Myosit – klinik
EQUALIS
2017-04-06
Ingrid E. Lundberg M.D. Ph.D.
Rheumatologi Karolinska
Karolinska Institutet
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
[email protected]
Översikt
•
•
•
•
•
Klassiska subgrupper av myosit
Diagnostik
Nya kliniska subgrupper av myosit
Myositspecifika autoantikroppar
En ny myositspecifik antikropp
CAM
Idiopatisk inflammatorisk myopati,
myosit
Courtesy Dr Antonella Notarnicola
Diagnos - myosit
• Muskelsvaghet - symmetrisk i proximal
muskulatur
• Muskelenzymstegring i serum = CK,
LD
• EMG - patologiskt
• Muskelbiopsi – inflammation,
regeneration, degeneration av
muskelfibrer
• Hud: Gottrons, heliotropt exantem
• Magnetröntgen muskler – ödem
Bohan &Peter 1975
Nya subtyper av myosit
38-årig man
• Artralgi, hudrodnad händer
• Hosta o andfåddhet
• Några mån senare:
• Snabbt progredierande
andfåddhet samt
• Rodnad på ögonlock,
rodnad över dorsalsidan
av knogar, småledsartrit
38-årig man
• Mild muskelsvaghet
• CK 1.0 (ref <3.3 µcat/l)
• Muskelbiopsi – normal
histopatologi
• Pos SSA/anti-Ro
antikroppar
Normal biopsi
• HRCT: Interstitiell
lungsjukdom (ILD)
HRCT consolidation, sub pleural opacities and
thickening of interlobular pleura
38-årig man (3)
• Snabbt progredierande lungsymtom
• Vitalkapacitet (VC) 38%,
• Diff kap (DLCO) 29%
• EMG positivt i erector spinae
• MRI: Ödem I lårmuskler
• Muskelbiopsi från lårmuskel : MHC class I i fibrer
38-årig man - Diagnos
Dermatomyosit (DM) med snabbt
progredierande interstitiell lungsjukdom
• Snabb försämring av lungfunktion
• ECMO i 2 månader
• Lungtransplantation – 12 år sedan, i remission
• 2012: anti-MDA5 antikroppar
Klinisk amyopatisk
dermatomyosit (ADM)
• Hudförändringar typiska för DM
• Hudbiopsi förenlig med
dermatomyosit
• Frånvaro av kliniska eller labtecken
på myosit
• ILD snabbt progredierande
• Anti-MDA-5 antikroppar
Gerami P et al J Am Acad Dermatol. 54:597 2006
Sontheimer R J Am Acad Derm 2006
Sato s et al Arthritis Rheum 2009;60:2193-200
Courtesy J. Vencovsky
38-årgig man
Take home message
• Muskelsvaghet kan vara mild, Klinisk amyopatisk
DM
• Normalt CK utesluter inte dermatomyosit (DM)
• Normal histopatologi utesluter inte dermatomyosit
(DM) (MHC klass I färgning kan vara till hjälp)
• MRI kan ge stöd för muskelinflammation
• Myositspecifika autoantikroppar,
anti-MDA5
Myositspecifika antikroppar (MSA)
Severe necrotizing myopathy
AntiHMGCR
Anti-SRP
Jo-1
Anti-SAE
Anti-Mi-2
Hallmark
DM
Ha
Myosit
Zo
EJ
Anti-synthetases
CADM
Severe DM
(muscle, skin, soft tissue)
Anti-p140
Anti-NXP2
Lung disease
PL-7
KS
OJ
PL-12
Myositis specific autoantibodies
Anti-MDA5
Anti-p155/140
TIF 1g
Cancer-DM
Clinical phenotypes in adults and children
Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.
