Information från
Läkemedelsverket
Årgång 23 • nummer 5 • oktober 2012
sid 22
Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården
– ny rekommendation
Tandläkarna står för en betydande del av antibiotikaförskrivningen idag. Många patientgrupper får
infektionsprofylax inför tandvård, ofta styrt av tradition snarare än av vetenskap. Läkemedelsverket och
Smittskyddsinstitutet har tillsammans med representanter för medicinska och odontologiska specialiteter
tagit fram en rekommendation.
sid 6
Går tabletten att dela?
sid 8
Bindemedel, fyllmedel och smörjmedel,
sprängmedel, drageringsmedel och färgämnen
- vad är det? Ytterst få läkemedelsberedningar
innehåller enbart den aktiva substansen,
men vilka funktioner fyller de övriga
ingredienserna?
Tabletten har en skåra på mitten – det innebär
väl att halva tabletten ger halva dosen? Nej,
inte nödvändigtvis. Tabletter kan konstrueras
på många olika sätt, och förutom de tekniska
aspekterna måste även den aktiva substansens
egenskaper och användarens förmåga att dela
tabletten vägas in i bedömningen.
sid 12
Hjälpämnen i läkemedel
Läkemedel inom barn- och ungdomspsykiatrin
– problem och kunskapsluckor
Detta är en sammanfattning från ett expertmöte om läkemedelsbehandling av psykiatriska sjukdomar
hos barn och unga. Ett generellt problem är att dokumentation saknas, och tydligare riktlinjer för
indikation, dos, uppföljning m.m. behövs.
sid 63
Nya läkemedel
sid 75
TLV informerar
Benlysta (belimumab)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Menveo
Nimenrix
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Välkommen till en spännande och innehållsrik höst!
Vällkommen tillbaka. Jag hoppas att du har haft en härlig
sommar och kunnat ladda batterierna inför en fullspäckad
höst. På Läkemedelsverket fortsätter vi under hösten med
vårt värdegrunds- och processarbete. Ett arbete som kommer att ligga till grund för vår nya organisation och hjälpa
oss mot vår vision. Med öppenhet, proaktivitet och professionalism som vägledare fortsätter vi att utveckla vår myndighet för att stärka patientsäkerheten och skapa förutsättningar för en jämlik vård och omsorg.
Under augusti och september lämnade vi också in yttrandet till regeringen över statens vård- och omsorgsutredning
Gör det enklare! och regeringens förslag till en ny inspektion
för vård och omsorg och en infrastrukturmyndighet för
vård och apotek. Utredningen föreslår en ny myndighetsstruktur där tolv myndigheter och organisationer slås ihop
och blir fyra. Läkemedelsverket instämmer i bakgrundsanalysen men betonar vikten av att den unika kompetens
som Läkemedelsverket har byggt upp bevaras och tillvaratas.
Att bevara denna är helt avgörande för att fortsätta kunna
hantera ett läkemedels hela livscykel, från nyansökan till
avregistrering.
I det här numret står tandvården i fokus. Att en god munhälsa är grunden för all tandvård är ingen nyhet, men hur
ser behandlingsrekommendationerna ut för antibiotikaprofylax? Profylax härstammar från grekiskans ”prophylaksis”
som betyder försiktighet, vaksamhet och avser åtgärder i
förebyggande syfte för att förhindra sjukdom. Nyttan av
antibiotikaprofylax till olika patientgrupper i samband med
tandbehandlingar är en ständigt debatterad fråga, nationellt
som internationellt. Det finns ett flertal internationella
riktlinjer som pekar mot att antibiotikaprofylax inom tandvården bör inskränkas till ett fåtal situationer där den möjliga vinsten förväntas vara större än den förväntade risken.
På sidan 22 kan du läsa mer om rekommendationen som är
den första i sitt slag – ett konsensusdokument utarbetat i
samråd med företrädare för medicinska och odontologiska
specialiteter. Vidare kan du läsa mer om hjälpämnen i läkemedel och delbara tabletter. Vi rapporterar också från expertmötet Inventering av problem med
barns läkemedelsbehandling vid
psykiska sjukdomar.
Trevlig läsning!
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati,
Christina Hambn och Pernilla Örtqvist.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Läkemedelsanvändning, Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2012
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Innehåll
Nyheter och rapporter
Nya rekommendationer för dos och
behandlingstid med Doribax (doripenem) vid
behandling av patienter med sjukhusförvärvad
lunginflammation ..................................................... 4
Information till dig som är intresserad
av veterinärläkemedel ................................................ 4
Ondansetron – sänkt dos för intravenöst bruk ....... 5
Den nya europeiska lagstiftningen om
säkerhetsövervakning av läkemedel ......................... 5
Vilka tabletter går att dela? ....................................... 6
Hjälpämnen i läkemedel ............................................ 8
Bättre läkemedelsanvändning till barn ..................... 12
Avregistreringsansökan för Trilafon dekanoat
injektionslösning återtagen ...................................... 17
Ingen tillgång på Wartec under hösten ................... 1
7
Angående zinkoxid i solskyddsprodukter ................ 18
Kalcitonin rekommenderas endast för
korttidsbehandling ................................................... 18
Läkemedelsverket introducerar Compassionate
Use Program ............................................................. 19
Patienter med narkolepsi följs upp
i kvalitetsregister ........................................................ 19
Neutralplattor som används vid
tumörbehandlingar återkallas .................................. 19
Risk för allvarliga skador med armstöd
till toalettförhöjningar ............................................. 20
Indikationer för antibiotikaprofylax
i tandvården
– Ny rekommendation ........................................... 22
– Bakgrundsdokumentation ................................. 36
Tillgängliga rekommendationer avseende
antibiotikaprofylax inom tandvården i Sverige ........ 3
6
Epidemiologi – fjärrinfektioner i samband med
invasiva ingrepp i munhålan ...................................... 39
Den normala orala mikrofloran, antibiotikapreparat i tandvården och antibiotikaresistensläget i Sverige ............................................... 40
Vid vilka odontologiska åtgärder finns skäl
att överväga antibiotikaprofylax? .............................. 44
Antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi
hos i övrigt friska patienter ........................................ 47
Antibiotikaprofylax i tandvården vid
diabetes mellitus ......................................................... 50
Antibiotikaprofylax i tandvården
– Patienter med hematologiska sjukdomar ............... 52
Endokarditprofylax ................................................... 54
Indikationer för antibiotikaprofylax i
tandvården hos ledprotesopererade patienter .......... 56
Antibiotikaprofylax i tandvården för patienter
med reumatisk sjukdom ............................................ 59
Antibiotikaprofylax till organtransplanterade
patienter i samband med tandvård .......................... 61
Nya läkemedel
Frågor till Läkemedelsverket
Frågor till Läkemedelsverket ................................ 21
– Huvudlöss
– Är antiepileptika utbytbara på andra indikationer
än epilepsi?
– Får tabletter med olika aktiv substans se likadana ut?
Benlysta (belimumab) .............................................. 63
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation ............... 67
Menveo ...................................................................... 70
Nimenrix ................................................................... 72
Digital publicering – Caprelsa, Signifor ................... 74
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ......................................................... 75
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett .................................................. 82
Biverkningsblankett, djur ......................................... 84
Anmälan om negativa händelser och tillbud
med medicintekniska produkter .............................. 85
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ......................................... 88
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
3
nyhe ter och r apporter
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Nya rekommendationer för dos och behandlingstid
med Doribax (doripenem) vid behandling av
patienter med sjukhusförvärvad lunginflammation
Efter en genomgång av data från en studie av antibiotikumet Doribax drar den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) slutsatsen att
läkemedlet hos vissa patienter kan behöva ges i en högre
dos än vad som hittills rekommenderats och under en
längre tid.
En genomgång av data har väckt farhågor om att den för
närvarande godkända dosen 500 mg Doribax var åttonde
timma skulle kunna vara otillräcklig för att behandla alla
sjukhusförvärvade lunginflammationer. Doribax är ett av
mycket få läkemedel som finns tillgängligt för att behandla
denna livshotande infektion.
För behandling av patienter som har förhöjd utsöndring
av läkemedlet via njurarna och/eller har en infektion med en
bakteriestam som är mindre känslig för antibiotika, t.ex.
Pseudomonas, rekommenderas nu dubblerad dos, 1 g Doribax var åttonde timme. Ofta krävs också en behandlingstid
på 10–14 dagar hos patienter med sjukhusförvärvad lunginflammation. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter
där vissa gramnegativa bakterier, t.ex. Pseudomonas eller
Acinetobacter, har konstaterats orsaka infektionen. Hos
vissa av dessa patienter kan samtidig behandling med aminoglykosidantibiotika behövas.
Den europeiska läkemedelsmyndighetens genomgång av
data för Doribax föranleddes av resultaten från en studie
(DORINOS3008) av sjukhusförvärvad lunginflammation
hos patienter som behandlas i respirator. I studien jämfördes
en sjudagars behandlingskur med 1 g Doribax med en tiodagars behandlingskur med jämförelsebehandlingen imipenem/cilastin. Studien stoppades i förtid då det visade sig att
de patienter som behandlades med 1 g Doribax i sju dagar
hade lägre sannolikhet att återhämta sig än patienterna i
jämförelsegruppen. Efter genomgång av alla data konstateras nu att den korta behandlingstiden med Doribax i studien
var den huvudsakliga orsaken till studieresultatet, och att en
högre dos kan krävas i vissa fall. Sjukvården har informerats
om de nya rekommendationerna.
Information till dig som är intresserad
av veterinärläkemedel
Läkemedelsverket uppdaterar kontinuerligt sin webbplats
med ny information om veterinärläkemedel. Förutom den
vanliga sökvägen som är gemensam för veterinär- och humanläkemedel (under fliken Hälso- och sjukvård/Sök läkemedelsfakta) så finns även specifik information om veterinärläkemedel
under fliken Hälso- och sjukvård/Förskrivning/Veterinärmedicinska läkemedel.
Läkemedelsverket har även ett nyhetsbrev som i första
hand vänder sig till veterinärer, men som även kan vara av
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
intresse för djursjukskötare och andra yrkesgrupper som arbetar med veterinärläkemedel. Brevet innehåller aktuell information och skickas ut som ett komplement till fakta som finns
på Läkemedelsverkets webbadress med länkar till nya behandlingsrekommendationer, monografier etc. Alla intresserade är
välkomna att anmäla sig. Anmälan görs genom att gå till
länken ”Prenumerera på nyheter” på Läkemedelsverkets
webbplats eller www.lakemedelsverket.se/veterinarbrevet
nyhe ter och r apporter
Ondansetron – sänkt dos för intravenöst bruk
Ondansetron kan påverka hjärtrytmen. Ny rekommenderad maxdos vid intravenös användning är 16 mg.
Intravenöst ondansetron används bland annat för att förebygga illamående och kräkningar vid kemoterapi och strålbehandling. Det är sedan tidigare känt att behandling med
intravenöst ondansetron kan påverka hjärtats retledning
(QT-förlängning). En förlängning av QT-intervallet kan leda
till allvarlig hjärtrytmrubbning. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s arbetsgrupp för farmakovigilans
(PhVWP) har gjort en utredning, och rekommenderar att
maxdosen sänks till 16 mg vid intravenös användning.
PhVWP har bland annat granskat en randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie av QT-förlängning hos
58 friska vuxna personer som fått ondansetron som infusion,
i dosen 8 eller 32 mg. Studien visade att intravenöst ondansetron ger en dosberoende QT-förlängning.
Sammanfattande rekommendationer vid
förskrivning av intravenöst ondansetron
•
•
•
•
Den maximala intravenösa dosen vid ett tillfälle är
16 mg.
Ondansetron bör inte användas till patienter med känd
förlängning av QT-intervallet eller med medfött QTsyndrom.
Försiktighet tillråds för patienter som använder andra
läkemedel som kan ge QT-förlängning.
Försiktighet tillråds för patienter med hög risk att utveckla torsade de pointes.
Förskrivare har fått information om de nya
rekommendationerna direkt via brev från
tillverkaren
Mer information: En uppdaterad svensk produkresumé för
ondansetron (Zofran) injektionsvätska finns tillgänglig.
Ändringar har gjorts i avsnitten 4.2 Dosering och administreringssätt, och i 5.1 Farmakodynamiska egenskaper.
Den nya europeiska lagstiftningen om säkerhetsövervakning av läkemedel
I Information från Läkemedelsverket 3/2012 skrev vi om
den nya europeiska lagstiftningen om farmakovigilans* som
trädde i kraft den 21 juli 2012. Den nya lagstiftningen innebär stora förändringar inom läkemedelssäkerhetsområdet,
och vi vill därför påminna om huvuddragen. Syftet med
lagändringarna är att göra systemet för säkerhetsövervakning
av läkemedel både enklare och mer transparent, som en del i
arbetet för ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa.
Bland förändringarna vill vi framhålla följande:
• En ny kommitté för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bildas inom den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA, Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee (PR AC).
• En ny och vidare definition av begreppet biverkning
införs, så att även biverkningar som inträffar vid missbruk och annan användning som inte omfattas av godkännandet ska rapporteras.
• Farmacevter och patienter kommer att kunna rapportera
biverkningar och inte som tidigare enbart hälso- och
sjukvårdspersonal. Biverkningsrapportering ska uppmuntras och underlättas, genom att digital rapportering
införs i hela EU.
• Nyttan och riskerna med läkemedel som introduceras
på marknaden ska bättre kunna övervakas genom nya
möjligheter att kräva säkerhets- och effektstudier (PASS
– post authorisation safety studies och PAES – post
authorisation efficacy studies).
•
Ett system för särskild övervakning av vissa nya läkemedel införs, för att stimulera till biverkningsrapportering
och för att snarast möjligt samla tillräcklig information
om hur de fungerar i den kliniska vardagen.
• Både EMA och de nationella myndigheterna ska tillhandhålla produkt- och säkerhetsinformation om godkända läkemedel via sina webbportaler.
• Den EU-gemensamma biverkningsdatabasen (EudraVigilance) blir tillgänglig för alla medborgare, till en
början för läkemedel som erhållit EU-godkännanden
men på sikt för alla läkemedel som godkänts av nationella läkemedelsmyndigheter.
På vår webbplats www.lakemedelsverket.se finns en
ingång till en samlingssida med information om den nya
lagstiftningen.
EudraVigilance – rätt webbadress
I artikeln om biverkningsdatabasen EudraVigilance (Information från Läkemedelsverket 3/2012) smög sig tyvärr ett
fel in i webbadressen. Rätt adress är www.adrreports.eu
*Farmakovigilans är en process för att vetenskapligt följa läkemedels säkerhet
och vid behov ta till adekvata åtgärder för att reducera riskerna och därmed
öka nyttan av läkemedel.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
5
nyhe ter och r apporter
Vilka tabletter går att dela?
Det är lätt att se fördelarna med delning av tabletter –
en stor tablett kan delas för att underlätta intag och
doseringen kan anpassas trots att lämplig styrka saknas. I
pediatriska sammanhang kan doshalvering vara helt
nödvändig. Men svaret på frågan om vilka tabletter som
kan delas är inte alls självklart utan kräver kunskap och
viss eftertanke. Faktorer som spelar in är exempelvis
tablettyp, tablettens utformning, egenskaper hos den
aktiva substansen och patientens förmåga att dela tabletten.
”Depottabletten är för stor – kan jag dela den med kniv?”
Några enkla sökningar på nätet visar tydligt att det finns
många frågeställningar kring delning av tabletter. Det är
inte alltid självklart att en tablett kan delas utan påverkan på
exempelvis doseringsnoggrannhet, upplösningshastighet eller
upptag. Och det är inte bara patienter som frågar utan det
tycks även finnas viss osäkerhet inom vården och i apoteksvärlden. Mångfalden av mer eller mindre kreativa delningstekniker gör inte frågan mindre komplex. Syftet med den
här artikeln är att belysa olika aspekter samt att ge en mer
samlad bild av delbarhet. Det är viktigt att patienter får
samma information från vård- och apotekspersonal, inte
minst för att öka följsamheten.
Tablettyper
Tablettens uppbyggnad avgör till stor del om tabletten kan
delas eller inte. För en depottablett eller enterotablett kan
delning helt förändra tablettens funktion medan andra tabletter kan delas utan påverkan på frisättning eller upptag.
Konventionella tabletter avsedda för snabb frisättning (immediate release) sönderfaller exempelvis snabbt i mag-tarmkanalen oavsett om tabletten är hel eller halv. Syftet med en
depottablett är däremot att frisättningen ska ske över en
längre tidsperiod och innehållet av aktiv substans är därför
ofta högre än i konventionella tabletter. Att dela en depottablett kan få allvarliga konsekvenser, i synnerhet med högpotenta läkemedel som opioider. Risken är att frisättningshastigheten ökar markant, vilket i sin tur kan leda till
överdosering. För en enterotablett finns inte denna risk,
men delning kan likväl förstöra tablettens funktion. Detta
beror på att de flesta enterotabletter har ett yttre polymerlager som måste vara intakt för att skydda den aktiva substansen från nedbrytning i magsäcken.
Även om depot- och enterotabletter generellt sett inte ska
delas finns tabletter på marknaden som kan delas. Detta
hänger samman med att olika principer kan tillämpas för att
åstadkomma en fördröjd frisättning. En vanlig metod är
exempelvis att dragera enskilda enheter, till exempel granulatkorn eller pellets, som sedan används för att bygga upp
tabletten. I dessa fall är funktionen inte knuten till det yttre
lagret och tabletten påverkas därför inte av delning.
Så hur vet man om tabletten är delbar eller inte – räcker
det med att kontrollera om tabletten har en skåra? Ett sådant
antagande bygger dessvärre på en vanlig missuppfattning.
Det finns flera skäl till att tabletter har skåror och alla tabletter med skåror kan inte delas i lika stora doser. Vissa tabletter
6
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
har en icke-funktionell skåra som endast syftar till att möjliggöra identifiering. I andra fall kan skåran vara avsedd för
att underlätta nedsväljning, dvs. tabletten kan delas men
båda halvorna skall intas vid ett och samma doseringstillfälle. Vid osäkerhet bör därför förskrivare och farmacevter
inhämta kunskap om skårans funktion via läkemedlets produktresumé (som godkänns och publiceras av Läkemedelsverket). I sektion 3 finns numera endera av tre standardtexter
som beskriver funktionen:
”Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora
doser utan enbart för att underlätta nedsväljning”
”Skåran är inte avsedd för delning av tabletten”
”Tabletten kan delas i två lika stora doser”
Den sistnämnda frasen innebär att tabletten kan delas med
viss noggrannhet. Texten får endast skrivas ut om tabletterna
uppfyller de krav på dosnoggrannhet som beskrivs i den
europeiska farmakopén. Kraven innebär i korthet att tabletthalvornas vikt inte får variera mer än ± 15 %. Viktspridningen kontrolleras endast för tabletter delade för hand och
inte för tabletter delade med verktyg som rakblad eller kniv.
Detta innebär dock inte att delning för hand alltid är den
mest optimala tekniken. Doseringsnoggrannheten kan
förbättras med olika hjälpmedel, men man bör samtidigt
vara medveten om att vissa tabletter har en tendens att smula
vid användning av olika verktyg. De hjälpmedel som finns
tillgängliga är kanske inte heller användbara om tabletten
kan delas i tre eller fyra delar. Vilken delningsteknik som ska
rekommenderas måste därför bedömas från fall till fall.
Aktiv substans
Gemensamt för alla tabletter är att doseringsnoggrannheten
blir sämre vid delning. Tabletthalvornas vikt kommer alltid
att variera till en viss grad, och smulning kan medföra att en
del av dosen går förlorad. Det är därför viktigt att ta hänsyn
till läkemedlets terapeutiska fönster och göra en bedömning
av hur kritisk doseringsnoggrannheten är. Det finns även
aktiva substanser vilka i sig medför att delning är direkt
olämplig. Ett exempel är cytostatika där delning kan pulverisera delar av innehållet och orsaka oönskad exponering.
Ytterligare ett exempel är substansen finasterid som kan påverka fosterutvecklingen. Delade finasteridtabletter ska inte
hanteras av kvinnor i fertil ålder på grund av möjlig absorption genom huden.
Följsamhet
Att dela en tablett tillför ytterligare ett moment som kan
påverka följsamheten. Ordinationer som innebär tablettdelning bör därför undvikas i de fall det är möjligt. Förskrivaren
bör även ta hänsyn till att det kan krävas viss muskelstyrka
och fingerfärdighet för att dela en tablett. Denna aspekt är
särskilt viktig vid förskrivning till patienter med reumatiska
nyhe ter och r apporter
sjukdomar. Nedsatt syn kan också göra delningen svår.
Följsamheten kan även påverkas av att den aktiva substansen smakar illa. Det är exempelvis inte ovanligt att en dragering (yttre lager) läggs till för att maskera en besk smak.
Drageringen har då ingen terapeutisk funktion men vid
delning exponeras den aktiva substansen vilket kan påverka
följsamheten negativt.
Utbytbarhet
Ordination av delade doser kan påverka möjligheten att byta
ut generiska läkemedel på apotek. Om en läkare förskrivit att
patienten ska ta halva tabletter får utbyte endast ske om den
generiska tabletten kan delas i två lika stora doser. Farmacevten kan heller inte byta till annan styrka utan förskrivarens
medgivande. Som exempel får en 10 mg tablett inte bytas ut
mot en 20 mg tablett med brytskåra, även om 20 mg tabletten kan delas i två lika stora doser.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis har såväl förskrivare som expedierande
farmacevt ett ansvar i fråga om delning. Förskrivaren bör via
läkemedlets produktresumé kontrollera att tabletten är delbar i lika stora delar med acceptabel noggrannhet. Förskrivaren bör även väga in att doseringsnoggrannheten blir sämre
vid delning samt att följsamheten kan påverkas negativt. Vid
färdigställandekontrollen ska farmacevten förvissa sig om att
dosen kan reduceras via delning och patienten bör få tydliga
instruktioner om hur delningen ska gå till. Utbyte till likvärdigt preparat får endast ske om den generiska tabletten kan
delas i lika stora doser som det ordinerade läkemedlet.
Faktaruta
Depottabletter, tabletter med modifierad/förlängd frisättning samt enterotabletter ska inte delas såvida produktresumén inte anger annat.
Tabletter med skåra kan inte alltid delas i två lika stora doser. Sektion 3 i produktresumén anger skårans funktion.
Data som visar acceptabel viktspridning ligger till grund för godkännande av texten ”Tabletten kan delas i två lika stora
doser” i sektion 3 av produktresumén.
Egenskaper hos den aktiva substansen kan medföra att delning är olämplig.
Ordination som omfattar delning bör undvikas för att öka följsamheten.
Ordination av delade doser kan påverka möjligheten att byta ut generiska läkemedel på apotek.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
7
nyhe ter och r apporter
Hjälpämnen i läkemedel
Ytterst få läkemedelsberedningar består enbart av aktiv
substans. I allmänhet behövs det flera ingredienser för
att ett läkemedel ska kunna tillverkas och fungera på ett
adekvat sätt. Alla ingredienser i ett läkemedel som inte
utgörs av den verksamma substansen (aktiva substansen)
går under benämningen hjälpämnen, eller excipienter.
Inledning
Det ideala hjälpämnet ska vara inert och kemiskt kompatibelt
med den verksamma substansen och med andra hjälpämnen
i beredningen, liksom med materialet i läkemedelsförpackningen. Hjälpämnet ska också i sig vara ofarligt i den mängd
som ingår i läkemedlet.
Hjälpämnen (excipienter) sätts till läkemedelsprodukter
av olika skäl. De kan behövas för att underlätta tillverkningsprocessen men också för att ge läkemedlet dess önskvärda
funktion. Valet av hjälpämnen för ett visst läkemedel beror
på läkemedlets beredningsform. Tabletter kan förväntas
behöva andra typer av hjälpämnen jämfört med till exempel
en oral lösning. Även egenskaper hos den aktiva substansen
har betydelse liksom tillverkningsprocessen. Likvärdiga läkemedel kan innehålla olika hjälpämnen och ändå uppvisa
samma funktionella egenskaper.
Liksom det finns många olika beredningsformer så finns
det också en mängd olika hjälpämnen att välja mellan.
Denna artikel fokuserar på hjälpämnen för de vanligaste
orala beredningsformerna – tabletter, kapslar och orala lösningar. Dessa beredningsformer representerar en stor del av
de läkemedel som används och står för cirka hälften av de
läkemedel som är godkända i Sverige. En översikt av typiska
hjälpämnen inom varje grupp kommer att presenteras.
Vissa hjälpämnen diskuteras i något större omfattning
med avseende på läkemedlets tillverkning och deras funktion
i formuleringen. De regler och riktlinjer som gäller för hjälpämnens användning berörs också. Artikeln begränsas till
läkemedel för humant bruk.
Läkemedlets tillverkningsprocess
I vissa fall kan en fungerande tillverkningsprocess erhållas
genom att en torr blandning av aktiv substans och excipienter komprimeras, så kallad direktkompression. Ofta är denna
metod förstahandsvalet för tillverkaren på grund av dess
enkelhet och okomplicerade natur. I de fall direktkompression inte fungerar eller är olämplig av andra orsaker är det
vanligt att tablettmassan granuleras. Granulering kan vara
fördelaktig utifrån flera aspekter: dels kan man undvika
problem med segregering av olika torra ingredienser och
dels kan man erhålla bättre kontroll över tablettmassans
flödesegenskaper – något som kan vara mycket viktigt för
kontrollen över tillverkningsprocessen. Jämfört med en torr
blandning är granulerat material i många fall lättare att
pressa till tabletter.
De vanligaste processerna för granulering är torr- och
våtgranulering. Vid torrgranulering används olika metoder
för att komprimera tablettmassan utan att använda lösnings-
8
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
medel. Detta är, liksom direktkomprimering, vanligt när
den aktiva substansen är fuktkänslig. Vid våtgranulering
utnyttjas en granuleringsvätska för att få en våtblandning
som sedan granuleras via olika processtekniska hjälpmedel.
Granuleringsvätskan avdunstas under tillverkningen. Olika
typer av våtgranulering är mycket vanliga i och med att tillsatsen av granuleringsvätska tillför parametrar som kan utnyttjas i processutvecklingen. För substanser som är svårlösliga i vatten kan det vara ett alternativ att lösa upp substansen
i något organiskt lösningsmedel och därefter spraya lösningen
på granulat som tillverkats av hjälpämnen, till exempel sockerkulor. Lösningsmedlet torkas sedan bort. Det bildade
granulatet fylls på kapslar eller komprimeras till tabletter. I
många fall drageras tabletterna innan de förpackas.
Både tabletter och kapselberedningar kan vara avsedda
för antingen snabb frisättning eller modifierad frisättning.
Beredningsformerna som utnyttjar modifierad frisättning
är till exempel depotkapslar, depottabletter, enterokapslar
och enterotabletter.
Vanliga hjälpämnen som underlättar
tablett- och kapseltillverkning
Tabletter
Bindemedel
I en tablettformulering kan bindemedel vara nödvändiga för
att förbättra tablettens hållfasthet och hanterbarhet samt
förhindra att den faller sönder innan den når patienten. Den
vanligaste anledningen till att bindemedel används är att
den aktiva substansen som sådan inte har bindningsegenskaper, eller att tablettmassan behöver få en fastare sammansättning av andra orsaker. Vanliga bindemedel är hydroxipropylcellulosa och sockerderivat som sorbitol, maltitol och
xylitol.
Fyllmedel (diluenter)
Fyllmedel kan behövas för att göra en tablett större och mer
hanterbar, speciellt när mängden aktiv substans är liten.
Vanliga fyllmedel, till exempel mikrokristallin cellulosa och
laktos, kan också fungera som bindemedel. Sockerarter som
sorbitol och mannitol ger en förbättrad smak och kan också
ha bindningsegenskaper. Bland vanliga fyllnadsämnen kan
även nämnas pregelatiniserad stärkelse.
Sprängmedel (disintegranter)
För att få optimal effekt behöver man ofta balansera behovet
av att producera en hållfast tablett som tål hantering väl men
som samtidigt har goda upplösningsegenskaper i vätska.
Sprängmedel är ämnen som expanderar vid kontakt med
vatten och på så sätt påskyndar upplösningen in vivo eller vid
upplösning av läkemedlet i vatten. Under formuleringsutvecklingen är det vanligt att mängderna av bindemedel och
disintegranter optimeras till önskad upplösningshastighet.
Kroskarmellosnatrium och krospovidon är vanligt förekommande sprängmedel.
nyhe ter och r apporter
Smörjmedel
Smörjmedel, till exempel magnesiumstearat och stearinsyra,
fungerar dels genom att motverka att tablettmassan fastnar i
stansar eller andra kontaktytor, dels genom att minska friktionen mellan olika ingredienser i tablettsammansättningen.
Detta gäller kanske särskilt när man har en granulerad tablettmassa. Glidförbättrande medel som kolloidal kiseldioxid och talk kan tillsättas i syfte att förbättra eller på annat
sätt styra och påverka pulverflödet av en tablettmassa, men
de saknar normalt sett den antiadhesiva effekten som förknippas med smörjmedel. Stearater kan vara av antingen
animaliskt eller vegetabiliskt ursprung. Båda varianterna är
tillåtna, men om animaliskt material används måste tillverkaren enligt EU-krav visa att excipienten är fri från TSE/
BSE-smitta.
Drageringsmedel
Tabletter kan drageras av många orsaker. Drageringslagret
kan hjälpa till att dölja en bitter smak, motverka att tabletten fastnar i halsen, förbättra tablettens stabilitet samt ge
tabletterna ett likartat och attraktivare utseende. Drageringslager används inte sällan för att ge olika styrkor av
tabletter olika färger. Det är vanligt att drageringsmedel
marknadsförs som färdiga blandningar där polyvinylalkohol,
makrogol, hydroxipropylcellulosa och färgämnen ofta finns
bland ingredienserna.
Smakämnen
Smakämnen kan vara nödvändiga för att dölja en obehaglig
smak i tabletten, men de tillsätts ofta av rent kommersiella
skäl. De är ofta blandningar av naturliga och syntetiska
smakämnen och ofta ingår även sötningsmedel.
Färgämnen
Färgämnen har ofta en rent kosmetisk funktion men används
också i särskiljande syfte. Vanliga färgämnen är titandioxid
och olika former av järnoxid (gul, röd och svart) som används
i blandningar för att ge en distinkt färg. Det finns en stor
mängd olika färgämnen.
Azofärgämnen kan ge allergiska reaktioner och användningen har ifrågasatts, särskilt i läkemedel med barnindikation. Enligt EU-lagstiftningen är ett antal azofärgämnen
tillåtna som livsmedelstillsatser, vilket kan användas som argument för tillsats även i läkemedel. Kritik har dock riktats
mot att azofärgämnen används trots att andra färgämnen
som inte har samma biverkningsrisk finns att tillgå.
I diskussionen om det är lämpligt att använda azofärgämnen i läkemedel anförs ofta huruvida läkemedlet är tänkt att
användas av barn, om det hos patienten finns en tidigare
känd allergi mot färgämnen, hur stor mängd som intas med
varje dos samt under hur lång tid behandlingen kan väntas
pågå. Under senare tid har antalet läkemedelsansökningar
där azofärgämnen ingår minskat, till fördel för alternativa
färgämnen. En expertgrupp från European Food Safety
Authority (EFSA) gjorde 2010 en bedömning om användningen av azofärgämnen i livsmedel. Slutsatsen var att det
råder brist på väl kontrollerade studier och att det då inte
ansågs troligt att konsumtion av de azofärgämnen som undersökts skulle kunna ge allvarliga reaktioner i samband med
normalt intag av livsmedel.
Konserveringsmedel
Konserveringsmedel behövs sällan i fasta beredningar och
diskuteras inte vidare här.
Kapslar
En tillverkare kan föredra kapslar framför tabletter av flera
skäl. Den aktiva substansen, eller något annat ämne i läkemedlet, kan vara fuktkänslig och vanliga produktionsmetoder som våtgranulering följt av tablettslagning är då inte
fullgoda alternativ. Kapslar är också vanliga i tidig utveckling
av läkemedel, innan man har utvecklat en slutlig tillverkningsmetod.
