1 Många läkemedel samtidigt: ” the prescription and

Läkemedelsrelaterade problem
Läkemedelsrelaterade problem
Eva Wikström Jonsson
Klinisk Farmakologi
”En händelse eller omständigheter
som involverar
läkemedelsbehandling som faktiskt
eller potentiellt hindrar/interagerar
med önskat hälsoutfall”
PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe
Foundation 2003. Citerat av SKL.
Många läkemedel samtidigt:
Förskrivningskaskaden
1. Ökar risken för biverkningar.
•
Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda
riskfaktorn för läkemedelsbiverkningar, och risken
ökar exponentiellt med antalet preparat.
2. Ökar risken (exponentiellt) för att olika
läkemedel ska påverka varandra (interagera)
med ökad, minskad eller utebliven effekt som
följd.
Biverkning misstolkas som åkomma

ytterligare läkemedel
3. Minskar patientens följsamhet till ordination.
Följsamheten sjunker drastiskt med antalet
preparat.
Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete
Enkel läkemedelsgenomgång
Polyfarmaci
” the prescription and administration
of more medicines than are
clinically indicated to a given
patient ”
(Shepherd 1998)
En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5
läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid
1. besök hos läkare i öppen vård
2. inskrivning i sluten vård
3. påbörjad hemsjukvård och
4. inflyttning i särskilt boende
5. en gång per år i särskilt boende
eller hemsjukvård
Ska även erbjudas patienter med (misstanke om)
läkemedelsrelaterade problem
1
Enkel läkemedelsgenomgång
• vilka läkemedel är patienten ordinerad och
varför
• vilka av dessa läkemedel använder patienten
• vilka övriga läkemedel använder patienten
Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är
korrekt, samt göra en bedömning av om
läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och
säker (SOSFS 2012:9)
Läkemedelsinteraktion
Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två
läkemedel
Farmakokinetisk:
” vad kroppen gör med läkemedlet”
koncentration(erna) förändras
Farmakodynamisk:
”vad läkemedlet gör med kroppen”
påverkar effekten vid målorganet, t.ex.
via receptorer eller 2nd messengers
Fördjupad läkemedelsgenomgång
• Finns indikation för läkemedlet?
• Värdera behandlingseffekten
• Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till
patientens fysiologiska funktioner
• Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är
större än nyttan med läkemedlet
• Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till
patientens övriga läkemedel och behandlingar.
…och fundera över eventuell underbehandling!
Farmakokinetiska interaktioner - absorption
 Förskjutning av gastrointestinalt pH
Kan påverka joniseringsgraden  förändring av
absorptionshastigheten
ex: antacida, sekretionshämmare - ketokonazol
  ventrikelns tömningshastighet
narkotiska läkemedel
läkemedel med antikolinerga effekter
 Erytromycin, levodopa (syra-instabila)
 Komplexbindning
 Antacida, kalcium (obs! mjölk)
 järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin
Farmakokinetiska interaktioner – Absorption
 Adsorption
Kolestyramin
 sura läkemedel, ex. : digoxin, kumarinderivat, tyroxin, pravastatin,
 Påverkan på tarmflora
Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) – P-piller?
 Toxiska effekter på tarmslemhinnan
Vissa cytostatika
 Hämning/induktion av transportproteinet Pglykoprotein (”PGP”)
Farmakokinetiska interaktioner - plasmaproteinbindning
 Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm.
 Bortträngning/”displacement”
 Kompensationsmekanismer:
 fri fraktion   clearance  konstant fri konc.
 Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad
 Observandum vid
Läkemedel med snäv terapeutisk bredd
Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning)
Liten distributionsvolym
 Ex: fenytoin och valproat
2
Hämning
Farmakokinetiska interaktioner - metabolism
 Bäst dokumenterat för oxidativa processer som
katalyseras av cytokrom P450-systemet
 Individuell variation
Interaktioner
Omgivningsfaktorer
Monogen kontroll (polymorfism)
Läkemedel
Inaktiv metabolit
Ökad effekt
Läkemedel
Aktiv metabolit
Effekt
Läkemedel
Metabolit
Alternativ metabolit
 CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera betablockerare)
 CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin)
 CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)
”Prodrug”
Aktiv substans
Minskad
Toxicitet
Ingen
Effekt
Grapefrukt
Enzymhämmare, t.ex.
 Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin
 Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol;
(CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag.
 Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6)
 Paroxetin (2D6)
Grapefruktjuice hämmar CYP3A4 och p-glykoprotein
Detta ökar
biotillgängligheten och
minskar clearance för en rad
läkemedel, t.ex.
immunosuppressiva
16 Rätt dos
Induktion
Inducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt
Läkemedel
Inaktiv metabolit
Ingen/minska
deffekt
Läkemedel
Aktiv metabolit
Effekt
Läkemedel
Metabolit
Alternativ metabolit
”Prodrug”
Aktiv substans
Ökad
Toxicitet








