kan man få information
om ekogeniciteten i varje pixel inom det
utlinjerade området. Distributionen av
nivåerna på gråskalan är inte normalfördelad, varför medianvärdet används som
ett mått på ekogeniciteten i placket (Gray
Scale Median, GSM). GSM kan mätas
med olika dataprogram. När metoden
först presenterades 1991, [12] användes
Adobe Photoshop. Idag finns ett flertal
olika in-house skapade program som kan
användas för mätning av GSM i plack.
Vi har tillgång till Artery Measurement
System (AMS), ett program som har utarbetats av Chalmers tekniska högskola i
samarbete med Sahlgrenska Universitetssjukhuset [13]. I artikel 1 och 2 i avhandlingen använde vi Adobe Photoshop. I
den tredje artikeln gjorde vi en jämförelse
mellan Adobe Photoshop och AMS.
Slutligen i den fjärde artikeln använde vi
AMS.
Standardisering av ultraljudsbilder
Gråskalan i en ultraljudsbild varierar
bland annat beroende på vilken förstärkning man har när man tar bilden. För att
justera för detta vid GSM analys brukar
man standardisera gråskalan i bilden. Genom att markera en area i lumen och en i
adventitian och ange de uppmätta värdena som referenser för svart respektive vitt
i bilden och sedan ändra gråskalan efter
dessa referensmått kan man delvis justera
bort skillnader i gråskalan som beror på
förstärkningen i bilden.
Delarbete 1. Patienter med diabetes har
mer ekofattiga plack.
Det är känt sedan tidigare att patienter
med diabetes har mer aterosklerotiska förändringar i sina artärer än icke-diabetiker.
Patienter med diabetes har också en ökad
risk att drabbas av hjärtkärlsjukdom, lika
hög som hos patienter som redan haft en
kardiovaskulär händelse. Vi ville studera
om plackens utseende på ultraljudsbilder
skiljde sig mellan diabetiker och icke-diabetiker. Vi inkluderade individer som
deltagit i återundersökningen av MFM,
födda 1935 och 1936. Ett slumpvis urval
av dessa, varav cirka hälften hade diabetes
Aktuell avhandling
bjöds in till en första screening av höger
carotisartär registrerades. När vi funnit
100 individer, 50 med diabetes och 50
icke-diabetiker, med minst ett mätbart
plack > 10 mm2 avslutades inklusionen
och en ny ultraljudsundersökning gjordes
då bilder av placken för analys av GSM
sparades.
Alla undersökningar gjordes av samma
person, utan kunskap om individens diabetesstatus.
Individer med diabetes hade lägre GSM
värden, alltså mörkare plack, än icke-diabetikerna, (Figur 1). Individer med diabetes var äldre och hade högre triglycerider,
systoliskt blodtryck och midjeomfång,
medan totalkolesterol, LDL och HDL
var lägre, jämfört med icke-diabetikerna.
Det fanns flera män bland diabetikerna.
Av de studerade riskfaktorerna var endast
triglycerider associerat med GSM. Skillnaden i GSM mellan grupperna kvarstod
även efter att vi justerat för kön och triglycerider.
bara minskade tillväxttakten i bulben, det
kärlavsnitt där de flesta placken bildas,
utan att behandlingen även hade effekt på
sammansättningen av placken. Vi mätte
GSM på plackbilder insamlade dels vid
baslinjen och dels vid det sista besöket i
studien efter tre års behandling.
GSM-värdet ökade hos alla i studien från
33 till 54, men ökningen var större hos de
som behandlats jämfört med de som inte
behandlats med betablockerare, 25±15
respektive 18±25. Det fanns ingen skillnad i GSM vid baslinjen i de två grupperna, medan GSM vid 3-års-besöket ökat
till 57.3±16.8 hos de som behandlats
jämfört med 51.8±20.0 hos de som inte
fick beta-blockad (Figur 2). Förändringen i GSM var korrelerat med GSM vid
baslinjen, med intima-media-tjockleken i
bulben och med systoliskt blodtryck vid
Figur 2. Förändring av GSM (medelvärde ±1 SD) efter 3
års behandling hos individer som inte behandlats med
betablockerare (Δ=18±20) och de som fått aktiv drog
(Δ=25±15).
Figur 1. Medelvärde ± 1 SD för GSM hos individer med
(GSM=37±15) respektive utan (GSM=46±15) diabetes.
Delarbete 2. Long-term treatment with
low-dose metoprolol CR/XL is associated with increased plaque echogenicity:
The Beta-blocker Cholesterol-lowering
Asymptomatic Plaque Study.
Många studier har visat att behandling
med statiner har en stabiliserande effekt
på plack i artärerna. Däremot finns endast
ett fåtal studier som undersökt effekten
av beta-blockad på placken. I BCAPS, en
studie som genomfördes på vår avdelning
1994-1999, fann vi att behandling med
en lågdos beta-blockad i tre år minskade
tillväxttakten av intima-media komplexet
i bifurkationen. Behandling med statin i
samma studie gav en minskad tillväxttakt
av intima-media komplexet i carotis communis, men hade ingen effekt i bulben.
Vår hypotes var att betablockaden inte
baslinjen, och även med förändringen av
intima-media-tjockleken i bulben. Behandling med betablockad har även visats
ge minskad förekomst av Lp-PLA2 och
suPAR i plack [14]. Höga nivåer av LpPLA2 och suPAR är tecken på en pågående inflammation i placket och är också
associerade med en ökad risk för CVD.
Delarbete 3. Comparison of grey scale
median (GSM) measurement in ultrasound images of human carotid plaques
using two different softwares.
På vår forskningsavdelning har vi tillgång
till två dataprogram som kan användas
för analys av GSM i plack. I de två första
studierna använde vi Adobe Photoshop
som var det program som användes i de
första arbeten där GSM metoden användes. I detta tredje arbete ville vi utvärdera
AMS, ett datorprogram som utvecklats av
Chalmers tekniska högskola i samarbete
med Wallenberglaboratoriet på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.
AMS har sedan många år använts för att
mäta IMT, men i programmet finns även
möjlighet att analysera plack. Med Adobe
Photoshop får man median, medel och
standarddeviation av gråskalan i placket, medan man med AMS förutom dessa
mått även får en mängd andra variabler
som beskriver plackets utseende på ultraljudsbilden. En annan fördel med AMS
är att utlinjeringen av plack-arean kan
göras med större exakthet, samt att man
får ett mått på plack-area i mm2.
Metoden för standardisering av bilderna
skiljer sig också mellan de två programmen. När man standardiserar i Adobe
Photoshop används medianvärden från
de 2 areorna placerade i lumen respektive adventitia, medan AMS använder
den mörkaste respektive ljusaste pixeln
i respektive area. Dessutom skall värdet
för vitt ändras till 190 med Adobe medan
AMS använder 255 (det högsta värdet en
pixel kan anta) som värde för vitt i bilden.