Hjälpämnena för kapslar liknar dem som används i tabletter. Utöver den aktiva substansen tillsätts även fyllmedel,
bindemedel och smörjmedel. Man skiljer mellan hårda och
mjuka kapslar. Hårda kapslar har ett tunt skal som för det
mesta består av gelatin eller hypromellos, samt färgämnen
och fyllnadsmaterial. Ibland tillsätts ytaktiva ämnen som
natriumlaurilsulfat för att påskynda kapselskalets upplösning. Hårda kapslar används framförallt för torra beredningar som pulver, pellets eller granula.
Mjuka kapslar är vanligtvis gjorda av en blandning av gelatin och flera mjukgörande ämnen som t.ex. glycerol, sorbitol
eller propylenglykol. Vid behov tillsätts även färgämnen.
Mjuka kapslar används oftast när fyllnadsmaterialet är i flytande form, till exempel oljor, suspensioner eller emulsioner.
Munsönderfallande tabletter
Tillverkningsprocessen för munsönderfallande tabletter liknar den för tabletter. Viktigt för munsönderfallande tabletter
är en snabb upplösning i munnen. Detta kan åstadkommas
genom lägre kompressionstryck under tabletteringen, men
även andra metoder finns för att få snabbare sönderfall, bland
annat frystorkning (lyofilisering).
Brustabletter
Brustabletter innehåller en blandning av excipienter med
syra- och baskaraktär, som vid kontakt med vatten utvecklar
koldioxid och påskyndar tablettens sönderfall. En vanligt
förekommande kombination är natriumvätekarbonat, vattenfri natriumkarbonat och citronsyra. Emulgeringsmedel
kan tillsättas för att undvika skumbildning, och smakämnen
är vanligt förekommande. Smörjmedel, om de används, kan
ibland ses som en hinna i den färdiga lösningen eftersom de
inte är vattenlösliga.
Flytande orala läkemedel
Jämfört med torra beredningsformer ställer flytande läkemedel högre krav på kontroll av mikrobiologisk renhet, i och
med att risken för tillväxt är större i våta beredningar än i
torra.
Konserveringsmedel
Konserveringsmedel tillsätts ofta i flytande beredningar,
men användningen måste motiveras. När ett läkemedel utreds inför ett godkännande ställs det omfattande krav på att
användandet av konserveringsmedel har vetenskapligt stöd.
Detta gäller i förekommande fall även antioxidanter. Bland
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
9
nyhe ter och r apporter
annat måste företaget visa att konserveringsmedlet verkligen
behövs, motivera valet av konserveringsmedel samt visa att
minsta möjliga mängd används i beredningen.
Parahydroxibensoatestrar (parabener) har varit relativt
vanliga som konserveringsmedel i både läkemedel och hudvårdsprodukter. Olika parabenestrar har varierande löslighet
och får därigenom olika effekt på mikroorganismer, och det
har varit vanligt att använda blandningar av flera parabener
för att få en bred antimikrobiell effekt. En vanligt förekommande kombination är metyl- och propylparaben. Propylparaben har dock en reproduktionstoxisk effekt och dess användande i läkemedel, framförallt till barn, bör undvikas.
Bensoesyra används relativt ofta, och ett annat vanligt
konserveringsmedel mot svamp- och jästtillväxt är kaliumsorbat. Höga halter socker har också en konserverande effekt, men används sällan på grund av problemen förknippade
med hög sockerhalt. Denna aspekt diskuteras mer i detalj
under Färg- och smakämnen.
Färg- och smakämnen
Färg- och smakämnen tillsätts ofta till flytande orala beredningar för att göra läkemedlet mer tilltalande och välsmakande, kanske framförallt för barn som är en av de största
målgrupperna för flytande orala läkemedel. Samma diskussion kan anföras som vid tabletter för användandet av färgoch smakämnen, men det är viktigt att notera att halterna
kan bli väsentligt högre i flytande orala beredningar och att
det därför kan finnas större anledning att ifrågasätta azofärgämnen i flytande läkemedel till barn. Det kan finnas
behov av sötningsmedel. Socker har fördelar i och med att
smaken upplevs som angenäm, men sockertillsats kan också
vara till problem för patienter som bör begränsa intaget av
socker eller till barn, med tanke på kariesrisken. Sötningsmedel som aspartam kan användas istället, men dessa kan ha
andra negativa egenskaper, som relativt låg stabilitet i lösning vid vissa pH-värden.
Viskositetsmodifierare
Det kan vara av intresse att öka viskositeten (åstadkomma en
mer trögflytande lösning), till exempel för att stabilisera en
suspension eller emulsion. Hjälpmedel som kan användas för
det ändamålet är exempelvis xantangummi och karragenan.
Deklaration i produktinformationen
Alla hjälpämnen som ingår i ett läkemedel måste deklareras
kvalitativt i avsnitt 6.1 i produktresumén och i bipacksedelns
avsnitt 6. Detta gäller även färgämnen och smakämnen samt
de komponenter som ingår i små mängder i bläck på tabletter
eller kapslar. Smak- och aromämnen får anges i generella termer (t.ex. apelsinsmak) utan att samtliga ingredienser specificeras. Dock ska alla huvudingredienser i smak- eller aromäm-
Tabell I. Exempel på hjälpämnen som särskilt ska deklareras i läkemedels produktinformation.
Hjälpämne
Orsak/varningstext till patient
Kommentar
Jordnötsolja
Jordnötsallergi.
Produkten får inte användas av jordnöts- eller
sojaproteinallergiker.
Kan innehålla jordnötsprotein.
Har kontraindikation i SPC:n.
Sojaolja
Sojaproteinallergi.
Produkten får inte användas av sojaproteinseller jordnötsallergiker.
Kan innehålla sojaprotein.
Har kontraindikation i SPC:n.
Aspartam, E951
Innehåller fenylalaninkälla. Kan vara farlig för
personer med fenylketouri.
Azofärgämnen (till exempel E110
paraorange)
Kan orsaka allergiska reaktioner.
Ricinolja
Oral administrering: Kan orsaka orolig mage
och diarré.
Parenteral: Kan orsaka allvarliga allergiska
reaktioner.
Formaldehyd
Topikal administrering: Kan orsaka lokala hudreaktioner (t.ex. kontaktdermatit).
Laktos
Bipacksedel: Om din läkare har sagt åt dig att
du har intolerans mot vissa sockerarter,
kontakta då läkaren innan du tar detta läkemedel.
SPC: Patienter med sällsynta ärftliga problem
med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller
glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta
läkemedel.
Mannitol, E421
Kan ha mild laxativ effekt.
Varning om dosen överstiger 10 gram för oral
användning.
Metylparahydroxibensoat, E218
(och andra bensoater)
Kan förorsaka allergiska reaktioner (som kan
vara fördröjda).
Konserveringsmedel.
Vetestärkelse
Patienter med veteallergi (inte att förväxlas
med glutenintolerans) bör inte ta denna
medicin.
Vetestärkelse kan innehålla spårmängder av
gluten, så pass lite att det ändå anses säkert
för patienter med glutenintolerans.
10
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
nyhe ter och r apporter
nen deklareras. Samtliga excipienter måste också deklareras i
märkningen på förpackningen om det handlar om parenterala
eller topikala beredningar och ögonberedningar.
Generellt sett är det önskvärt att hjälpämnen är inerta och
inte har någon egen farmakologisk effekt. Detta gäller också
för de flesta hjälpämnen i läkemedelsprodukter. Det finns
dock ett antal hjälpämnen som i olika utsträckning har egen
känd farmakologisk effekt. Dessa hjälpämnen måste av säkerhetsskäl anges i avsnitt 2 av produktresumén, antingen enbart
kvalitativt eller också både kvalitativt och kvantitativt (beroende på deras individuella effekt) samt åtföljas av en varningstext eller kontraindikation. Hjälpämnena ska omnämnas i bipacksedelns avsnitt 2 med en särskild varning och även
deklareras på förpackningen.
De hjälpämnen som berörs finns tabellerade i en kommissionsriktlinje (1). Denna riktlinje omfattar de excipienter
EU-kommissionen anser att användaren bör ha kännedom
om för att läkemedlet ska kunna användas på ett säkert och
effektivt sätt. Riktlinjen har en bilaga med de varningstexter
som ska ingå i produktinformationen för de specifika hjälpämnena. Om ett E-nummer omnämns i riktlinjen ska också detta
anges i produktinformationen.
Att ett visst hjälpämne ingår i listan och kräver särskild
varningstext i produktinformationen kan ha flera orsaker.
Hjälpämnet kan till exempel vara förknippat med allergirisk
eller risk för hudirritation. Olika slags sockerarter finns också
med på listan då det finns patienter med intolerans mot dem.
Hjälpämnen som har laxativ effekt ska åtföljas av varning
eftersom en laxativ effekt kan påverka upptaget av läkemedlet,
liksom också effekten av andra läkemedel. Några exempel på
hjälpämnen som enligt kommissionsriktlinjen särskilt ska
deklareras i bipacksedeln och märkningstexten för läkemedel
ges i Tabell I.
Icke-farmakopéråvaror
Om ett hjälpämne inte finns beskrivet i Ph. Eur. men finns
som ingrediens i ett redan godkänt läkemedel måste företaget ändå presentera kvalitetsinformation i form av acceptabla
specifikationer och tester för hjälpämnet. Dessa specifikationer ska godkännas av någon läkemedelsmyndighet innan
hjälpämnet får användas i läkemedlet. Exempelvis har vissa
färgämnen inte Ph. Eur.-monografier.
Nya hjälpämnen
Om ett hjälpämne inte finns godkänt i något läkemedel i EU
eller ansöks om för en ny administreringsväg (en ”novel excipient”) måste företaget som ansöker om godkännandet av
läkemedlet skicka in fullständig kvalitetsdokumentation
motsvarande den som efterfrågas för en ny aktiv substans.
Dessutom ska företaget kunna visa att det nya hjälpämnet är
toxikologiskt säkert, det vill säga att ämnet har en dokumenterat godtagbar säkerhetsprofil.
Ursprung
Om ett hjälpämne har animalt eller humant ursprung så krävs
att företaget visar att det är fritt från TSE/TSB-smitta (2).
Referenser
1.
2.
EMEA/CHMP/QWP/396951/2006, Guideline on excipients in the
dossier for application for marketing authorization of a medicinal product. European commission, Notice to Applicants, Vol. 3B Guidelines,
Medicinal products for human use, Safety, environment and information, Excipients in the label and package leaflet of medicinal products
for human use.
Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal
spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal
products (EMA/410/01 rev.3).
Andra regulatoriska krav på hjälpämnen
Farmakopéråvaror
De vanligaste hjälpämnena finns beskrivna i den europeiska
farmakopén (Ph. Eur.), vilken är legalt bindande i Europa. I
dessa monografier specificeras vilka kvalitetskrav som ska
vara uppfyllda för att hjälpämnena får användas i läkemedel.
I monografierna beskrivs vilka tester som ska utföras på
hjälpämnet i fråga (t.ex. halt, föroreningar, mikrobiologisk
renhet) och vilka acceptanskriterier som ska gälla.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
11
nyhe ter och r apporter
Bättre läkemedelsanvändning till barn
Sammanfattning av expertmöte om läkemedel inom barnoch ungdomspsykiatrin i syfte att identifiera kunskapsluckor
I mars 2012 anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte för att identifiera problem och kunskapsluckor vad
gäller läkemedelsbehandling av psykiatriska sjukdomar
hos barn och unga. Ett återkommande tema var att dokumentation saknas, och att tydligare riktlinjer behövs
för bland annat indikation, dos och uppföljning.
Introduktion
Som ett led i Läkemedelsverkets regeringsuppdrag att ”Öka
kunskapen om barns läkemedel och dess användning och
verka för säkrare läkemedelshantering inom barnsjukvården” anordnades ett möte för att inhämta synpunkter och
erfarenheter avseende läkemedelsanvändning från praktiskt
verksamma läkare inom barn- och ungdomspsykiatrin (1).
Via Svenska Föreningen för Barn- och Ungdomspsykiatri
(SFBUP) inbjöds specialister med speciellt intresse för läkemedelsfrågor. Syftet med mötet var att inventera behov,
identifiera kunskapsluckor samt föreslå och prioritera behandlingsrekommendationer och andra aktiviteter inom
området. Eftersom det har varit flera aktiviteter på senare år
som rört området ADHD, både inom och utanför Läkemedelsverket, sattes vid detta möte fokus på andra stora läkemedelsområden inom barn- och ungdomspsykiatrin, bland
annat sömn, depression och ångest.
Läkemedelsverket ville speciellt inhämta gruppens syn på
hur god användning av läkemedel ska kunna utvecklas mot
bakgrund av att många läkemedel som används inom barnoch ungdomspsykiatrin endast har testats på vuxna och
saknar evidens vad gäller effekt, säkerhet och dosering för
barn, det vill säga en stor del av användningen sker ”off-label”. ”Off-label” innebär förskrivning av ett läkemedel på
ett sätt som inte överensstämmer med läkemedlets produktinformation, (t.ex. indikation, dosering, ålder, administrationssätt m.m.).
Sammanfattningen nedan speglar således uppfattningar
från en mindre grupp inbjudna experter med lång klinisk
erfarenhet.
Publicerade behandlingsrekommendationer
och riktlinjer
Under de senaste tio åren har Läkemedelsverket genomfört
expertmöten och från dessa publicerat rekommendationer
”Farmakologisk behandling av depression hos barn och
ungdomar – en uppdatering av kunskapsläget” (2005) (2)
och ”Läkemedelsbehandling av ADHD” (2009) (3). I behandlingsrekommendationerna Farmakoterapi vid ångest
(2006) (4) finns dessutom ett kort avsnitt som berör barn.
Statens Beredning för Medicinsk Utvärdering (SBU) har
granskat ett omfattande vetenskapligt underlag inom både
12
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
vuxenpsykiatrin och barn- och ungdomspsykiatrin och utifrån detta har Socialstyrelsen publicerat Nationella riktlinjer
för vård vid depression och ångestsyndrom (2010), som till
viss del inkluderar barn och ungdomar (5).
Läkemedelsområden
Följande läkemedelsområden diskuterades under mötet:
• Neuroleptika
• Antidepressiva läkemedel
• Läkemedel vid bipolär sjukdom
• Sömnläkemedel
• Lugnande/ångestdämpande läkemedel
Användning av psykiatriska läkemedel
hos barn
Inför mötet inhämtades data från Socialstyrelsens läkemedelsregister för perioden 2010-10-01 till 2011-09-30 avseende uttag av läkemedel inom ATC-koderna N05 (neuroleptika N05A, lugnande N05B och sömnläkemedel N05C)
och N06A (antidepressiva) till barn och ungdomar 0–18 år.
Under det studerade året hade cirka 98 200 barn tagit ut
minst ett recept inom dessa ATC-koder där den största användningen skedde under tonårsperioden (Figur 1).
Vad gäller läkemedel för prevention av depressiva episoder
vid bipolär sjukdom, som diskuterades vid expertmötet, går
det inte att från läkemedelsregistret uppskatta användning
av antiepileptika på denna indikation. Indikation för läkemedelsanvändning går inte att få fram i läkemedelsregistret
men det kan förmodas att den största användningen gäller
epilepsi. Under den undersökta perioden hade cirka 200
barn, de flesta 12–18 år, tagit ut recept på litium (som ingår
i gruppen N05A).
Av de undersökta psykiatriska läkemedlen var antidepressiva den läkemedelsgrupp som förskrivits till flest barn och
ungdomar med en uttalad dominans i åldrarna 12–18 år.
Hos barn 6–12 år var sömnläkemedel vanligast och i de
yngsta åldersgrupperna (< 6 år) dominerade lugnande läkemedel (Figur 1).
Bland de undersökta läkemedlen saknar de flesta stöd i
produktresumén för behandling av barn och ungdomar,
vilket resulterar i en hög ”off-label”-användning.
I Tabell I listas det mindre antal substanser som har minst
ett marknadsfört preparat där behandling av barn och ungdomar finns beskrivet i produktresumén, det vill säga användningen kan ske ”on-label”. För övriga medel inom undersökta ATC-kodsgrupper saknas information om barn
eller anges att användning till barn inte är rekommenderad.
nyhe ter och r apporter
Figur 1. Antal barn som tagit ut minst ett recept
inom någon av de olika ATC-koderna (neuroleptika,
lugnande, sömnläkemedel och antidepressiva)
efter ålder.
Neuroleptika
Lugnande medel
Sömnläkemedel
Antidepressiva
”besvärliga” barn med mer eller mindre uttalade beteenderubbningar och/eller neuropsykiatrisk problematik, som
ångestdämpande, vid tics, och vid vissa tvångssyndrom, där
det kanske hade varit lämpligt att prova kognitiv beteendeterapi (KBT).
25 0000
Antal barn
20 000
15 000
10 000
5 000
0
0<1
1<2
2<4
4<6
6 < 12
12 < 18
Åldersgrupp (år)
Neuroleptika
Indikation/anledning till behandling
När det gällde indikation/anledning till behandling var
uppfattningen bland experterna att neuroleptika ibland
förskrivs alltför lättvindigt. Medlen förskrivs ofta till yngre
Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljning
Det påpekades att långsiktiga uppföljningsstudier av barn
som behandlas med neuroleptika saknas. Inte sällan pågår
behandlingen under många år, ibland i kombination med
andra läkemedel. Vidare framfördes att det sannolikt finns
mycket varierande rutiner för klinisk uppföljning av behandlingen inklusive biverkningsövervakning. De stora problemen vid neuroleptikabehandling är kraftig viktökning samt
extrapyramidala symtom. Experterna framhöll att det därför
är viktigt att följa viktutveckling, ge dietråd samt utöva metabol övervakning med provtagning före och under behandling. Både viktökning och CNS-biverkningar har rapporterats vara vanligare och mer uttalade vid behandling av barn
och ungdomar än av vuxna (6).
Expertgruppen påtalade att en del av problemen med
svagt kliniskt beslutsstöd inför insättning av neuroleptika,
otillfredsställande uppföljning och brist på bra rutiner för
kontroll av behandlingseffekt kan hänga samman med organisatoriska svårigheter inom barn- och ungdomspsykiatrin.
Tabell I. Av de substanser som enligt Läkemedelsregistret tagits ut av barn och ungdomar finns minst en produkt
som är godkänd för användning till barn och ungdomar enligt produktresumén inom följande områden.
Beskrivning i produktresumén
ATC-kodNamn
Generisk
substans
Ålder
Indikationsområde
Dosering
N05ANeuroleptika
Risperidon
> 5 år
Uppförandestörning
0,25–0,75 mg/dag
Aripiprazol
> 15 år
Schizofreni
10 mg/dag
Klozapin
> 16 år
Schizofreni
Ej angivet
Perfenazin
> 12 år
Ospecifik psykisk
rubbning
2–8 mg/dag
Ziprasidon
> 10 år
Bipolär sjukdom
40–80 mg/dag; vikt < 45 kg
80–160 mg/dag; vikt > 45 kg
Haloperidol
Barn
Barndomspsykoser
< 5 år ¼ vuxen dos
6–15 år ½ vuxen dos
Klorprotixen
Barn
Psykoser, paranoida
tillstånd
0,5 mg/kg kroppsvikt
N05BLugnande
läkemedel
Hydroxizin
Barn
Ångest, oro
< 1 år 5 mg 2–3 ggr/dag
1–10 år 10 mg 2–3 ggr/dag
Diazepam
> 1 år
Oro, upprördhet
10–15 kg (1–3 år) 5 mg max 4 ggr/dag
> 15 kg (> 3 år) 10 mg max 4 ggr/dag
N05CSömnläkemedel
Nitrazepam
Barn
Undantagsvis ges
som hypnotikum
Ingen dosering för sömnindikation
Valeriana
> 7 år
Milt sedativum
1 500–3 000 mg 3 ggr/dag
Fluvoxamin
> 8 år
Panikångest
100 mg 2 ggr/dag
Sertralin
> 6 år
Tvångssyndrom
50 mg/dag
Fluoxetin
> 8 år
Depression
20 mg/dag
N06AAntidepressiva
läkemedel
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
13
nyhe ter och r apporter
Exempelvis nämndes bristande läkarkontinuitet med tillfälliga hyrläkare samt verksamhetschefer som saknar medicinsk
kompetens (och därmed saknar kunskap om och/eller intresse för läkemedelsfrågor).
Dosering och läkemedelsval
Eftersom flera läkemedel inom gruppen saknar barnindikation och barndosering framhölls att doseringen ibland kan
vara osäker. Trots detta används monitorering av terapeutisk
dos (koncentrationsbestämning i blod, TDM) i mycket liten
utsträckning inom barn- och ungdomspsykiatrin.
Sammanfattning
Expertgruppen identifierade neuroleptiska läkemedel som
ett betydande problemområde med stora kunskapsluckor,
där behov av fastare riktlinjer för indikation, dos och behandlingsuppföljning föreligger.
Antidepressiva läkemedel
Indikation/anledning till behandling
När det gällde indikation/anledning till behandling, framhölls att man behandlar ”symtomet” depression, där graden
av funktionsstörning och lidande är stor del i beslutsprocessen. Även om diagnoskriterier följs i stort, tycks man inte
systematiskt använda rekommenderade intervjubaserade
skattningsskalor och självskattningsskalor för diagnostik
eller som verktyg för behandlingsuppföljning. En del skattningsskalor ansågs inte tillräckligt nyanserade för ungdomar, till exempel underskattas betydelsen av aggressivitet.
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljning
Behandlingstidens längd vid farmakologisk depressionsbehandling till barn är dåligt studerad. När det gäller biverkningar och andra problem under läkemedelsbehandling vid
depression nämndes den ganska väl identifierade suicidrisken hos unga, som gör att all behandling måste monitoreras
noga.
Läkemedelsval
Vad gäller läkemedelsval vid depression påpekade experterna att den enda selektiva serotoninåterupptagshämmaren (SSRI) med indikation för ungdomar (fluoxetin) inte
alltid upplevs som det mest optimala valet i den kliniska
verkligheten. Man menade att ungefär samma effektnivå
kan uppnås med ett flertal SSRI men att problemen i de
kliniska prövningarna har varit att placeboeffekten varit
oväntat stor i flera fall.
I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer ”Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
– en uppdatering av kunskapsläget” (2005), framhölls att fluoxetin då hade den mest övertygande kliniska dokumentationen. Emellertid framhöll experterna att andra SSRI numera används i högre utsträckning.
Sammanfattning
Expertgruppen fann att även inom antidepressiv farmakologisk behandling av barn och ungdomar finns kunskapsluckor. Önskemål fanns om fördjupad diskussion och litteraturgenomgång om val av SSRI-preparat, liksom av rutiner
för diagnostik, uppföljning och biverkningsmonitorering.
nyhe ter och r apporter
Indikation/anledning till behandling
Två läkemedelsgrupper diskuterades, antiepileptika och litium. Ingendera är godkänd för användning till barn och
ungdom. Vanligen används antiepileptika, t.ex. lamotrigin,
för att förebygga återfall i depression vid bipolär sjukdom typ
1, medan expertgruppen generellt önskade större användning av litium.
Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljning
Det vetenskapliga underlaget för användning av litium till
barn tycks vara mycket svagt och studier efterfrågades. Den
kliniska erfarenheten tyder på färre biverkningar och problem med litium än med antiepileptika. Litiumbehandling
behöver visserligen monitoreras mycket noga på grund av
kända effekter på tyreoidea och njurar men även antiepileptiska läkemedel är förenade med biverkningar och risker,
bland annat teratogenicitet. Frågan om D-vitamins roll, liksom behov av att följa D-vitaminnivåer och eventuellt tillföra
D-vitamin vid långvarig och/eller svårbehandlad depression,
diskuterades och studier av unga efterfrågades.
Sammanfattning
Expertgruppen framhöll att stora kunskapsluckor finns inom
detta terapiområde och att fler studier behöver genomföras.
Läkemedel för sömn
Indikation/anledning till behandling
Sömnproblem bland barn och ungdomar är vanliga och
ökar. Sannolikt bidrar omfattande datoranvändning och
kanske för litet fysisk aktivitet till problemen. Även om olika
icke-farmakologiska åtgärder är förstahandsval vid sömnstörningar hos barn och ungdomar, föreligger stort behov av
läkemedelsbehandling, vid t.ex. depression, ADHD, neuropsykiatriska rubbningar och vid allmän oro under tonårstiden. En aktuell grupp, där behov av sömnläkemedel finns, är
ungdomar med narkolepsi. Framför allt behövs läkemedel
för insomning, men vid vissa tillstånd även för att förhindra
tidigt uppvaknande.
Läkemedelsanvändning och dosering
Bland läkemedel för sömn nämndes speciellt melatonin, som
används mycket till barn och ungdomar vid sömnbesvär,
utom vid depression, där det enligt expertgruppen inte tycks
vara effektivt. Trots att många studier gjorts av melatonin till
barn och ungdomar finns ännu ingen systematisk genomgång av användningen och doseringen tycks oklar. Vid licensförskrivning används doseringar från 0,5 mg upp till
mer än 10 mg. Under 2011 beviljade Läkemedelsverket drygt
3 500 licenser för melatonin och en ökning har skett de senaste åren (Figur 2).
Figur 2. Antal licenser på melatonin som
Läkemedelsverket beviljat.
4 000
Antal individuella licenser
Prevention av depressiva episoder hos
patienter med bipolär sjukdom
3 500
3 000
2 500
2 000
1 500
1 000
500
0
2007
2008
2011
Årtal
Circadin (melatonin) är det enskilt mest förskrivna sömnläkemedlet till barn men är endast godkänt för användning
hos vuxna över 55 år. Expertgruppen framförde ett önskemål
om att kunna förskriva ”naturligt” melatonin, som har
kortvarigare och tidigare insättande effekt jämfört med
Circadin, som är framtaget som en slow release-beredning
och därför ansågs kunna ge mer kvarstående trötthet.
Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljning
Kvarstående trötthet beskrevs som en vanlig biverkan av sömnläkemedel.
Sammanfattning
Läkemedelsbehandling till barn med sömnproblem är ett
eftersatt område som behöver lyftas, lämpligen tillsammans
med barnläkare, till exempel som ett samarbete mellan
SFBUP och Barnläkarföreningen. Melatonin används
mycket men doseringsanvisningarna är oklara. Expertgruppen framhöll att området skulle vara lämpligt för ett möte för
att ta fram behandlingsrekommendationer.
Ångestdämpande
Indikation/anledning till behandling
Expertgruppen framhöll att det ofta är problem med diagnostik eftersom symtombilden varierar mycket med ålder
och med underliggande tillstånd. Vid ångestsyndrom förskrivs ofta SSRI i kombination med KBT.
Säkerhetsfrågor och behandlingsuppföljning
Bensodiazepiner efterfrågas inte sällan av tonåringar, varför
risk finns för missbruk. Expertgruppen uttryckte en misstanke om att det förskrivs en del bensodiazepiner i primärvården, medan dessa preparat däremot förskrivs i mycket
liten omfattning inom barn- och ungdomspsykiatrin. Pregabalin används ibland vid generaliserad ångest (GAD) men
saknar barnindikation och har dessutom missbrukspotential.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
15
nyhe ter och r apporter
Sammanfattning
Sannolikt mycket varierande användning av olika ångestdämpande läkemedel, där experterna inom barn- och ungdomspsykiatrin ansåg att den potentiella risken för missbruk
i ungdomsgruppen var det största problemet.
Referenser
1.
2.
3.
Läkemedelsverkets kommentar
Experternas erfarenheter och synpunkter pekar på att det
finns stora kunskapsluckor och potentiella säkerhetsproblem
vad gäller läkemedelsanvändningen inom barn- och ungdomspsykiatrin. Genomgången av läkemedelsregistret visar
att barn och ungdomar behandlas med ett flertal psykiatriska
preparat och att många av dessa är otillräckligt dokumenterade för de aktuella åldersgrupperna. I samråd med expertgruppen finner Läkemedelsverket därför skäl att speciellt
uppmärksamma barns och ungdomars användning av neuroleptiska läkemedel, antidepressiva läkemedel och sömnläkemedel. Inom dessa områden planerar Läkemedelsverket
därför att samla och utveckla befintlig kunskap i form av terapirekommendationer, som bygger på evidens, eller, i brist
på evidens, på den bästa kliniska beprövade erfarenheten.
4.
5.
6.
Utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning – Statusrapport, Läkemedelsverket, 2012. w ww.lakemedelsverket.se/overgripande/Om-Lakemedelsverket/Nationell-lakemedelsstrategi
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar- en
uppdatering av kunskapsläget. Information från Läkemedelsverket
2005;(5):23–8.
Läkemedelsbehandling av ADHD. Information från Läkemedelsverket 2009;(1):1–10.
Farmakoterapi vid ångest. Information från Läkemedelsverket.
2006;17(4):12–22.
Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom 2010- stöd för styrning och ledning.
Safer DJ. A comparison of risperidone-induced weight gain across the
age span. J Clin Psychopharmacol 2004;24(4):429–36.
Deltagarlista
Docent Charlotte Asker-Hagelberg
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Gunilla Campenhausen
Barn- och ungdomspsykiatrin, BUP-kliniken
Specialmottagningen
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
416 85 Göteborg
Klinisk expert, docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Chefsöverläkare Margit Farkas
Barn- och ungdomspsykiatrin (BUP)
Västmanlands sjukhus
721 89 Västerås
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Verksamhetschef, chefsöverläkare Shiler Hussami
Barn- och ungdomspsykiatrin (BUP)
Sunderby sjukhus
971 80 Luleå
16
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Överläkare, docent Tord Ivarsson
Specialmottagningen
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
416 85 Göteborg
Chefsöverläkare Håkan Jarbin
Barn- och ungdomspsykiatrin, BUP-kliniken
Länssjukhuset
301 85 Halmstad
Chefsöverläkare Lars Joelsson
Barn- och ungdomspsykiatrin, BUP-mottagningen
Strömstads sjukhus
452 83 Strömstad
Professor Anne-Liis von Knorring
Akademiska sjukhuset
Ingång 91
751 85 Uppsala
Med. dr., leg. sjuksköterska Elin Kimland*
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor, senior expert Viveca Odlind
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
nyhe ter och r apporter
Specialistläkare Gunilla Olsson
Barn- och ungdomspsykiatrin, BUP-läkarmottagning
Apoteksvägen 8
741 42 Knivsta
Överläkare Hans Smedje
Barn- och ungdomspsykiatrin (BUP), Kungsholmen
S:t Göransgatan 106
112 45 Stockholm
Apotekare Jonny Olsson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, doktorand Karin Sonnby
Centrallasarettet
Barn- och ungdomspsykiatrin (BUP)
Centrum för klinisk forskning
721 89 Västerås
Apotekare Anna Skogh-Andrén
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
* Deltog ej vid expertmötet, men bidrog med underlag vid framtagandet av sammanfattningen.
Avregistreringsansökan för Trilafon dekanoat
injektionslösning återtagen
Injektionslösningen kommer, till skillnad från tabletterna,
inte att avregistreras.
Företaget har återtagit avregistreringsansökan för Trilafon
dekanoat injektionslösning. Produkten kommer att finnas
kvar på marknaden, men mindre leveransstörningar under
hösten kan inte uteslutas. Trilafon i tablettform samt Tryptizol kommer dock att avregistreras den 30 november, som
tidigare meddelats.
Ingen tillgång på Wartec under hösten
Hösten 2012 kan Wartec inte levereras. Ersättningsprodukt finns, men tillgången på denna kan tillfälligt
bli otillräcklig.
På grund av problem i tillverkningen kommer varken Wartec
kräm eller lösning att finnas tillgängliga i höst. Troligtvis
kommer de åter att kunna levereras till apoteken i januari
2013.
Samma substans (podofyllotoxin) finns att tillgå i form
av lösning från en annan tillverkare. Tillgången på det alter-
nativa läkemedlet är fram till november något begränsad.
Däremot finns ingen motsvarighet till krämen som godkänt
läkemedel i Sverige.