Fenobarbital- fenemal (2B)
Dexametason
Karbamazepin - Tegretol
Rifampicin – Rifadin t.ex. (3A4)
Johannesört
Kolgrillad mat
Tobaksrök (1A2)
Kroniskt alkoholintag (2E1)
Ökad
Effekt
3
Rökning
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring
Inducerar CYP1A2
Detta leder till ökat clearance för flera
läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och
koffein
Beror på ämnen i röken, gäller ej
snusare
 P-glykoprotein (transportprotein)
Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GIkanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta
”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna
Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin)  höjd
digoxinnivå
Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört  sänkt
digoxinnivå
19 Rätt dos
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring
Renal utsöndring:
 Spironolakton (Aldactone)
  tubulär sekretion av digoxin
 Probenecid (Probecid)
  tubulär sekretion av penicillin
 salicylater –
  tubulär sekretion av metotrexat
 NSAID – litium, metotrexat m.fl.
  utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande
till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR
TDM -Therapeutic Drug Monitoring
Läkemedelsanalys för terapikontroll
 När kan det vara aktuellt att mäta?
Läkemedlet har smal terapeutiskt fönster- viktigt
att patienten ”ligger rätt”
Stora variationer, svårstyrt läkemedel
Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera
med enkla och robusta kliniska metoder
Complianceproblem
Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid
immunosuppression efter transplantation
Förutsättningar för TDM
Dokumenterat samband mellan läkemedlets
plasmakoncentration och dess
effekt/biverkningar
Stor interindividuell variation i läkemedlets
omsättning
Enklare metoder för utvärdering av effekt och
biverkningar saknas
Terapeutiskt intervall
Koncentrationsområde inom vilket
god klinisk effekt och acceptabla
biverkningar kan förväntas
4
TDM - Vilka läkemedelsgrupper?
TDM - förutsättningar
Aminoglykosider och vankomycin
Hjärtfarmaka: Digoxin
Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus
Cytostatika
Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat
Antipsykotiska inkl. litium
Antidepressiva
Teofyllin
HIV-läkemedel
Warfarin
 Vedertaget terapeutiskt konc. intervall
fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar
 Provet taget vid koncentrationsjämvikt
Nås efter 4-5 halveringstider
 Provet taget som ”dalvärde”
Precis före nästa dos
Detta ska framgå av remissen:





Aktuellt läkemedel och dosering
Frågeställning
När inleddes behandlingen eller ändrades dosen?
Tidpunkt för senaste dos
Tidpunkt för provtagning
Bra att ha med på remissen:
Analys vid misstänkt läkemedelsintoxikation
•
•
•
•
•
Paracetamol - antidotbehandling
Digoxin - antikroppar kan ges
Teofyllin – dialys
Antiepileptika
I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys
- men ta gärna ett urinprov!
 Effekt/biverkningar?
 Andra läkemedel
 Vikt, S-kreatinin, ev. rökning
Sfinx interaktionstjänst
Swedish Finnish Interaction x-referencing
SFINX - klassificering A-D
Ä
Sfinx interaktionstjänst i Janusfönstret
 A - saknar klinisk betydelse
 B - klinisk betydelse okänd/varierar
tillgänglig utanför journalen via www.janusinfo.se
 C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering)
 D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas
5
Farmakodynamiska interaktioner
Antikolinerga biverkningar
 Antipsykotika (fentiaziner):
perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil)
 Atypiska antipsykotika:.
klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa)
 Tricykliska antidepressiva:
amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil)
 Antihistaminer:
klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax),
prometazin (Lergigan)
Farmakodynamiska interaktioner
GI-blödning & ulceration
 Cytostatika o. likn.
Fluorouracil, metotrexat m.fl.
 ASA, NSAID
 Immunsuppresiva medel:
Kortikosteroider, t.ex.
K-vitamin
Farmakodynamiska interaktioner
Ökad blödningsrisk
 ASA
 NSAID
 Warfarin
 SSRI
 Warfarin verkar genom att
minska bildningen av aktivt Kvitamin, som behövs för
syntesen av
koagulationsfaktorer
 Tillförsel av K-vitamin (spenat,
broccoli etc.) motverkar
warfarins effekt
34 Rätt dos
Farmakodynamiska interaktioner
Läkemedel som kan ge hypotension
Antidepressiva
Nitrater
Antihypertensiva
Antipsykotika
Antiparkinson-medel
Farmakodynamiska interaktioner
 Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi
 ökad risk för digitalis-intox
 Hyperkalemi:
ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika
 Hypoglykemi:
Alkohol – p.o. antidiabetika
  diuretisk, blodtryckssänkande effekt:
NSAID - diuretika, -blockerare,ACE-hämmare
6
EU-lagstiftning-nyheter
Läkemedelsbiverkning - definition
”en skadlig och oavsedd reaktion på ett
läkemedel som inträffar vid doser som
normalt används vid profylax, diagnos,
behandling av sjukdomar eller för att
påverka fysiologiska funktioner ”
Även skadliga och oavsedda reaktioner p.g.a:
• Överdosering (jmf med produktresumé)
• Felanvändning (indikation, illegalt överkommet)
• Missbruk
• Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat )
Läkemedelsverkets författningssamling,
1996:17
• Exponering i arbetet
------------------------------• Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception)
Biverkningar
3 §. LVFS 2012:14
 biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel
 allvarlig biverkning:
 leder till döden
 livshotande
 nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård
 leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller
funktionsnedsättning
 medfödd missbildning eller defekt
TYP A (augmented)
TYP B (bizarre)
• farmakodynamiska relaterade till
farmakologiska effekter
• ofta dos-/koncentrationsberoende
• ofta reversibla
• vanliga
• ofta kända vid registrering
• ofta tydligt tidssamband
• ofta toleransutveckling
• förutsebara
• ej relaterade till
farmakologiska effekter
• ingen uppenbar koppling
till dos/koncentration
• ovanliga
• okända vid registrering
• ofta fördröjt insjuknande
• ofta sensibilisering
• oväntade
Läkemedelsbiverkningar - riskreduktion
Exempel på biverkningar av olika typer
1. Typ A (augmented):
muntorrhet – tricykliska antidepressiva
yrsel – antihypertensiva läkemedel
hypoglykemi – insulin, SU
blödning – warfarin
2. Typ B (bizarre):
mucocutant syndrom av olika läkemedel
rhabdomyolys – statiner
leverskada – diklofenak
agranulocytos - klozapin
Typ A
Typ B
 Patientfokus
 Preparatfokus
 Behandlingsriktlinjer
 Dosjustering, information
 Varningar
 Tillbakadragning
 Utsättning, Varning i journal
7
Biverkningar är vanliga!
5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i
Västvärlden kan relateras till någon form av
läkemedelsbiverkan.
Årlig risk att Nivå
dö i Sverige
1
Risk för biverkningar bland
exponerade
De flesta läkemedel, placeboeffekter
Hjärt/kärlsjd
1/10
Exantem av antibiotika
Cancer
1/100
Ventrikelerosion av NSAID
* 3/4 av dessa är av typ A och
skulle ofta kunna undvikas.
Bilolycka
1/1000
P-pillertrombos
Mord
1/10 000
Mjölksyraacidos av metformin
* 1/4 är av typ B.
Flygolycka
1/100 000
Stevens-Johnsons syndrom av antiepileptika
Blixtnedslag
1/1000 000
Läkemedel som orsak till anafylaxi/angioödem?