Vi jämförde två program, Adobe och
AMS, för analys av GSM, för att utröna
om de stora skillnaderna i GSM värden
mellan olika studier kunde förklaras, i
alla fall delvis, av valet av programvara
och standardiseringsmetod. I vår jämförelse mättes GSM med båda programmen
på 100 insamlade plackbilder. Varje plack
mättes med båda systemen samtidigt för
att garantera att plack-area var densamma
vid de två analyserna. Resultatet visade att
GSM mätt med AMS visade ungefär 20
enheter högre GSM än Adobe (Figur 3).
Ett R2 på 0.95 visade att värdena hade en
god korrelation (Figur 4). Slutsatsen är att
även om värdena korrelerar med varandra
kan man inte jämföra GSM om man har
använt olika programvara och olika metoder för standardisering av gråskalan.
Figur 3. Bland-Altman diagram som visar medelvärdet
mellan GSM mätt med AMS och med Adobe på x-axeln,
och skillnaden i GSM mellan mätprogrammen (AMS minus Adobe) på y-axeln.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 31
Aktuell avhandling
Figur 4. Korrelation mellan GSM mätt med AMS (y-axeln)
och med Adobe Photoshop (x-axeln).
Delarbete 4. Pattern and echogenicity in
ultrasound images of human carotid plaques are associated with anthropometric
measurements.
I det sista delarbetet i avhandlingen använde vi AMS för analys av GSM.
Tvåtusen tvåhundra sjutton individer
som deltog i en återundersökning av den
kardiovaskulära kohorten i MKC ingick
i studien. Förutom GSM använde vi en
ny variabel som beskriver plackets mönster (plaque pattern) på ultraljudsbilden,
statistical geometric feature (sgf ). Sgf är
ett mått på antal områden i placket som
skiljer sig från omgivande pixlar i gråskalenivå, alltså ett mått på distributionen av
gråskalan inom placket. Ett plack som ser
prickigt ut på ultraljudsbilden får ett högt
värde medan ett plack som består av stora
fält med samma gråskalenivå får ett lågt
värde (Figur 5). Värdet på sgf beror även
på plack-arean. För att standardisera värdet dividerade vi sgf med plack-area och
fick måttet sgf/mm2. I detta arbete foku-
ålder, kön, plackstorlek, LDL, triglycerider systoliskt blodtryck och rökning.
Individer med höga värden på de antropometriska variablerna hade mörkare och
prickigare plack. Fyndet att individer
med höga värden på de antropometriska
måtten hade mörkare plack än normalviktiga skulle kunna vara en förklaring
till den ökade kardiovaskulära risken hos
överviktiga.
Den nya variabeln sgf/mm2, kommer
vi att utvärdera vidare, både kopplingen
till incidens av hjärtkärlsjukdom och vi
delade även in materialet i 4 grupper:
1) högt GSM och lågt sgf/mm2, 2) högt
GSM och högt sgf/mm2, 3) lågt GSM
och lågt sgf/mm2, och 4) lågt GSM och
högt sgf/mm2.
Individer som hade kombinationen lågt
GSM och högt sgf/mm2 hade högre BMI
än de övriga tre grupperna (Figur 6). Betydelsen av sgf/mm2, alltså plack-mönstret, för framtida insjuknande i hjärtkärlsjukdom är något vi avser att studera
vidare.
Figur 6. BMI (medelvärde±SD) för fyra olika typer av plack.
Sammanfattning
Figur 5. Standardiserade bilder av plack i carotisartären
med olika värden på plack mönster (sgf/mm2). A: sgf=1.04,
B: sgf=2.70.
serade vi på övervikt och fetma i relation
till plack-ekogenicitet och plackmönster.
En linjär regression visade att alla de antropometriska måtten, vikt, BMI, midja
och stuss, var för sig var relaterade till
både GSM och sgf/mm2, oberoende av
32 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
Tidigare har man visat att förekomsten av
ekofattiga plack hos patienter med carotisstenos innebär en ökad kardiovaskulär
risk. I våra studier har vi sett att placken hos diabetiker och överviktiga, två
grupper med känd ökad kardiovaskulär
risk, är mörkare i ett tidigt skede i den
aterosklerotiska processen, innan placken
har orsakat stenos. Vi har också visat att
behandling med betablockerare kan ha en
stabiliserande effekt på plack.
Gerd Östling
Leg. Biomedicinsk analytiker
vid Klinisk Forskningsavdelning
SUS, Malmö
Referenser
1. Gronholdt, M.L., et al., Ultrasonic echolucent carotid plaques predict future strokes.
Circulation, 2001. 104(1): p. 68-73.
2. Mathiesen, E.B., K.H. Bonaa, and O. Joakimsen, Echolucent plaques are associated
with high risk of ischemic cerebrovascular
events in carotid stenosis: the tromso study.
Circulation, 2001. 103(17): p. 2171-5.
3. Nicolaides, A.N., et al., Asymptomatic
internal carotid artery stenosis and cerebrovascular risk stratification. J Vasc Surg, 2010.
52(6): p. 1486-1496 e1-5.
4. Nicolaides, A.N., et al., Effect of image
normalization on carotid plaque classification
and the risk of ipsilateral hemispheric ischemic events: results from the asymptomatic
carotid stenosis and risk of stroke study. Vascular, 2005. 13(4): p. 211-21.
5. O’Holleran, L.W., et al., Natural history
of asymptomatic carotid plaque. Five year
follow-up study. Am J Surg, 1987. 154(6): p.
659-62.
6. Topakian, R., et al., Ultrasonic plaque echolucency and emboli signals predict stroke in
asymptomatic carotid stenosis. Neurology,
2011. 77(8): p. 751-8.
7. Pedro, L.M., et al., Computer-assisted carotid plaque analysis: characteristics of plaques
associated with cerebrovascular symptoms
and cerebral infarction. Eur J Vasc Endovasc
Surg, 2000. 19(2): p. 118-23.
8. Uematsu, M., et al., Echolucency of carotid
plaque is useful for assessment of residual cardiovascular risk in patients with chronic coronary artery disease who achieve LDL-C goals
on statin therapy. Circ J. 78(1): p. 151-8.
9. Biasi, G.M., et al., Carotid plaque echolucency increases the risk of stroke in carotid
stenting: the Imaging in Carotid Angioplasty
and Risk of Stroke (ICAROS) study. Circulation, 2004. 110(6): p. 756-62.
10. Gronholdt, M.L., Ultrasound and lipoproteins as predictors of lipid-rich, rupture-prone plaques in the carotid artery. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(1): p.
2-13.
11.Gray-Weale, A.C., et al., Carotid artery
atheroma: comparison of preoperative B-mode ultrasound appearance with carotid endarterectomy specimen pathology. J Cardiovasc
Surg (Torino), 1988. 29(6): p. 676-81.
12. Elatrozy, T., et al., The effect of B-mode
ultrasonic image standardisation on the echodensity of symptomatic and asymptomatic
carotid bifurcation plaques. Int Angiol, 1998.
17(3): p. 179-86.
13. Wendelhag, I., et al., A new automated
computerized analyzing system simplifies
readings and reduces the variability in ultrasound measurement of intima-media thickness. Stroke, 1997. 28(11): p. 2195-200.
14.Asciutto, G., et al., Treatment with beta-blockers is associated with lower levels of
Lp-PLA2 and suPAR in carotid plaques. Cardiovasc Pathol, 2013.