I den mån som godkända läkemedel som innehåller podofyllotoxin inte kan levereras i tillräcklig mängd finns
möjlighet att söka licens för läkemedel som är godkända i
andra länder inom EU. Leveranstiden för licenspreparat
beräknas för närvarande vara omkring två till tre veckor.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
17
nyhe ter och r apporter
Angående zinkoxid i solskyddsprodukter
Ett antal frågor har kommit in till Läkemedelsverket
angående solskyddsprodukter som innehåller zinkoxid,
och vilka regler som gäller för detta. Med anledning av
detta vill Läkemedelsverket klargöra det aktuella läget.
Det är inte förbjudet att använda zinkoxid (zinc oxide) i
kosmetiska produkter, men det är däremot inte tillåtet att
använda det med funktion som UV-filter i solskyddsprodukter enligt EU:s regelverk för kosmetiska produkter. Regelverket vad gäller innehållsämnen i kosmetiska
produkter består av fem olika listor:
• en lista med helt förbjudna ämnen
• en lista med ämnen som har begränsningar för användning (t.ex. halt, tillämpning)
• en lista över tillåtna konserveringsmedel
• en lista över tillåtna färgämnen
• en lista över tillåtna UV-filter.
Zinkoxid finns endast upptaget på listan över tillåtna
färgämnen som får användas i kosmetiska produkter, då
under namnet CI 77497. Zinkoxid är därmed inte förbjudet,
eller begränsat, att använda i kosmetiska produkter så länge
det inte används som UV-filter eller konserveringsmedel.
EU:s vetenskapliga kommitté för konsumentsäkerhet
(SCCS) har under en längre tid utvärderat säkerheten för
zinkoxid i den form (med partiklar ned till nanostorlek) som
är avsedd för användning som UV-filter och funnit att de
data som gjorts tillgängliga inte är tillräckliga för att kunna
ge ett utlåtande om att zinkoxid är säkert att använda. Besluten i EU-kommissionen, som avgör huruvida ämnen tas upp
på den tillåtande listan, baseras på utlåtanden från SCCS. I
denna fråga har Läkemedelsverket valt att i vår nationella
tillämpning av EU:s kosmetikadirektiv följa beslut från EUkommissionen.
SCCS har gjort ett utlåtande om att de anser att zinkoxid i
icke-nanoform är säkert att använda som UV-filter i halter
upp till 25 %. Emellertid har detta inte ännu omsatts i ett
införande på listan över tillåtna UV-filter. Av allt att döma
har alltså EU-kommissionen valt att inte skilja på partikelstorlekar vad gäller ett beslut om införande av zinkoxid på
listan över tillåtna UV-filter.
Läkemedelsverket avråder i nuläget tillverkare från att
inkludera zinkoxid i solskyddsprodukter eftersom det är
svårt att bevisa att zinkoxid inte fungerar som UV-skyddande
ämne i produkten och kunna redovisa en annan rimlig och
trovärdig funktion för innehållet av zinkoxid. För att kunna
ha zinkoxid i en solskyddsprodukt på ett tillåtet sätt ska man
i princip kunna bevisa att produkten har angiven solskyddseffekt även utan zinkoxid.
Läkemedelsverket följer utvecklingen och ser fram emot
att SCCS gör ett slutligt uttalande om säkerheten för alla
partikelstorlekar av zinkoxid använt som UV-filter. När detta
skett kan det bli förändringar av reglerna, innan dess är det
alltså inte tillåtet med zinkoxid som UV-filter.
Läkemedelsverket har också fått information om att man
använder, och uppmanar till användning av, t.ex. Idomin,
Zinkpasta och andra zinksalvor som solskydd. Detta grundas
i huvudsak på att dessa produkter innehåller zinkoxid med
relativt stor partikelstorlek. Läkemedelsverket vill avråda
från denna användning eftersom produkterna inte är avsedda
för den och deras solskyddande effekt därmed inte har testats.
Således är det mycket svårt att bedöma om produkten ger
någon solskyddande effekt, och i så fall hur stor effekten är.
Läkemedelsverket har däremot inga synpunkter på dessa
produkters säkerhet vid avsedd användning, till exempel som
salva i blöjregionen.
Kalcitonin rekommenderas endast
för korttidsbehandling
Enligt den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s)
vetenskapliga kommitté bör inte kalcitonin nässpray användas för behandling av postmenopausal osteoporos.
Annan användning av kalcitonin finns kvar men bör om
möjligt begränsas i tid.
Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga
kommitté, CHMP, rekommenderar att läkemedel som innehåller kalcitonin endast bör användas för korttidsbehandling.
En genomgång av nyttan och riskerna med kalcitoninbehandling pekar på en viss ökad risk för cancer vid långtidsbehandling. CHMP rekommenderar att nässpray med kalcitonin (Miacalcic), som endast är godkänt för behandling av
osteoporos, tas bort från marknaden*.
CHMP bedömer att kalcitonin kan användas som injektion eller infusion vid andra sjukdomstillstånd, men behandlingen bör begränsas till kortast möjliga tid i lägsta effektiva
18
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
dos. CHMP föreslår att kalcitonin i fortsättningen ska finnas
tillgängligt som lösning för injektion/infusion och endast
användas för
• att förebygga akut förlust av benmassa på grund av
plötslig immobilisering
• behandling vid Pagets sjukdom, till patienter som inte
svarar på alternativ behandling eller där annan behandling anses olämplig
• behandling av hyperkalcemi som är orsakad av cancer.
Rekommendationer till patienter
Om du har frågor eller behöver ytterligare information om
din behandling, kontakta sjukvården i samband med nästa
planerade besök.
*Nässpray med kalcitonin har i Sverige enbart tillhandahållits på licens.
nyhe ter och r apporter
Läkemedelsverket introducerar Compassionate
Use Program
Den 1 juli introducerade Läkemedelsverket Compassionate Use Program (CUP), som innebär en möjlighet för
patienter i Sverige att få tillgång till icke registrerade
läkemedel.
CUP, ett så kallat compassionate use program, är en möjlighet för patienter i Sverige att få tillgång till icke registrerade
läkemedel, förutom genom licensförfarande eller deltagande
i klinisk prövning. Programmet ryms inom det EU-gemensamma regelverket och innebär att ett icke godkänt läkemedel kan ställas till förfogande för användning av humanitära
skäl. Mer information finns på Läkemedelsverkets webbplats
www.lakemedelsverket.se, under Företag och därefter
Läkemedel, Compassionate Use Program. En utförligare
artikel om CUP planeras till Information från Läkemedelsverket nr 1 2013. Frågor? e-posta [email protected].
Patienter med narkolepsi följs upp i kvalitetsregister
Uppföljning av patienter med narkolepsi i kvalitetsregistret för neurologiska sjukdomar ger ökad kunskap om
sjukdomen och dess behandling.
Tillsammans med svenska barn- och vuxenneurologer har
Läkemedelsverket skapat en möjlighet att i kvalitetsregistret
för neurologiska sjukdomar (Svenska Neurologiregistret) följa
upp patienter med narkolepsi. Registret har kunnat startas
snabbt genom ett effektivt samarbete mellan kliniskt verksamma neurologer, registerexperter, Sveriges Kommuner och
Landsting och Läkemedelsverket.
Målsättningen är att alla patienter med narkolepsi, såväl
vuxna som barn, ska ingå i registret, det vill säga inte bara de
där sjukdomen misstänks ha ett samband med vaccination
med Pandemrix. I registret kan man följa sjukdomsförloppet
över tid men också bedöma effekt och säkerhet vid behandling
med olika läkemedel. Eftersom narkolepsi är en sällsynt sjukdom är det viktigt att systematiskt inhämta all erfarenhet av
sjukdomen och dess behandling.
Genom registret skapas bättre förutsättningar för spridning av kunskap inom hela landet och därmed för en mera
jämlik tillgång på god vård och behandling. Läkemedelsverket har nu tillsammans med registeransvarig neurolog kontaktat alla landets barn- och vuxenneurologer som sköter
patienter med narkolepsi med uppmaning om att ansluta sig
till registret.
Neutralplattor som används vid tumörbehandlingar
återkallas
Tillverkaren Covidien (Valleylab, Tyco Healthcare
Group) återkallar neutralplattor till Radionics Cool-tip
RF System på grund av ett produktfel. Neutralplattorna
och systemet används vid behandling av vissa cancersjukdomar i lever och annan mjukvävnad. Tillverkaren
har tagit emot rapporter om att allvarliga brännskador
inträffat hos patienter.
Den medicintekniska tillverkaren Covidien (tidigare Valleylab, en division inom Tyco Healthcare Group, LP) har
meddelat Läkemedelsverket att neutralplattor till Radionics
Cool-tip RF System återkallas med omedelbar verkan. Radionics Cool-tip RF System är en ablationsbehandling som
används vid vissa typer av cancerbehandlingar, i stället för
eller som komplement till andra behandlingar. Neutralplattan placeras på ett lämpligt ställe på patientens kropp för att
avleda ström som uppstår vid behandlingen.
Neutralplattorna återkallas på grund av ett produktfel
som kan leda till att folien på neutralplattan bryts ned. Detta
kan i sin tur leda till att en patient får en brännskada där
neutralplattan har varit placerad. Brännskada kan uppstå på
grund av att strömtätheten ökar vid neutralplattan när området för strömåterföring till apparaten minskar.
Enligt tillverkaren har fyra allvarliga brännskadefall rapporterats från sjukhusen. Läkemedelsverket har inte fått
några rapporter om inträffade skadefall.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
19
nyhe ter och r apporter
Läkemedelsverket vill uppmärksamma hälso- och sjukvården
på att alla neutralplattor som berörs av återkallandet omgående ska skickas tillbaka till tillverkaren.
Läkemedelsverket påminner även om att hälso- och sjukvården har skyldighet att rapportera alla negativa händelser
och tillbud med medicintekniska produkter när ett produktfel misstänks eller föreligger eller om en produkts bruksan-
visning är bristfällig till Läkemedelsverket. Detta krav ställs
i Socialstyrelsens föreskrifter SOSFS 2008:1. Mer information om rapporteringssystemet finns på Läkemedelsverkets
webbplats www.lakemedelsverket.se, under Hälso- &
Sjukvård och därefter ”Rapportera medicintekniska olyckor
och tillbud”.
Risk för allvarliga skador med armstöd till toalettförhöjningar
Läkemedelsverket har fått kännedom om olycksfall med
allvarliga konsekvenser när armstöd på toalettförhöjningar har vikit sig. Problemet förekommer vid användning av armstöd som har endast en bakre infästning och
när brukaren belastar armstödet med mer än halva
maximala brukarvikten.
Vid val av toalettförhöjningar vill Läkemedelsverket uppmärksamma vården på att det finns risk för att vissa armstöd
i produkterna inte klarar av den avsedda användningen enligt
bruksanvisningen i specifika situationer. Armstöden ska
fungera som stöd vid uppresning och nedsittning. Om patienten åstadkommer en belastning som är högre än halva
maximala brukarvikten kan armstöden vika sig. Problemet
berör armstöd där det bara finns en bakre infästning varvid
en hävstångseffekt uppstår vid främre belastning.
Problemet gäller samtliga modeller/fabrikat med denna
konstruktion och anledningen till problemet är en svaghet i
den använda standarden för att testa armstöd. Armstöden
testas idag med enbart hälften av maximal brukarvikt vilket
är för lite med tanke på hur produkttypen används. Vissa
brukare med nedsatt funktion belastar armstöden mer ensidigt och kan i vissa fall åstadkomma upp till 70 % av maximal
brukarvikt på ett armstöd.
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Händelser där brukare fallit på grund av att armstöden brustit
vid belastning har lett till allvarliga skador och dödsfall.
Läkemedelsverket har uppmärksammat bristerna i den nu
använda teststandarden. Myndigheten har arbetat aktivt för
att testkraven ska förbättras och i den nya internationella
standard som utkommer inom kort kommer testkraven för
armstöd att vara högre.
Negativa händelser och tillbud som inträffar med denna
produktgrupp ska anmälas till Läkemedelsverket på samma
sätt som allvarliga händelser med andra typer av medicintekniska produkter. Mer information om detta finns på vår
webbplats www.lakemedelsverket.se, under Hälso- &
Sjukvård och därefter ”Rapportera medicintekniska olyckor
och tillbud”.
?
f r åg o r t ill l ä k e m e d e l s v e r k e t
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några
frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av.
Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen
helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon
0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.
1. Huvudlöss
Skolan börjar, lössen kommer och därmed frågorna om hur
man blir av med dem. På senare år har läkemedelsresistenta
löss blivit ett allt större problem. Hösten 2010 publicerade
Läkemedelsverket en rekommendation om behandling av
huvudlöss, och den gäller fortfarande. Dokumentet finns att
läsa på www.lakemedelsverket.se under Hälso- & sjukvård,
Behandlingsrekommendationer.
Huvudbudskapet är att effektiv lusbehandling dels bygger på noggrann och korrekt information, dels på diagnostik,
behandling och kontaktspårning. För detaljerad information
hänvisar vi till rekommendationsdokumentet. Man ska bara
behandla dem som har levande löss i håret, och samtliga
personer i en familj/grupp som har levande löss ska behandlas samtidigt – annars ökar risken för ny smitta.
Se även Smittskyddsinstitutets webbplats www.smi.se,
för kompletterande information.
Preparatvalstrappa
1. Medicintekniska produkter som innehåller dimetikon (silikonolja) och/eller växtoljor. Det finns publicerade studier som visar att dimetikonprodukter är
effektiva när de används på rätt sätt. Hur de verkar är
inte helt klarlagt, men både dimetikon och växtoljor
sägs kväva lössen. Dimetikon skulle även kunna verka
på osmotisk väg, och för växtoljor finns också andra
tänkbara verkningsmekanismer än kvävning. Som
alla medicintekniska produkter ska dessa vara CEmärkta för att få säljas.
2. Läkemedel som innehåller bensylbensoat och disulfiram (kombinationspreparat).
2. Är antiepileptika utbytbara på andra
indikationer än epilepsi?
Apoteken ska enligt lag byta det förskrivna läkemedlet mot
det billigaste likvärdiga tillgängliga alternativet inom förmånssystemet. Det är Läkemedelsverket som bedömer bioekvivalens och andra faktorer som avgör om två läkemedel är
utbytbara med varandra eller ej.
Bioekvivalens studeras på gruppnivå. För läkemedel med
snävt terapeutiskt fönster* är det tänkbart att individuella
avvikelser i plasmakoncentration kan få kliniskt genomslag,
trots att bioekvivalens visats på gruppnivå. Detta är bakgrunden till att läkemedel som innehåller lamotrigin, gabapentin och karbamazepin klassats som inte utbytbara på indikationen epilepsi.
Dessa läkemedel används även på andra indikationer, där
små skillnader i plasmakoncentration inte får samma konsekvenser som vid epilepsi. I de fallen skulle läkemedlen kunna
vara utbytbara, men i det nuvarande systemet går det inte att
skilja på olika indikationer. Därför är dessa läkemedel klassade som icke utbytbara på samtliga indikationer.
Läkemedelsverket informerade om detta i samband med att
besluten fattades, men det har gått ett par år sedan dess och
frågorna återkommer, främst från förskrivare och apotek.
3. Får tabletter med olika aktiv substans
se likadana ut?
Ja, det får de. Det finns inget lagkrav om att tabletter eller
kapslar måste ha ett unikt utseende.
Det förekommer att tabletter av olika läkemedel inte
går att skilja åt med blotta ögat, vilket kan medföra viss
förväxlingsrisk.
3. Läkemedel som innehåller malation (kutan lösning).
4. Läkemedel som innehåller malation eller permetrin
(schampo).
*Spannet mellan den plasmakoncentration som ger effekt och den som
ger oacceptabla biverkningar.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
21
n y r e ko m m e n dat i o n
Indikationer för antibiotikaprofylax
i tandvården
– ny rekommendation
Läkemedelsverket anordnade i samarbete med Smittskyddsinstitutet ett expertmöte om indikationer för antibiotikaprofylax
i tandvården den 7–8 maj 2012. Nedanstående behandlingsrekommendationer togs fram av deltagarna vid expertmötet.
Sammanfattning
Tandläkarnas förskrivning av antibiotika har ökat under senare år. Men nyttan av att ge antibiotikaprofylax i samband med
tandbehandlingar är en debatterad fråga. Flera internationella riktlinjer rekommenderar nu en mer begränsad användning av
antibiotikaprofylax i tandvården.
Såväl ingrepp i munhålan som vanlig tandborstning kan orsaka att munhålebakterier kommer ut i blodbanan. Behandlingsrekommendationerna i detta dokument syftar till att förhindra ogynnsamma effekter av den bakterieutsådd som uppkommer
vid ingrepp i munhålan. Den sammanlagda effekten av den egenvård som utförs i hemmet är sannolikt större än effekten av
de ingrepp som sker i tandvården, varför antibiotikaprofylax endast rekommenderas för särskilda riskpatienter och vid ett
fåtal ingrepp. Dessa behandlingsrekommendationer har tagits fram i konsensus mellan de medicinska och odontologiska
specialisterna vid expertmötet.
God munhygien är grunden för all tandvård och har visats bidra till lägre antibiotikaanvändning och minskad risk för
infektioner hos riskpatienter. Planerad tandbehandling bör om möjligt undvikas under perioder med förhöjd risk för infektion,
till exempel vid grav leukopeni eller tidigt efter omfattande kirurgi. Infektionssanering i munhålan bör utföras inför medicinska ingrepp och behandlingar som medför kraftigt ökad risk för lokala och hematogent spridda infektioner. Syftet med
antibiotikaprofylax i tandvården är dels att förhindra lokala postoperativa infektioner, dels att förhindra fjärrinfektioner
hos riskpatienter.
De flesta individer behöver inte antibiotikaprofylax i samband med tandvård. Antibiotika ska bara ges profylaktiskt i de
fall när nytta har visats eller där konsensus råder om en sådan användning. Vid några tillstånd har nyttan visats i vetenskapliga studier, väsentligen hos patienter med gravt nedsatt infektionsförsvar, där en ökad risk föreligger. Till dessa patienter
rekommenderas antibiotikaprofylax vid invasiva odontologiska ingrepp som medför en hög risk för utsådd av bakterier i
blodet, det vill säga tandextraktion, subgingival depuration (tandstensskrapning) och dentoalveolär kirurgi. Vidare rekommenderas antibiotikaprofylax till patienter med högdosstrålbehandlat käkben samt till cancerpatienter med pågående eller
genomgången intravenös bisfosfonatbehandling. Till dessa patienter, som har en ökad risk för käkbensnekros, rekommenderas
antibiotikaprofylax endast vid benskadande odontologiskt ingrepp.
En SBU-rapport från år 2010 visade att det vetenskapliga stödet för antibiotikaprofylax vid käkkirurgi till i övrigt friska
patienter är svagt, med undantag för kirurgisk behandling av frakturer och käkanomalier.
Profylaktisk antibiotikabehandling bör vara så kortvarig som möjligt. Vid peroral administration rekommenderas tabletter
amoxicillin 2 g (50 mg/kg kroppsvikt till barn). Vid penicillinallergi rekommenderas kapslar klindamycin 600 mg (15 mg/
kg kroppsvikt till barn). I båda fallen ges behandlingen som engångsdos 60 minuter före ingreppet.
I alla behandlingssituationer måste en helhetsbedömning göras på individnivå och det kan vara nödvändigt för tandläkare/tandhygienist att diskutera med patientens läkare eller med infektionsläkare.
Huvudbudskap
•
•
•
•
22
•
Ett gott munhålestatus, som uppnås med hjälp av god egenvård och vid behov täta regelbundna professionella tandrengöringar av tandläkare/tandhygienist, är av avgörande betydelse för att minska risken för lokala och hematogent
spridda infektioner hos riskpatienter.
Infektionssanering i munhålan ska utföras inför medicinska ingrepp och behandlingar som medför kraftigt ökad risk för
lokala och hematogent spridda infektioner.
Antibiotikaprofylax inom tandvården bör inskränkas till ett fåtal situationer där den möjliga vinsten förväntas vara
större än den förväntade risken. Expertmötets bedömning är att antibiotikaprofylax endast rekommenderas för definierade riskpatienter och vid ett fåtal odontologiska ingrepp.
Det är den sammanvägda bedömningen av patientens samtliga odontologiska och medicinska riskfaktorer som är avgörande för om antibiotikaprofylax är nödvändig eller inte.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
n y r e ko m m e n dat i o n
Bakgrund
Tandläkarnas förskrivning av antibiotika har ökat under senare år och utgör nu drygt 8 % av all receptförskriven antibiotika. Nyttan av antibiotikaprofylax till olika patientgrupper i samband med tandbehandlingar är ständigt debatterad
i Sverige och i andra länder. Det finns nu ett flertal internationella riktlinjer som pekar mot att antibiotikaprofylax
inom tandvården bör inskränkas till ett fåtal situationer där
den möjliga vinsten förväntas vara större än den förväntade
risken. Nyligen publicerade Statens beredning för medicinsk
utvärdering (SBU) en rapport där det vetenskapliga underlaget för antibiotikaprofylax i samband med kirurgiska ingrepp
i munhåla och angränsande områden granskades. Socialstyrelsen publicerade 2009, i Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård, rekommendationer angående profylax mot infektiös
endokardit. I många landsting finns lokala rekommendationer, liksom det finns rekommendationer inom olika medicinska vårdprogram. Flera av dessa rekommendationer har
sitt ursprung i tradition snarare än i vetenskap och många
gånger används antibiotikaprofylax för säkerhets skull. 2011
publicerade Socialstyrelsen Nationella riktlinjer för vuxentandvård. Dessa innehåller dock inga rekommendationer för
profylax inom tandvården, varför det finns ett behov att
särskilt belysa och sammanfatta detta område.
Regeringen har givit Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet i uppdrag att i samverkan genom expertmöten utarbeta behandlingsrekommendationer för infektioner i
tandvården. Uppdraget utgör en del av regeringens patientsäkerhetssatsning, med syftet att skapa en säkrare vård. Efter
en behovsinventering framkom att det största behovet var
rekommendationer för antibiotikaprofylax i tandvården.
Den 7–8 maj 2012 hölls ett expertmöte rörande indikationer
för antibiotikaprofylax i tandvården, där representanter för
flertalet berörda medicinska och odontologiska specialiteter
deltog. Dessa rekommendationer ska fungera som stöd i valet
av eventuell antibiotikaprofylax i varje enskilt fall och baseras
på vetenskaplig dokumentation, tillgängliga nationella och
internationella riktlinjer samt konsensusbeslut.
Varför behövs antibiotikaprofylax?
Bakterier från munhålefloran har identifierats som agens vid
vissa fjärrinfektioner, t.ex. vid infektiös endokardit och vid
sepsis hos gravt immunsupprimerade patienter. Djupa ledinfektioner, till exempel hos patienter med ledproteser, orsakas
främst av typiska hudbakterier, som tillfälligt även kan förekomma i munhålan hos vissa individer.
När barriären mellan munhålan och övriga kroppen bryts
genom tuggning, olika typer av tandbehandlingar eller
daglig munvård uppstår en övergående bakteriemi (spridning
av bakterier till blodbanan) av bakterier från munhålan.
Denna bakteriemi är beroende av munhålevävnadens inflammationsgrad och är i de flesta fall mycket kortvarig (hos 90 %
av individerna kan den inte längre påvisas efter 20 minuter).
Helt frisk vävnad medför mycket liten risk för bakteriemi vid
tuggning eller tandborstning. Risken för bakteriemi och
lokal postoperativ infektion vid odontologiska ingrepp i frisk
slemhinna är liten. Det råder konsensus om att ett gott
munhålestatus, som uppnås med hjälp av god professionell
tandvård och god egenvård, är av stor betydelse för att
minska risken för fjärrinfektioner (extraorala infektioner orsakade av bakterier från munhålan).
Syftet med antibiotikaprofylax är att förhindra fjärrinfektioner genom att åstadkomma en eliminering, alternativt en
reduktion, av antalet munhålebakterier i blodbanan eller att
förhindra lokal postoperativ infektion hos riskpatienter och/
eller vid riskingrepp (se Riskpatienter). Antibiotikaprofylax
bör vara så kortvarig som möjlig, ges som engångsdos vid
peroral administration och under högst ett dygn vid parenteral administration.
Antibiotika ska bara användas profylaktiskt när nytta antingen har visats eller där det råder konsensus om en sådan
användning. Effekten av antibiotika ska ställas mot riskerna
för allergiska reaktioner och andra biverkningar samt utvecklande av antibiotikaresistens. Risken för komplikationer
måste i varje enskilt fall vägas mot nyttan med behandling.
Även allvarlighetsgraden av en eventuell infektion, i form av
lidande och kostnader, behöver beaktas vid beslut om eventuell antibiotikaprofylax. Det är den sammanvägda bedömningen av patientens samtliga odontologiska och medicinska
riskfaktorer som är avgörande för om antibiotikaprofylax är
nödvändig eller inte.
Vilka fjärrinfektioner kan tänkas förhindras med
antibiotikaprofylax?
Nedan beskrivs några välkända och allvarliga tillstånd, där
munhålebakterier ibland isoleras, som diskuterades vid expertmötet. Konsensus vid mötet var att dessa tillstånd
mycket sällan, eller endast hos särskilda riskpatienter, har
orsakssamband med invasiva ingrepp i munhålan.
Sepsis
Spridning av bakterier till blodbanan från fokus i munhålan
kan uppträda i samband med tandvård och tandingrepp men
även vid tandborstning och bruk av tandtråd. Om bakteriemängden är tillräckligt stor och kroppen inte kan avdöda
bakterierna kan sepsis (infektion i blodbanan) uppkomma,
med allvarliga komplikationer som följd. De munhålebakterier som mest frekvent förorsakar sepsis är alfastreptokocker
(viridansstreptokocker), men även anaeroba munhålebakterier
kan förorsaka sepsis. Äldre patienter med kombinationer av
grav parodontit (inklusive rörliga tänder), omfattande brokonstruktioner, implantat, nedsatt motorik och eftersatt
munhygien, utgör en särskilt utsatt grupp för bakteriemirisk.
Endokardit
Incidensen av infektiös endokardit är starkt korrelerad till
hög ålder. Klaffproteser, pacemakrar (inklusive ICD = implanterbar hjärtdefibrillator) och medfödda vitier är viktiga
riskfaktorer, liksom tidigare genomgången endokardit och
intravenöst missbruk. Hos cirka 20 % av endokarditfallen
saknas både predisponerande klaffsjukdom och intravenöst
missbruk. De munhålebakterier som framför allt förknippas
med utveckling av infektiös endokardit är olika typer av
alfastreptokocker, som svarar för cirka 160 fall per år i Sverige.
Sammanlagt inträffar minst 600 fall av endokardit per år i
Sverige.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
23
n y r e ko m m e n dat i o n
Djupa ledinfektioner
Definitionen av en djup ledinfektion är att den når själva
ledhålan. Om en ledprotesinfektion uppstår måste protesen
ofta avlägsnas. I vissa fall kan inte en ny protes sättas in.
Varje år utförs cirka 33 000 ledprotesoperationer och uppskattningsvis 400 000 svenskar har protes i höft eller knä.
Vid höft- eller knäprotesoperation är patienternas medelålder runt 70 år. Ledinfektioner orsakas främst av hudbakterierna Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylokocker (KNS). De därefter vanligaste bakterierna som
orsakar infektioner är gramnegativa bakterier, enterokocker
och streptokocker. Påvisad förekomst av anaeroba bakterier
beror av odlingsteknik, vilket gör att andelen infektioner
orsakade av Propionibacterium acnes och andra anaeroba
bakterier är osäker. Riskfaktorer för djupa ledinfektioner i
samband med kirurgi är bland annat BMI (Body Mass
Index) över 35–40, rökning, immunbrist (antingen primär
eller förvärvad), anemi, ålder och försämrat allmäntillstånd
(ASA ≥ 3), se Tabell I.
Hjärnabscess
Hjärnabscess är en fokal nekrotiserande infektion i centrala
nervsystemet. I 50–80 % av fallen finner man en föregående
infektion som då ofta kan vara lokaliserad till tänder, sinus
eller öron. I andra fall kan hjärnabscess uppträda sekundärt
till en bakteriemi i samband med endokardit eller pneumoni.
Lokalisation och typ av orsakande bakterier sammanhänger
ofta med ingångsport. För tänder/paranasala sinus utgör
alfastreptokocker, anaeroba streptokocker, Haemophilusarter, Fusobacterium-arter och Bacteroides non-fragilisarter
(numera Prevotella med flera) dominerande mikrobiologiska
agens.
Akut hematogen osteomyelit
Detta tillstånd uppkommer som en följd av bakteriemi där S.
aureus dominerar som etiologiskt agens i alla åldersgrupper.
Betahemolyserande streptokocker, pneumokocker och alfastreptokocker förekommer. Det är framför allt de sistnämnda
som kan ha sitt ursprung i munhålan.
Infektioner i inre organ (lever, lungor, njurar, mjälte
med flera)
Bakteriemi utgående från munhålan kan i sällsynta fall leda
till fokala infektioner i flera av kroppens organ och vävnader. I exempelvis lever, lungor, njurar och mjälte kan abscesser bildas som hypotetiskt kan härröra från munhålans
bakterieflora.
Risksituationer för bakteriemi
Tidigare rekommendationer gällande antibiotikaprofylax
med syfte att förebygga fjärrinfektion och/eller sepsis, utgick från att bakteriemi i huvudsak inträffar vid så kallade
invasiva odontologiska ingrepp som är associerade med påtaglig blödning, exempelvis tandextraktion och andra kirurgiska ingrepp i munhålan. Numera vet man att alla åtgärder som involverar munhålans slemhinna kan ge upphov till
bakteriemi och att korrelationen till synlig blödning är svag.
Det har dessutom visats att bakteriemi uppkommer vid
normala dagliga aktiviteter som tuggning, tandborstning
och användande av tandtråd eller tandsticka. Lokal infektion, parodontit och dålig munhälsa medför en högre risk
för bakteriemi och ökad bakterieutsådd till blodet.
En sammanställning från American Heart Association
(AHA, 2007) samt data från enskilda studier visar varierande frekvenser av bakteriemi efter olika ingrepp och
Tabell I. Indelning av patienter enligt ASA (American Society of Anesthesiology).
ASA-klassificering
24
•
Benämning
Definition
1
Frisk
Ingen organisk sjukdom, fysiologisk eller psykisk störning. God
fysisk funktion. Ålder < 80 år.
2
Sjukdom utan funktionsnedsättning
Väl kontrollerad sjukdom i ett organ som inte orsakar funktionell
begränsning, t.ex. diabetes utan organfunktionsnedsättning,
hypertoni, rökare utan KOL, obesitas med BMI > 30 men < 35.
Graviditet.
3
Sjukdom med funktionsnedsättning
Kontrollerat sjukdomstillstånd i mer än ett organ eller allvarligt
sjukdomstillstånd i ett organ som orsakar funktionsnedsättning,
t.ex. diabetes med organpåverkan, genomgången hjärtinfarkt
(> 6 månader), angina pectoris, väl kontrollerad hjärtsvikt, njursvikt,
dåligt kontrollerad hypertoni, obesitas med BMI > 35.
4
Svår systemsjukdom
Svår systemsjukdom som är potentiellt livshotande. Den funktionella
begränsningen kan betingas av den aktuella sjukdomen som
patienten ska opereras för eller av annan patologisk process,
t.ex. instabil angina pectoris, viloangina, uttalad hjärtinsufficiens,
nyligen genomgången hjärtinfarkt (< 6 månader), pågående
hjärtinfarkt, avancerad lung-, njur- eller leverinsufficiens.
5
Moribund
Patient som inte förväntas överleva 24 timmar utan operation,
t.ex. rupturerat aortaaneurysm i chock, multiorgansvikt, sepsis med
hemodynamisk instabilitet.
6
Död
Potentiell organdonator.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
n y r e ko m m e n dat i o n
egenaktiviteter (Tabell II). Då frekvensen skiftar mellan
olika studier är siffrorna inte helt säkra.
Tabell II. Frekvens av bakteriemi efter olika
odontologiska ingrepp och egenaktiviteter baserat
på publikationer 1991–2012.