Allvarliga biverkningar av läkemedel
är sällsynta
ACE-hämmare – hämmar även nedbrytning av BK
ASA/NSAID – bortfall av prod. av hämmande PG
Penicilliner – IgE-medierat?
Andra antibiotika – IgE-medierat?
Rtg-kontrastmedel - ospecifik mastcellsaktivering
Vacciner
Lokalanestetika?
(allergi mkt ovanlig, Berkun Y o a AAAI 2003;91:342-5)
Lieberman P et al JACI 2005;115:S483-523
Varningsmärkning – glöm inte ATC-kod!
…Rutinerna ska vidare säkerställa att
patientjournalen innehåller en markering som
ger en varning om att en patient har visat
intolerans eller har en överkänslighet som
innebär en allvarlig risk för patientens liv eller
hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant
sätt att den är lätt att uppmärksamma.
SOSFS 2008:14
Tänk läkemedel vid ”de fyra F:en”:
Läkemedel med hög risk att orsaka problem
 Försämrat allmäntillstånd
 Förändrade fysiologiska värden
 Förvirring
 Fall
 Antikoagulantia – ex. warfarin
 Antiepileptika
 Vissa antimykotika/antibiotika ex. flukonazol, ciprofloxacin
 NSAID
Hög risk vid nedsatt njurfunktion/intorkning:
 Metformin
 ACE-hämmare
 Angiotensin II-receptorblockerare
 NSAID
 Digoxin
8
Var finns information om kända biverkningar?
Av myndigheten godkänd text för ett
läkemedel finns i Summary of Product
Characteristics (SPC – produktresumén),
som går att nå via
www.fass.se
www.lakemedelsverket.se
EMA (Europeiska läkemedelsverket)
http://www.ema.europa.eu/
Farmakovigilans
Vetenskapen och aktiviteterna
relaterade till att identifiera,
bedöma, förstå och motverka
biverkningar eller andra
läkemedelsrelaterade problem
(WHO 2002)
Begränsad information om läkemedel vid godkännandet
Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar?
 Få exponerade
 Selekterad population exponerad
 Interventionsstudier
Ålder
Kön
Komorbiditet
Andra läkemedel
Kliniska prövningar
 Observationsstudier
 Spontanrapportering av individuella fall
 Kort behandlings-/uppföljningstid
När upptäcker vi biverkningarna?
Biverkningsfrekvens
Antal
exponerade
LVFS 2012:14
1:10
Mycket vanlig
>1/10
30
Före registrering
1:100
Vanlig
1/10-1/100
300
Kliniska
prövningar
1:1000
Mindre vanlig
1/100-1/1000
3000
1:10 000
Sällsynt
1/1000-1/10.000
30 000
1:100 000
Mycket sällsynt
<1/10.000
1:1000 000
Okänt/
kan ej bedömas
1:10 000 000
Observationsstudier
Spontanrapportering
(enskilda fall)
 Rapportering från hälso- och sjukvården
19 §
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska
snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel
till Läkemedelsverket.
Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i
arbetet ska rapporteras.
Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket
anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat
sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för
utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran
tillhandahållas Läkemedelsverket.
MJA 2004;181 (4):215-218
9
Vem ska rapportera ?
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
 Läkare
 Tandläkare
 Sjuksköterskor
 1 juli 2012 Apotekare / Farmaceuter
------------------------ Patienter/konsumenter? - egen rapportering från
2008,
Sambandsbedömning




Tidssamband
Farmakologisk mekanism
Interaktion (övriga läkemedel)
Utsättning - Återinsättning
 Märkning i bipacksedel och produktresumé fr. hösten -13
 Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar
behövs

godkända efter 1/1-11 innehållande ny aktiv substans

biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet

villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden

lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter
godkännande
 www.lakemedelsverket.se
Fördelar med spontanrapportering





Billigt - enkelt att administrera
Omfattar alla läkemedel hela tiden
Täcker hela populationer inklusive subgrupper
Interfererar inte med förskrivningen
Kan användas för vidare studier av allvarliga
biverkningar, t.ex. av mekanismer
 Signalspaning kan snabbt fånga nya misstänkta
biverkningar
Nackdelar med spontanrapportering






Begränsad information för varje fall
Svårt att fastställa kausalsamband
Varierande rapportering
Underrapportering
Selektiv rapportering
Kvantifiering svår-omöjlig
www.lakemedelsverket.se/Häls
o och sjukvård/rapportera
biverkningar
www.janusinfo.se /rutiner/
biverkningsrapportering
www.fass.se/läkemedelsfakta/
fakta för förskrivare/blanketter
Blanketter via TC
10
Vad leder rapportering till?
Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet
• Ökad kunskap om
biverkningar.
– Ändringar i SPC / FASS.
– Information till hälso- och
sjukvården och allmänheten.
• Risk/nyttabedömning.
– Begränsad användning.
– Indragning av läkemedel.








Behandlingsnytta > behandlingsrisk
Individualisera läkemedelsbehandlingen
Lägsta effektiva dos
Tydliga instruktioner och ordinationer
Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc.
Ompröva behandlingen regelbundet
Rapportera misstänkta biverkningar
Informationsöverföring i vårdkedjan
Läkemedelsberättelsen
• vilka ordinationer har ändrats
• vilka andra åtgärder rörande
läkemedelsbehandlingen har vidtagits
• orsakerna till de vidtagna åtgärderna
i journalen även
• målen för läkemedelsbehandlingen
• när ska uppföljningen av behandlingen göras
• vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara
för uppföljningen
11