Nya riktlinjer för
behandling av dyslipidemi
vid kronisk njursjukdom
Nya riktlinjer från Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) för behandling av lipidrubbningar vid kronisk
njursjukdom visar på en betydligt aktivare hållning vilket bör leda till ökad andel
statinbehandlade i denna högriskgrupp
för kardiovaskulära komplikationer.
D
yslipidemi är en av de viktiga metabola rubbningarna vid kronisk
njursjukdom. Lipidprofilen varierar
dock mycket mellan olika patienter sammanhängande med flera kända och säkert
många okända faktorer. Välkänt är att graden av njurfunktionsnedsättning och graden av proteinuri, förekomst av diabetes
mellitus och obesitas respektive undernäring och inflammation, samt behandlingen
i sig påverkar lipidprofilen.
Om man ska undvika risk för snedfördelning i randomiserade studier och ta hänsyn
till alla dessa faktorer i analyserna behövs
mycket stora patientgrupper.
Kontroll av lipidstatus
Till skillnad från tidigare riktlinjer, men i
likhet med de nya riktlinjerna från ACC/
AHA fokuserar KDIGO mer på bedömning av patientens kardiella risk än på
gränsvärden av LDL-kolesterol, både vid
insättning och som mål för behandling.
KDIGO rekommenderar en initial kontroll
av fastelipidstatus när kronisk njursjukdom
diagnostiserats. Värdet av denna kontroll är
obevisad och man rekommenderar inte heller uppföljande rutinmässiga provtagningar
av lipidvärden. Provtagning rekommenderas endast när behandlande läkare bedömer
att nytt lipidstatus kommer att påverka
handläggningen, t ex vid misstanke om
non-compliance, när patienten njurtransplanteras eller när ischemisk hjärtsjukdom
debuterat.
Vid LDL-kolesterol över 4,9 mmol/l eller markant stegrade triglycerider (>11,3
mmol/l) rekommenderas att man undersöker förekomst av sekundära former av dyslipidemi, t ex hypothyreoidism eller läkeme
delspåverkan) innan behandling påbörjas.
Hos njurpatienter med beräknat GFR
(eGFR) över 60 ml/min/1,73 m2 finns, liksom i den allmänna populationen, en linjär
riskökning för kardiovaskulära komplikationer i förhållande till LDL-kolesterol från
värden kring 3,0 mmol/l och uppåt. Med
sjunkande njurfunktion avtar denna korrelation och hos dialyspatienter är kurvan
U-formad med högst risk för död hos de
med låga kolesterolvärden. Den höga förekomsten av undernäring och inflammation
hos dialyspatienter förklarar till stor del
denna omvända korrelation.
Kolesterolsänkande läkemedelsbehandling
Statinbehandling rekommenderas oberoende av LDL-kolesterol till alla patienter över 50 år med kronisk njursjukdom
och beräknat GFR (eGFR) under 60 ml/
min/1,73 m2. Hos dessa patienter är risken
för kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt lika
stor eller större än hos patienter med diabetes mellitus (utan nefropati). Underlag
för behandlingsrekommendationen kommer huvudsakligen från SHARP-studien
där en kombination av 20 mg simvastatin
och 10 mg ezetimib ledde till en 17 %-ig
riskreduktion av kardiovaskulära komplikationer jämfört med placebo, men även subgruppsanalyser av CKD-patienter i större
allmänna statinstudier. Hos CKD-patienter
under 50 år rekommenderas statinbehandling hos dem med diabetes mellitus och de
med känd kranskärlssjukdom eller genomgången stroke. KDIGO rekommenderar
även statinbehandling till yngre med hög
10-årsrisk för kardiovaskulära komplikationer (>10 %/10 år). Risken för statinbiverkningar ökar med sjunkande njurfunktion
och stor återhållsamhet med höga doser
rekommenderas generellt vid eGFR under
60 ml/min/1,73 m2. Rekommenderade doser av simvastatin är 40 mg i monoterapi,
atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg och
pravastatin 40 mg. KDIGO rekommenderar inte monoterapi med ezetimib, men tar
inte ställning till kombinationsbehandling
med statin jämfört med monoterapi med
statin. Statiner har inte visat sig bevara
njurfunktionen. Däremot rekommenderas
inte kombinationen statin med fibrat pga
biverkningsrisken (bl a njurpåverkan).
Den viktigaste statinstudien av njurtransplanterade är ALERT-studien där fluvastatin (40-80 mg) jämfördes med placebo
under 5-6 års uppföljning. Huvudstudien
visade en icke-signifikant effekt på kardiovaskulär risk, men vid förlängning av studien då man gav öppen behandling hade de
fluvastatinbehandlade ett signifikant bättre utfall. Förutom fluvastatin, interagerar
övriga statiner kraftigt med de vanligaste
transplantationsläkemedlen (cyklosporin,
takrolimus m fl) som metaboliseras av CYP3A4-enzym varför statindosen ska reduceras och koncentration av immunhämmande kontrolleras.
Dialyspatienter är undantagna från behandlingsrekommendationen eftersom statinstudierna av dialyspatienter inte visat någon signifikant effekt på kardiovaskulära
endpoints. Däremot rekommenderar man
att fortsätta statinbehandling som insatts
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 33
tidigare. Hos barn med CKD rekommenderar man kontroll av lipidstatus vid debut
och, lite ologiskt, årlig kontroller trots att
man inte rekommenderar någon läkemedelsbehandling.
För behandling av hypertriglyceridemi rekommenderas livsstilsförändringar (diet,
motion, viktnedgång, lågt alkoholintag och
glycemisk kontroll) men inte farmakologisk
behandling.
Jämfört med ACC/AHA’s riktlinjer från
2013 är det liknande tankesätt i KDIGOs
riktlinjer där man fokuserar mer på att
behandla patienter med hög risk med fixa
doser än kontroll av lipidnivåer. Rekommendationer för CKD-patienter saknas i
ACC/AHAs riktlinjer förutom att man inte
rekommenderar statininsättning till hemodialyspatienter.
Sammanfattningsvis rekommenderas KDIGO att statinbehandling ges till många fler
CKD-patienter än som får behandling
idag. Rutinmässiga provtagningskontroller
anses inte behövas.
Peter Bárány
Njurmedicinkliniken,
Karolinska Universitetssjukhuset och
Enheten för Medicinska Njursjukdomar,
CLINTEC, Karolinska Institutet
Referenser
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO
Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney
Int Suppl 2013; 3: 259–305.
Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al.
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment
of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. J Am Coll
Cardiol 2013 Nov 7. : S0735-1097.
Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The
effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal
Protection): a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2011; 377: 2181–2192.
Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE et
al. Rosuvastatin and cardiovascular events in
patients undergoing hemodialysis. N Engl J
Med 2009; 360: 1395–1407.
Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG et al.
Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in
renal transplant recipients: a multicentre,
randomised, placebo-controlled trial. Lancet
2003; 361: 2024–2031.
Wanner C, Krane V, Marz W et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med
2005; 353: 238–248.