Åtgärd/egenaktivitet
Rapporterad
frekvens
Tandextraktion
20–96 %
Oral kirurgi
7–79 %
Depuration (”tandstensskrapning”)
10–90 %
Professionell tandrengöring
25 %
Kofferdam- och matrisapplicering
29–66 %
Endodontisk behandling i tanden
30 %
Fastsättning av ortodontiska band
7–50 %
Infiltrationsanestesi
16 %
Intraligamentell anestesi
97 %
Fickdjupsmätning
10–40 %
Suturtagning
8 %
Tandborstning (konventionell)
0–46 %
Rengöring med tandtråd
40–68 %
Tandsticka
40–41 %
Tuggning av mat
0–20 %
Odontologiska tillstånd med ökad risk
för bakteriemi
För alla patienter som löper en ökad risk för infektioner i
samband med bakteriemi bör tandvården medverka till optimal munhygien och, vid behov, till täta regelbundna professionella tandrengöringar av tandläkare/tandhygienist. Detta
bör också ingå i den behandlande läkarens generella råd till
dessa patienter.
Gingivit/parodontit (tandköttsinflammation/inflammation med förlust av tandens stödjevävnad) är den lokala infektion i munhålan som medför störst risk för bakteriemi både
vid tandvårdsingrepp och i samband med egenaktiviteter.
Bakteriefloran kring tänder med parodontit och patologiska
tandköttsfickor innehåller hundratals olika arter som kan
komma ut i blodbanan. För patienter med generell grav parodontit bör man överväga remiss till specialisttandvård/sjukhustandvård. Infektion vid tandimplantat liknar gingivit/
parodontit, med en inflammation kring implantatet (mukosit)
eller inflammation i kombination med benförlust kring implantatet (peri-implantit). Bakteriefloran vid peri-implantit är
mångfaldig och likartad den vid parodontit. Peri-implantiten
tycks vara mer aggressiv, varför risken för bakteriemi kan
antas vara minst lika stor som vid parodontit.
Andra lokala orala infektionstillstånd där risken för bakteriemi är ökad är perikoronit (infektion kring en frambrytande tand), akut apikal parodontit (abscess vid tandens
rotspets) och övriga abscesser. Dessa tillstånd kännetecknas
av att de är polymikrobiella och vid invasiva ingrepp, som
tandextraktion, ger de problem som parodontit.
Kroniska infektioner, exempelvis kronisk apikal parodontit eller behandling av denna med mekanisk rensning
(biomekanisk instrumentering), ger mycket sällan upphov
till bakteriemi.
Bakteriearter
Förekomst och intensitet av bakteriemi efter ett ingrepp i
munhålan antas vara relaterad till ingreppets komplexitet, det
vill säga tidsåtgång, omfattning av vävnadstrauma, mikroflorans sammansättning, omfattning och graden av inflammation. Det finns dock inga entydiga studier som påvisar ett
samband mellan bakteriemängd och risken för fjärrinfektioner. Vilka bakterier som sprids till blodbanan beror på typen
av koloniserande bakterier i operationsfältet.
Mer än 100 olika bakteriearter från munhålans mikroflora har identifierats i blododlingar efter tandbehandlingar. Av dessa dominerar alfastreptokockerna, vilka har en
särskild affinitet till hjärtklaffar och därmed medför ökad
risk för endokardit. De alfastreptokocker som förknippas
med infektiös endokardit och fjärrabscesser i hjärna och lever
är främst arter från anginosus- och mitisgruppen. Förutom
alfastreptokocker kan även andra bakteriearter från munhålan spridas och i vissa fall ge upphov till sepsis och andra
fjärrinfektioner: peptostreptokocker, propionebakterier,
Porphyromonas, fusobakterier, Prevotella och stafylokocker.
Även bakterierna i den så kallade HACEK-gruppen (Haemophilus spp., Aggregatibacter (tidigare Actinobacillus),
Cardiobacterium, Eikenella och Kingella) kan i sällsynta fall
förorsaka endokardit eller sepsis.
Hos äldre och/eller kraftigt immunsupprimerade patienter,
särskilt hos dem som är sjukhusvårdade, ökar risken för kolonisation av exempelvis Candida albicans, Enterococcus faecalis,
S. aureus, Escherichia coli och Pseudomonas-arter. Särskilt hos
immunsupprimerade patienter är risken stor för kolonisation
av dessa mikroorganismer och vid manipulation i munhålan
hos sådana patienter finns potentiell risk för bakteriemi.
Resistensläget
Korrelationen mellan förekomst av antibiotikaresistens och
förbrukning av antibiotika är mycket stark. Trots en relativt
låg antibiotikaanvändning försämras resistensläget i Sverige.
Särskilt oroande är att gramnegativa stavar med ”extended
spectrum beta-lactamases” (ESBL) fortsätter att öka kraftigt.
Vi behöver alltså öka insatserna för att minska den totala
antibiotikaanvändningen i Sverige.
Hos friska personer kan uppemot 90 % av de orala streptokockerna vara penicillinkänsliga medan 20 % av Streptococcus mitis, som isolerats vid blododling från patienter med
endokardit, uppvisar nedsatt känslighet för penicillin. Stora
geografiska skillnader synes föreligga avseende antibiotikaresistens hos immundefekta patienter. En studie från Örebro
visade att samtliga blodisolat av alfastreptokocker från patienter med akut myeloid leukemi var penicillinkänsliga,
medan en studie på hematologpatienter i Stockholm rapporterade att alfastreptokocker oftast var resistenta. Forsk-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
25
n y r e ko m m e n dat i o n
ning har visat att munhålans streptokocker kan utgöra en
genetisk reservoar av antibiotikaresistensgener som lätt kan
överföras till mer patogena arter som Streptococcus pneumoniae. De orala anaeroberna hos friska individer som inte
nyligen behandlats med antibiotika är till 90 % penicillinkänsliga. Vid svårare infektioner är frekvensen av penicillinresistens 20 % hos anaerober, och om patienten nyligen har
genomgått en antibiotikakur stiger den siffran till 30 %.
Riskklassificering
Käkkirurgiska ingrepp via frisk hud betraktas som rena. Ingrepp i en frisk munhåla klassas som rena–kontaminerade,
medan till exempel en fraktur med kommunikation till
munhålan räknas som kontaminerad. Till orena/infekterade
sår räknas de som är infekterade och/eller kontaminerade av
främmande kroppar, till exempel grus.
Riskfaktorer för utveckling av postoperativa infektioner,
inklusive fjärrinfektioner, är hög ålder, obesitas, nedsatt allmäntillstånd (ASA-klassifikation > 2, se Tabell I), rökning,
anemi, immunbrist (antingen primär eller förvärvad) samt
högriskklassificerad sårtyp (se bakgrundsdokumentation
Antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi). Vid ASA-klassificering 4 är det ofta lämpligt att ta kontakt med behandlande
läkare före invasivt odontologiskt ingrepp (se även ruta B).
Riskpatienter
Det stora flertalet individer behöver inte antibiotikaprofylax
i samband med tandvård, men för vissa patientgrupper kan
det vara befogat. Patienter med en komplex sjukdomsbild
och flera riskfaktorer kan behöva profylax för att undvika
allvarliga komplikationer, både i form av lokala och av hematogent spridda infektioner. Genom god munvård kan risken
för infektion reduceras och den totala användningen av
antibiotika minskas.
Med riskpatienter avses nedan de patienter (barn och
vuxna) som anses löpa en ökad risk för infektionskomplikationer efter tandingrepp och där sådana komplikationer bör
kunna förebyggas med antibiotika. Bland de rekommendationer som här ges till olika så kallade riskpatienter finns
endast ett fåtal tillstånd (väsentligen hos patienter med
gravt nedsatt infektionsförsvar) där en säkerställd ökad risk
föreligger och där nytta har belagts i vetenskapliga studier.
Vidare rekommenderas antibiotikaprofylax vid två tillstånd
(högdosstrålbehandlat käkben samt vid pågående eller genomgången intravenös bisfosfonatbehandling hos cancerpatienter) baserat på expertbedömningar och en enstaka
studie.
Individuell bedömning
I alla behandlingssituationer måste en helhetsbedömning
göras på individnivå. Profylax kan i vissa fall vara motiverad
till patienter med medicinska tillstånd som per se inte motiverar antibiotikaprofylax i samband med tandingrepp, men
som är multisjuka, gamla och har flera riskfaktorer som kan
predisponera för infektioner (till exempel dåligt inställd diabetes mellitus, malignitet, kronisk inflammatorisk sjukdom,
immunsupprimerande sjukdom eller behandling med im-
A. Riskpatienter
En helhetsbedömning på individnivå måste alltid göras av patientens behov av antibiotikaprofylax
före odontologiska ingrepp
Patienter med:
1. Gravt nedsatt immunförsvar
Antibiotikaprofylax rekommenderas vid följande invasiva odontologiska ingrepp (se sid. 28).
- tandextraktion
- subgingival depuration (”tandstensskrapning”)
- dentoalveolär kirurgi.
•
•
•
Lågt antal neutrofila granulocyter, < 1,0 × 109/L. Patienter med ett mycket lågt antal neutrofila granulocyter
(< 0,5 × 109/L) bör behandlas av specialisttandläkare/sjukhustandläkare.
Defekt granulocytfunktion, t.ex. myelodysplastiskt syndrom och ärftlig kronisk granulomatös sjukdom.
Pågående tung immunsuppressiv behandling (se sid. 27).
2. Locus minoris resistentiae
Antibiotikaprofylax rekommenderas vid benskadande odontologiska ingrepp vid följande tillstånd med risk för käkbensnekros:
• Högdosstrålbehandlat käkben.
• Cancerpatienter som behandlas med eller har behandlats med bisfosfonat intravenöst.
Antibiotikaprofylax inför tandextraktion, subgingival depuration (”tandstensskrapning”) och/eller dentoalveolär kirurgi
kan övervägas hos följande patientgrupper:
• Patienter som nyligen erhållit ledprotes (inom tre månader postoperativt) om samtidigt flera andra riskfaktorer
föreligger och om ingreppet inte kan skjutas upp (se sid. 28).
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
n y r e ko m m e n dat i o n
B. Kontakt med behandlande läkare inför ett invasivt odontologiskt ingrepp rekommenderas
•
•
till multisjuka patienter med okontrollerad diabetes mellitus, svår autoimmun/inflammatorisk sjukdom eller med
samtidig förekomst av flera riskfaktorer
då justering av pågående medicinering i samband med tandingreppet kan vara aktuell.
Följande patientgrupper bör behandlas av (alternativt i samråd med) specialisttandläkare/sjukhustandläkare
• Patienter som genomgått högdosstrålning mot käkbenet
• Cancerpatienter som fått intravenös bisfosfonatbehandling
• Gravt neutropena patienter samt patienter med defekt granulocytfunktion.
munsupprimerande läkemedel). Uttalad parodontit och
andra inflammationstillstånd i munhålan utgör lokala riskfaktorer som bör vägas in i helhetsbedömningen. Genom en
noggrann anamnes ska behandlaren klargöra patientens hälsotillstånd och lägga samman olika faktorer som påverkar ett
eventuellt beslut om antibiotikaprofylax. I detta sammanhang
kan det vara nödvändigt för tandläkare/tandhygienist att
diskutera med patientens läkare eller med infektionsläkare.
Profylaktisk tandsanering
Profylaktisk tandsanering ska som regel utföras inför alla
medicinska ingrepp och behandlingar som medför kraftigt
ökad risk för lokala och hematogent spridda infektioner (se
sid 30).
Behov av specialisttandvård
De flesta patienter kan handläggas av allmäntandläkare.
Följande patientkategorier handläggs med fördel av sjukhustandläkare, pedodontist eller käkkirurg:
• Gravt neutropena patienter
• Patienter med defekt granulocytfunktion
• Patienter som genomgått strålbehandling mot käkben
och där benskadande behandling planeras
• Patienter som fått intravenös bisfosfonatbehandling på
grund av malignitet.
Patienter med nedsatt immunförsvar
Ökad risk för infektionskomplikationer anses föreligga hos
patienter med gravt nedsatt infektionsförsvar. Detta gäller
till exempel patienter med
• lågt antal neutrofila granulocyter (< 1,0 × 109/L) (Rekommendationsgrad C). Vid mycket lågt antal neutrofila granulocyter (neutropeni, dvs. < 0,5 × 109/L), bör
patienten behandlas av specialisttandläkare/sjukhustandläkare (Rekommendationsgrad A).
• påtagligt defekt granulocytfunktion, t.ex. myelodysplastiskt syndrom och ärftlig kronisk granulomatös
sjukdom (Rekommendationsgrad B).
• pågående tung immunsuppressiv behandling, t.ex. de första månaderna efter organ- eller benmärgs-/stamcellstransplantation eller i samband med avstötningsreaktion
efter transplantation (Rekommendations grad B).
Ingen generellt ökad risk för infektionskomplikationer anses
föreligga (det vill säga ingen antibiotikaprofylax rekommenderas) hos patienter
• som saknar mjälte (Rekommendationsgrad A)
• med cystisk fibros
• som genomgår dialys
• med Downs syndrom
• som tidigare är organtransplanterade och som inte är
tungt immunsupprimerade (se ovan) (Rekommendationsgrad B)
• med inflammatoriska och reumatologiska sjukdomstillstånd med god sjukdomskontroll, till exempel reumatoid
artrit och SLE inkluderande patienter som behandlas med
lågdos prednisolon (upp till 10 mg dagligen), metotrexat
eller med liknande sjukdomsmodifierande läkemedel)
(Rekommendationsgrad C). Högre prednisolondos och
biologisk behandling (till exempel TNF-hämmare) kan ge
allmänt ökad infektionsrisk, men inget vetenskapligt underlag finns som specifikt styrker ökad risk för infektion i
samband med tandvård (Rekommendationsgrad C). Liksom nämnt ovan måste en sammanvägd bedömning ske i
det individuella fallet.
• med välinställd diabetes. Oreglerat högt plasmaglukos
kan, vid farmakologiskt behandlad diabetes, behöva
regleras genom dosjustering och optimering av behandlingen före planerat tandvårdsingrepp. Vid okontrollerade höga glukosvärden rekommenderas att man avvaktar med andra tandingrepp än sådana som är av akut
karaktär. Det vetenskapliga underlaget är bristfälligt
och kontakt mellan tandläkare och behandlande läkare
rekommenderas för diskussion och individuell klinisk
bedömning i enskilda fall.
• med HIV-infektion. Dessa patienter kan gå i allmäntandvård efter initial bedömning av infektionsklinik/
specialisttandvård (Rekommendationsgrad A).
• med thalassemi och sicklecellsanemi (Rekommendationsgrad B).
• med solida tumörer utan samtidig tung immunsuppressiv terapi eller neutropeni (Rekommendationsgrad B).
• med hypogammaglobulinemi, subklassbrist av gammaglobulin eller IgA-brist (Rekommendationsgrad B)
Rekommendationsgrad anges endast då studier finns.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
27
n y r e ko m m e n dat i o n
Patienter med locus minoris resistentiae
Dessa patienter har lokala förändringar som predisponerar
för svårbehandlade infektioner trots normalt immunförsvar.
Ökad risk för infektionskomplikationer anses föreligga
hos patienter med
• högdosstrålbehandlat käkben (Rekommendationsgrad
D)
• cancerpatienter som behandlas eller har behandlats
med bisfosfonat parenteralt (Rekommendationsgrad
C). Vid peroral bisfosfonatbehandling föreligger ingen
indikation för antibiotikaprofylax.
Ingen generellt ökad risk för infektionskomplikationer
anses föreligga (det vill säga ingen antibiotikaprofylax rekommenderas) hos patienter med
• inopererad klaffprotes (Rekommendationsgrad B) eller
genomgången endokardit (Rekommendationsgrad C).
• ledproteser. En sammanvägd bedömning bör ske i det
individuella fallet. Tandingrepp bör undvikas på patienter med nyopererade ledproteser (inom tre månader
postoperativt). Om invasiv odontologisk behandling
blir nödvändig inom denna period kan antibiotikaprofylax ges om patienten har minst tre riskfaktorer (övervikt med BMI > 35–40, rökning, primär eller förvärvad
immunbrist, anemi, hög ålder, dålig munhälsa och
försämrat allmäntillstånd [ASA ≥ 3]) och om ingreppet
tar lång tid.
• pacemaker, ICD, CVK (Rekommendationsgrad C).
• blåsljud, septumdefekter (Rekommendationsgrad B).
• endovaskulära stentar och graft samt by-passoperation.
• övriga hjärtsjukdomar, som hjärtinfarkt, kardiomyopati och rytmrubbningar.
• andra implantat, till exempel coils, stent, goretexgraft.
• peroral bisfosfonatbehandling samt intravenös behandling på osteoporosindikation.
Rekommendationsgrad anges endast då studier finns.
Odontologiska ingrepp på riskpatienter
Hos riskpatienter (enligt definition ovan) med förhöjd risk
för lokala postoperativa infektioner och fjärrinfektioner
strävar man efter riskminimering. Om möjligt bör planerad
tandbehandling undvikas under perioder med förhöjd risk
för infektion, till exempel vid grav leukopeni och tidigt
postoperativt efter omfattande kirurgi.
Totalt skydd mot bakteriemi går inte att uppnå eftersom
studier visat att bakteriemier frekvent förekommer i samband med till exempel daglig munhygien. Risken för att
drabbas av fjärrinfektion eller sepsis till följd av bakteriemi
är väsentligt mycket lägre i samband med tandvård än den
kumulativa risken i samband med daglig tandborstning i
hemmet. Man kan möjligen dra slutsatsen att risken för
bakteriemi är större vid vissa ingrepp än andra och att risken
också är större vid dessa ingrepp än vid egenaktiviteter. För
att minska risken för utsådd av stora mängder av bakterier
föreslås därför försiktighet vid invasiva ingrepp som kan
innebära högre risk för utsådd av bakterier jämfört med
dagliga aktiviteter såsom tandborstning, rengöring med
tandtråd och tuggning. Enligt ett sådant resonemang blir
28
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
således antibiotikaprofylax aktuell till riskpatienter (se Riskpatienter) vid tandextraktion, subgingival depuration (”tandstensskrapning”) och dentoalveolär kirurgi (Rekommendationsgrad D).
Patienter som genomgått högdosstrålning mot käkben
löper en livslång ökad risk för bennekros (osteoradionekros).
Det saknas studier av effekt av antibiotikaprofylax i dessa
situationer. Praxis är ändå att till dessa patienter rekommendera antibiotikaprofylax vid benskadande ingrepp, men inte
vid ingrepp i tänder eller mjukvävnad. Antibiotika kan
övervägas på grund av komplikationens allvarlighetsgrad
under läkningsfasen hos dessa patienter. Behandling av
denna patientgrupp bör ske i samråd med, eller av, specialisttandläkare/sjukhustandläkare.
Patienter som behandlas med eller har genomgått behandling med bisfosfonater, i kombination med andra riskfaktorer som maligniteter, löper ökad risk för käkbensnekros.
Denna kan inträffa spontant eller som en följd av käkbenspåverkande behandling. Risken varierar med typ och duration
av bisfosfonatbehandling. Mer potenta bisfosfonater, vilka
ges som intravenös behandling, medför högre risk. Patienter
som behandlats med intravenösa bisfosfonater på grund av
skelettmetastaserande cancer får en betydligt högre dos än
de patienter som behandlats för osteoporos. Det finns för
närvarande inget vetenskapligt stöd för att antibiotikaprofylax inför käkkirurgi minskar risken för käkbensnekros hos
cancerpatienter som behandlats med höga intravenösa doser
bisfosfonater, men som försiktighetsåtgärd rekommenderas
detta ändå vid benskadande ingrepp (Rekommendationsgrad D). Behandling av denna patientgrupp bör ske i samråd
med eller av specialisttandläkare/sjukhustandläkare.
Odontologiska riskingrepp på friska patienter
I enlighet med SBU-rapporten från 2010 ansåg expertgruppen att evidensläget för antibiotikaprofylax inom käkkirurgi
är svagt, med undantag för kirurgisk behandling av frakturer
och käkanomalier.
Anomalikirurgi
Frekvensen av postoperativa infektioner varierar från
25–50 % hos patienter som inte fått antibiotikaprofylax inför
ingreppet till cirka 10–15 % hos patienter som fått antibiotikaprofylax. Profylax med 1–3 intravenösa antibiotikadoser
under högst ett dygn, beroende på operationens längd, ger
inte fler sårinfektioner eller andra komplikationer än om en
längre tids ”profylaxbehandling” ges. För denna typ av ingrepp rekommenderas således antibiotikaprofylax under
högst ett dygn. I första hand rekommenderas parenteralt
bensylpenicillin, klindamycin till penicillinallergiska patienter (Rekommendationsgrad B).
Frakturkirurgi
Infektionsrisken i samband med frakturer har visats vara
betydligt högre i underkäken än i överkäken. Signifikant
lägre infektionsrisk har rapporterats om antibiotikaprofylax
ges vid kirurgisk behandling av öppen mandibelfraktur.
n y r e ko m m e n dat i o n
Antibiotikaprofylax under maximalt ett dygn rekommenderas i dessa situationer. I första hand rekommenderas parenteralt bensylpenicillin, eller klindamycin till penicillinallergiska
patienter (Rekommendationsgrad B för behov av antibiotikaprofylax, rekommendationsgrad D för dosregim). I fall då
infektion misstänks/konstateras kan fortsatt antibiotikabehandling vara aktuell.
Implantatkirurgi
Det finns begränsad evidens för nyttan av antibiotikaprofylax
vid fixturinstallation. Tillgängliga data talar för en svag
reduktion av antalet implantatförluster om preoperativ
antibiotikaprofylax ges. Misslyckandefrekvensen tycks inte
vara lägre vid fortsatt administrering av antibiotika efter
operationen. Om antibiotikaprofylax bedöms vara indicerad,
till exempel till en patient med en kombination av flera riskfaktorer, rekommenderas i första hand en dos amoxicillin 60
minuter före ingreppet, alternativt klindamycin till penicillinallergiker (Rekommendationsgrad C).
Bentransplantation
I en prospektiv randomiserad, placebokontrollerad pilotstudie på patienter som genomgick mindre bentransplantationer
visades att infektionsfrekvensen reducerades med antibiotikaprofylax. I en annan studie, där man jämförde endosprofylax
med ”flerdygnsprofylax”, noterades ingen skillnad i infektionsfrekvens mellan grupperna. I ytterligare en studie där
en dos klindamycin jämfördes med en dos fenoximetylpenicillin sågs ingen skillnad i infektionsfrekvens mellan grupperna. Vid bentransplantation rekommenderas en dos amoxicillin preoperativt, och klindamycin till penicillinallergiker (Rekommendationsgrad D).
Övrig dentoalveolär kirurgi
Det finns otillräckligt eller motsägande vetenskapligt underlag för antibiotikaprofylax vid övrig dentoalveolär kirurgi.
Antibiotikaprofylax rekommenderas därför inte i normalfallet
(Rekommendationsgrad D).
Exartikulerade tänder
I samband med replantation av exartikulerade tänder är det
praxis att sätta in antibiotikabehandling.
C. Riskingrepp
Antibiotikaprofylax rekommenderas vid följande odontologiska ingrepp på i övrigt friska patienter:
• anomalikirurgi
• frakturkirurgi
• bentransplantation.
Antibiotikaprofylax kan övervägas vid följande ingrepp:
• implantatkirurgi.
Preparatval och dosering
Antibiotikaprofylax ges för att förebygga komplikationer till
följd av bakteriemi respektive postoperativ sårinfektion. Om
antibiotikaprofylax ska ges rekommenderas följande:
Amoxicillin 2 g till vuxna (50 mg/kg kroppsvikt till
barn) som engångsdos 60 minuter före ingreppet. Alternativ
vid dokumenterad penicillinallergi är klindamycin 600 mg
till vuxna (15 mg/kg kroppsvikt till barn) som engångsdos
en timme före ingreppet.
Då absorptionshastigheten för fenoximetylpenicillin
(pcV) varierar kraftigt är amoxicillin att rekommendera när
profylaxen ges peroralt.
När parenteral administrering krävs används ofta bensylpenicillin (3 g per dos), under högst ett dygn (1–3 doser
beroende på ingreppets duration). Om det föreligger svårigheter att administrera upprepade doser kan istället en dos
ampicillin ges, på grund av den längre halveringstiden. Till
penicillinallergiker ges klindamycin (600 mg per dos, 1–3
doser).
Patienter som redan behandlas med lämpligt antibiotikum, som betalaktamantibiotika (bland annat penicilliner
och cefalosporiner) eller klindamycin, behöver inte ytterligare tillägg av antibiotika i samband med tandläkarbesök.
Kontraindikationer och varningar enligt produktresumé
ska beaktas.
D. Preparat- och dosval
Antibiotikaprofylax bör vara så kortvarig som möjligt.
Peroral administration, som engångsdos
60 minuter före ingreppet
Förstahandsval
• Vuxna: Amoxicillin 2 g
• Barn: Amoxicillin 50 mg/kg kroppsvikt
Vid dokumenterad penicillinallergi
• Vuxna: Klindamycin 600 mg
• Barn: Klindamycin 15 mg/kg kroppsvikt
Parenteral administrering, ges under högst
ett dygn
Bensylpenicillin (3 g × 1–3), alternativt klindamycin
(600 mg × 1–3) vid penicillinallergi.
Amoxicillin
Amoxicillin är ett penicillin som har baktericid verkan genom
att hämma bakteriernas cellvägssyntes.
Biverkningar
Kräkningar, lös avföring samt illamående är vanliga biverkningar förknippade med amoxicillinbehandling. Överkänslighetsreaktioner i huden kan även uppträda. Vanligast är
olika former av exantem som ses hos cirka 1–10 % av de behandlade patienterna. Mindre vanligt (< 1 %) är urtikaria.
Erythema multiforme, exfoliativ dermatit samt angioödem
är sällsynta hudreaktioner (< 0,1 %). Anafylaktiska reaktioner
är generellt sett sällsynta (< 0,1 %) och anges vara mycket
sällsynta efter engångsdos, till exempel som endokarditprofylax i samband med tandvård. Upprepad exponering medför
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
29
n y r e ko m m e n dat i o n
ökad risk för allergiska reaktioner. Allergiska reaktioner ska
utredas av behandlande läkare. Amoxicillin har en särskild
benägenhet att ge upphov till exantem om läkemedlet ges i
samband med vissa virussjukdomar, speciellt mononukleos
(körtelfeber). Den i sådana sammanhang uppkomna hudreaktionen ska dock inte betraktas som en överkänslighetsreaktion mot amoxicillin.
I amerikanska riktlinjer från 2007 (American Heart Association, AHA) anges antalet fatala anafylaktiska chocker
till 15–25 på en miljon patienter som får en dos penicillin.
Interaktioner
Interaktioner mellan amoxicillin och följande medel förekommer: allopurinol, antikoagulantia, antikonceptionella
medel, digoxin, metotrexat samt probenecid. Den kliniska
effekten av sådana interaktioner bedöms vara mindre vid
engångsdos av amoxicillin jämfört med längre tids behandling, men försiktighet tillråds.
Klindamycin
Klindamycin har bakteriostatisk effekt genom hämning av
bakteriernas proteinsyntes.
Biverkningar
Gastrointestinala biverkningar uppträder hos cirka 8 % av
patienterna, främst i form av diarré. Illamående och kräkningar är också vanligt och uppträder hos cirka 1–10 % av
patienterna. Mindre vanligt (< 1 %) är urtikaria och andra
typer av utslag. Anafylaktoida reaktioner inträffar hos färre
än 0,1 % av de behandlade.
Liksom många andra antibiotika (till exempel cefalosporiner) kan klindamycin ge upphov till antibiotikaassocierad diarré, ofta orsakad av bakterien Clostridium difficile.
En svår, ibland livshotande, pseudomembranös kolit kan
ibland följa av en infektion med C. difficile. Risken att utveckla C. difficile-infektion är sannolikt högre med klindamycin än med flera andra perorala antibiotika. Därför bör
förskrivaren upplysa alla som behandlas med klindamycin
om risken för diarré och svår tarminflammation. Risken att
utveckla diarré och kolit förorsakad av C. difficile bedöms
vara lägre vid engångsdos av klindamycin än vid längre tids
terapi, men insjuknande efter korttidsbehandling förekommer. Risken ökar sannolikt vid upprepade engångsdoser.
Interaktioner
Interaktioner förekommer mellan klindamycin och följande
läkemedel: antikonceptionella medel, erytromycin och muskelavslappnande medel. Den kliniska effekten av sådana interaktioner bedöms vara mindre vid engångsdos av klindamycin
än vid längre tids behandling, men försiktighet tillråds.
Nackdelar med antibiotikaprofylax
Försvårad diagnostik
Även en engångsdos antibiotika kan leda till falskt negativt resultat vid odling och därmed försvåra infektionsdiagnostik och val av adekvat behandling vid allvarliga in-
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
fektioner, som endokardit. Denna effekt kvarstår i minst en
vecka efter avslutad antibiotikakur.
Risk för resistensutveckling
Antibiotikabehandling kan leda till utveckling och selektion
av resistenta bakteriestammar, vilka kan komma att dominera normalfloran och kvarstå i upp till flera år efter behandlingen. Man har antagit att en längre behandling skulle
medföra en större risk för resistensutveckling än en kort
sådan. Men även korta behandlingar, som en tredagarsbehandling med amoxicillin, har visats inducera en påtaglig
ökning av resistenta mikroorganismer i munhålan. Effekten
på resistensutveckling i normalfloran efter en engångsdos
antibiotika, som vid antibiotikaprofylax, har hittills inte
studerats. För den enskilda patienten kan all antibiotikaexponering, särskilt upprepad sådan, medföra en risk genom
selektion av resistenta stammar, som vid senare tillfälle kan
ge upphov till svårbehandlade infektioner.
Förebyggande och kompletterande åtgärder
Profylaktisk tandsanering och god tandhälsa
Infektionssanering i munhålan ska utföras inför elektiv
hjärtklaffskirurgi, organtransplantation, ledprotesoperation, behandling av cancerpatienter med intravenösa bisfosfonater, behandling av malign blodsjukdom, cytostatikabehandling i höga doser, samt strålbehandling mot huvud- och
halsregionen. Med infektionssanering menas åtgärder för
att avlägsna infektioner i munhålan. Syftet är att minska
risken för komplikation i samband med det medicinska/kirurgiska ingreppet och att reducera behovet av framtida
tandvårdsbehandling som kräver antibiotikaprofylax. Remiss till tandvården bör utfärdas av utredande medicinsk
specialist.
Läkare bör ställa frågor om patientens munhälsa och vid
symtom från tänder eller vid oregelbundna tandvårdsvanor
remittera till tandläkare. Regelbundna tandvårdskontroller
bör utföras och professionell förebyggande tandvård erbjudas då sådan behövs. Patienten ska instrueras i god egenvård,
det vill säga noggrann daglig rengöring av samtliga tandytor
(Rekommendationsgrad C).
Optimerad kontroll av medicinsk sjukdom
– justering av medicinering
Genom optimerad sjukdomskontroll och justering av medicinering kan risken för infektioner reduceras och behovet av
antibiotikaprofylax vid tandbehandling hos riskpatienter
minskas. Detta är särskilt angeläget inför omfattande tandvårdsbehandling. I alla behandlingssituationer ska en helhetsbedömning göras på individnivå med avseende på
grundsjukdom och typ av planerad tandvårdsåtgärd. I vissa
fall bör tandläkare kontakta patientansvarig läkare. Detta
kan vara aktuellt vid till exempel:
• Reumatologiska, neurologiska, gastrointestinala eller
metabola sjukdomar (okontrollerad diabetes) och hudsjukdomar som behandlas med immunmodulerande
läkemedel.
n y r e ko m m e n dat i o n
•
•
Kroniska maligna sjukdomar, exempelvis kronisk lymfatisk leukemi, myelom och liknande tillstånd.
Maligna sjukdomar som behandlas med monoklonala
antikroppar.