Courtesy H. Gunawardena
26-årig man
• Tidig artritmottagning: synovit i handleder,
MCP- och PIP-leder
• Autoantikroppar: anti-CCP neg, men anti-Jo1 ak +
• Muskler: Ingen svaghet, MMT-8: 80
• Muskelbiopsi: inflammatoriska infiltrat med Tceller, CD19+ B celler och muskelfiber
degeneration
• Hud: mekanikerhänder
26-årig man
• Lungor: Lungfunktionstest: VC (78%),
FEV1.0 (74%), diffusionskapacitet 79%
• HRCT lungor: alveolit, ground glass
Diagnos?
• Ingen klinisk relevant muskelsvaghet men
inflammation i muskelvävnaden
• Inflammation i lungor, leder och hud
• Pos anti-Jo-1 ak
• Antisyntetassyndrom (ASS)
Antisyntetassyndrom (ASS)
(Anti-tRNA-syntetas antikroppar)
• Interstitiell lungsjukdom (ILD)
• Myosit
• Artrit
• Feber
•
Raynaud
• HLA-DRB1*0301 association
• vid PM eller DM
Love et al 1991 Arnett et al 1996
•Mekanikerhänder
Anti-synthetase autoantibodies
•
•
•
•
•
•
•
•
anti-Jo-1 (anti-histidyl tRNA synthetase)
anti-PL-7 (anti- threonyl synthetase)
anti-PL-12 (anti-alanyl synthetase) - ILD
anti-EJ (anti-glycyl-synthetase)
anti-OJ (anti-isoleucyl-tRNA synthetase) - ILD
anti-KS (asparaginyl-synthetase) - ILD
anti-Ha (tyrosyl-synthetase)
anti- Zo (anti-phenylalanyl synthetase) - ILD
Betteridge Z et al, Rheumatol, 2007
ILD = interstitial lung disease
Myositspecifika antikroppar (MSA)
Severe necrotizing myopathy
AntiHMGCR
Anti-SRP
Jo-1
Anti-SAE
Anti-Mi-2
Hallmark
DM
Ha
Myositis
Zo
EJ
Anti-synthetases
CADM
Severe DM
(muscle, skin, soft tissue)
Anti-p140
Anti-NXP2
Lung disease
PL-7
KS
OJ
PL-12
Myositis specific autoantibodies
Anti-MDA5
Anti-p155/140
TIF 1g
Cancer-DM
Clinical phenotypes in adults and children
Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.
Courtesy H. Gunawardena
Anti-Jo-1 pos patienter
(n=148)
Trallero Arguas E. Sem Arth Rheum, 2016
Rituximab in Myositis (RIM)
Rituximab in the Treatment of Refractory Adult and
Juvenile Dermatomyositis and Adult Polymyositis
Chester V. Oddis, MD
Ann M. Reed, MD
and the RIM Study Group
Slides courtesy C Oddis
Oddis et al Arthritis Rheum, 2013, 65(2):314-24
Rituximab in Myositis
Autoantibody Subsets
Probability of Not Meeting DOI
MAA = myositis associated
antibody
Aggarwal et al. A&R 2014
Myositspecifika antikroppar (MSA)
Severe necrotizing myopathy
AntiHMGCR
Anti-SRP
Jo-1
Anti-SAE
Anti-Mi-2
Hallmark
DM
Ha
Myositis
Zo
EJ
Anti-synthetases
CADM
Severe DM
(muscle, skin, soft tissue)
Anti-p140
Anti-NXP2
Lung disease
PL-7
KS
OJ
PL-12
Myositis specific autoantibodies
Anti-MDA5
Anti-p155/140
TIF 1g
Cancer-DM
Clinical phenotypes in adults and children
Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.