34 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
Svensk Njurmedicinsk
Förening har sitt höstmöte
och föreningens årsmöte
1-2 oktober
2014
i samband med
SIM-veckan i Göteborg
Är grönt och svart te
bra mot stroke?
Te är en mycket vanlig och omtyckt dryck.
Det går att grovt dela upp te i tre grupper:
Grönt te, svart te och oolong te. Grönt te
tillverkas på teblad som är ångade, rul�lade och torkade. Detta inaktiverar enzymer med ett minimum av oxidation. Grönt
te innehåller karakteristiska polyfenoler,
mestadels katekiner. Svart te tillverkas på
teblad som har vissnat, krossats och til�låtits undergå fermentering och mycket
av katekinerna oxiderats. Oolong te tillverkas genom att bara krossa kanten av
tebladen och då begränsa fermenteringsprocessen. Grönt te konstituerar 20 % av
världsproduktionen och tillverkas och
konsumeras i asiatiska länder som Kina
och Japan. Svart te står för 78 % av världens teproduktion och tillverkas i södra
Asien, Sydamerika och Afrika och konsumeras världen om. Oolong te svarar för
resten och produceras och konsumeras i
sydöstra Kina, Taiwan och Japan [1].
D
et har gjorts massvis av studier på
tedrickande, extrakt från te, och
olika biokemiska komponenter i
te och dessas påverkan på olika sjukdomar,
inte minst kardiovaskulära sjukdomar. I
denna översiktsartikel tittar vi närmare på
sambandet mellan cerebrovaskulär sjukdom och te, närmare bestämt stroke och
några av riskfaktorerna.
Biokemin och patofysiologin är komplex
och underlaget enormt; för närmare karakteristik av tesorternas biokemiska sammansättningar och experimentella studier
av polyfenolers effekter på allehanda effektmått hänvisas till egenstudier. Stroke
är den näst vanligaste orsaken till död i utvecklade länder och en mycket viktig orsak
till morbiditet hos gamla. Strokeincidensen
uppskattas öka framöver p.g.a. ökning i
livslängd. Viktiga riskfaktorer är hypertoni,
hjärtsjukdomar, hyperlipidemi, diabetes,
övervikt, rökning och alkohol.
Den sammanslagna populationen representerade fall från sex olika länder. Resultatet från analysen visade att individer som
drack 3 koppar te om dagen hade en 21 %
lägre risk för stroke jämfört med dem som
drack 1 kopp om dagen, RR 0,79 (0,73 –
0,85).
Då Arabs metaanalys kunde vara behäftad
med bias, två av de inkluderade studierna
i analysen innehöll samma studiepopulation, och ytterligare tre studier som kunde
ha inkluderats i analysen missades, utförde
Shen et al [3] en uppdaterad metaanalys
som publicerades 2012. Denna inkluderade också ytterligare fem kohortstudier som
tillkommit mellan åren 2008 och 2011. I
allt ingick artiklar publicerade mellan januari 1966 och fram till mars 2012. Frågeställningen var tekonsumtion och risk
för stroke. De inkluderade fjorton studier
med totalt 513804 individer, 10192 sjukdomsfall och en medianuppföljningstid
på 11,5 år. Studiepopulationen var överlag
fria från kardiovaskulär sjukdom/stroke vid
baslinjen och tekonsumtionen mättes i de
flesta fall bara vid baslinjen. Resultaten i
de underliggande studierna var justerade
för ålder, rökning och alkoholkonsumtion
och i flera fall även justerade för BMI, fysisk
aktivitet, och diet. I c:a hälften av studierna korrigerades även för en bakgrund med
hypertoni och diabetes. Inklusionskriterierna var: (1) Studier med prospektiv kohortdesign, (2) individer med exponering mot
tekonsumtion, (3) utfallet var stroke och/
eller undergrupper av stroke, (4) och studieresultaten innehöll data på RR/HR med
konfidensintervall för associationen mellan
stroke och minst tre kategorier av te konsumtion.
Resultatet visade på ett inverst förhållande
mellan tekonsumtion och risken för stroke.
En ökning med tre koppar te om dagen ledde till en riskreduktion på 13 %, RR 0,87
(0,81 – 0,94). Subgruppsanalys visade på
ett inverst förhållande mellan tekonsumtion och ischemisk stroke, RR 0,76 (0,69
– 0,84), men ingen association mellan
tekonsumtion och hemorragisk stroke. Förhållandet mellan tekonsumtion och stroke
var starkare för grönt te, RR 0,83 (0,72 –
0,96), än för svart te, RR 0,91 (0,83 - 98).
Metaanalyser
Två metaanalyser har publicerats på 2000-t
som avhandlat relationen mellan tekonsumtion och stroke: Arab et al 2009 [2];
Shen et al 2012 [3].
Arab et al [2] publicerade 2009 en metaanalys baserad på 9 studier, i allt 4378 strokefall ur en population på 194965 individer.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 35
I sin diskussionsdel av artikeln tog författarna upp fem begränsningar som kunde
ha påverkat studieresultatet: (1) Residual confounding - individer som dricker te
kan vara mera benägna att leva ett sundare
liv, dvs. äta mera frukt och grönsaker och
motionera; (2) Missklassifikation av tekonsumtionen – eftersom tedrickande överlag
endast rapporterats vid baslinjen kunde
denna rapportering inta ha tagit hänsyn
till exponering för te över lång tid och/eller ändringar som inträffat över tid; (3) Typ
II fel – endast få studier låg till grund för
beräkningen av associationen mellan tekonsumtion och hemorragisk stroke och resultatet skall därför bedömas med försiktighet;
(4) Heterogenitet – det förelåg bristande
samstämmighet mellan studierna på flera
områden, t.ex. olika typer av te, olika tillagningar av te, olika patientpopulationer, olika mått på strokeutfall, analysmetoder etc.;
(5) Publikationsbias.
Riskfaktorer
Blodtryck och kolesterol
I en publicerad Cochraneöversikt från 2013
[4] sammanställdes elva RCT-studier med
totalt 821 deltagare. Deltagarna var friska
eller hade hög kardiovaskulär sjukdomsrisk
och studierna varade minst tre månader.
Sju studier utvärderade intervention med
grönt te och fyra intervention med svart te.
När resultatet från alla studierna kombinerades fann man en signifikant reduktion av
systoliskt och diastoliskt blodtryck, -2,25
mm Hg (-3,39, -1,11) för systoliskt och
-2,81 mm Hg (-3,77, -1,86) för diastoliskt.
När grönt och svart te analyserades var för
sig visade grönt te på signifikant reduktion
av både systoliskt och diastoliskt blodtryck,
varemot svart te endast visade signifikant
reduktion för det systoliska med en tendens
till fördelaktig effekt på det diastoliska. När
de elva studierna kombinerades fann man
en total reduktion av LDL-kolesterol på
-0,48 mmol/L (-0,61, -0,35). Både grönt
och svart te reducerade LDL signifikant
när respektive intervention analyserades
separat. Författarna konkluderade att te
hade fördelaktiga effekter på kardiovaskulära riskfaktorer men p.g.a. den beskedliga
mängden studier som varje analys baserades
på skulle resultaten tolkas med försiktighet.