Information om komplikationers yttringar
och instruktion om åtgärder
Behandlande personal inom tandvården bör ge akt på om
symtom eller sjukhistoria inger minsta misstanke om endokardit eller annan fjärrinfektion och omedelbar kontakt med
läkare bör tas om detta föreligger. Vid samtidig feber ska
blododling utföras och odling från ledpunktion tas vid lokalsymtom från protesled.
Obs! Odlingarna ska utföras innan antibiotika sätts in.
Riskpatienter bör uppmanas att efter tandingrepp
• skyndsamt kontakta behandlande tandläkare vid misstanke om lokal infektion i munhålan
• skyndsamt kontakta sjukvården eller behandlande läkare
vid allmänna symtom som påtaglig trötthet, allmän
sjukdomskänsla och feber.
Anpassning av tandvård
Anpassning av tandvård kan ske genom att ingrepp som behöver antibiotikaprofylax undviks, till exempel
• rotbehandling istället för extraktion
• infiltrationsanestesi istället för intraligamentell anestesi
• konventionell fast protetik istället för käkbensförankrad
protetik
• minimerat antal behandlingstillfällen vid omfattande
behandling
Gradering av rekommendationer: D.
Kommunikation mellan vårdgivarna
och med patient
•
Tandläkaren/tandhygienisten ska noggrant fråga patienten om aktuella och tidigare sjukdomar och deras
behandlingar.
• Tandläkaren/tandhygienisten ska informera patienten
om infektionsrisker i samband med planerad tandvårdsbehandling.
• Behandlande läkare ska informera patienten om vikten
av optimal munhygien och rekommendera patienten
noggrann egenvård samt vid behov täta, regelbundna
professionella tandrengöringar av tandläkare/tandhygienist.
• Behandlande läkare ska informera patienten, och vid
behov dennes anhöriga, om vilka rekommendationer
som gäller för antibiotikaprofylax eller alternativa åtgärder i samband med tandvård.
• Behandlande läkare bör informera tandläkaren i de fall
där en patient kan komma att behöva antibiotikaprofylax i samband med tandvård. Detta kan med fördel ske
genom skriftlig information, till exempel i form av daterade behandlingskort.
Vid tveksamheter tas kontakt mellan tandläkare och
behandlande läkare.
Ansvarsfördelning
Antibiotikaprofylax förskrivs i regel av tandläkaren.
Oavsett om behandlande läkare förordar eller avråder
från antibiotikaprofylax är det tandläkaren som är ansvarig
för såväl beslut om att ordinera antibiotikaprofylax som beslut om att avstå från detta.
Referenser
För referenser, se bakgrundsdokument till behandlingsrekommendationen www.lakemedelsverket.se/malgrupp/
Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
31
n y r e ko m m e n dat i o n
Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen:
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med
behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
APPENDIX
Ordlista
Abscess
Avgränsad varansamling
Bakteriemi
Förekomst av bakterier i blodet
BMI
Body Mass Index, beräknas enligt BMI = m/L 2 där m är vikt
i kg och L kroppslängd i meter
CVK
Central venkateter
Dentoalveolär
Omfattar tänder och alveolarutskott
(den del av käkbenet där tänderna sitter)
Depuration
Tandstensborttagning
Endokardit
Bakterieinfektion i hjärtats innerhinna
Endontisk behandling
Behandling av tandens pulpa och rotkanaler
Endovaskulär
Något som sker/finns inuti blodkärlen
Exantem
Generaliserade och likformiga hudutslag – fläckar, knottror
eller blåsor
Exartikulerad tand
Tand utslagen på grund av trauma
Fjärrinfektioner
Extraorala infektioner orsakade av agens från munhålan
Gingivit
Inflammation i tandköttet
Graft
Transplantat
Hematogen
Med ursprung i blodet
ICD
Implanterbar hjärtdefibrillator
Immunbrist (förvärvad)
Nedsatt immunsystem på grund av till exempel sjukdom
(cancer, HIV etc.) eller läkemedelsbehandling
32
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
n y r e ko m m e n dat i o n
Immunbrist (primär)
Immunbrist på grund av medfödd sjukdom
Immunsuppression
Undertryckande av immunförsvaret
Implantatkirurgi
I detta sammanhang: kirurgisk fastsättning av tandimplantat
Infiltrationsanestesi
Lokalbedövning genom direkt injektion av bedövningsmedel
i operationsområdet
Intraligamentell anestesi
Bedövning direkt i rothinnan/ligamenten mellan tandrot och käkben
Invasiva ingrepp
I detta sammanhang: operativa ingrepp i mjukvävnad
Kardiomyopati
Sjukdom i hjärtmuskulaturen
Kofferdam
Inom odontologin: gummiduk som isolerar tanden från munhålan
KOL
Kronisk obstruktiv lungsjukdom
Kronisk granulomatös sjukdom
En ärftlig immunbristsjukdom som ofta medför återkommande
och svårbehandlade bakterie- och svampsjukdomar
Locus minoris resistentiae
”Plats med lägre motståndskraft”, ett ställe som lättare kan
bli säte för infektion
Matrisband
Band som appliceras runt tanden i avsikt att avgränsa området
Maxillofacial
Som hör till överkäke och ansikte
Mononukleos
Körtelfeber
Mukosit
Slemhinneinflammation, i detta sammanhang ”gingivit runt implantat”
Myelodysplastiskt syndrom
En grupp benmärgssjukdomar med störd bildning av en/flera typer
av blodkroppar
Neutropeni
Sjuklig brist på neutrofila leukocyter (en typ av vita blodkroppar)
Obesitas
Fetma – BMI ≥ 30
Ortodontiska band
Fästs på tänderna vid tandreglering
Osteomyelit
Inflammation i benväv och benmärg
Osteoradionekros
Strålningsorsakad vävnadsdöd i benvävnad
Parodontit
Inflammation i tändernas stödjevävnader
Perikoronit
Inflammation i vävnaderna ovanför/kring en frambrytande tandkrona
Periimplantit
Inflammation i vävnaderna kring ett tandimplantat
Pseudomembranös kolit
Tarminfektion orsakad av Clostridium difficile. Kan bland annat
uppkomma efter antibiotikabehandling, då den normala tarmfloran
slagits ut
Sepsis
Fysiologiskt svar på en infektion som är spridd i blodet med hög feber,
påverkat allmäntillstånd, instabil cirkulation, bristande syresättning av
blodet och hög andningsfrekvens
Sinus
Bihåla (används även om andra hålrum)
Stent
Rörformad protes som används för att hålla till exempel blodkärl
utvidgade
Subgingival tandköttsficka
Tandköttsficka runt tanden under tandköttsnivån
Urtikaria
Nässelutslag
Vitium
Klaffel
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
33
n y r e ko m m e n dat i o n
Deltagarlista
En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se
Läkare Susanne V Allander
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, överläkare Bo Aronsson
Smittskyddsinstitutet
Nobels väg 18
171 82 Solna
Smittskyddsinstitutet (SMI)
Läkare, docent Eva Baecklund
Akademiska sjukhuset
Verksamhetsområde reumatologi
751 85 Uppsala
Svensk Reumatologisk Förening
Övertandläkare Johan Blomgren
Oral Medicin
Sahlgrenska Universtitetssjukhuset, Östra
416 85 Göteborg
Svensk förening för Orofacial Medicin/Tandvårds-Strama
Läkare Honar Cherif
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Svensk förening för hematologi
Klinisk expert, docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Svensk Transplantationsförening
Professor, övertandläkare Gunnar Dahlén
Oral mikrobiologi
Göteborgs universitet
Box 100
405 30 Göteborg
Tandvårds-Strama
Docent, överläkare Tore Dalén
Umeå universitet
Ortopedkliniken
Sundsvalls sjukhus
851 86 Sundsvall
Svensk Ortopedisk Förening
Professor Charlotta Edlund
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Läkare Ulf Ergander
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Svensk Barnkardiologisk Förening
Docent, övertandläkare Bengt Götrick
Malmö högskola
Odontologiska fakulteten
205 06 Malmö
Tandvårds-Strama
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Läkare Harriet Hogevik
Ledningskansliet för NU-sjukvården
451 80 Uddevalla
Svenska Infektionsläkarföreningen
Professor, övertandläkare Björn Klinge
Karolinska Institutet
Institutionen för odontologi
141 04 Huddinge
Svenska Parodontologföreningen
Professor Kerstin Knutsson
Malmö högskola
205 06 Malmö
Tandvårds-Strama
Docent, specialist i oral kirurgi Bodil Lund
Karolinska Institutet
171 77 Stockholm
Svensk Käkkirurgisk Förening/Tandvårds-Strama
Käkkirurg, docent Bo Sunzel
Käkkirurgiska kliniken
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
Tandvårds-Strama
Infektionsläkare Ulf Törnebladh
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, övertandläkare Ylva Britt Wahlin
Umeå universitet
901 87 Umeå
Svenska Pedodontiföreningen/ Tandvårds-Strama
n y r e ko m m e n dat i o n
Övertandläkare, odont. dr. Johan Warfvinge
Folktandvården Västra Götaland
Specialistkliniken för endodonti
Sahlgrenska Universtitetssjukhuset, Mölndals sjukhus
Biskopsbogatan
431 80 Mölndal
Svenska Endodontiföreningen
Docent Gerhard Wikström
Institutionen för medicinska vetenskaper
Akademiska sjukhuset
751 03 Uppsala
Svenska Cardiologföreningen
Docent, leg. tandläkare Mikael Zimmerman
BZB CareSystems AB
Ignaberga-Attarp 7054
281 92 Hässleholm
Tandvårds-Strama
Apotekare, farm. dr. Pernilla Örtqvist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Läkare Björn Zethelius
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Svensk Diabetologisk förening
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
35
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Indikationer för antibiotikaprofylax
i tandvården
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Tillgängliga rekommendationer avseende
antibiotikaprofylax inom tandvården i Sverige
Johan Blomgren
Sammanfattning
Antibiotikaprofylax inom tandvården bör inskränkas till det fåtal situationer där den möjliga vinsten förväntas vara större än
den förväntade risken. Risken för komplikationer måste i varje enskilt fall vägas mot nyttan med behandling. Antibiotikaprofylax bör
• vara så kortvarig som möjligt, engångsdos ska väljas
• sättas in 30–60 minuter innan ingreppets början.
I alla behandlingssituationer måste en bedömning av ”hela” patienten göras. Genom en noggrann anamnes ska behandlaren klargöra patientens hälsotillstånd, lägga samman olika faktorer, inklusive det vetenskapliga stödet, som påverkar eventuellt beslut om antibiotikaprofylax. Varje beslut om profylax ska motiveras, inte minst för patienten. Den som administrerar
antibiotika till patienten har också det yttersta ansvaret för denna behandling.
Nyttan av antibiotikaprofylax till olika patientgrupper i
samband med tandbehandlingar är en fråga för ständig debatt i Sverige. I många landsting finns lokala rekommendationer (1), liksom det finns rekommendationer i olika medicinska vårdprogram, t.ex. från barnkardiologer (2) och
infektionsläkare (3).
Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) publicerade år 2010 en rapport avseende det vetenskapliga underlaget för antibiotikaprofylax i samband med olika kirurgiska ingrepp (4) och konstaterade då att det vetenskapliga
underlaget är litet och att det saknas studier på området.
Trots bristande vetenskapligt underlag är antibiotikaprofylax sannolikt vanligt förekommande inom tandvården.
Exakta uppgifter saknas. Olika litteraturgenomgångar visar
samtidigt samstämmigt på ett ytterst litet belägg för behov
av antibiotikaprofylax inom tandvården (5,6,7).
Många rekommendationer har sitt ursprung mer i tradition än i vetenskap och många gånger används antibiotikaprofylax ”för säkerhets skull”, en strategi som ibland kan
vara ytterst osäker.
Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och
minskad antibiotikaresistens (Strama) bildades 1995. 2010
överfördes det nationella Stramas regeringsuppdrag till SMI
i vars instruktion nu frågor om rationell antibiotikaanvändning ingår. Alla landsting har idag lokala Stramagrupper
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
med representanter för smittskydd, vårdhygien, infektionsoch allmänmedicin, farmaci, mikrobiologi och i vissa fall
tandvård. Dessa grupper verkar för kunskapsspridning och
uppföljning av antibiotikaanvändning och antibiotikaresistens på lokal nivå. På nationell nivå finns liknande representation i Stramarådet, vilket är ett av Smittskyddsinstitutets
rådgivande organ. Vid Smittskyddsinstitutet sker även nationell övervakning och forskning kring antibiotikaanvändning och antibiotikaresistens. Sedan några år tillbaka finns
en fristående Stramagrupp som arbetar med tandvårdsfrågor; Tandvårds-Strama. Denna grupp publicerade år 2009
artiklar i Tandläkartidningen (7) och i Läkartidningen (8)
där man utifrån en bedömning av kunskapsläget gav rekommendationer avseende antibiotikaprofylax inom tandvården.
Här delades de patienter som teoretiskt skulle kunna tänkas
ha nytta av antibiotikaprofylax in i tre huvudgrupper enligt
följande:
A. Profylax mot lokal sårinfektion (normalt
infektionsförsvar hos patienten)
Det finns en ökad risk för infektioner vid icke-ren kirurgi.
Orala ingrepp sker i en “clean contaminated” miljö. Risker
för postoperativ infektion föreligger i dessa fall, men det är
inte visat att denna risk kan minskas genom användning av
antibiotikaprofylax.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
I samband med behandling av käktrauma (med blottat ben)
och i samband med avancerade oralkirurgiska ingrepp samt
ortognatkirurgi rekommenderas antibiotikaprofylax (9,10).
I en Cochranerapport visas svag evidens för nytta med antibiotikaprofylax engångsdos amoxicillin i samband med implantatkirurgi (11). Tandvårds-Strama anser att det finns
sådana brister i denna rapport att den inte kan användas som
grund för att allmänt rekommendera antibiotikaprofylax till
patienter som ska genomgå implantatinstallation (12).
En annan grupp patienter där man ger profylax för att
förhindra lokala postoperativa infektioner är de patienter
som har fått strålbehandling mot käkområdet. För att
förhindra s.k. osteoradionekroser rekommenderas idag i hela
Sverige antibiotikaprofylax till dessa patienter inför benskadande ingrepp.
En annan patientgrupp till vilken antibiotikaprofylax ofta
rekommenderas i samband med benskadande ingrepp är patienter med bisfosfonatbehandling. Här finns en liten risk
för uppkomst av nekroser i käkbenet, en risk som verkar öka
med behandlingstidens längd och med given totaldos läkemedel. Bisfosfonaternas halveringstid är mycket lång vilket
ökar problemet. Utan vetenskapligt underlag rekommenderas runt om i landet antibiotikaprofylax till dessa patienter
vid t.ex. tandutdragningar, speciellt om patienten har fått
läkemedlet intravenöst.
B. Profylax mot lokal sårinfektion och
generell infektion (sepsis) (nedsatt
infektionsförsvar hos patienten)
Brister i olika delar av infektionsförsvaret ökar risken för
olika typer av infektioner. Endast de patienter som har ett
nedsatt antibakteriellt försvar sekundärt till sjukdom eller
medicinering, det vill säga ett lågt antal neutrofila granulocyter (neutropeni) (< 0,5 × 109/L), eller påtagligt defekt
granulocytfunktion, är i behov av antibiotikaprofylax. Endast orala ingrepp som är absolut nödvändiga ska ske under
den neutropena perioden och då på specialistklinik och i
nära samarbete med behandlande läkare. Antalet neutrofiler
kan hos dessa patienter variera. I allmäntandvård kan det
därför vara lämpligt att redan vid värden på < 1,0 × 109/L ha
kontakt med behandlande läkare för att diskutera nödvändigheten av ingreppet och behovet av antibiotikaprofylax.
Det finns många sjukdomstillstånd där infektionsförsvaret kan påverkas av själva sjukdomen och eller av medicinering. Hit hör t.ex. patienter som saknar mjälte, patienter
med cystisk fibros, dialyspatienter, patienter med Downs
syndrom, organtransplanterade patienter, reumatiskt
sjuka patienter, patienter med andra autoimmuna sjukdomstillstånd eller patienter med medicinering med immunosuppressiva läkemedel. Sammanfattningsvis gäller för alla dessa
patienter att det är en eventuell påverkan på de neutrofila
granulocyterna som är avgörande för om antibiotikaprofylax
ska ges eller ej.
Insulinbehandlad diabetes är inte någon indikation för
antibiotikaprofylax men hos patienter med långvarig sjukdomsbild, dåligt inställt blodsocker och sjukdomskomplikationer från fötter, njurar, ögon, med mera, måste en individuell bedömning avseende antibiotikaprofylax göras inför
käkkirurgiska ingrepp.
C. Profylax till patienter med ett locus
minoris resistentiae (normalt infektionsförsvar hos patienten)
I Sverige finns nationella rekommendationer endast avseende
antibiotikaprofylax till endokarditriskpatienter (13). Efter
Socialstyrelsens publicering av dessa rekommendationer år
2004, har rekommendationerna reviderats och preciserats,
senast av Infektionsläkarföreningen (3), och de finns också
publicerade på Internetmedicin (14). Antibiotikaprofylax
mot endokardit ska övervägas för enskilda patienter som riskerar ett mycket allvarligt förlopp vid en infektiös endokardit.
Efter individuell bedömning ska man överväga att ge antibiotikaprofylax till
• patienter med inopererad klaffprotes
• patienter med komplicerade hjärtklaffsfel.
En tredje, i dagsläget omdiskuterad grupp, består av patienter med genomgången endokardit.
Den rekommenderade profylaxen är 2 g amoxicillin en
timme före behandling. Vid penicillinallergi rekommenderas
klindamycin 600 mg en timme före behandling.
Flera publicerade arbeten lyfter fram vikten av god munhygien före antibiotikaprofylax, som en viktigare faktor för
endokarditrisk (3,15,16).
De svenska rekommendationerna stämmer väl överens
med internationella guidelines (17) men man kan konstatera
att det i till exempel Storbritannien sedan 2008 inte rekommenderas någon antibiotikaprofylax alls till dessa grupper
(18) och att en uppföljning av dessa rekommendationer efter
ett år inte visade på någon ökning av antalet fall med endokardit (19). En motsvarande uppföljning i USA, publicerad
2012, visade samma resultat (20).
I Sverige publicerade Svensk Barnkardiologisk Förening
år 2010 riktlinjer för endokarditprofylax vid tandbehandlingar, där indikationerna utökades i förhållande till de av
Socialstyrelsen publicerade rekommendationerna (2).
En patientgrupp som ofta diskuteras i dessa sammanhang
är ledprotesopererade patienter. I många landsting finns
rekommendationer om att dessa patienter inte ska ha antibiotikaprofylax inför tandbehandling (1). Många ortopedkliniker har avvikande uppfattningar och patienten utrustas ofta
med skriftlig information som står i motsats till den rekommendation tandläkaren annars har att följa. Detta ger upphov
till besvärliga diskussioner och ställningstaganden, inte bara
i själva antibiotikafrågan, utan också vad gäller ansvarsfrågan. De bakteriearter som dominerar vid ledprotesinfektioner tillhör inte den normala munfloran. Det finns endast
enstaka fallrapporter med ledprotesinfektioner orsakade av
munhålebakterier. I djurförsök har man inte kunnat visa att
tandbehandling leder till ledprotesinfektioner. Därmed kan
man slå fast att de flesta ledprotesinfektioner inte orsakas av
bakteriemi efter tandbehandling. Tandvårds-Strama anser
därför att det saknas argument för att denna mycket stora
patientgrupp med friska ledprotesopererade patienter ska
erhålla antibiotikaprofylax (7,21).
I Norge har man enats om att dessa patienter inte rutinmässigt ska ha antibiotikaprofylax.
Resonemanget kring antibiotikaprofylax till många andra
patientgrupper är detsamma som för ledprotesopererade
patienter. Således följer att patienter med inopererade stentar, coils, shuntar, pacemaker, cvk och andra implantat av
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
37
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
vilket material det än består av, inte heller behöver antibiotikaprofylax vid tandbehandling.
Inte heller andra hjärtsjukdomar är indikation för antibiotikaprofylax. Diagnoser som septumdefekter, blåsljud,
kranskärlssjukdom, by pass-operation, hjärtinfarkt,
flimmer och annan rytmrubbning, har alla det gemensamt
att de inte innebär någon ökad infektionsrisk. Av denna anledning är det därför inte indicerat med antibiotikaprofylax
till dessa patienter.
Patienter som har genomgått högdosstrålbehandling
mot käkben får en förändrad benvävnad, med ökad risk för
så kallade osteoradionekroser i samband med benskadande
ingrepp och behandlingar. De strålningsrelaterade förändringarna i benet är livslånga. Även i avsaknad av bra vetenskapliga studier råder en praxis att till dessa patienter rekommendera antibiotikaprofylax vid benskadande ingrepp (22).
Dosering, preparat och behandlingstid varierar mellan olika
landstings rekommendationer. Antibiotika ska dock inte ges
vid ingrepp i tänder eller i mjukvävnad.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
38
Rignell L, Mirshahi S. Red. Tandvårdens läkemedel. 17:e upplagan
2012. Råd och rekommendationer för läkemedelsanvändning inom
tandvården. Blekinge, Dalarna, Halland, Jämtland, Jönköping, Kalmar, Kronoberg, Norrbotten, Sörmland, Uppsala, Värmland, Västernorrland, Västmanland, Västra Götaland, Örebro och Östergötland.
ISBN: 978-91-977155-4-6.
Svensk Barnkardiologisk Förening 2010: Riktlinjer för endokarditprofylax. www.blf.net.
Svenska Infektionsläkarföreningen. Endokarditprofylax, uppdaterat
maj 2009, Harriet Hogevik http://www.infektion.net/klinik/hjarta/
endokardit/endokarditprofylax_maj_09.pdf.
SBU. Antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm. Statens beredning för medicinsk utvärdering
(SBU); 2010. SBU Rapport nr 200. ISBN 978-91-85413-36-2. ISSN
1400-1403.
Lockhart PB, Loven B, Brennat MT, et al. The evidence base for the
efficasy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc
2007;138(4):458–74.
Lockhart PB, Blomgren J, Diz P, et al. EAOM - Diagnostic and therapeutic protocols. Antibiotic prophylaxis for dental procedures to prevent distant site infecktion. http://www.eaom.eu.
Blomgren J, Dahlén G, Dohnhammar U, et al. Få indikationer för
antibiotikaprofylax. Tandläkartidningen 2009;101(14):50–4.
Blomgren J, Heimdahl A, Struwe J. Antibiotikaprofylax sällan indicerad inom tandvården. Läkartidningen 2009;106(52):3486–6.
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
18.
19.
20.
21.
22.
Andreasen J, Jensen S, Schwartz O, et al. A systemic review of prophylactic antibiotics in the surgical treatment of maxillofacial fractures. J
Oral Maxillofac Surg 2006;64(11):1664–8.
Hill CM, Burford K, Martin A, et al. A one-year review of maxillofacial sports injuries treated at an accident and emergency department. Br
J Oral Maxillofac Surg 1998;36(1):74–5.
Esposito M, Grusovin M, Talati M, et al. Interventions for replacing
missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent complications. Cochrane Database Syst Review 2008;jul(4):CD004152.
Blomgren J, Dahlén G, Dohnhammar U, et al. Vilseledande om antibiotikaprofylax. Blomgren et al svarar Björn Klinge om artikeln om
antibiotikaprofylax. Tandläkartidningen 2010;102(1):98–9.
Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2009. http://
www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforhjartsjukvard/sokiriktlinjerna.
Hogevik H. Endokarditprofylax (uppdaterat 2011-06-23). Internetmedicin 2012. www.internetmedicin.se.
Lockhart PB, Brennan MT, Thornhill M, et al. Poor oral hygiene as a
risk factor for infective endocarditis-related bacteraemia. J Am Dent
Ass 2009;140:1238–44.
Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al. Bacteraemia associated
with tothbrushing and dental extraction. Circulation 2008;117:3118–
25.
Wilson W, Taubert K A, Gewitz M, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline
from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis,
and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease
in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on
Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and
Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation
2007;116:1736–54.
National Institute for Health and Clinical Excellence. Prophylaxis
against infective endocarditis: antimicrobial prophylaxis against infective endocarditis in adults and children undergoing interventional
procedures. NICE Clinical Guideline No 64. london: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008.
Thornhill MH, Dayer MJ, Forde JN, et al. Impact of the NICE guideline recommending cessation of antibiotic prophylaxis for prevention of
infective endocarditis: before and after study. Br Med J 2011;342:d2392
do:10.1136/BMJ.d2392.
DeSimone DC, Tieyjeh IM, Correa de Sa DD, et al. Incidence of infective endocarditis caused by viridans group streptococci before and after
publication of the 2007 American Heart Association´s Endocarditis
Prevention
Guidelines.
Circulation
2012;
DOI:10.1161/
CIRCULATIONAHA.112.095281. Available at: http://circ.ahajournals.org.
Svenska Infektionsläkarföreningen. Vårdprogram för led- och skelettinfektioner. Revision 2008. http://infektion.net/klinik/skelettled/Vardprogram_led_och_skelett_2008.pdf.
Wahl M. Osteoradionecrosis prevention myths. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2006;64(3):661–9.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Epidemiologi – fjärrinfektioner i samband med
invasiva ingrepp i munhålan
Mikael Zimmerman
Det är svårt att hitta bra epidemiologiska sammanfattningar
av hur vanligt förekommande fjärrinfektioner är i samband
med ingrepp i munhålan. I en prospektiv studie som inkluderade 339 patienter med ortopediska implantat och infektioner
kring implantatet under tidsperioden 2001–2006, och en lika
stor kontrollgrupp utan infektioner i implantatet, studerades
potentiella riskfaktorer för infektionen. Man konstaterade att
dentala ingrepp inte utgjorde någon riskfaktor för infektion i
ledproteser och att antibiotikaprofylax i samband med högeller lågrisk orala ingrepp inte minskade andelen postoperativa
infektioner i höft- eller knäimplantat. Stafylokocker var den
vanligaste infektionsorsaken. Trettiofem (10,3 %) av infektionerna orakades av mikroorganismer som potentiellt skulle
kunna härledas till dental eller oral bakterieflora (1).
I en mycket omfattande och nyligen publicerad reviewartikel (107 referenser) går författarna igenom befintligt material
både vad avser fördelar och nackdelar med profylaktisk antibiotika i samband med ingrepp i munhålan, till patienter med
inopererade ortopediska implantat (2). I artikeln redovisas att
stafylokocker är vanligaste förekommande agens. Stafylokocker förekommer normalt i mycket låg utsträckning i munhålan, men kan förekomma transient, och i högre andel hos
vissa patientgrupper. I reviewartikeln redovisas studier där
0,04–0,2 % av sena infektioner i ledproteser möjligen kunnat
hänföras till ingrepp i munhålan. Författarna lyfter även fram
risken med biverkningar av antibiotika. Hypotetiskt skulle
profylaktisk antibiotika i samband med ingrepp i munhålan
till en miljon patienter leda till 400 fall av anafylaktiska reaktioner (2).
I ytterligare en reviewartikel avseende oral bakterieflora
och endokardit omfattande 145 referenser, redogör författarna
för att det epidemiologiska underlaget är svagt och att de
flesta infektioner som anses vara odontogena enligt litteraturen till största delen baseras på indiciebevisning (3).
I en annan reviewartikel omfattande totalt 290 referenser
redogörs för åtta olika medicinska tillstånd, bland annat endokarditrisk och ledproteser. Författarnas slutsats är att det
inte finns vetenskapliga bevis för antibiotikaprofylax i samband med tandvård. Dock framhålls vikten av god munhygien
och regelbundna tandvårdsbesök (4).
NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) rekommenderade i mars 2008 att antibiotikaprofylax
för att förebygga bakteriell endokardit i samband med tandvård inte längre skulle förskrivas. Denna rekommendation
har minskat förskrivningen av profylaktisk antibiotika i
Storbritannien med 79 %. Någon ökad incidens av bakteriell
endokardit har inte kunnat ses vid utvärdering två år efter att
rekommendationen introducerats (5).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Berbari EF, Osmon DR, Carr A, et al. Dental procedures as risk factors
for prosthetic hip or knee infection: a hospital-based prospective casecontrol study. Clin Infect Dis 2010;50:816.
Olsen I, Snorrason F, Lingaas E. Should patients with hip joint prosthesis receive antibiotic prophylaxis before dental treatment? [Review Article] J Oral Microbiol 2010 Aug 30;2. doi: 10.3402/jom.v2i0.5265.
Parahitiyawa NB, Jin LJ, Leung WK, et al. Microbiology of odontogenic
bacteremia: beyond endocarditis. Clin Microbiol Rev 2009;22(1):46–
64.
Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, et al. The evidence base for the
efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc
2007;138(4):458–74; quiz 534-5, 437.
Thornhill MH, Dayer MJ, Forde JM, et al. Impact of the NICE guideline recommending cessation of antibiotic prophylaxis for prevention of
infective endocarditis: before and after study. BMJ 2011;342:d2392.
doi: 10.1136/bmj.d2392.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
39
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Den normala orala mikrofloran, antibiotikapreparat
i tandvården och antibiotikaresistensläget i Sverige
Bodil Lund
Den normala orala mikrofloran
Etablering
I uterus är fostret sterilt och etableringen av den normala
mikrofloran initieras vid förlossningen och påverkas bland
annat av faktorer som typ av förlossning, mikrofloran hos
modern, hygieniska förhållanden i den omgivande miljön
och diet. Tidiga kolonisatörer i munhålan är aeroba och fakultativt anaeroba arter där olika viridansstreptokocker tycks
dominera under livets första dygn (1). Med tiden förvärvas
en alltmer diversifierad mikroflora. Den bakteriella sammansättningen i munnen varierar med provtagningsstället beroende på olika bakteriers adhesiner och ytans receptorer.
Tanderuption har därmed en stor ekologisk påverkan på
munflorans sammansättning eftersom ytterligare ekologiska
nischer i form av tandköttsfickor och tandytor nu uppstår.
Vid cirka ett års ålder kan därför arter såsom Actinomyces,
Lactobacillus, Veillonella, Neisseria och Rothia isoleras hos
de flesta barn (2).
Sammansättning och funktion
Sammansättningen av den normala mikrofloran hos den
vuxna individen uppvisar stora interindividuella skillnader.
Totala antalet arter som anses tillhöra den normala orala
mikrofloran, baserat på sekvensering av den speciesspecifika
genen 16s rRNA, beräknas idag uppgå till ungefär 750
stycken (3). Hos den friska individen har man påvisat mellan
34 och 72 arter i munhålan där genus som Gemella, Granulicatella, Streptococcus och Veillonella tycks dominera (4).
Antalet arter i munhålan ökar vid sjukdom och vid till exempel karies kan antalet vara mer än tredubblat (5). Species som
är starkt förknippade med parodontit (Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia och Treponema denticola) eller
karies (Streptococcus mutans, Lactobacillus spp., Bifidobacte-
rium spp. och Atopobium spp.) kunde inte påvisas i munnen
hos friska individer (4). Baserat på mikroskopiska studier
beräknas att > 60 % av den orala mikrofloran är icke-odlingsbar. Av de sex fyla (släktskapsnivån mellan rike och klass
inom systematisk biologi) som tycks dominera den friska
munnen (Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, Bacteroidetes, Fusobacteria och TM7 phylum) finns idag till exempel inga odlingsbara representanter från TM7-fylat. Nyare
metoder såsom 454-pyrosekvensering indikerar ett betydligt
större antal fylotyper i munhålan med siffror upp mot 10 000
fyla (6). Med samma metod har det påvisats att en stor andel
av den normala orala mikrofloran är identisk hos obesläktade
friska individer, vilket talar för att munfloran vid hälsa består
av en specifik kärna av bakteriearter (7).