Courtesy H. Gunawardena
57-årig man
• Vid 35 års ålder: hjärtproblem med
förmaksflimmer
• 44 åå: muskelsvaghet i armar o myalgi
• CK 70 mcat/L (ref < 3.7 mcat/L)
• EMG: Myopati
• Muskelbiopsi: fibernekros
• Polymyositdiagnos
• Terapiresistent
57-årig man
Fatty
atrophy
T1 weighted MRI of thigh muscles
57-årig man
anti-SRP pos med line blot assay och
immunoprecipitation
Anti SRP och anti HMGCR
• Mikroskopi: muskefibernekros utan förekomst av inflammation
• Anti SRP positiv hos ca 4-8% av patienter med polymyosit
• Anti/SRP association till hjärtmuskelpåverkan
• Anti HMGCR är associerad med föregående
kolesterolsänkande behandling, statiner
• Kraftigt förhöjt CK
• Uttalad proximal muskelsvaghet
• Lungengangemang är mindre vanligt
• Svälnjingssvårigheter
Courtesy Antonella Notarnicola
Immunmedierad
nekrotiserande myopati
• Anti-SRP (signal recognition particle)
• Nekrotiserande myopati utan andra
histopatologiska tecken på polymyosit
Hengstman GJD Ann Rheum Dis 65:1635, 2006
• Behandlingsresistent myopati/myosit
• Hjärtpåverkan
Love L et al Medicine (Baltimore),70:360, 1991
• Anti-HMGCR- (hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase) antikroppar (statin
associerad)
• Anti-HMGCR-associerad myosit svarar ofta på
immunsuppression
Myositspecifika antikroppar (MSA)
Severe necrotizing myopathy
AntiHMGCR
Anti-SRP
Jo-1
Anti-SAE
Anti-Mi-2
Hallmark
DM
Ha
Myositis
Zo
EJ
Anti-synthetases
CADM
Severe DM
(muscle, skin, soft tissue)
Anti-p140
Anti-NXP2
Lung disease
PL-7
KS
OJ
PL-12
Myositis specific autoantibodies
Anti-MDA5
Anti-p155/140
TIF 1g
Cancer-DM
Clinical phenotypes in adults and children
Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.
Courtesy H. Gunawardena
Anti Mi, Anti SAE, Anti NXP2
• Anti Mi2 positiv hos ca 15% av patienter med Dermatomyosit
• Anti SAE positiv hos ca 8% av patienter med Dermatomyosit
• Anti NXP2 positiv hos patienter med juvenil Dermatomyosit och vuxna med DM
(cancer och calciinos)
Sjal-tecken
• Vanligt med hudutslag
Gottrons knottror eller
tecken
Förkalkningar i huden
Courtesy Antonella Notarnicola
Rodnad av ögonlock
Anti TIF 1 gamma
• Positiv hos ca 20-30 % av vuxna patienter med dermatomyosit
• Positiv hos ca 25% av barn med dermatomyosit
• Protein inblandat i cancerutveckling
• Ökad risk för cancer hos vuxna med denna antikropp
• Ej ökad risk för malignitet hos barn med denna antikropp
• Vanlig manifestation hos barn med antiTIF1 gamma är hudförkalkning
Courtesy Antonella Notarnicola
Myositspecifika antikroppar (MSA)
Severe necrotizing myopathy
AntiHMGCR
Anti-SRP
Jo-1
Anti-SAE
Anti-Mi-2
Hallmark
DM
Ha
Myositis
Zo
EJ
Anti-synthetases
CADM
Severe DM
(muscle, skin, soft tissue)
Anti-p140
Lung disease
PL-7
KS
OJ
PL-12
Myositis specific autoantibodies
Anti-MDA5
Anti-p155/140
TIF 1g
Cancer-DM
Clinical phenotypes in adults and children
Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.
Courtesy H. Gunawardena
Kvinna 53 år
• Flera år muskelproblem, svårt att gå, svårt
att resa sig från sittande
• Myalgier
• Atrofi av lårmuskler
• Inga artriter
• Ingen lungpåverkan
• Ingen hjärtpåverkan
Kvinna 53 år
• CK 13,6; LD 11,8
• EMG: normal
Muskelbiopsi
• Från lårmuskeln: Variation i fiberstorlek,
många atrofiska fibrer. Infiltrat med
mononukleära inflammatoriska celler,
mellan fibrer, omringande och invaderande
icke-nekrotiska fibrer, också perivaskulära
infiltrat. Ökad mängd fett och bindväv
• Diagnos: polymyosit
Behandling
• Prednisolon 0.8mg /kg/dag och azathioprin
2mg/kg/dag
• 2 månader senare: CK normalt, mindre
värk, men ingen förbättring av styrka
• Deltog i träningsprojekt
• Ingen förbättring av muskelstyrka.