I år har helt nyligen en översiktsartikel och
metaanalys publicerats som inkluderat fler
studier i sin analys än Cochraneöversikten
gjorde [5]. Denna metaanalys inkluderade
20 randomiserade studier med totalt 1536
individer. Studierna varade från två till
tjugofyra veckor. Författarna tittade bara
på grönt te som intervention och dess effekt på blodtryck och lipider. De fann en
signifikant reduktion av systoliskt blodtryck -1,94 mm Hg (-2,95, -0,93), totalt
kolesterol -0,13 mmol/L (-0,2, -0,07),
och LDL-kolesterol -0,19 mmol/L (-0,3,
-0,09). Inga signifikanta effekter sågs på
diastoliskt blodtryck, HDL-kolesterol eller triglycerider. Den absoluta storleken på
blodtrycksnedgången var liten, men då de
inkluderade studierna överlag visade på låg
heterogenitet bedömdes effekten ändå som
kliniskt relevant, särskilt för intervention av
hypertoni under längre tid. På liknande vis
ansågs den kolesterolsänkande effekten vara
moderat men av värde då effekten visat sig
på så kort interventionstid. Författarna inkluderade en dosanalys som visade att ett
intag av c:a 200 mg katekiner, motsvarande
5–6 koppar te, hade gynnsamma effekter på
blodtryck och lipider.
Diabetes
Yang et al [6] har i år publicerat en metaanalys om förhållandet mellan tekonsumtion
och diabetes. Totalt sexton kohorter från
femton publicerade artiklar med 37445
diabetesfall och 545517 individer inkluderades. Uppföljningstiden låg mellan 3,4 år
och 24 år, alla studierna publicerades mellan 2004 och 2013, och studierna var jämnt
fördelade mellan Asien, Europa och USA.
Alla studierna justerade för ålder, BMI och
rökning. Merparten justerade också för alkohol och andra drycker. Forskarna fann en
signifikant, linjär, invers association mellan
tedrickande och risken för typ-2 diabetes.
En ökning med 2 koppar/dag associerades
med 4,6 % reducerad diabetesrisk (0,9 %
36 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
– 8,1 %). På basen av dos-responsanalysen
fann man att den relativa risken, RR, för
diabetes för 0, 1, 2, 3, 4, 5, och 6 koppar
te per dag var 1,00 (referens), 0,97 (0,94
– 1,01), 0,95 (0,92 – 0,98), 0,93 (0,88
– 0,98), 0,90 (0,85 – 0,96), 0,88 (0,83 –
0,93), 0,85 (0,80 – 0,91). I subgruppsanalysen verkade associationen vara begränsad
till den Europeiska populationen (5 studier), kvinnor (5 studier) och oolong/svart
tekonsumtion (3 studier).
Patofysiologi
Endoteldysfunktion
Endoteldysfunktion har visat sig vara ett
viktigt mått, dels för att många vaskulära
riskfaktorer som t.ex. hyperkolesterolemi,
diabetes och hypertoni ackompanjeras av
en sådan dysfunktion, men också för att en
reversering av endoteldysfunktion har visats
kunna dämpa aterosklerosprocessen och
förbättra den vaskulära prognosen. Grassi
et al [7] har sammanfattat den aktuella evidensen.
Experimentella studier tyder på att svart
te är lika potent som grönt te i att åstadkomma fördelaktiga effekter på endotelet.
In vivo studier bekräftar att intag av flavonoider, eller flavonoidrika produkter förbättrar endotelfunktionen hos människor.
Evidensen tyder också på att tekonsumtion
kan förbättra endotelfunktionen hos friska
personer så väl som att återställa endoteldysfunktionen hos personer med hög kardiovaskulär risk.
Ras et al [8] publicerade en metaanalys
2011 på tekonsumtion och endotelberoende vasodilatation, FMD. Totalt nio studier
med 213 deltagare analyserades. Deltagarna
hade en medelålder från 30 till 62 år; i hälften av studierna var deltagarna väsentligen
friska men i de resterande studierna hade
de kranskärlssjukdom eller njursjukdom. I
merparten av studierna var interventionen
svart te, endast tre studier intervenerade
också med grönt te. Studiedurationen var
överlag kort, max 4 veckor i bästa fall. Författarna fann en ökning i FMD på 2,6 %
(1,8 % - 3,3 %) jämfört med placebo. Medelkonsumtionen i interventionsarmen var 2
– 3 koppar te dagligen.
Grassi et al [7] summerade ihop det vetenskapliga läget på följande vis: ”…all of the
available evidence suggests that moderate
consumption of tea substantially enhances
endothelium-dependent vasodilation. This
might indicate a mechanistic explanation
for the modified risk of cardiovascular
events and stroke observed among tea drinkers in the different studies.”
Övrigt
Te och dess olika flavonoidkomponenter
har visats kunna bidra med många olika
fördelaktiga effekter utöver de effekter som
visats på endotelfunktionen ovan. Minskad
oxidativ stress, antiinflammatorisk aktivitet,
antiproliferativa egenskaper och trombogeneshämning för att bara nämna några [9].
Diskussion
Metaanalyserna som belysts inom ramen
för denna översiktsartikel har visat att risken för stroke är lägre för de individer som
dricker te. Det finns mycket som talar för
att det är polyfenolerna, flavonoiderna, i
te som orsakar denna effekt. Hollman et al
[10] publicerade 2010 resultatet på en metaanalys för att belysa förhållandet mellan
just flavonoider och strokeincidensen.
De inkluderade prospektiva kohortstudier
med information om individer friska från
kardiovaskulära sjukdomar och stroke vid
baslinjen. Uppföljningstiden var mellan
6 och 28 år och data samlades in från sex
kohorter med totalt 111067 individer och
2155 strokefall. Studierna hade justerats för
de vanligaste kardiovaskulära riskfaktorerna. Ett högt intag av flavonoider jämfört
med ett lågt intag var inverst associerat med
icke-dödlig och dödlig stroke med en samlad relativrisk, RR, på 0,80 (0,65 – 0,98).
Viktigt att förstå i detta sammanhang var
att merparten av flavonoiderna i kohorterna
kom från just te. T.ex. i kohorten från Holland representerade te 70 % av flavonoiderna och i en av de amerikanska kohorterna
c:a 30 %. Andra vanliga flavonoidinnehållande element var äpple och lök. På grund
av det låga antalet studier i metaanalysen får
resultatet dock tolkas med viss försiktighet.
En riskfaktor som inte får glömmas bort,
och som kan ha betydelse för övriga riskfaktorer och risken för stroke vid tekonsumtion, är övervikt. Det finns både djurstudier
och humana studier som visat på effekter
på vikt vid intervention med te eller dess
beståndsdelar. Djurstudier har visat att katekiner sänker lipidupptagningen i kroppen
då mängden fett i avföringen ökar. Humana studier har pekat på att viktnedgången
uppnåtts via katekinernas kapacitet att oxidera fett och/eller effekter av koffein. Te
kan även minska risken för metabolasyndromet [1].