Streptokockerna, som dominerar den orala mikrofloran,
delas in i fyra olika grupper baserat på 16s rRNA-sekvensering
(8). Anginosusgruppens species koloniserar både i plack och
på mukosa. Streptococcus intermedius kan orsaka fjärrabscesser i hjärna och lever medan S. anginosus och S. intermedius
förknippas med maxillofaciala infektioner och infektiös endokardit. Även species från mitisgruppen kopplas till infektiös endokardit. Streptococcus sanguis och S. gordonii, från
denna grupp, är dessutom tidiga plackkolonisatörer. S. mitis
är naturligt kompetent och kan på så vis figurera i horisontell
genöverföring i munhålan. Forskning har visat att munhålans streptokocker kan utgöra en genetisk reservoar av antibiotikaresistensgener som kan överföras till mer patogena
species såsom Streptococcus pneumoniae (9,10). Species tillhörande salivariusgruppen återfinns framför allt på slemhinnor såsom tungan. Medlemmarna i mutansgruppen koloniserar hårda icke-exfolierande ytor såsom tänder, proteser och
tandimplantat. De är tidiga plackkolonisatörer och är starkt
förknippade med karies.
Tabell I. De vanligaste bakteriella genus som utgör den normala orala mikrofloran.
40
Gramnegativa stavar
Grampositiva stavar
Gramnegativa kocker
Grampositiva kocker
Aggregatibacter
Campylobacter
Cantonella
Capnocytophaga
Dialister
Eikinella
Fusobacterium
Haemophilus
Kingella
Leptotrichia
Porphyromonas
Prevotella
Selenomonas
Simonsiella
Tannerella
Treponema
Actinomyces
Atopobium
Bifidobacterium
Corynebacterium
Eubacterium
Filifactor
Lactobacillus
Propionibacterium
Rothia
Megasphaera
Neisseria
Veillonella
Abiotrophia
Gemella
Granulicatella
Peptostreptococcus
Streptococcus
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell II. Indelning av viridansstreptokocker baserat på släktskap enligt 16s rRNA-sekvensering (8).
Anginosusgruppen
Mitisgruppen
Salivariusgruppen
Mutansgruppen
S. anginosus
S. constellatus
S. intermedius
S. oralis
S. mitis
S. gordonii
S. sanguinis
S. parasanguinis
S. cristatus
S. oligofermentans
S. peroris
S. sinensis
S. infantis
S. australis
S. salivarius
S. vestibularis
S. mutans
S. sobrinus
S. ratti
S. criceti
Faktorer av betydelse för den normala orala
mikroflorans sammansättning
En rad faktorer såsom hormoner, kost, ålder, hälsa lokalt i
munhålan och systemiskt, läkemedel, muntorrhet, rökning
och tandförlust tycks påverka sammansättningen av den
normala orala mikrofloran. Dramatiska förändringar i normalflorans sammansättning kan sätta kolonisationsresistensen ur spel så att individen blir mer mottaglig för både infektion av sanna patogener och överväxt av opportunistiska
organismer. Ekologiska störningar av varierande grad uppstår efter behandling med antibiotika. Fenoximetylpenicillin
reducerar antalet viridansstreptokocker och anaerober i den
orofaryngeala mikrofloran men ger inte några allvarligare
effekter på tarmfloran (19). Amoxicillin ger större ekologisk
påverkan med reduktion av streptokocker, mikrokocker,
Corynebacterium, Bifidobacterium och Veillonella och ökat
antal enterobakterier i orofarynx och ökat antal Bacteroides
spp., grampositiva stavar och enterobakterier i den intestinala mikrofloran (20,21). Av de preparat som används i
tandvården ger klindamycin den största ekologiska störningen på tarmfloran med ökat antal enterokocker och enterobakterier samt en kraftig reduktion av totala antalet
anaerober. Hos sju av de tio studerade individerna kunde
dessutom Clostridium difficile detekteras efter en genomgången kur med klindamycin (22). Trots att metronidazol
är uteslutande aktivt mot anaerober ger det en lindrig effekt
på tarmfloran med svag reduktion av streptokocker och
anaeroba bakterier samt diskret ökning av enterobakterier
(23). Förklaringen till detta är troligen att metronidazol
metaboliseras i levern med följden av mycket låga koncentrationer i faeces. Den ekologiska störningen av normala mikrofloran som uppstår efter antibiotikabehandling ökar risken
för att patienten koloniseras med antibiotikaresistenta bakterier såsom MRSA (24,25).
En viktig funktion hos den normala orala mikrofloran är
kolonisationsresistens, det vill säga dess förmåga att förhindra eller försvåra för exogena och endogena opportunistiska
mikroorganismer att kolonisera eller infektera munhålan.
Kolonisationsresistensen består av flera komponenter, där
normalflorans etablering, som utgör konkurrens om bindningsställen och näring, är en del. Vidare producerar flera
av normalflorans streptokocker antibakteriella substanser
såsom väteperoxid och bacteriociner (11,12,13). Karaktäristiskt för många av munhålans bakterier är deras förmåga
att genom co-aggregation och co-adhesion bilda komplexa
biofilmer, det så kallade dentala placket (14). Strax efter
rengöring av en tandyta kommer proteiner från saliven att
fällas ut och bilda en pellikel. Pellikeln har de receptorer som
behövs för de initiala plackbildarna, streptokockerna, att irreversibelt binda till detta skikt. Genom streptokockernas
produktion av polysackarider, i kombination med att de i sin
tur utgör attachment för ytterligare bakterier, byggs placket
upp i flera lager (15). Väl inbäddade i denna biofilm minskar
dessa kolonisatörers antibiotikakänslighet hundrafalt (16).
När integriteten mellan munhålan och övriga kroppen bryts
genom tuggning, olika typer av tandbehandlingar eller
daglig munvård, uppstår en övergående bakteriemi (17).
Denna bakteriemi är i de flesta fallen mycket kortvarig och
kan inte längre påvisas hos 90 % av individerna efter 20 minuter. Då den mest komplexa sammansättningen av bakterier
i munhålan, såväl kvantitativt som kvalitativt är placket, vid
och i tandköttsfickan, är bakteriemin vid till exempel tandborstning starkt associerad till dålig munhygien och tandköttsblödning (18).
Tabell III. Antibiotika som används i tandvården, beredningsformer och mikrobiellt spektrum avseende orala
aeroba och anaeroba mikrofloran (27).
Preparat
Oral
Parenteral
Aerob
Anaerob
Penicillin-V
×
+++
+ + (+)
Amoxicillin
×
+++
+ + (+)
Klindamycin
×
×
+++
+++
Metronidazol
×
×
+
+++
Erytromycin
×
×
+ (+)
+ (+)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
41
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikapreparat som används inom tandvården
i Sverige
Totalt står tandläkarna i Sverige för 8 % av den totala förskrivningen av antibiotika. Under 2011 utgjorde fenoximetylpenicillin 71 % av tandläkares förskrivningar, amoxicillin
11 %, klindamycin 10 %, metronidazol 7 % och erytromycin
1 % (data från Apotekens Service AB). Förstahandsvalet vid
dental infektion anses fenoximetylpenicillin vara (26). Vid
allvarligare infektioner kan tillägg av metronidazol vara av
värde för att få ett bredare anaerobt spektrum. Amoxicillin
används som infektionsprofylax. Klindamycin är endast indicerat då penicillinallergi föreligger.
Figur 1. Antalet rapporterade fall av ESBL, MRSA,
PNSP och VRE i Sverige under perioden 2007 till 2011
(Källa: www.smi.se).
6 000
5 000
4 000
3 000
2 000
Antibiotikaresistens i Sverige
Korrelationen mellan förekomsten av antibiotikaresistens
och förbrukningen av antibiotika är mycket stark (28,29).
Antibiotikaresistensläget i Sverige är betydligt bättre än i
många andra delar av världen, vilket antas bero på den restriktiva antibiotikapolitiken i Sverige. Trots detta ses oroande
trender såsom att gramnegativa stavar med ”extended spectrum beta-lactamase” (ESBL) fortsätter att öka kraftigt.
Jämfört med meticillinresistenta Staphylococcus aureus
(MRSA) är ESBL idag ett större problem både avseende antalet fall och infektionernas allvarlighetsgrad. Ett nytt hot är
ESBL-stammar som även producerar karbapenemaser (ESBL CARBA). År 2011 rapporterades detta hos ett drygt 30-tal
patienter i Sverige. Alla dessa ESBL CARBA-isolat var vårdrelaterade och tros utgöra importfall. Utöver karbapenemas bar
dessa samtliga stammar på multiresistens, vilket ytterligare
reducerar de möjliga behandlingsalternativen. En annan
trend är att vissa smittor som tidigare var uteslutande vårdrelaterade nu sprids alltmer utanför sjukhusen. Hit hör till exempel MRSA och Clostridium difficile. Streptococcus pneumoniae med reducerad penicillinkänslighet (PNSP) och
vankomycinresistenta enterokocker (VRE) visar fortsatt låga
nivåer med viss reduktion i frekvens (30).
1 000
0
2007
2008
2009
2010
2011
ESBL
MRSA
PNSP
VRE
För övriga, icke-anmälningspliktiga, smittor ses också en
uppåtgående trend avseende antibiotikaresistens i Sverige
(Tabell IV).
Hos friska personer tycks upp emot 90 % av de orala
streptokockerna vara penicillinkänsliga medan 20 % av S.
mitis, som isolerats vid blododling från patienter med endokardit, uppvisar nedsatt känslighet för penicillin (31). Stora
geografiska skillnader verkar föreligga avseende immundefekta patienter då en studie från Örebro visade att samtliga
blodisolat av viridansstreptokocker, från patienter med akut
myeloid leukemi, var penicillinkänsliga medan en studie på
hematologpatienter i Stockholm rapporterade att viridansstreptokocker oftast var resistenta (32,33). De orala anaeroberna hos friska individer, som inte nyligen behandlats med
antibiotika, är till 90 % penicillinkänsliga. Vid svårare infektioner är penicillinresistensen 20 %, och har en antibiotikakur
nyligen genomgåtts stiger siffran till 30 %. Man har antagit
att en längre behandling skulle utgöra en större risk för resis-
Tabell IV. Några viktiga patogeners resistensfrekvenser, i Sverige under 2010, mot antibiotika som används i
tandvården. ↑ indikerar ökning jämfört med år 2009 (30).
Preparat
Mikroorganism
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Escherichia coli
Streptococcus pyogenes
Neisseria gonorrhoeae
Streptococcus agalactiae
Clostridium difficile
42
•
Pc (I + R)
Klindamycin
Ampicillin
Tetracyklin
7,9↑
14,1
0,9↑
–
0
4,7
0
–
4,2↑
3,1
–
1,7
–
5,4
17
28,1
–
5,0
0
–
6,5
1,0
12,7
1,0
–
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
tensutveckling än en kort sådan. Men även korta behandlingar, såsom en tredagarsbehandling med amoxicillin, har
visats inducera en påtaglig ökning av resistenta mikroorganismer i munhålan (34). Effekten på resistensnivåer av en
enkel dos antibiotika, såsom vid antibiotikaprofylax, har
hittills inte studerats. För närvarande är de flesta orala
anaeroberna känsliga för metronidazol och klindamycin.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Könönen E, Jousimies-Somer H, Bryk A, et al. Establishment of
streptococci in the upper respiratory tract: longitudinal changes in the
mouth and nasopharynx up to 2 years of age. J Med Microbiol
2002;51:723–30.
Könönen E. Development of oral bacterial flora in young children.
Ann Med 2000;32:107–12.
Paster BJ, Olsen I, Aas JA, et al. The breadth of bacterial diversity in
the human periodontal pocket and other oral sites. Periodontology
2000 2006;42:80–7.
Aas JA, Paster BJ, Stokes LN, et al. Defining the normal bacterial flora
of the oral cavity. J Clin Microbiol 2005;43:5721–32.
Preza D, Olsen I, Aas JA, et al. Bacterial profiles of rootcaries in elderly patients. J Clin Microbiol 2008;46:2015–21.
Keijser BJF, Zaura E, Huse SM, et al. Pyrosequencing analysis of the
oral microflora of healthy adults. J Dent Res 2008;87:1016–20.
Zaura E, Keijser BJF, Huse SM, et al. Defining the healthy ”core microbiome” of oral microbial communities. BMC Microbiol 2009;9:1–
12.
Whiley R A, Beighton D. Current classification of the oral streptococci. Oral Microbiol Immunol 1998;13:195–216.
Bryskier A. Viridans group streptococci: a reservoir of resistant bacteria in oral cavities. Clin Microbiol Infect 2002;8:65–9.
Roberts AP, Mullany P. Genetic basis of horizontal gene transfer
among oral bacteria. Periodontol 2000 2006;42:36–46.
Schlegel R, Slade HD. Bacteriocin production by transformable group
H streptococci. J Bacteriol 1972;112:824–9.
Qi F, Chen P, Caufield PW. The group I strain Streptococcus mutans,
UA140, produces both the lantibiotic mutacin I and a nonlantibiotic
bacteriocin, mutacin IV. Appl Environ Microbiol 2001;67:15–21.
Kreth J, Merritt J, Shi W, et al. Co-ordinated bacteriocin production
and competence development: a possible mechanism for taking up
DNA from neighboring species. Mol Microbiol 2005;57:392–404.
Kolenbrander PE, Palmer RJ, Rickard AH, et al. Bacterial interactions
and successions during plaque development. Periodontol 2000
2006:42:47–79.
Kreth J, Merritt J, Qi F. Bacterial and host interactions of oral streptococci. DNA Cell Biol 2009;28:397–403.
Socransky SS, Haffajee AD. Dental biofilms: difficult therapeutic
targets. Periodotol 2000 2002;28:12–55.
Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al. Bacteremia associated
with tooth brushing and dental extractions. Circulation 2008;117:3118–
25.
Lockhart PB, Brennan MT, Thornhill M, et al. Poor oral hygiene as a
risk factor for infective endocarditis-related bacteremia. J Am Dent
Assoc 2009;140:1238–44.
19. Adamsson I, Edlund C, Sjöstedt S, et al. Comparative effects of cefadroxil and phenoxymethylpenicillin on the normal oropharyngeal
and intestinal microflora. Infect 1997;25:154–8.
20. Christensson B, Nilsson-Ehle I, Ljungberg B, et al. A randomized
multicenter trial to compare the influence of cefaclor and amoxicillin
on the colonization resistance of the digestive tract in patients with
lower respiratory tract infection. Infect 1991;19:208–15.
21. Brismar B, Edlund C, Nord CE. Impact of cefpodoxime proxetil and
amoxicillin on the normal oral and intestinal microflora. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 1993;12:714–9.
22. Orrhage K, Brismar B, Nord CE. Effects of supplement with Bifidobacterium longum and Lactobacillus acidophilus on the intestinal
microbiota during administration of clindamycin. Microbiol Ecol in
Health Dis 1994;7:17–25.
23. Nord CE. Ecological impact of narrow spectrum antimicrobial agents
compared to broad spectrum agents on the human intestinal microflora. In: Nord CE, Heidt PJ, Rusch VC, van der Waaij, eds. Old
Herborn university seminar monograph: Consequences of antimicrobial therapy for composition of the microflora of the digestive tract.
Herborn: Institute for Microbiology and Biochemistry; 1993;8–19.
24. Schneider-Lindner V, Delaney JA, Dial s, et al. Antimicrobial drugs
and community-acquired methillin-resitant Staphylococcus aureus,
united Kingdom. Emerg infect Dis 2007;13:994–1000.
25. Tacconelli E, De Angelis G, Cataldo MA, et al. Does antibiotic exposure increase the risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus
(MRSA) isolation? A systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2008;61(1):26–38.
26. Von Konow L, Köndell PA, Nord CE, et al. Clindamycin versus
phenoxymethylpenicillin in the treatment of acute orofacial infections.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:1129–35.
27. Livermore DM. Minimising antibiotic resistance. Lancet Infect Dis
2005;5:450–9.
28. Foucault C, Brouqui P. Hoe to fight antimicrobial resistance. FEMS
Immunol Med Microbiol 2007;49:173–83.
29. Nord CE, Heimdahl A, Kager L. Antimicrobial induced alterations of
the human oropharyngeal and intestinal microflora. Scand J Infect
Dis Suppl 1986;49:64–72.
30. SWEDRES 2010. A report on Swedish antibiotic utilization and resistance in human medicine. Smittskyddsinstitutet 2011.
31. Westling K, Julander I, Ljungman P, et al. Viridans group streptococci in blood culture isolates in a Swedish university hospital: antibiotic susceptibility and identification of erythromycin resistance
genes. Int J Antimicrob Agents 2006;28:292–6.
32. Person L, Vikerfors T, Sjöberg L, et al. Increased incidence of bacteraemia due to viridans streptococci in an unselected population of patients with acute myeloid leukemia. Scand J Infect Dis 2000;32:615–
21.
33. Westling K, Ljungman P, Thalme A, et al. Streptococcus viridans
septicaemia: a comparison study in patients admitted to the departments of infectious diseases and haematology in a university hospital.
Scand J Infect Dis 2002;34:316–9.
34. Chardin H, Yasukawa K, Nouacer N, et al. Reduced susceptibility to
amoxicillin of oral streptococci following amoxicillin exposure. J Med
Microbiol 2009;58:1092–7.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
43
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vid vilka odontologiska åtgärder finns skäl att
överväga antibiotikaprofylax?
Bengt Götrick, Kerstin Knutsson
Introduktion
Antibiotikaprofylax i samband med ett odontologiskt ingrepp syftar till att:
Minska risken för postoperativ infektion hos såväl friska
patienter som hos patienter som på grund av sjukdom eller
medicinsk behandling bedöms ha en ökad risk för postoperativ infektion. Detta avsnitt avhandlas på annat ställe i bakgrundsmaterialet.
Minska risken för komplikation i form av fjärrinfektion
eller sepsis till följd av bakteriemi i samband med odontologiskt ingrepp hos särskilda riskpatienter.
Resultat
Tabell I. Incidens av bakteriemi efter olika
odontologiska ingrepp.
Ingrepp
Incidens (%)
Referens
Tandextraktion
43 (enstaka)
54 (flera)
20
72
89
70
96
96
69
48
71
80
30
(2)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
Oral kirurgi
67
79
43
7
43
(14)
(4)
(2)
(15)
(2)
Depuration (”tandstensskrapning”)
68
26
10 (frisk)
20 (gingivit)
75 (parodontit)
33
33
72
90
(16)
(17)
(18)
(18)
(18)
(19)
(20)
(4)
(21)
Professionell tandrengöring
25
(22)
Kofferdamsapplicering
31
29
54
(23)
(22)
(24)
Matrisbandsapplicering
inklusive kilning
32
32
66
(23)
(22)
(24)
Endodontisk behandling
30
(25)
Intraligamentell anestesi
97
97
(2)
(22)
Fastsättning/borttagning
av ortodontiska band
50
10
44
7
26
13
11
(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
Infiltrationsanestesi
16
(2)
Suturtagning
8
(33)
Avtryckstagning
31
(28)
Fickdjupsmätning
40 (parodontit)
10 (gingivit)
43
16
(34)
(34)
(35)
(17)
Lågvarvspreparation
12
22
(23)
(24)
Högvarvspreparation
4
22
(23)
(24)
Metod
För att kartlägga incidensen av bakteriemi i samband med olika
åtgärder i munhålan genomfördes en sökning i Pub Med. För
att använda adekvata meshtermer och andra söktermer fick vi
hjälp av Malmö högskolas bibliotekarie. Söktermerna var: Bacteremia [MeSH] AND (Dentistry OR Mastication OR Dental
OR Toothbrush) NOT (”Guideline” [Publication Type] OR
“Review” [Publication Type] OR “Meta-Analysis” [Publication
Type]). Filters: Abstract available, Humans, English. Meshtermen Toothbrush trunkerades.
Sökningen resulterade i 217 publikationer. Publikationer
som inte var relevanta eller där andra utfallsmått än incidens
studerades exkluderades. Trettiosex publikationer erhölls
och bedömdes. Åtgärd och incidens av bakteriemi extraherades. Uppgift om baseline saknades i ett flertal studier.
Majoriteten av de inkluderade studierna beskrev inte magnituden av den rapporterade bakteremin (cfu/mL). Detta
mått är därför inte inkluderat i sammanställningen nedan.
Avseende åtgärden ” rengöring med tandsticka” fanns ingen
sådan studie med i sökningen. Incidensen av bakteriemi efter
denna åtgärd finns däremot beskriven som ett intervall i en
översiktsartikel (1), inlagd i Tabell II.
Några studier rapporterar bakteriemi vid baseline, alternativt i kontrollgruppen om studien utförts som en RCT,
vilket medför att uppgiften om incidens efter åtgärd blir
svårtolkad. Sonbol och medarbetare (24) rapporterar till
exempel så höga baselinevärden som 29 %, 15 %, 10 % respektive 32 % före kofferdamsapplicering, lågvarvspreparation, högvarvspreparation respektive matrisbandsapplicering
inklusive kilning.
Förutom incidens anges magnituden av bakteriemin i
vissa studier. I vår redovisning har vi inte tagit med den
uppgiften. Flera författare har angett osäkerhet angående
betydelsen av magnituden när det gäller infektionsrisk, se till
exempel en nyligen publicerad systematisk studie av Tomas
och medarbetare (40).
44
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell II. Incidens av bakteriemi efter olika
egenaktiviteter.
Egenaktivitet
Incidens (%)
Referens
Tandborstning
39
46 (konv tandb)
78 (eltandb)
13
0 (frisk)
0 (gingivit)
5 (parodontit)
32
0
11
(22)
(36)
(36)
(17)
(18)
(18)
(18)
(12)
(37)
(13)
Rengöring med tandtråd
41 (frisk)
40 (parodontit)
(38)
(38)
Rengöring med tandsticka
20–40
(1)
Tuggning
0
0 (frisk)
0 (gingivit)
20 (parodontit)
0
(39)
(18)
(18)
(18)
(13)
De studier vi har granskat har visat en låg incidens av bakteriemi i samband med tuggning. Detta var överraskande eftersom det finns en uppfattning att tuggning mycket väl kan
orsaka bakteriemi. Både i riktlinjer från AHA (41) och i
översiktsartiklar, till exempel (1), redovisas högre incidens
av bakteriemi i samband med tuggning men det bör påpekas
att dessa uppgifter är hämtade från studier utförda för mer
än 50 år sedan. I litteratursökningen till denna rapport erhölls endast träffar på studier publicerade efter 1991, sannolikt beroende på att indexeringen av valda söktermer inte
omfattade äldre studier.
Incidensen av bakteriemi varierar avsevärt och det finns
ingen klar cut-off mellan egenaktiviteter och åtgärder som
utförs inom tandvården. Om antibiotikaprofylax ska rekommenderas kan det därför vara logiskt att den omfattar alla
åtgärder som involverar gingiva, periapikalt område eller
innebär perforation av oral slemhinna, vilket är vad European Society for Cardiology (ESC) och American Heart
Association (AHA) rekommenderar när det gäller endokarditprofylax (41,42). Det går dock inte att bortse från att
risken för att drabbas av fjärrinfektion eller sepsis till följd av
bakteriemi är väsentligt mycket lägre i samband med tandvård än i samband med daglig tandborstning i hemmet
(43,44). Detta är också orsaken till rekommendationen från
2008 från National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) i England att tandvården inte ska ge antibiotikaprofylax mot endokardit (45). Man kan möjligen dra
slutsatsen att risken för bakteriemi är större vid vissa ingrepp
än andra och att risken också är större vid dessa ingrepp än
vid egenaktiviteter. En sådan slutsats vilar emellertid på en
ganska bräcklig grund.
Referenser
1.
2.
Pallasch TJ, Slots J. Antibiotic prophylaxis and the medically compromised patient. Periodontology 2000 1996;10:107–38.
Roberts GJ, Watts R, Longhurst P, et al. Bacteremia of dental origin
and antimicrobial sensitivity following oral surgical procedures in
children. Pediatric Dentistry 1998;20(1):28–36.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Rajasuo A, Nyfors S, Kanervo A, et al. Bacteremia after plate removal
and tooth extraction. International Journal of Oral and Maxillofacial
Surgery 2004;33(4):356–60. doi:10.1016/j.ijom.2003.10.004.
Okabe K, Nakagawa K, Yamamoto E. Factors affecting the occurrence
of bacteremia associated with tooth extraction. International Journal
of Oral and Maxillofacial Surgery 1995;24(3):239–42.
Vergis EN, Demas PN, Vaccarello SJ, et al. Topical antibiotic prophylaxis
for bacteremia after dental extractions. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral
Pathology, Oral Radiology, and Endodontics 2001;91(2):162–5.
Bahrani-Mougeot FK, Paster BJ, Coleman S, et al. Identification of
oral bacteria in blood cultures by conventional versus molecular methods. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology,
and Endodontics 2008;105(6):720–4. doi:10.1016/j.tripleo.2008.
02.009.
Tomas I, Alvarez M, Limeres J, et al. Prevalence, duration and aetiology of bacteraemia following dental extractions. Oral Diseases
2007;13(1):56–62. doi:10.1111/j.1601-0825.2006.01247.x.
Diz Dios P, Tomas Carmona I, Limeres Posse J, et al. Comparative
efficacies of amoxicillin, clindamycin, and moxifloxacin in prevention
of bacteremia following dental extractions. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 2006;50(9):2996–3002. doi:10.1128/AAC.0155005.
Oncag O, Aydemir S, Ersin N, et al. Bacteremia incidence in pediatric
patients under dental general anesthesia. Congenital Heart Disease
2006;1(5):224–8. doi:10.1111/j.1747-0803.2006.00039.x.
Roberts GJ, Simmons NB, Longhurst P, et al. Bacteraemia following
local anaesthetic injections in children. British Dental Journal
1998;185(6):295–8.
Barbosa M, Carmona IT, Amaral B, et al. General anesthesia increases
the risk of bacteremia following dental extractions. Oral Surgery, Oral
Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics
2010;110(6):706–12. doi:10.1016/j.tripleo.2010.03.011.
Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et l. Bacteremia associated
with
toothbrushing
and
dental
extraction.
Circulation
2008b;117(24):3118–25. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.
758524.
Maharaj B, Coovadia Y, Vayej AC. An investigation of the frequency
of bacteraemia following dental extraction, tooth brushing and chewing. Cardiovascular Journal of Africa 2012;23(6):340–4.
doi:10.5830/CVJA-2012-016; 10.5830/CVJA-2012-016.
Tomas I, Pereira F, Llucian R, et al. Prevalence of bacteraemia following third molar surgery. Oral Diseases 2008;14(1):89–94.
doi:10.1111/j.1601-0825.2006.01359.x.
Pineiro A, Tomas I, Blanco J, et al. Bacteraemia following dental implants’ placement. Clinical Oral Implants Research 2010;21(9):913–8.
doi:10.1111/j.1600-0501.2010.01928.x.
Assaf M, Yilmaz S, Kuru B, et al. Effect of the diode laser on bacteremia associated with dental ultrasonic scaling: A clinical and microbiological study. Photomedicine and Laser Surgery 2007;25(4):250–6.
doi:10.1089/pho.2006.2067.
Kinane DF, Riggio MP, Walker KF, et al. Bacteraemia following periodontal procedures. Journal of Clinical Periodontology
2005;32(7):708–13. doi:10.1111/j.1600-051X.2005.00741.x.
Forner L, Larsen T, Kilian M, et al. Incidence of bacteremia after
chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal
inflammation. Journal of Clinical Periodontology 2006;33(6):401–7.
doi:10.1111/j.1600-051X.2006.00924.x.
Cherry M, Daly CG, Mitchell D, et al. Effect of rinsing with povidoneiodine on bacteraemia due to scaling: A randomized-controlled trial.
Journal of Clinical Periodontology 2007;34(2):148–55. doi:10.1111/
j.1600-051X.2006.01025.x.
Lofthus JE, Waki MY, Jolkovsky DL, et al. Bacteremia following
subgingival irrigation and scaling and root planing. Journal of Periodontology 1991;62(10):602–7.
Morozumi T, Kubota T, Abe D, et al. Effects of irrigation with an
antiseptic and oral administration of azithromycin on bacteremia
caused by scaling and root planing. Journal of Periodontology
2010;81(11):1555–63. doi:10.1902/jop.2010.100163.
Roberts GJ, Holzel HS, Sury MR, et al. Dental bacteremia in children.
Pediatric Cardiology 1997;18(1):24–7.
Roberts GJ, Gardner P, Longhurst P, et al. Intensity of bacteraemia
associated with conservative dental procedures in children. British
Dental Journal 2000;188(2):95–8.
Sonbol H, Spratt D, Roberts GJ, et al. Prevalence, intensity and identity of bacteraemia following conservative dental procedures in children. Oral Microbiology and Immunology 2009;24(3):177–82.
doi:10.1111/j.1399-302X.2008.00492.x.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
45
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
25. Savarrio L, Mackenzie D, Riggio M, et al. Detection of bacteraemias
during non-surgicalroot canal treatment. Journal of Dentistry
2005;33(4):293–303. doi:10.1016/j.jdent.2004.09.008.
26. Rosa EA, Rached RN, Tanaka O, et al. Preliminary investigation of
bacteremia incidence after removal of the haas palatal expander. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics : Official
Publication of the American Association of Orthodontists, its Constituent Societies, and the American Board of Orthodontics
2005;127(1):64–66. doi:10.1016/j.ajodo.2004.07.032.
27. McLaughlin JO, Coulter WA, Coffey A, et al. The incidence of bacteremia after orthodontic banding. American Journal of Orthodontics
and Dentofacial Orthopedics : Official Publication of the American
Association of Orthodontists, its Constituent Societies, and the American Board of Orthodontics 1996;109(6):639–44.
28. Lucas VS, Omar J, Vieira A, et al. The relationship between odontogenic bacteraemia and orthodontic treatment procedures. European
Journal of Orthodontics 2002;24(3):293–1.
29. Erverdi N, Biren S, Kadir T, et al. Investigation of bacteremia following
orthodontic debanding. The Angle Orthodontist 2000;70(1):11–4;
discussion 15. doi:2.
30. Lucas VS, Kyriazidou A, Gelbier M, et al. Bacteraemia following debanding and gold chain adjustment. European Journal of Orthodontics
2007;29(2):161–5. doi:10.1093/ejo/cjl085.
31. Burden DJ, Coulter WA, Johnston CD, et al. The prevalence of bacteraemia on removal of fixed orthodontic appliances. European Journal
of Orthodontics 2004;26(4):443–7.
32. Gurel HG, Basciftci FA, Arslan U. Transient bacteremia after removal
of a bonded maxillary expansion appliance. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics : Official Publication of the
American Association of Orthodontists, its Constituent Societies, and
the American Board of Orthodontics 2009;135(2):190–3.
doi:10.1016/j.ajodo.2007.03.035.
33. Brown AR, Papasian CJ, Shultz P, et al. Bacteremia and intraoral suture removal: Can an antimicrobial rinse help? Journal of the American
Dental Association (1939), 1998;129(10):1455–61.
34. Daly CG, Mitchell DH, Highfield JE, et al. Bacteremia due to periodontal probing: A clinical and microbiological investigation. Journal of
Periodontology 2001;72(2):210–4. doi:10.1902/jop.2001.72.2.210.
35. Daly C, Mitchell D, Grossberg D, et al. Bacteraemia caused by periodontal probing. Australian Dental Journal 1997;42(2):77–80.
36. Bhanji S, Williams B, Sheller B, et al. Transient bacteremia induced by
toothbrushing a comparison of the sonicare toothbrush with a conventional toothbrush. Pediatric Dentistry 2002;24(4):295–9.
Samtliga läkemedelsrekommendationer finns på
www.lakemedelsverket.se
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
37. Hartzell JD, Torres D, Kim P, et al. Incidence of bacteremia after
routine tooth brushing. The American Journal of the Medical Sciences
2005;329(4):178–80.
38. Crasta K, Daly CG, Mitchell D, et al. Bacteraemia due to dental flossing.
Journal of Clinical Periodontology 2009;36(4):323–32. doi:10.1111/
j.1600-051X.2008.01372.x.
39. Murphy AM, Daly CG, Mitchell DH, et al. Chewing fails to induce
oral bacteraemia in patients with periodontal disease. Journal of Clinical Periodontology 2006;33(10):730–6. doi:10.1111/j.1600-051X.
2006.00980.x.
40. Tomas I, Diz P, Tobias A, et al. Periodontal health status and bacteraemia
from daily oral activities: Systematic review/meta-analysis. Journal of
Clinical Periodontology 2012;39(3):213–28. doi:10.1111/j.1600-051X.