• Methotrexate – ingen förbättring
Efter 13 år
• Använt tillgängliga immundämpande
fortsatt försämring
• Rullstolsburen
• Mycket svårt att svälja, nutrition problem
• Vikt: 40 kilo, HAQ: 3.0
• Avled 13 år efter diagnos
• Vilken typ av myosit??
• Anti-FHL1 (Four-and-a-half-LIM-domain 1)
antikroppar
Swedish cohort: 25% of myositis
patients have anti- FHL1 autoantibodies
37
Allbrecht I et al J Clin Invest 2015, 125:4612-24
Anti-FHL1-pos myosit
•
•
•
•
Uttalad muskelsvaghet
Muskelatrofi
Sväljningssvårigheter
I biopsi: atrofiska fibrer,
fibernekros och ökad mängd
fett och bindväv
Inflammation
Allbrecht I et al J Clin Invest 2015, 125:4612-24
Anti- FHL1-positiva patienter
Female (80%)
Mean age 58,5 years (from 26 to 83 years)
11 had dermatomyositis (DM) (31,4%)
20 had polymyositis (PM) (57.2%)
4 had inclusion body myositis (IBM) (11.4%)
MSAs in adult and juvenile disease
Severe necrotizing myopathy
AntiHMGCR
Anti-FHL1
Anti-SRP
Jo-1
Anti-SAE
Severe myopathy
Anti-Mi-2
Hallmark
DM
Ha
Myositis
Zo
EJ
Anti-synthetases
Anti-p140
Lung disease
PL-7
KS
Anti-cN-1A
CADM
Severe DM
(muscle, skin, soft tissue)
OJ
PL-12
Anti-MDA5
Anti-p155/140
TIF 1g
Cancer-DM
IBM
Myositis specific autoantibodies
Clinical phenotypes in adults and children
Gunawardena H. Rheumatology 2009;48:607-12. Review.
Courtesy H. Gunawardena
Debutsymtom vid myosit
Muskelsvaghet
Hud
Myosit eller
annan
myopati?
Dermatomyosit/
SLE/other dermatit?
ILD
Artrit
CAM
ADM
Idiopatisk inflammatorisk myopati, myosit
Courtesy Dr Antonella Notarnicola
Slutsats –myosit
Debutsymtom:hudsymtom, artrit, RA-lik, ILD,
eller muskelsvaghet
Nya subgrupper associerade med
myositspecifika antikroppar, olika prognos
Och kan leda till ökad förståelse av
sjukdomsmekanismer
Myositspecifika autoantikroppar kan testas vid
Avd för Klinisk immunologi, Akademiska
sjukhuset, Uppsala
SRQ: Swemyonet
Euromyositis: Internationellt myositregister
September 2016: more than 4 500 patients from 23 centers world wide
Welcome to join the Euromyositi registry, find more information on www.euromyositis.eu
Contact: Ingrid E Lundberg, [email protected]
Karolinska Myositis research
team
Karolinska Institutet
Håkan Westerblad
Joe Bruton
ARTEMIS
H Mann
J Tomasová
J Vencovsky
P Gordon
Helene Alexanderson
Cecilia Wick
Mei Zong
Maryam Dastmalchi
Eva Lindroos
Christina Ottosson
AnnaTjärnlund
Li Alemo Munters
Cátia Cerqueria
Malin Regardt
Jayesh Pandya
Paulius Venalis
Inka Albrecht
Louise Ekholm
Lara Dani
John Svensson
Quan Tang
Antonella Notarnicola
Angeles Shunashy Galindo
Feria
Andreas Fasth
Karina Gheorghe
Joan Raouf
Marina Korotkova
SweMyoNet