Det är värt att lyfta fram en studie, Larsson et al [11], eftersom den baserades på en
svensk population och därför kan ha extra
intresse för oss i Sverige. Under en uppföljningstid på c:a 10 år bedömdes 4089
strokefall. Efter korrigering för riskfaktorer
fann man att en hög tekonsumtion associerades med en lägre risk för stroke. Jämfört
med ingen konsumtion var den relativa risken, RR, för fyra eller fler koppar per dag
0,79 (0,62 – 1,00).
Det har tillkommit ytterligare studier efter
Shen et al [3] utförde sin metaanalys. En av
dessa var Kokubo et al [12]. I denna stora
prospektiva studie på en japansk kohort,
82369 individer, fann man 20 % reducerad
risk för stroke bland dem som konsumerade över fyra koppar grönt te om dagen.
Ett annat sätt att också se på hur te påverkar cerebrovaskulär sjukdom är att se på hur
te kan påverka konsekvenserna av en stroke.
Morbiditeten efter en stroke kan vara svår.
Vaskulär demens orsakad av stroke är vanlig
hos de gamla. Flera epidemiologiska studier
har visat att tedrickande kan förbättra kognitiv funktion [1].
Som vanligt när det gäller kostintervention
föreligger svårigheter att jämföra resultaten
av de olika studierna då samstämmigheten
är bristfällig. Man står inför ungefär samma dilemma som när t.ex. kaffe- eller kakaointerventioner skall bedömas [13, 14].
Studierna använder sig av olika kostbedömningsmetoder för att avgöra tekonsumtion;
misslyckanden i att deklarera mängden av
teinterventionen; oacceptabel kontroll av
störfaktorer som t.ex. andra källor till polyfenoler; brist på upplysning om tillagningstid; olika tillsättningsmedel i te, t.ex. mjölk
etc [15].
Sammanfattning
Utifrån denna genomgång kan man se att
te verkar ha fördelaktiga effekter på de flesta
delar av det cerebrovaskulära kontinuumet,
allt ifrån effekter på viktiga grundprocesser
i kroppen som kärlfunktion och andra fysiologiska mekanismer, till riskfaktorer som
hypertoni, hyperlipidemi, övervikt och diabetes, till organskada och slutligen icke-fatal stroke, stroke morbiditet och mortalitet
[16]. Detta taget i betraktning, tillsammans
med att tekonsumtion också har fördelaktiga effekter på kardiovaskulär sjukdom som
kranskärlssjukdom [17] och totalmortalitet
[18], ökar trovärdigheten ytterligare. Både
grönt och svart te verkar kunna ge en riskreduktion [19].
I Kina har man tagit konsekvenser av evidensen och implementerat tekonsumtion
som en befolkningsstrategi för att sänka strokerisken [15].
Referenser
1. Yang CS, Hong J. Prevention of chronic diseases by tea: Possible mechanisms and human
relevance. Annu Rev Nutr 2013; 33: 161-81.
2. Arab L, Liu W, Elashoff D. Green and
black tea consumption and risk of stroke; a
meta-analysis. Stroke 2009; 40: 1786-92.
3. Shen L, Song L, Ma H, et al. Tea consumption and risk of stroke: a dose-response meta-analysis of prospective studies. Biomed &
Biotechnol 2012; 13: 652-662.
4. Hartley L, Flowers N, Holmes J, et al.
Green and black tea for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6.
Art. No. :CD009934.
5. Onakpoya I, Spencer E, Heneghan C,
Thompson M. The effect of green tea on blood
pressure and lipid profile: A systematic review
and meta-analysis of randomized clinical trial.
Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 31: in press.
6. Yang WS, Wang WY, Fan WY, et al. Tea
consumption and risk of type 2 diabetes: a
dose-response meta-analysis of cohort studies.
Br J Nutr 2014; 111: 1329 – 39.
7. Grassi D, Desideri G, Di Giosia P, et al.
Tea, flavonoids, and cardiovascular health:
endothelial protection. Am J Clin Nutr 2013;
98: 1660S – 6S.
8. Ras RT, Zock PL, Draijer R. Tea consumption
enhances endothelial-dependent vasodilation;
a meta-analysis. PLoS ONE 2011; 6: e16974.
9. Bhardwaj P, Khanna D. Green tea catechins: defensive role in cardiovascular disorders. Chin J Nat Med 2013; 11: 0345 – 0353.
10. Hollman PC, Geelen A, Kromhout D.
Dietary flavonol intake may lower stroke risk
in men and women. J Nutr 2010; 140: 600 – 4.
11. Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Black tea
consumption and risk of stroke in women and
men. Ann Epidemiol 2013; 23: 157 – 160.
12. Kokubo Y, Iso H, Saito I, et al. The impact of green tea and coffee consumption on
the reduced risk of stroke incidence in Japanese population: the Japan public health
center-based study cohort. Stroke 2013, 44:
1369 – 74.
13. Lindstedt I. Kaffe och kardiovaskulära
sjukdomar – en systematisk översiktsartikel.
Vaskulär Medicin 2014; 30: 22 – 28.
14. Lindstedt I, Nilsson PM. Flavanoider, kakao och choklad påverkar hjärt-kärlsystemet.
Läkartidningen 2011; 108: 324 – 25.
15. Ruxton CHS, Mason P. Is black tea
consumption associated with a lower risk of
cardiovascular disease and type 2 diabetes?
Nutrition Bulletin 2011; 37: 4 – 15.
16. Dwyer JT, Peterson J. Tea and flavonoids:
where we are, where to go next. Am J Clin
Nutr 2013; 98: 1611S – 8S.
17. Arab L, Khan F, Lam H. Tea consumption
and cardiovascular disease risk. Am J Clin
Nutr 2013; 98: 1651S – 9s.
18. Ruan R, Feng L, Li J, et al. Tea consumption and mortality in the oldest-old chinese. J
Am Geriatr Soc 2013; 61: 1937 – 1942.
19. Bøhn SK, Ward NC, Hodgson JM, Croft
KD. Effects of tea and coffee on cardiovascular disease risk. Food Funct 2012; 3: 575
–591.
Isak Lindstedt
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 37
Renal denervering
efter SYMPLICITY HTN-3:
rekommendationer från svenska arbetsgruppen för renal denervering
Renal denervering (RDN) är en ny kateterbaserad behandlingsteknik som utvecklats för att behandla terapiresistent
hypertoni [1]. I de studier som har publicerats har man krävt att mottagningsblodtrycket ska vara > 160/90 mm Hg (> 150/80
mm Hg vid diabetes typ 2) trots samtidig
behandling av minst tre antihypertensiva
läkemedel. Det förhöjda blodtrycket bör
dessutom ha fastställts med 24-timmars
ambulatorisk blodtrycksmätning.
D
et finns nu ett stort antal vetenskapliga publikationer om metoden och expertgrupper har nyligen
publicerat två europeiska konsensusdokument om RDN [2,3]. För svenska förhållanden har det gjorts en svensk systematisk
Health Technology Assessment utvärdering
(HTA-analys) [9] och initiala resultat har
redovisats i Läkartidningen [4]. Kraven på
evidens vid införandet av nya medicintekniska behandlingsmetoder är dock avsevärt
lägre än för exempelvis läkemedelsterapi.