2011.01784.x; 10.1111/j.1600-051X.2011.01784.x.
41. Wilson W, Taubert K A, Gewitz M, et al. Prevention of infective endocarditis: Guidelines from the american heart association: A guideline
from the american heart association rheumatic fever, endocarditis and
kawasaki disease committee, council on cardiovascular disease in the
young, and the council on clinical cardiology, council on cardiovascular surgery and anesthesia, and the quality of care and outcomes research interdisciplinary working group. Journal of the American Dental
Association (1939), 2007;138(6):739–45, 747–60.
42. Habib G, Hoen B, Tornos P, et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): The
task force on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis of the european society of cardiology (ESC). endorsed by
the european society of clinical microbiology and infectious diseases
(ESCMID) and the international society of chemotherapy (ISC) for
infection and cancer. European Heart Journal 2009;30(19):2369–
2413. doi:10.1093/eurheartj/ehp285.
43. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, et al. Bacteremia associated with
toothbrushing and dental extraction. Circulation 2008a;117(24):3118–
25. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 107.758524.
44. Roberts GJ. Dentists are innocent! ”everyday” bacteremia is the real
culprit: A review and assessment of the evidence that dental surgical
procedures are a principal cause of bacterial endocarditis in children.
Pediatric Cardiology 1999;20(5):317–25.
45. Centre for Clinical Practice at NICE (UK) 2008.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikaprofylax vid oral- och käkkirurgi
hos i övrigt friska patienter
Bo Sunzel
Bakgrund
Målet med antibiotikaprofylax till i övrigt friska patienter är
att förhindra postoperativa sårinfektioner (SSI: surgical site
infections) vid operativa ingrepp i munhålan (1). Riskfaktorer för utveckling av SSI är ålder, övervikt, allmäntillstånd
(ASA-klassificering), rökvanor, klassifikation av sår (clean,
clean contaminated, contaminated respektive dirty wounds),
komplexitet av operation samt målorgan (2,3).
Kirurgiska ingrepp i munslemhinnor, tandutskott och
käkar förorsakar nödvändigtvis kontamination av såret då
den kirurgiska incisionen passerar slemhinna samt djupare
lager av vävnad med en endogen mikroflora. Det kirurgiska
ingreppet involverar inte sällan även periost, muskelskikt och
benvävnad. En infektion kan även uppstå vid en kontamina-
tion under operativa ingrepp som är komplicerade, ger stor
vävnadsskada, har lång operationstid och när implantat
opereras in. Dessa ingrepp klassificeras som ”clean contaminated surgery”(1,2). En bakteriell kontamination kan även
uppstå vid traumatiska skador i munhålan som exempelvis av
mjukvävnad, tänder och käkfrakturer som kommunicerar
med munhålan. Öppna frakturer av mandibeln klassificeras
som contaminated surgery.
Denna sammanställning avser friska patienter och ett
annat ställningstagande får övervägas när det gäller riskpatienter enligt ASA-klassifikation > 2, patienter med kraftigt
nedsatt immunförsvar och vid tung immunosupprimerande
behandling inklusive behandling med steroider i höga doser,
kemo- och/eller radioterapi och bisfosfonater.
Tabell I. Klassifikation av sår och deras risk för lokal postoperativ sårinfektion (1,2).
Sårklassifikation
Definition
Sårklass
Risk för infektion
Rena
Kutan incision i icke-infekterad vävnad
0
Låg
Rena-kontaminerade
Transoral maxillofacial kirurgi
1
Kontaminerade
Ingrepp i inflammerad vävnad, färska traumatiska sår
samt öppna frakturer
2
Orena/infekterade
Ingrepp i sår, kontaminerade med t.ex. grus eller jord,
infekterad vävnad
3
Hög
Tabell II. Indelning av patienter enligt ASA (American Society of Anesthesiology) (1).
ASA- klassificering
Benämning
Definition
1
Frisk
Ingen organisk sjukdom, fysiologisk eller psykisk störning. God fysisk
funktion. Ålder < 80 år.
2
Sjukdom utan
funktionsnedsättning
Väl kontrollerad sjukdom i ett organ som inte orsakar funktionell begränsning,
t.ex. diabetes utan organfunktionsnedsättning, hypertoni, rökare utan KOL,
obesitas med BMI > 30 men < 35. Graviditet.
3
Sjukdom med
funktionsnedsättning
Kontrollerat sjukdomstillstånd i mer än ett organ eller allvarligt sjukdomstillstånd i ett organ som orsakar funktionsnedsättning, t.ex. diabetes med
organpåverkan, genomgången hjärtinfarkt (> 6 månader), angina pectoris, väl
kontrollerad hjärtsvikt, njursvikt, dåligt kontrollerad hypertoni, obesitas med
BMI > 35.
4
Svår systemsjukdom
Svår systemsjukdom som är potentiellt livshotande. Den funktionella
begränsningen kan betingas av den aktuella sjukdomen som patienten ska
opereras för eller av annan patologisk process, t.ex. instabil angina pectoris,
viloangina, uttalad hjärtinsufficiens, nyligen genomgången hjärtinfarkt
(< 6 månader), pågående hjärtinfarkt, avancerad lung-, njur- eller leverinsufficiens.
5
Moribund
Patient som inte förväntas överleva 24 timmar utan operation, t.ex. rupturerat
aortaaneurysm i chock, multiorgansvikt, sepsis med hemodynamisk instabilitet.
6
Död
Potentiell organdonator.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
47
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
SBU-rapporten Antibiotikaprofylax vid kirurgiska
ingrepp (2010)
Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) har
granskat det vetenskapliga underlaget för antibiotikaprofylax
vid oral- och käkkirurgi (4).
En systematisk översikt över relevant litteratur från tillgängliga databaser till och med 2009 gjordes i avsikt att
försöka besvara följande frågor:
• Vid vilka kirurgiska ingrepp i munhålan och angränsande områden föreligger sådan kunskap att det är motiverat med antibiotikaprofylax för att förebygga postoperativa sårinfektioner eller andra komplikationer?
• För vilket preparat, vilken dos och vilken duration finns
evidens för antibiotikaprofylax?
Varje studie kvalitetsgranskades, endast prospektiva studier med kontrollgrupp inkluderades. Evidensstyrkan är bedömd enligt Grade och graderades i fyra nivåer: Starkt vetenskapligt underlag; Måttligt starkt vetenskapligt underlag;
Begränsat vetenskapligt underlag; Otillräckligt vetenskapligt
underlag.
I SBU-rapporten redovisas följande slutsatser (4):
• Antibiotikaprofylax vid implantatkirurgi, frakturbehandling i underkäken och anomalikirurgi ger en minskning av implantatförluster respektive sårinfektioner.
• Det finns ingen evidens för att utsträckt profylax utöver
en dos före operationen ger bättre effekt.
• Det vetenskapliga underlaget är inte tillräckligt för att
avgöra vilket antibiotikum som har den bästa effekten.
• För antibiotikaprofylax vid övriga kirurgiska ingrepp i
munhåla och käkar är det vetenskapliga underlaget
otillräckligt eller motsägande.
Sammanfattningsvis konstaterar SBU att samtliga slutsatser bygger på ett begränsat vetenskapligt underlag. Lika
många studier visade positiv effekt av antibiotikaprofylax
som ingen effekt. Tydligaste effekten kunde ses vid frakturbehandling och anomalikirurgi. Ett mindre antal studier
(fem stycken) jämför kort profylax (från enstaka dos upp till
en dag) med lång profylax (upp till en vecka). I inget fall kan
någon fördel med att ge sådan utsträckt profylax påvisas.
Dokumentation efter 2009
En kompletterande systematisk översikt av relevant litteratur
har genomförts till och med 2011. Denna sökning har inte
funnit vetenskap som bestrider SBUs slutsatser men inkluderas i nedanstående rekommendationer som komplement.
Nuvarande evidensläge för antibiotikaprofylax vid olika käkkirurgiska ingrepp
Anomalikirurgi
Frekvensen av postoperativa infektioner varierar från 25 (5)
upp till 50 % (6) hos patienter som inte fått antibiotikaprofylax inför ingreppet och den genomsnittliga risken för en infektion är 13 % hos patienter som fått antibiotikaprofylax (4).
Profylax med 1–3 intravenösa antibiotikadoser under högst
ett dygn, beroende på operationens längd, ger inte fler sårinfektioner eller andra komplikationer än om en längre tids
”profylaxbehandling” ges (4,7,8). För denna typ av ingrepp
rekommenderas således antibiotikaprofylax under högst ett
48
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
dygn. I första hand rekommenderas parenteralt bensylpenicillin (3 g, 1–3 doser), eller klindamycin (600 mg, 1–3 doser)
till penicillinallergiska patienter.
Frakturkirurgi
Infektionsrisken i samband med frakturer har visats vara betydligt högre i underkäken än i överkäken. Signifikant lägre
infektionsrisk har rapporterats om antibiotikaprofylax ges
vid kirurgisk behandling av öppen mandibelfraktur. Antibiotikaprofylax under maximalt ett dygn rekommenderas i
dessa situationer (4). I första hand rekommenderas parenteralt bensylpenicillin (3 g, 1–3 doser), eller klindamycin
(600 mg, 1–3 doser) till penicillinallergiska patienter. I fall
då infektion misstänks/konstateras kan fortsatt antibiotikabehandling vara aktuell.
Implantatkirurgi
Det finns begränsad evidens för nyttan av antibiotikaprofylax
vid fixturinstallation. Tillgängliga data talar för en svag reduktion av antalet implantatförluster om preoperativ antibiotikaprofylax ges (från 5 % till 2 %), dvs. man måste ge 33
patienter antibiotikaprofylax för att förebygga ett fall av fixturförlust. Misslyckandefrekvensen tycks inte vara lägre vid
fortsatt administrering av antibiotika efter operationen
(4,9). Om antibiotikaprofylax bedöms vara indicerad, till
exempel till en patient med en kombination av flera riskfaktorer, rekommenderas i första hand en dos amoxicillin (2 g)
alternativt klindamycin (600 mg) till penicillinallergiker, 60
minuter före ingreppet.
Bentransplantation
I en prospektiv randomiserad placebokontrollerad pilotstudie på patienter som genomgick mindre bentransplantationer, visades att infektionsfrekvensen reducerades med antibiotikaprofylax. Fyra av tio patienter i placebogruppen fick
postoperativa sårinfektioner jämfört med ingen av de tio i
profylaxgruppen (10). I en annan studie, där man jämförde
endosprofylax med ”flerdygnsprofylax”, noterades ingen
skillnad i infektionsfrekvens mellan grupperna (4). I ytterligare en studie där en dos klindamycin jämfördes med en dos
fenoximetylpenicillin sågs ingen skillnad i infektionsfrekvens
mellan grupperna (4). Vid bentransplantation rekommenderas endos amoxicillin (2 g) preoperativt, till penicillinallergiker klindamycin (600 mg).
Övrig dentoalveolär kirurgi
Det finns otillräckligt eller motsägande vetenskapligt underlag
för antibiotikaprofylax vid övrig dentoalveolär kirurgi. Antibiotikaprofylax rekommenderas därför inte i normalfallet (4).
Slutsats
Evidensläget för antibiotikaprofylax inom käkkirurgi är
svagt, med undantag för kirurgisk behandling av frakturer
och käkanomalier. Det finns begränsad evidens för nyttan av
antibiotikaprofylax vid fixturinstallation samt vid bentransplantationer i munhålan.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, et al. Guidline for prevention
of surgical site infection, 1999. Infect Control Hosp Epidemiol
1999;20(4):247–8.
Definitions, surveillance and risk factors. In: Surgical site infection,
Prevention and treatment of surgical site infection. Nice clinical guideline 74. Issue Date: October 2008 www.nice.org.uk/CG74. CG74,
PDF, Surgical site infection: full guideline.
Kyriyama T, Lewis MAO, Williams DW. Infections of the oral and
maxillofacial wounds. In: Andersson L, Kahnberg KE, Pogrel MA
(eds). Oral and Maxillofacial Surgery Whiley-Blackwell, 2010;556–
62.
SBU. Antibiotika profylax vid kirurgiska ingrepp. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2010, SBU-rapport nr 200 ISBN 978-91-85413-36-2.
ISSN 1400-1403.
Peterson LJ. Antibiotic prophylaxis against wound infections in Oral
and Maxillofacial Surgery. J Oral Maxillofac Surg 1990;48:617–20.
Zijderveld SA, Smeele LE, Kostense, et al. Preoperative antibiotic
profylaxis in orthognatic suregery: A randomized, double-blind, and
placebo-controlled clinical study 1999;57:1403–6.
7.
Lindeboom JAH, Baas EM, Kroon FHM. Prophylactic single-dose
administration of 600 mg clindamycin versus 4-time administration
of 600 mg clindamycin in orthognatic surgery: A prospective randomized study in bilateral mandibular sagittal ramus osteotomies.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;95:145–9.
8. Tan SK, Lo J, Zwahlen R A. Perioperative antibiotic prophylaxis in
orthognatic surgery: a systematic review and meta-analysis of clinical
trials. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
2011;112:19–27.
9.
Esposito M, Worthington HV, Loli V, et al. Interventions for replacing
missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent
complications. (Review) The Cochrane Library 2010 Issue 7.
10. Lindeboom JAH, van den Akker HP. A prospective placebo-controlled
double blind trial of antibiotic profylaxis in intraral bone grafting
procedures: a pilot study. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral
Radiol and Endod 2003;96:669–72.
Du vet väl att samtliga bakgrundsdokumentationer finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
49
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikaprofylax i tandvården vid diabetes mellitus
Björn Zethelius
Sammanfattning
Genomgången litteratur anger att antibiotikaprofylax inte bör ges generellt till diabetiker vid tandvård utan att en individuell
bedömning ska göras med hänsyn till typ av ingrepp och bedömd risk för infektion relaterad till ingreppet samt inkludera
bedömning av patientens glukometabola kontroll.
Vid diabetes bör uppmärksamhet riktas mot patienter med längre sjukdomsduration, diabetesrelaterade komplikationer,
behov av kombinationsbehandling och rökning då dessa faktorer sammantaget innebär att dessa patienter oftare har sämre
glukometabol kontroll.
Diabetes som behandlas farmakologiskt kan vid okontrollerat högt plasmaglukos behöva regleras genom optimering av
glukossänkande behandling innan planerat tandvårdsingrepp.
Vid okontrollerade höga glukosvärden bör man i sådana fall avvakta med andra ingrepp än de av akut karaktär då antibiotikaprofylax kan behöva övervägas. I denna bedömning bör vägas in om patienten har komplikationer eller organpåverkan av sin
diabetes.
Individuell riskbedömning bör göras inför tandvård och käkkirurgiska ingrepp hos patienter med diabetes. Samverkan
mellan tandläkare och patientens behandlande läkare för sådan klinisk bedömning bör ha förutsättningar att vara god. Bedömningen gäller patientens förutsättningar för lyckad utgång av planerad åtgärd å ena sidan och patientens bedömda individuella risk för infektion och dess eventuella följder å andra sidan. Sådan klinisk diskussion kommer vid behov att behöva föras
mellan tandläkare och behandlande läkare i varje enskilt fall.
Om och när det kan vara aktuellt så är den profylax som rekommenderas i engångsdos, inom en timme före planerat ingrepp,
peroralt amoxicillin 2 g till vuxna, i andra hand klindamycin i engångsdos, 600 mg till vuxna vid penicillinallergi.
Bakgrundsdokumentation
Diabetes är en sjukdom som tandläkaren frekvent möter hos
patienter i sin praktik. Diabetes medför en ökad risk för
mikro- och makrovaskulära komplikationer. Typ 1-diabetes
debuterar i yngre år och kräver insulinbehandling. Typ
2-diabetes är vanligare från och med medelåldern och frekvensen ökar med stigande ålder. Typ 2-diabetiker kan behöva
insulinbehandling med hänsyn till sjukdomens progressiva
natur. Längre duration av typ 2-diabetes åtföljs av ökad
frekvens av insulinbehandling. Nationella riktlinjer finns för
diabetesvården i Sverige (1).
Svensk diabetesvård kvalitetssäkras genom det Nationella
Diabetesregistret, NDR. Årsrapporter från NDR visar att en
väsentlig andel av patienter med diabetes inte når uppsatta
mål för glukometabol kontroll (2). I en nyligen publicerad
forskningsrapport (3) framgår att svenska typ 2-diabetespatienter med längre duration av sjukdomen och kombinationsbehandling med tabletter och insulin har mer frekvent
förekomst av sämre glukometabol kontroll. Vid diabetes föreligger också högt blodtryck och blodfettsrubbningar i
större omfattning än hos icke-diabetiker och i NDRs årsrapporter framgår också att cirka var femte diabetiker är rökare.
Sammantaget innebär dessa riskfaktorer en ökad sjuklighet
och mortalitet i kardiovaskulära sjukdomar. Mikrovaskulära
komplikationer i ögonbottnar, perifera nervsystemet och i
njurar förekommer i ökad frekvens med längre duration av
diabetessjukdomen. Diabetes är den främsta orsaken till
behov av uremivård vilket kan medföra att njurtransplantation genomförs.
50
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Parodontit (tandlossning) påverkar bindväven invid och
omkring tänderna, orsakat av bakterier som fäster på och
växer på tandytorna och som är vanligare vid diabetes och
vid rökning. Sannolikt bidrar förändringar i munslemhinnans kapillärer till en ökad infektionsbenägenhet. Hyperglykemi kan ge intorkning och bristande salivproduktion. Sambandet är komplext då tandinfektioner i sin tur kan orsaka
hyperglykemi vid diabetes. Vid diabetes är sårläkning respektive infektionsbenägenhet vid kirurgiska ingrepp generellt högre, kopplat framförallt till sämre glukometabol
kontroll (4). Specifika riskfaktorer för infektion i samband
med tandingrepp hos diabetiker är väsentligen lite undersökt
(5). Robusta data från kontrollerade interventionsstudier
avseende antibiotikaprofylax vid tandingrepp hos diabetiker
saknas.
Flera internationella guidelines ger rekommendationer om
antibiotikaprofylax vid tandvård för diabetiker. Dessa är i
mångt och mycket baserade på konsensus bland kliniker
emedan området karakteriseras av bristande evidens för effekt
av antibiotikaprofylax men samtidigt också av avsaknad av
studier som utesluter negativa effekter av att avstå från antibiotikaprofylax (4). SBU har i sin genomgång 2010 i form av
systematisk litteraturöversikt inte identifierat hållpunkter för
att antibiotikaprofylax ska ges generellt till diabetiker.
Nedan sammanfattas ståndpunkter som uttrycks i de
guidelines i Europa, USA och Kanada som identifierats.
Dessa utgör i mångt och mycket konsensusutlåtanden. SBUs
systematiska litteraturöversikt från 2010 refereras också
nedan (6).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Rekommendationer i ett urval av guidelines
och review-artiklar
Den franska läkemedelsmyndigheten (7) anger med stöd av
konsensus hos av myndighetens anlitade experter att: Patienter med en okontrollerad kronisk sjukdom, inkluderande diabetes, som undergår invasiv procedur inklusive oral kirurgi
eller procedurer associerade med blödning rekommenderas
antibiotikaprofylax (Professional consensus). Vid icke invasiva procedurer med liten risk för blödning rekommenderas
inte profylax till diabetiker (Professional consensus).
Ett spanskt konsensusdokument (8) författat av olika
sammanslutningar för tandvård och oralkirurgi anger att
diabetes är ett tillstånd med generellt ökad infektionsrisk
och dokumentet fokuserar på om det orala ingreppet är att
betrakta som rent eller orent. I dokumentet rekommenderar
man individuellt ställningstagande i varje enskilt fall och
anger att tillvägagångssättet är subjektivt. Beslut ska grundas på en sammanvägning av patientens riskfaktorer för
lokal eller systemisk infektion och den risk som ingreppet i
sig medför.
En amerikansk guideline för pediatrisk tandvård (9) med
rekommendationer för behandling av barn i tandvården rekommenderar kontakt med barnets läkare för alla patienter
med nedsatt immunsystem, till vilka diabetes utan närmare
specifikation räknas i denna guideline, för diskussion om
profylax inför invasiva procedurer.
En kanadensisk guideline (10) anger att patienter med en
okontrollerad diabetes som undergår invasiv procedur rekommenderas antibiotikaprofylax. Vid icke invasiva procedurer med liten infektionsrisk rekommenderas inte profylax
till välkontrollerade diabetiker. Konsultationer med patientens behandlande läkare kan behövas i enskilda fall.
I en review-artikel angående val av antibiotikaprofylax
(11) rekommenderas amoxicillin i kombination med klavulansyra vilket skiljer sig från de övriga konsensusdokumenten. Det vetenskapliga underlaget för detta är oklart. Viktigt
i sammanhanget är att beakta risken för utveckling av antibiotikaresistens vilket belyses i en nyligen publicerad reviewartikel (12).
SBU gjorde 2010 en genomgång av antibiotikaprofylax
vid kirurgiska ingrepp (6) och fann inga hållpunkter som
talade för att ge generell antibiotikaprofylax till diabetiker i
syfte att förebygga bakterieutsvämning i blod med hänvisning till en systematisk översikt av evidensläget vad gäller
antibiotikaprofylax i tandläkarpraktik (13). Denna systematiska översikt har av SBU bedömts vara en komplett systematisk genomgång på området och den systematiska genomgången fann att studieunderlaget inte medgav en metaanalys
av tillgängliga studier. Sammantaget är det vetenskapliga
underlaget inom området bristfälligt. Nyttan av antibiotikaprofylax inför ingrepp i munhålan hos diabetiker är
oklart.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Nationella riktlinjer för diabetesvården (2010). http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerfordiabetesvarden.
Nationella Diabetesregistret, Årsrapport, 2011 års resultat. https://
www.ndr.nu/.
Ekström N, Miftaraj M, Svensson AM, et al. Glucose-lowering treatment and clinical results in 163 121 patients with type 2 diabetes: An
observational study from the Swedish national diabetes register. Diabetes Obes Metab. 2012 Aug;14(8):717-726. PMID: 22364580.
Silvia Martí Álamo, Yolanda Jiménez Soriano, Mª Gracia Sarrión
Pérez. Dental considerations for the patient with diabetes. J Clin Exp
Dent 2011;3(1):e25–30. Review.
Barasch A, Safford MM, Litaker MS, et al. Risk factors for oral postoperative infection in patients with diabetes. Spec Care Dentist
2008;28(4):159–66. Review.
SBU 2010. Antbiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp – En systematisk
litteraturöversikt.
French Health Products Safety Agency (Afssaps). Prescribing antibiotics in odontology and stomatology. Recommendations by the French
Health Products Safety Agency. Fundam Clin Pharmacol
2003;17(6):725–9.
Gutiérrez JL, Bagán JV, Bascones A, et al. Consensus document on
the use of antibiotic prophylaxis in dental surgery and procedures.
Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11(2):E188–205.
Guideline on antibiotic prophylaxis for dental patients at risk for infection. American Academy on Pediatric Dentistry Clinical Affairs
Committee; American Academy on Pediatric Dentistry Council on
Clinical Affairs. Pediatr Dent 2008–2009;30(7 Suppl):215–8.
CDA Position on Antibiotic Prophylaxis for Dental Patients at risk.
(www.cda-adc.ca).
Maestre Vera JR, Gómez-Lus Centelles ML. Antimicrobial prophylaxis in oral surgery and dental procedures. Med Oral Patol Oral Cir
Bucal 2007;12(1):E44–52. Review.
Weiss A, Dym H. Review of antibiotics and indications for prophylaxis. Dent Clin North Am 2012;56(1):235–44. Review.
Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, et al. The evidence base for the
efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc
2007;138(4):458–74.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
51
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikaprofylax i tandvården
Patienter med hematologiska sjukdomar
Honar Cherif
Patienter som behandlas med cytostatika för hematologiska
maligniteter drabbas i stor utsträckning av allvarliga infektioner som ger ökad morbiditet och mortalitet (1,2). Den
immunhämmande effekten av både sjukdomen och behandlingen, med försämrad lymfocytfunktion och neutropeni,
bidrar till detta. Genomgång av invasiva diagnostiska eller
terapeutiska åtgärder liksom biopsitagning, inläggning av
central venkateter och splenektomi innebär också ökad risk
för svåra infektioner hos dessa patienter.
Bakteriemi är en vanlig orsak till morbiditet och mortalitet hos neutropena patienter. Ett skifte från gramnegativa till
grampositiva bakterier som etiologi till bakteriemi har rapporterats sedan 1980-talet i flera studier (3). Majoriteten av
dessa studier är gjorda på patienter som tidigare erhållit
antibiotikaprofylax med kinoloner vilket fortfarande är rutin
på en del hematologi-/onkologikliniker i Sverige. Vid analys
av 1 402 kliniskt signifikanta bakteriemier hos 927 patienter
med hematologiska maligniteter, behandlade på Karolinska
sjukhuset under en lång period av 14 år, kunde man konstatera en stabil förekomst av alfa-hemolytiska streptokocker,
som oftast härstammar från munhålan, vid 10–15 % av bakteriemierna (4). Dessutom kan alfa-streptokocker ge upphov
till livshotande komplikationer liksom snabb utveckling av
septisk chock och andningssvikt (ARDS) hos dessa patienter.
Majoriteten av isolerade alfa-hemolytiska streptokockstammar är fortfarande känslig för ampicillin men man kan ana
en tendens till ökande resistensutveckling (5).
Patienter som genomgår högdos cytostatikabehandling
med hematopoietiskt stamcellsstöd har en ökad risk för allvarliga infektioner. Hematopoietiskt stamcellsstöd är en väletablerad behandlingsmodalitet som används vid behandling
av vissa cancersjukdomar som leukemi och lymfcancer. Patienten behandlas med intensiv högdoscytostatika som även
utplånar den friska delen av benmärgen. Därefter ges stamceller tagna från blod eller benmärg för att ersätta den skadade benmärgen med friska celler.
Efter en initial långdragen neutropeni, där nästan alla
patienter drabbas av neutropen feber, kommer en längre period med nedsatt lymfocyttal och funktion, risk för Graft
Versus Host-reaktion (GVHD), risk för avstötning och
behov av flera månaders behandling med immunhämmande
mediciner.
Cancerpatienter som får behandling med intravenösa
bisfosfonater (vanligast patienter med myelom och metastaserande bröstcancer eller melanom) har ökad risk för besvärande käkbensnekroser (osteonekros) (6,7). Mekanismen
bakom denna svårbehandlade komplikation är inte väl kartlagd och en direkt koppling till infektion finns inte. Samtidigt
har man genom tidig tandsanering (innan start av bisfosfonater) och undvikandet av invasiva tandåtgärder efter bisfosfonatbehandling kunnat minska förekomsten av osteonekroser markant.
52
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Till vilka patientgrupper inom hematologi
rekommenderas antibiotikaprofylax?
Hos immunhämmade patienter, och framför allt vid neutropeni, löper patienten ökad risk för bakteriemi och sepsis om
man utsätter patienten för ingrepp som mobiliserar bakterier
till blodet som bukoperation, manipulering av infekterad
CVK och tandingrepp. Välplanerade kliniska studier för
kartläggning av antibiotikaprofylax vid tandingrepp hos
dessa patienter saknas. Med tanke på risk för livshotande
septikemi vid ett sådant ingrepp är det väl överenskommet i
alla internationella och lokala riktlinjer att antibiotikaprofylax ska ges (8,9). Nationella riktlinjer med specifik inriktning
på hematologipatienter saknas.
I princip alla kliniker som handlägger patienter som behandlas med cytostatika har etablerade och skrivna rutiner beträffande tandvården. Bedömning av tandstatus och tandsanering utförs rutinmässigt inför start av cytostatika, skriftlig
information ges till patienten om munhygien, extra mjuka
tandborstar, icke nödvändiga tandingrepp undviks helt och
profylax med antibiotika ges inför blodiga tandingrepp (10).
När det gäller patienter med pågående immunsupprimerande behandling efter genomgången stamcellstransplantation är läget beträffande antibiotikaprofylax vid tandvård mer
komplicerad. Underliggande sjukdom, ålder, graden av
GVHD, intensiteten i den immunhämmande medicineringen och andra patientrelaterade faktorer bestämmer patientens benägenhet till allvarliga infektionskomplikationer.
Nationella riktlinjer saknas. De flesta behandlande läkare rekommenderar antibiotikaprofylax baserad på internationell
konsensus/internationella riktlinjer och begreppet tungt immunhämmade patienter är mycket svårt att definiera och därför föredrar man att ge antibiotika jämfört med att ta risken
för infektionskomplikationer hos dessa, i övrigt mycket sköra
patienter (8,9,11).
Till cancerpatienter som behandlas med regelbundna bisfosfonatinfusioner finns det inte heller några riktlinjer om
antibiotikaprofylax. Rekommendationerna varierar därför
från en klinik till annan i landet. I en retrospektiv studie med
178 myelompatienter med pågående bisfosfonatbehandling
rapporterade man åtta fall av osteonekros hos patienter som
inte fått antibiotikaprofylax medan inga fall rapporterades hos
de patienter som hade fått antibiotika inför tandingreppet
(12). Majoriteten av de få internationella riktlinjer som finns
publicerade rekommenderar antibiotikaprofylax till dessa patienter vid tandvård (13–15).
Patienter med andra hematologiska sjukdomar liksom patienter med hemoglobinopatier, kroniska leukemier, myelom,
splenektomi m.m. löper ökad risk för infektioner. Dock har
man hos dessa patienter inte kunnat konstatera risk för infektionskomplikationer vid tandvård. Karaktären av infektioner
som dessa patienter drabbas av kan med säkerhet relateras till
andra bakterier som inget har med munhålan att göra. Antibiotikaprofylax rekommenderas inte rutinmässigt vid tandvård hos dessa patienter.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vid vilka typer av tandingrepp
rekommenderas antibiotikaprofylax?
Antibiotikaprofylax ges vid invasiva/blodiga ingrepp.
Typ och duration av antibiotikaprofylax?
Vid hälften av hematologklinikerna i Sverige används kinolonantibiotikaprofylax (nästan alltid ciprofloxacin) under
neutropenifasen efter cytostatikabehandling. Detta preparat har ingen skyddande effekt mot bakterier som kan
komma från munhålan. När indikationen finns, rekommenderas profylax med ampicillin (klindamycin vid penicillinallergi). Dessa preparat kan även ges som intravenös injektion till patienter med mukosit och till patienter som har
sväljsvårigheter.
Finns vetenskapligt stöd för dessa
rekommendationer?
Var god se ovan och se referenslista nedan.
Finns nationella eller internationella
riktlinjer på området inom specialiteten?
Nationella riktlinjer från specialiteten saknas i stort sett.
Området täcks oftast av internationella riktlinjer där patienter med blodsjukdomar nämns tillsammans med andra immundefekta patienter.
Finns konsensusdokument?
Nej, inte från hematologiförening.
Referenser
1. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use
of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever.
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997. p. 551–
73.
2. Klastersky J. Empirical treatment of sepsis in neutropenic patients.
Hosp Med 2001;62(2):101–3.
3. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and
neutropenia in cancer patients. J. Antimicrob. Chemother
1998;41(Suppl D):65–80.
4. Cherif H, Kronvall G, Björkholm M, et al. Bacteraemia in hospitalised
patients with malignant blood disorders: a retrospective study of causative agents and their resistance profiles during a 14-year period without
antibacterial prophylaxis. Hematol J 2003;4(6):420–6.
5. Kjellander C, Björkholm M, Cherif H, et al. Bacteremia in patients with
neutropenia: low all-cause mortality and low occurrence of antimicrobial resistance in hospitalized patients receiving no antibacterial prophylaxis. A single center study. Eur J Haematol 2012 Feb 15.
6. Dickinson M, Prince HM, Kirsa S, et al. Osteonecrosis of the jaw complicating bisphosphonate treatment for bone disease in multiple myeloma: an overview with recommendations for prevention and treatment.
Intern Med J 2009;39(5):304–16.