Amerikanska myndigheter (Food and Drug
Administration, FDA) har här varit ledande
och har krävt en randomiserad kontrollerad
studie för att ta ställning till att godkänna
metoden i USA, vilket föranledde Symplicity HTN-3 studien [5].
I Sverige har RDN utförts på universitetssjukhus i alla regioner (Malmö, Göteborg
Linköping, Örebro, Uppsala, Umeå och i
Stockholm på Danderyd och Södersjukhuset). Efter det att Symplicity HTN-3 studiens resultat publicerades med neutrala
resultat |5] har många kliniker gjort paus i
verksamheten, och vissa landsting har tagit
ställning till att stoppa metoden tills vidare.
Vår arbetsgrupp har tidigare presenterat
hur vi ser på det nuvarande kunskapsläget
för handläggning av terapiresistent hypertoni, och vilka patienter som kan vara aktuella för RDN [6].
Vi ger nu en uppdatering av hur vi ser
på kunskapsläget efter det att Symplicity
HTN-3 studiens resultats har rapporterats.
Effekter på blodtryck – tidigare studier
Två tidigare randomiserade och tre ickerandomiserade kontrollerade studier har utvärderat effekterna av RDN på blodtrycket.
Alla studierna var öppna, med en uppföljningstid som varierade mellan tre och sex
månader. Samtliga studier rapporterade signifikant och påtaglig sänkning av mottagningsblodtryck (office blood pressure) med
22–31 mm Hg systoliskt och 8–12 mm Hg
diastoliskt.
Effekterna på 24-timmars blodtrycksregistreringar var som förväntat mindre, cirka 10
mm Hg systoliskt och 5 mm Hg diastoliskt
[7], vilket väl motsvarar effekterna av en
klass blodtrycksläkemedel i full dos. Längre
tids uppföljning avseende blodtryck talar
för att effekterna kvarstår minst 3 år men
data är ännu bristfälliga.
Effekter på blodtryck – HTN-3
Symplicity HTN-3 är den hittills största
38 VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
kontrollerade studien av RDN och dessutom ensam om att studera metoden gentemot sham-opererade kontroller [5]. Studien randomiserade 535 patienter vid 88
centra i USA i förhållandet 2:1 till RDN
eller placebointervention. Blindningen var
väl genomtänkt. Studien var designad att
visa att RDN medförde 10 mm Hg lägre
systoliskt mottagningsblodtryck än placebo
(superiority analys), vilket misslyckades.
Man såg en sänkning om 14,7 mm Hg i
RDN-gruppen och en sänkning om 11,7
mm Hg i placebogruppen. Vid 24-timmars
blodtrycksregistrering sänkte RDN blodtrycket med 6,8 mm Hg och placebointervention 4,8 mm Hg. Behandlingarna visade låg komplikationsfrekvens.
Det finns dock flera allvarliga invändningar mot studien, som förhoppningsvis kommer att utvärderas ytterligare.
1. Endast två veckors stabil behandling
krävdes före inklusion i studien. Det
är oklart vilka medicinändringar som
utförts (nyinsättningar, doshöjningar
och så vidare) strax före studiens start.
Det är också oklart hur fullständigt
man hade uteslutit sekundära orsaker
till terapiresistent hypertoni.
2. Uppföljningen har inte skötts strukturerat och hela 40 % av patienterna fick
ändrad medicinering under den korta uppföljningstiden om 6 månader.
Kontroller och medicinjustering gjordes av patientens behandlade läkare
och inte av studiepersonal.
3. Den relativt stora afro-amerikanska
gruppen (cirka 25 %) hade ett helt
avvikande blodtryckssvar jämfört med
den kaukasiska gruppen, där man fick
signifikant sänkt blodtryck efter RDN.
4. Många av de deltagande centra hade få
patienter och över 50 % av alla denerveringar utfördes av interventionister
med mycket begränsad tidigare erfarenhet (≤2 ingrepp). Detta är en svaghet då det idag inte finns någon metod
att mäta om man lyckats åstadkomma
en effektiv denervering i samband med
ingreppet.
Ovanstående faktorer i kombination med
att RDN vilar på en mycket god fysiologisk grund gör att vi inte kan se resultaten
i Symplicity HTN-3 som ett bevis för att
RDN är utan effekt.
För att korrekt utvärdera hur RND specifikt påverkar blodtrycket behövs ytterligare
studier med en mer adekvat design och andra studiepopulationer.
Det är också uppenbart att man måste
göra stora prövningar som studerar utfall
i form av hjärt-kärlsjukdom och död, på
Faktaruta
Ett systematiskt angreppssätt vid
misstänkt terapiresistent hypertoni inför ställningstagande till renal
denervering.
Arbetsgruppen för renal denervering
inom Svensk förening för hypertoni,
stroke och vaskulär medicin.
Aktuella patienter
•
•
•
Terapiresistent primär hypertoni
18-85 år, systoliskt blodtryck
>140 mm Hg trots >3 adekvat
valda läkemedelsklasser i optimal dosering.
Exklusion: eGFR <30 ml/
min/1,73 m2 kroppsyta,
betydande VOC, allvarlig
hjärt-kärlhändelse inom 6
månader.
Primär utredning
•
•
•
Anamnes och status status,
laboratorieundersökningar.
Överväg sekundär hypertoni
och lämplig utredning.
24-timmars ambulatorisk
blodtrycksmätning, screening
för kronisk sömnapné.
Beakta persistens till läkemedelsbehandling och överkonsumtion av alkohol, läkemedel
och droger.
Remittera till specialistcentrum
Kompletterande utredning
Beslut om lämplig form av
intervention.
Strukturerad uppföljning
samma sätt som för blodtrycksläkemedel.
European Society of Hypertension uttrycker i sitt nyhetsbrev samma uppfattning: ytterligare välgjorda studier behövs
(http://www.eshonline.org/).
Det är därför av största vikt att vi fortsätter
med pågående och planerade studier, och
att vi följer upp effekterna av RDN på ett
strukturerat sätt. Vårt nystartade svenska register för RDN är här ett viktigt hjälpmedel.
Förslag på klinisk användning av RDN
idag vid specialistcentra
Dåligt kontrollerat blodtryck medför en
kraftigt ökad risk för hjärt-kärlhändelser
och död [8]. Patienter med misstanke på
terapiresistent hypertoni kan i många fall få
blodtrycket under kontroll om de remitteras till ett specialistcentrum, men fortfarande kvarstår en betydande andel med äkta
behandlingsrefraktär hypertoni.
Vi anser därför att RDN också i fortsättningen bör övervägas för patienter med hög
eller mycket hög kardiovaskulär risk, som
uppfyller kriterierna för terapiresistent hypertoni (tabell). RND har goda chanser att
sänka blodtrycket hos dessa patienter.
Vilka patienter som svarar bäst på ingreppet, och i vilken grad blodtryckssänkningen beror på en placeboeffekt, effekter av en
mer strukturerad uppföljning, eller specifikt på denerveringen i sig återstår att visa.
Därför bör alla patienter som genomgår
RDN i Sverige inkluderas och följas upp i
det svenska registret för RDN.
RDN vid andra tillstånd med hög sympatikusaktivering
Andra tillstånd med hög sympatikusnivå,
vid sidan om eller i kombination med hypertoni, är hjärtsvikt, akut koronart syndrom och arytmier. Det finns goda fysiologiska argument för att RDN här kan påverka sjukdomsprogression och prognos.
Dessa applikationer av RDN är mycket
intressanta och flera studier pågår, också i
Sverige.
Sammanfattning
Nuvarande kunskapsläge talar för att RDN
är en säker metod med potential till betydande blodtryckssänkning hos patienter
med terapiresistent hypertoni.
Vi anser, liksom European Society of Hypertension och många internationella specialister inom hypertoni, att det behövs
fortsatta studier av metodens värde, En rad
prövningar pågår, vilka inom en snar framtid kommer att belysa behandlingens plats
vid behandling av hypertoni.
För Svenska arbetsgruppen för renal denervering inom Svensk förening för hypertoni,
stroke och vaskulär medicin.
Jonas Spaak
Vetenskaplig sekreterare
Specialistläkare, Med dr
Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus
Bert Andersson
Ordförande,
Överläkare, docent
Verksamhet Kardiologi område
Hjärta-Kärl SU/Sahlgrenska
Thomas Kahan
Professor, överläkare
Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus
Referenser
1. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with
treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled
trial. Lancet 2010; 376:1903-9.
2. Mahfoud F, Luscher TF, Andersson B, et
al. Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation. Eur Heart J 2013;
34:2149-57.
3. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, et al.
ESH Position Paper: Renal denervation - an
interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens 2012; 30:837-41.
4. Rundqvist B, Volz S, Manhem K, et al.
Kateterbaserad renal denervering: ny metod
vid resistent hypertoni. Läkartidningen 2013;
110:86-8.
5. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et
al. A controlled trial of renal denervation for
resistant hypertension. N Engl J Med 2014;
370:1393-401.
6. Spaak J, Andersson B, Kahan T. Utredning
av terapiresistent hypertoni och indikation för
renal denervering – rekommendationer från
svenska arbetsgruppen för renal denervering.
Vaskulär medicin 2014; 29:179-81.
7. Mahfoud F, Ukena C, Schmieder RE, et al.
Ambulatory blood pressure changes after renal sympathetic denervation in patients with
resistant hypertension. Circulation 2013;
128:132-40.
8. Kahan T, Carlberg B, Nilsson PM. Hypertoni är största hotet mot global hälsa. Ger
ökad risk för framför allt hjärt-kärlsjukdom,
demens och njursjukdom. Läkartidningen
2013; 110:1088-9.
9. Andersson B, Herlitz H, Manhem K,
Zachrisson K, Völz S, Daxberg EL, Holmberg Y, Samuelsson O. Renal sympathetic
denervation in patients with therapy resistant
hypertension. Göteborg: Västra Götalandsregionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset,
HTA-centrum; 2013. Regional activity-based
HTA 2013:56.
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2) 39
KON GRESSK ALEN D ER
2014
Juni 13-16
2014 Joint Meeting of the European Society of Hypertension & International Society of Hypertension
Aten, Grekland
www.hypertension2014.org/
Juni 13-17
American Diabetes Association 74th
Scientific Sessions
Moscone Convention Center
San Francisco, Kalifornien, USA
www.afassanoco.com/ada.html
Juni 24-28
Physical exercise in clinical medicine Foundation for
Research in Health Exercise & Nutrition,
Kuopio Research Institute of Exercise Medicine
Finland
www.puijosymposium.org/
Juni 27-29
18th Annual Hypertension, Diabetes and
Dyslipidemia Conference
Charleston, South Carolina, USA
cmemeeting.com/18th-annual-hypertensionconference-2014
Juni 30-juli 4
22nd Annual Primary Care Conference
Kiawah Island Golf Resort, Kiawah Island
South Carolina, USA
cmemeeting.com/pages/page.asp?page_id=120942
Juli 6-10
22nd International Congress on Fibrinolysis And
Proteolysis 2014
Marseille, Frankrike
http://www.atoutcom.com/isfp2014/
Juli 25-28
International Academy of Cardiology 2014, 19th
World Congress on Heart Disease
Boston, MA, USA
www.cardiologyonline.com/wchd2014/index.htm
September 6-9
43rd EDTNA/ERCA International Conference 2014
Riga, Litauen
http://www.edtnaerca-conference2014.com/
September 15-19
50th European Association for the study
of diabetes (EASD)
Wien, Österrike
www.easd.org/
September 18-20
Prague European Days of Internal Medicine 2014
Prag, Tjeckien
http://www.pedim2014.org/
September 25-27
Austrian Society of Internal Medicine 45th Annual
Meeting 2014
Salzburg, Österrike
http://www.oegim.at/aktuell/jahrestagung.html
September 25-27
6th Mayo Clinic Annual Stroke and Cerebrovascular
Disease Review 2014
Amelia Island, USA
http://www.mayo.edu/cme/neurology-and-neurologic-surgery-2014j329
Oktober 1-3
Swedish Society for Hematology Training Days 2014
Linköping, Sverige
http://www.sfhem.se/fortbildningsdagar-i-hematologi
Oktober 22-25
Cardiometabolic Health Congress 2014
Boston, USA
http://www.cardiometabolichealth.org/
Oktober 22-25
9th World Stroke Congress
Istanbul, Turkiet
www.worldstrokecongress.com/
Oktober 24-25
Hypertension and the heart peripheral circulation
Prag, Tjeckien
http://www.pragueheart2014.com/
Besök vår hemsida
www.hypertoni.org
Oktober 24-28
32nd World Congress of Internal Medicine 2014
Seoul, Korea
https://www.wcim2014.org/main.html
November 16-18
ESO-Karolinska Stroke Update Meeting 2014
Stockholm, Sverige
http://2014.strokeupdate.org/
November 26-28
State of the Heart 2014
Adelaide, Australien
www.iscp2014.com
Anmäl adressändring
Via vår hemsida www.hypertoni.org
eller posta till Charlotte Löwenhielm,
Karlsrovägen 18 18, 182 53 Danderyd
eller sänd uppgifterna till
[email protected]
Författaranvisningar
Vaskulär Medicin publicerar information för
medlemmar i SVM och åt andra som är intresserade av området vaskulär medicin.
Redovisning av vetenskapliga data, översiktsartiklar, kongressrapporter, fallbeskrivningar liksom debattinlägg, notiser och allmän information välkomnas. Vaskulär Medicin sätts med hjälp
av layoutprogrammet InDesign® för Macintosh®.
40
VASKULÄR MEDICIN 2014 · Vol 30 (Nr 2)
För att kunna redigera effektivt önskas därför elektroniska filer via till exempel e-mail. Eventuella figurer och tabeller bör läggas i separata dokument och namnges.
Ange författarnamn, titel, adress, telefonnummer så att redaktionen kan kontakta författaren
vid eventuella oklarheter.
Sänd manus till:
Professor Fredrik Nyström
Endokrinmedicin
Universitetssjukhuset i Linköping
581 85 Linköping
E-mail: [email protected]
Tel. 010-103 77 49