7. Vescovi P, Nammour S. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the
Jaw (BRONJ) therapy. A critical review. Minerva Stomatol
2010;59(4):181–203–204–13.
8. Lockhart PB, Brennan MT, Fox PC, et al. Decision-making on the use
of antimicrobial prophylaxis for dental procedures: a survey of infectious
disease consultants and review. Clin Infect Dis 2002;34(12):1621–6.
9. Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, et al. The evidence base for the
efficacy of antibiotic prophylaxis in dental practice. J Am Dent Assoc
2007;138(4):458–74–quiz534–5–437.
10. Peterson DE. Pretreatment strategies for infection prevention in chemotherapy patients. NCI Monogr 1990;(9):61–71.
11. Barker GJ. Current practices in the oral management of the patient undergoing chemotherapy or bone marrow transplantation. Support Care
Cancer 1999;7(1):17–20.
12. Montefusco V, Gay F, Spina F, et al. Antibiotic prophylaxis before dental
procedures may reduce the incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates. Leuk
Lymphoma 2008;49(11):2156–62.
13. Sarzi Amadè D, Tallarico M, Loreti MC, et al. Clinical guidelines for
prevention of osteonecrosis of the jaws in patients in treatment with bisphosphonates: literature review and report of three cases. Minerva
Stomatol 2008;57(9):429–46.
14. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol
2009;20(1):117–20.
15. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of
Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. J Oral Maxillofac Surg
2009;67(5 Suppl):2–12.
16.Cajander, S och Eliasson H. Mb Osler: ökad risk för infektioner och
livshotande komplikationer. Läkartidningen 2012;37: 1613–5.
17. Shovlin C, Bamford K, Wray D. Post-NICE 2008: Antibiotic prophylaxis prior to dental procedures for patients with pulmonary arteriovenous malformations (PAVMs) and hereditary haemorrhagic telangiectasia. Br Dent J 2008;205(10):531–3.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
53
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Endokarditprofylax
Harriet Hogevik
Däremot har en minskad risk för insjuknande hos klaffsjuka
individer som har och upprätthåller god munhålestatus påvisats (2). En allmänt god tandvård kan således förväntas ha en
profylaktisk effekt mot insjuknande i enkdokardit. Mot rutinmässig antibiotikaprofylax talar, förutom avsaknad av
nytta, risker för antibiotikabiverkningar samt resitensutveckling hos patientens normalflora vilket kan leda till att en
eventuell endokardit eller annan infektion blir mer svårbehandlad.
Det förstahandsantibiotikum som det finns internationella konsensus om, och som också föredras i Sverige, är
amoxillin 2 g i endos. Amoxicillin har fördelar framför Vpenicillin på grund av mindre interindividuell variation i
upptagskurvan.
Klindamycin är alternativ vid allergi mot amoxicillin.
De tandvårdsingrepp som tidigare varit aktuella är
• tandextraktion
• oralkirurgiska ingrepp
• parodontalkirurgi
• biopsi
• depuration/tandstensskrapning.
Profylax mot infektiös endokardit har i Sverige publicerats
senast i Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård (Socialstyrelsen 2011-12-13).
Sammanfattningsvis saknas evidens för antibiotikaprofylax mot endokardit – den vetenskap som finns talar för att
antibiotikatillförsel inför tandingrepp inte minskar förekomsten av endokardit eller förhindrar några insjuknanden.
Trots detta – på grundval av tradition alltsedan första rekommendationen av AHA (American Heart Association)
1955, klinisk erfarenhet och konsensus – övervägs (obs, rekommenderas ej) i Sverige fortfarande endokarditprofylax
till selekterade patientgrupper med hög risk för komplikationer vid endokardit med användande av samma antibiotikaregimer som tidigare.
Vilken effekt har åtgärden?
Idag är endokardit orsakad av alfastreptokocker, en sjukdom
med låg mortalitet, 2–5 %. Under många år rekommenderades såväl i Sverige som internationellt antibiotikaprofylaxregimer av likformig natur, till exempel vid tandingrepp och
andra kirurgiska ingrepp på patienter med hjärtklaffel. De
flesta dödsfall i endokardit orsakas numera av bakterier som
inte regelbundet förekommer i munhålan, till exempel S.
aureus och enterokocker.
En omfattande forskning har bedrivits som använt olika
aspekter av bakteriemi (incidens, duration m.m.) som surrogatmarkör för endokardit. Kopplingen från dessa rön till
studier av endokarditepidemiologi håller inte.
Det finns få systematiska kunskapsöversikter (1) och randomiserade studier på området. De epidemiologiska casecontrol-studier (2,3) som finns har dock inte kunnat visa
någon nytta av antibiotikaprofylax. Detta beror sannolikt på
att de flesta endokarditepisoderna uppkommer utan tidssamband med ingrepp av något slag, vilket är logiskt eftersom
vi numera vet att bakteriemi uppstår vid dagliga aktiviteter
som tuggning och tandborstning likaväl som vid tandläkarens intervention i munhålan.
54
Global pedagogisk utmaning
De rön som påvisar att endokardit inte kan förebyggas med
antibiotika före tandingrepp innebär ett paradigmskifte mot
ett traditionellt tänkande och på många håll finns fortfarande
profylaxrekommendationer och en önskan att ge antibiotika
”för säkerhets skull”.
Internationellt går nu, efter mångåriga diskussioner och
rekommendationer (4–9), olika länder i lite olika takt när det
gäller minskningen av rekommendationerna för antibiotikaprofylax mot endokardit. Detta är bakgrunden till att Nationella riktlinjer för hjärtsjukdom i Sverige har varit långsamma
i förändringen och gett så pass hög rekommendationsnivå
som 6 till två grupper av patienter.
Tillstånd
Åtgärd
Rekommendation
Ingrepp med risk för bakteriemi hos patienter
med hjärtklaffsprotes
Endokarditprofylax
i form av god tandvård
4
Barn och vuxna med medfött hjärtfel; ej återställd
cirkulation eller normaliserad flödesprofil
Endokarditprofylax
med antibiotika
6
Ingrepp med risk för bakteriemi hos patienter
med hjärtklaffsprotes
Endokarditprofylax
med antibiotika
6
Barn och vuxna med medfött hjärtfel; återställd/
normaliserad cirkulation. Normal flödesprofil.
Endokarditprofylax
med antibiotika
10 = ej göra /FoU
Ingrepp med risk för bakteriemi hos patienter
med okomplicerade hjärtfel eller tidigare endokardit
Endokarditprofylax
med antibiotika
10 = ej göra /FoU
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Speciellt när det gäller gruppen med medfödda cyanotiska
vitier är det också mycket svårt att göra epidemiologiska
studier med tillräcklig power. På sikt kommer en jämförelse
mellan olika länder att kunna avgöra om profylaxen kan
upphöra även för denna grupp och med tanke på att patogenesen inte skiljer sig åt är detta ganska sannolikt.
Den aktuella situationen i Storbritannien där endokarditprofylaxen med antibiotika avskaffats helt (10) utan att ökad
förekomst av endokardit kunnat påvisas (11,12) torde bli det
avgörande argumentet för att endokarditprofylaxen avskaffas helt i de flesta länder de kommande åren. Likaså finns
aktuella studier bland annat från Frankrike (13) och USA
(14,15) av att profylaxen kunnat kraftigt minskas (16) utan
den minsta ökning av endokarditfallen.
Själva angreppssättet att ge antibiotika vid tandingrepp för
att förhindra infektioner på andra ställen i kroppen tycks ha
överlevt sig självt och fokus blir alltmer på att till exempel patienter med klaffsjukdom ska ha friskast möjliga munhåla.
7.
Referenser
15.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Oliver R, et al. Antibiotics for the prophylaxis of bacterial endocarditis
in dentistry Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD003813.
Ström BL, et al. Dental and cardiac risk factors for infective endocarditis: a population- based case-control study. Ann Intern med
1998;129:761–9.
Van der Meer JTM, et al. Efficacy of antibiotic prophylasxis for prevention of native-valve endocarditis. Lancet 1992;339:135–9.
Guntherroth WG. How important are dental procedures as a cause of
infective endocarditis? Am J Cadiol 1984;54:797–801.
Durack DT (Ed). Antibiotic for prevention of endocarditits during
dentristry. Time to scale back? Ann Intern Med 1998;129:829–31.
Roberts GJ. Dentists are innocent! ”Everyday” bacteremia is the real
culprit; a review and assessment of the evidence that dental sugical
procedures are a principal cause of becterial endocarditis in children.
Pediatr Cardiol 1999;20:317–25.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
16.
Gould FK, et al. Guidelines for the prevention of endocarditis; report
from the Working party of the British Society for Antimicrobial Chemotheerapy. J Antimicrobial Chemther 2006;57:1035–42.
Dinsbach NA. Antibitoics in dentistry: Bacteremia, antibiotic prophylaxis, and antibiotic misuse. Gen Dent 2012; 60(3):200–7.
Lockhart PB. Antibiotic Prophylaxis for Dental Procedures: Are We
Drilling in the Wrong Direction? Circulation 2012;126: June 11 online.
NICE Short Clinical Guidelines technical team. Prophylaxis against
infective endocarditis: antimicrobial prophylaxis against infective endocarditis in adults and children undergoing interventional procedures. London National Institute for Health and Clinical Excellence;
2008.
Thornhill MH, et al. Impact of the NICE-guideline recommending
cessation of antibitotic prophylaxis for prevention of infective endocarditis: before and after study. BMJ 2011; May 3:342.
Thornhill MH. Infective endocarditis: the impact of the NICE guidelines for antibitotic prophylaxis Dent Update 2012;39(1):6–10,12.
Duval X, et al. Temporal trends in infective endocarditis in the context
of prophylaxis guidelines modifications: three successive populationbased surveys. J Am Coll Cardiol 2012; 59(22):1968–76.
DeSimone DC, et al. Incidence of infective endocarditis due to viridans group Streptococci before and after publication of the 2007
American Herat Association`s endocarditis prevention guidelines.
Circulation 2012;126: June 11 online.
Pasquali SK, et al. Trends in endocarditis hospitalizations at US
childrens`s hospitals: Impact of the 2007 American Heart Association
Antibiotic Prophylaxis Guidelines Am Heart J 2012; 163(5):894–9.
Wilson W, Taubert K A, et al Prevention of infective endocarditis,
guidelines from the American Heart Association., a guideline from
the American Heart Associationa Reumatic fever, Endocarditis, and
Kawasaki Disease Committee, Council on cardiovascular Disease in
the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of care and
Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation
2007;116:1736–54.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
55
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården
hos ledprotesopererade patienter
Tore Dalén
I Sverige opereras cirka 33 000 primära höft- och knäproteser
årligen. Djupa infektioner i inopererade ledproteser är en
mycket allvarlig komplikation och förekommer i 0,5–2 % av
alla proteser (1–4). Cirka en tredjedel av dessa är sena infektioner, det vill säga uppkommer minst ett till två år efter
primäroperationen (2,3,5). Dessa sena infektioner är oftast
spridda hematogent, det vill säga föregångna av bakteriemi.
Vid tandvård har bakteriemi konstaterats i upp mot 51 %
(6,7). Därför har profylaktiska åtgärder mot denna bakteriemi föreslagits, alternativt åtgärder för att minska risken för
att starta en infektion om bakteriemi förekommer. Profylaktisk antibiotika anses vara lämplig för att förebygga sen protesinfektion (8,9). Sköljning av munhålan med baktericid
lösning innan tandextraktion har också föreslagits (10).
De flesta vetenskapliga studier som publicerats har inte
lyckats visa något säkert generellt samband mellan olika former av tandvårdsbehandling och protesinfektioner (11–17).
Däremot förekommer fallbeskrivningar som visat på samband (18–22). Maderazo fann vid genomgång att cirka 15 %
av sena infektioner hade munnen som ursprung (23). Vissa
grupper av patienter med nedsatt förmåga att klara av en
bakteriemi, har diskuterats ha större risk att utveckla en
protesinfektion (13,24–29).
Svensk Ortopedisk Förening har inte utfärdat någon speciell rekommendation om eventuella infektionsförebyggande
åtgärder vid invasiva ingrepp på ortopediska patienter. Däremot har Svenska Infektionsläkarföreningen utfärdat en rekommendation att inte använda profylaktisk antibiotika till
några ledprotespatienter vid tandingrepp, utom vid tandingrepp med blödning på patienter med nedsatt immunförsvar där man bör överväga antibiotikaprofylax efter individuell bedömning (30). I den kliniska vardagen har däremot
efterlevnaden av denna rekommendation varierat betydligt
på grund av brist på konsensus såväl nationellt som internationellt (31).
De flesta ortopediska föreningar i världen som utfärdat
riktlinjer, rekommenderar i dagsläget profylaktisk antibiotika före varje form av invasiv åtgärd som kan ge utsådd av
bakterier till ledproteserna (32,33). När det gäller USA utfärdades 1997 och 2003 gemensamma rekommendationer
från AAOS (American Association of Orthopaedic Surgeons), ADA (American Dental Association) och AUA
(American Urology Association) om att rekommendera
profylax till alla protespatienter med immunpåverkan under
de två första åren efter protesinsättningen och därefter livslångt enbart till högriskpatienter vid tandvårdsbehandling
och urologiska åtgärder (34,35). Denna rekommendation
ersattes 2009 av ett nytt ”Information Statement” av AAOS
(36) som förordar profylax vid alla invasiva åtgärder som kan
ge bakteriell utsådd i en led, inklusive tandvårdsbehandling,
livet ut hos alla patienter med minst en riskfaktor enligt Tabell I (37).
56
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Tabell I. Patienter med potentiell risk för hematogen
ledinfektion.
Alla patienter med ledprotes
Patienter som har immundefekt/är immunosupprimerade
Inflammatoriska artropatier (t.ex. RA, SLE)
Patienter som står på immunosuppressiv behandling
Strålningsinducerad immunosuppression
Patienter med vissa comorbiditeter (t.ex. diabetes, fetma,
HIV, rökning)
Tidigare protesinfektioner
Undernäring
Hemofili
HIV-infektion
Insulinberoende (typ 1) diabetes
Malignitet
Megaproteser
I underlaget till denna senaste rekommendation konstaterar
man att det inte finns dokumentation som visar på ett generellt samband, men vänder på argumentationen och konstaterar att det inte heller finns något som visar att protespatienter inte bör betraktas som en riskgrupp. Eftersom följden av
en djup infektion är så pass allvarlig anser man att vinsten
med profylax överväger nackdelarna. Denna rekommendation har haft ett mycket stort genomslag i världen och används
t.ex. av australiensiska ortopedföreningen när den rekommenderar antibiotikaprofylax. British Orthopaedic Association hänvisar till hemsidan för AAOS i specifika frågor om
tandvård och profylax och ansluter sig alltså till rekommendationen. Rekommendationen har dock ifrågasatts
(3,7,15,17,28,38–41).
Diskussion har förts om vilken typ av bakterie som skulle
kunna sprida sig från munhålan. De flesta djupa protesinfektioner har som agens haft stafylokocker, som är en relativt
ovanlig bakterie i munhålan (39). Dock har studier funnits
som visat ökad förekomst av stafylokocker i munhålan, särskilt hos äldre, patienter med reumatoid artrit och med hematologiska maligniteter samt även tandprotes, däribland
även MRSA (42–47). På grund av den höga virulensen för
stafylokocker kan även små mängder ha betydelse för initiering av infektion. Mera typiska bakterier för munhålan har
också hittats vid enstaka protesinfektioner som beta-hemolytiska streptokocker, peptostreptokocker, actinomyces, viridans streptokocker osv. (16,21).
På grund av munhålans annorlunda bakterieflora har
antibiotika som mer riktar sig mot patogener där föreslagits
som profylax. Rekommendationen från AAOS föreslår olika
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
antibiotika beroende på vilket invasivt ingrepp som görs, och
för tandvård rekommenderar man cefalosporin alternativt
amoxicillin och vankomycin (Tabell II), medan majoriteten i
Nya Zeeland går efter rekommendationen från ADA och
AHA (American Heart Association) på 2 g amoxicillin
eller 600 mg klindamycin om patienten är allergisk mot penicillin (31,48).
De flesta är överens om att antibiotikaprofylaxen inte ska
överstiga ett dygn och vanligen bör vara singeldos.
Vissa artiklar har framfört vikten av god munhygien, och
att denna har större betydelse än antibiotikaprofylax för att
minska spridningen av bakterier (3).
Urologer, gastroenterologer och tandläkare har gjort egna
separata guidelines, och då försökt identifiera patienter som
har hög risk att utveckla protesinfektioner. De patientgrupper
som man diskuterat, där det bör vara extra viktigt med profylax är bland annat reumatiker, hemofilipatienter, immunnedsatta, diabetiker och vid större ingrepp (13,21,31,48–50).
Debatten som förts har varit antingen ingen antibiotikaprofylax alls (51–55) eller selektiv profylax till riskgrupper
(11,56,57), medan mycket få har försvarat rekommendationen
att ge profylax till alla (58).
Tabell II.
Procedure
Antimicrobial
Agent
Dose
Timing
Dental
Cephalexin
Cepharadine
Amoxicillin
2 g PO
1 hour prior to procedure
Ophthalmic
Gentamicin
Tobramycin
Ciprofloxacin
Gatifloxacin
Levofloxacin
Moxifloxacin
Ofloxacin or
Meomycin-gramicidinpolymyxin B
Cefazolin
Multiple drops
topically over 2 to
24 hours or 100 mg
subconjuctivally
Consult ophthalmologist
or pharmacist for dosing
regimen
Orthopaedic
Cefazolin
Cefuroxime OR
Vancomycin
1–2 g IV
1,5 g IV
1 g IV
Begin dose 60 minutes
prior to procedure
Vascular
Cefazolin OR
Vancomycin
1–2 g IV
1 g IV
Begin dose 60 minutes
prior to procedure
Esophageal,
gastroduodenal
Cefazolin
1–2 g IV
Begin dose 60 minutes
prior to procedure
Biliary tract
Cefazolin
1–2 g IV
Colorectal
Neomycin +
erythromycin base
(oral)
1 g
OR metronidazole (oral)
1 g
Head and neck
Clindamycin + gentamicin OR
Cefazolin
600–900 mg IV
1,5 mg/kg IV
1–2 g IV
Begin dose 60 minutes
prior to procedure
Obstetric and
gynecological
Cefoxitin, cefazolin
Ampicillin/sulbactam
1–2 g IV
3 g IV
Begin dose 60 minutes
prior to procedure
Genitourinary
Ciprofloxacin
500 mg PO or
400 mg IV
1 hour prior to procedure.
Begin dose 60 minutes
prior to procedure
Gastrointestinal
Duration
Discontinued within
24 hours of the
procedure. For most
outpatient/office-based
procedures a single
pre-procedure dose
is sufficient.
Dependent on time of
procedure, consult with
GI physician and/or
pharmacist
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
57
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Referenser
1.
Kurtz SM, Ong KL, Lau E, et al. Prosthetic joint infection risk after
TK A in the Medicare population. Clin Orthop Relat Res
2010;468(1):52–6.
Stefánsdóttir A. The infected knee arthroplasty. Thesis Lund University, 2011.
Zimmerli W, Sendi P. Antibiotics for prevention of periprosthetic joint
infection following dentistry: Time to focus on data. Clin Infectious
Dis 2010;50:17–9.
SHPR årsrapport 2011. (www.shpr.se/Libraries/Documents/AnnualReport-2010-3.sflb.ashx).
Berendt AR. Infections of prosthethic joints and related problems. In:
Cohen J, Powderly WG, eds. Infectious diseases, second ed., vol. 1,
chap. 53. Edinburgh: M Mosby; 2004, p. 583-9.
Guntheroth WG. How important are dental procedures as a cause of
infective endocarditis? Am J Cardiol 1984;54:797–801.
Olsen I, Snorrason F, Lingaas E. Should patients with hip joint prosthesis receive antibiotic prophylaxis before dental treatment? J Oral
Microbiol 2010 Aug 30;2.doi: 10.3402/jom.v2i0.5265.
Esposito S, Leone S. Prosthetic joint infections: microbiology, diagnosis, management and prevention. Int J Antimicrob Agents
2008;32:287–93.
Geipel U. Pathogenic organisms in hip joint infections. Int J Med Sci.
2009;6:234–40.
Tomás L, Alvarez M, Limeres J, et al. Effect of chlorhexidine mouthwash on the risk of postextraction bacteremia. Infect Control Hosp
Epidemiol 2007;28:577–82.
Jacobson JJ, Millard HD, Plezia R, et al. Dental treatment and late
prosthetic joint infections. Oral Surg Oral Med Oral Pathol
1986;61(4):413–7.
Little JW. Patients with prosthetic joints: are they at risk when receiving
invasive dental procedures? Spec Care Dentist 1997;17(5):153–60.
Scott JF, Morgan D, Avent M, et al. Patients with artificial joints: do
they need antibiotic cover for dental treatment? Arthroplasty Group,
Australian Orthopaedic Association. Aust Dent J 2005;50(4 Suppl
2):S45–53
Uçkay I, Pittet D, Bernard L, et al. Antibiotic prophylaxis before invasive dental procedures in patients with arthroplasties of the hip and
knee. J Bone Joint Surg Br 2008;90-B:833–8.
Aminoshariae A, Kulild J. Premedication of patients undergoing dental
procedures causing bacteremia after total joint arthroplasty. J Endod
2010;36(6):974–7.
Berbari EF, Osmon DR, Carr A, et al. Dental procedures as risk factors
for prosthetic hip or knee infection: a hospital-based prospective casecontrol study. Clin Infect Dis 2010;50:8–16.
Skaar DD, O’Connor H, Hodges JS, et al. Dental procedures and subsequent prosthetic joint infections: findings from the Medicare Current
Beneficiary Survey. J Am Dent Assoc 2011;142(12):1343–51.
Rubin R, Salvati EA, Lewis R. Infected total hip replacement after
dental procedures. Oral Surg 1976;41:13–23.
Bartzokas CA, Johnson R, Jane M, et al. Relation between mouth and
haematogenous infections in total joint replacement. BMJ
1994;309:506–8.
Deacon JM, Pagliaro AJ, Zelicof SB, et al. Current concepts review:
prophylactic use of antibiotics for procedures after total joint replacement. J Bone Joint Surg Am 1996;78:1755–70.
LaPorte DM, Waldman BJ, Mont MA, et al. Infections associated with
dental procedures in total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Br
1999;81:56–9.
Kaar TK, Bogoch ER, Devlin HR. Acute metastatic infection of a revision total hip arthroplasty with oral bacteria after noninvasive dental
treatment. J Arthroplasty 2000;15:675–8.
Maderazo EG, Judson S, Pasternak H. Late infections of total joint
prostheses: a review and recommendations for prevention. Clin Orthop
Relat Res 1988;229:131–42.
Poss R, Thornhill TS, Ewald FC, et al. Factors influencing the incidence and outcome of infection following total joint arthroplasty. Clin
Orthop Relat Res 1984;182:117–26.
Ching DW, Gould IM, Rennie JA, et al. Prevention of late haematogenous infection in major prosthetic joints. J Antimicrob Chemother
1989;23:676–80.
Pallasch TJ, Slots J. Antibiotic prophylaxis and the medically compromised patient. Periodontology 2000. 1996;10:107–38.
Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Total knee arthroplasty infections associated with dental procedures. Clin Orthop Relat Res
1997;343:164–72.
Little JW, Jacobson JJ, Lockhart PB. American Academy of Oral
Medicine. The dental treatment of patients with joint replacements: a
position paper from the American Academy of Oral Medicine. J Am
Dent Assoc 2010;141(6):667–71.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
58
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
29. Sendi P, Zimmerli W. Challenges in periprosthetic knee-joint infection.
Int J Artif Organs 2011;34(9):947–56.
30. Svensk Infektionsläkarförenings vårdprogram för led- och skelettinfektioner 2008 http://www.infektion.net/sites/default/files/pdf/
Vardprogram_led_och_skelett_2008.pdf.
31. Lauber C, Lalh SS, Grace M, et al. Antibiotic Prophylaxis Practices in
Dentistry: A Survey of Dentists and Physicians www.cda-adc.ca/jcda/
vol-73/issue-3/263.html
32. Tong D, Theis JC. Antibiotic prophylaxis and invasive dental treatment
in prosthetic joint patients. NZ Med J 2008;121(1280):45–52.
33. Kuong EE, Ng FY, Yan CH, et al. Antibiotic prophylaxis after total
joint replacements. Hong Kong Med J 2009;15(6):458–62.
34. American Dental Association; American Academy of Orthopaedic
Surgeons. Advisory statement. Antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint replacements. J Am Dent Assoc
1997;128:1004–8.
35. American Academy of Orthopedic Surgeons. Information statement:
antibiotic prophylaxis for bacteremia in patients with joint replacements. www.aaos.org/about/papers/advistmt/1033.asp.
36. American Dental Association; American Academy of Orthopedic Surgeons. Antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint replacements. J Am Dent Assoc 2003;134:895–8.
37. AAOS Information statement. Antibiotic Prophylaxis for Bacteremia
in Patients with Joint Replacements. 2009; http://www.aaos.org/
about/papers/advistmt/1033.asp
38. Marek CL, Ernst EJ. The new American academy of orthopedic surgeons’ recommendations regarding antibiotic prophylaxis: where’s the
evidence. Spec Care Dentist 2009;29:229–31.
39. Morris AM, Howie S. Recommendations for antibiotics in patients
with joint prosthesis are irresponsible and indefensible. J Can Dent
Assoc 2009;75:513–5.
40. Olsen I. Update on bacteraemia related to dental procedures. Transfus
Apher Sci 2008;39:173–8.
41. Blomgren J, Heimdahl A, Struwe J. Antibiotikaprofylax sällan indicerad inom tandvården. Läkartidningen 2009;52:3485–6.
42. Bagg J, Sweeney MP, Harvey Wood K, et al. Possible role of Staphylococcus aureus in severe oral mucositis among elderly dehydrated patients. Microb Ecol Health Dis 1995;8:51–6.
43. Jacobson JJ, Patel B, Asher G, et al. Oral Staphylococcus in older subjects with rheumatoid arthritis. J Am Geriatr Soc 1997;45:590–3.
44. Jackson MS, Bagg J, Kennedy H, et al. Staphylococci in the oral flora
of healthy children and those receiving treatment for malignant disease. Microb Ecol Health Dis 2000;12:60–4.
45. Tawara Y, Honma K, Naito Y. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Candida albicans on denture surfaces. Bull Tokyo Dent Coll
1996;37:119–28.
46. Smith AJ, Jackson MS, Bagg J. The ecology of Staphylococcus species
in the oral cavity. J Med Microbiol 2001;50:940–6.
47. Small H, Casey AL, Elliott TSJ, et al. The oral cavity – an overlooked
site for MRSA screening and subsequent decolonisation therapy? J Infect 2007;55:378–9.
48. Rompen JC, Schrier JC, Walenkamp GH, et al. Indications for antibiotic prophylaxis in patients with a prosthetic joint. (Artikeln på holländska). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152(42):2282–6.
49. Berbari EF, Hanssen AD, Duffy MC, et al. Risk factors for prosthetic
joint infection: case-control study. Clin Infectious Dis 1998;27:1247–
54.
50. Wijngaarden S, Kruize AA. Antibiotic prophylaxis indicated in dental
procedures in patients with a joint prosthesis. (Artikel på holländska)
Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1574.
51. Sandhu SS, Lowry JC, Morton ME, et al. Antibiotic prophylaxis,
dental treatment and arthroplasty: time to explode a myth. J Bone Joint
Surg Br 1997;79-B:521–2.
52. Seymour R A, Whitworth JM, Martin M. Antibiotic prophylaxis for
patients with joint prostheses: still a dilemma for dental practitioners.
Br Dent J 2003;194:649–53.
53. van der Bruggen JT, Mudrikova T. Antibiotic prophylaxis not indicated
in dental procedures in patients with a joint prosthesis. Ned Tijdschr
Geneeskd 2007;151:1575.
54. Oswald TF, Gould FK. Dental treatment and prosthetic joints. J Bone
Joint Surg Br. 2008;90-B:825–6.
55. Assael LA. Oral bacteremia as a cause of prosthesis failure in patients
with joint replacements. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:1789–90.
56. Bauer T, Maman L, Matha C, et al. Dental care and joint prostheses.
Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2007;93:607–18.
57. Kotzé MJ. Prosthetic joint infection, dental treatment and antibiotic
prophylaxis. Orthop Reviews 2009;1:e7.
58. A AOS Now 2009 www6.aaos.org/news/PDFopen/PDFopen.
cfm?page_url=http://www.aaos.org/news/aaosnow/may09/cover2.asp
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikaprofylax i tandvården för patienter
med reumatisk sjukdom
Eva Baecklund
Sammanfattning
Utöver allmän kunskap om infektioner vid reumatisk sjukdom är det vetenskapliga underlaget för att utforma rekommendationer om antibiotikaprofylax vid tandvård för patienter med reumatisk sjukdom mycket begränsat. De studier som finns talar
för att infektioner efter tandingrepp är sällsynta. Det saknas stöd för en generell rekommendation om antibiotikaprofylax vid
reumatisk sjukdom eller generellt för en specifik subgrupp av patienter med reumatisk sjukdom. Avgörandet om behov av
profylax får ske på individuell basis och kan bli aktuell hos patienter som bedöms ha en kraftigt ökad risk för infektion och/
eller stort behov av att skyddas mot infektionsinsjuknanden. Samverkan mellan tandvården och behandlande läkare behövs
för denna grupp av patienter. Vikten av god tandhälsa understryks.
Övriga delar av detta dokument ska beaktas också för patienter med reumatisk sjukdom (t.ex. rekommendationer vid
proteskirurgi och för neutropena patienter).
Bakgrund
Det finns en lång tradition av att använda antibiotikaprofylax i samband med tandingrepp hos patienter med inflammatorisk reumatisk sjukdom. Hittills har det inte funnits
några gemensamma rekommendationer för antibiotikaprofylax inom reumatologin och hur man gör varierar mellan
enheter och kollegor och bygger framför allt på tradition
och behandling ”för säkerhets skull”. Som stöd för antibiotikaprofylax brukar anges att patienter med reumatisk sjukdom kan ha en allmänt ökad infektionsrisk kopplad till
grundsjukdomen och dess komplikationer. Patienterna använder immunsupprimerande läkemedel som kan öka infektionsrisken och de som har proteser behöver skydd mot
septiska nedslag i dessa.
Utfärdande av rekommendationer för antibiotikaprofylax
inom reumatologin försvåras av att det vetenskapliga underlaget är mycket begränsat. De få studier som specifikt belyser
behov och nytta av antibiotikaprofylax vid tandingrepp hos
patienter med reumatisk sjukdom talar dock för att infektioner i samband med tandingrepp är mycket ovanliga och att
användningen av antibiotikaprofylax bör kunna begränsas.
säker lägsta dos (3,4). Behandling med metotrexat har inte
övertygande visats öka infektionsrisken (5). Även stödet för
att andra så kallade sjukdomsmodifierande läkemedel
(DMARDs) ökar infektionsrisken är litet (3). Cyklofosfamid är kopplat till ökad infektionsrisk, särskilt om läkemedlet medför leukopeni. Tills vidare anses alla biologiska preparat kunna medföra ökad infektionsrisk, även om det också
finns studier som inte kunnat påvisa någon riskökning (6).
De infektioner som förekommer i ökad omfattning är de
som också är allmänt vanligast förekommande, det vill säga
luftvägsinfektioner, pneumoni, urinvägsinfektioner, hudinfektioner och sepsis (2,7). Risken för opportunistiska infektioner kan vara ökad både till följd av den reumatiska sjukdomen i sig och i samband med immunsuppressiv behandling.
I läkemedelsstudier finns i allmänhet en redovisning av de
bakteriella agens som orsakat infektion och det har inte
framkommit stöd för att dessa skulle ha sitt ursprung i
munhåleflora. Det finns heller ingen information om samband mellan tandingrepp och infektion i dessa läkemedelsstudier eller i ovan refererade studier.
Ökad infektionsrisk vid reumatisk sjukdom
Begränsad kunskap om infektioner efter
tandingrepp vid reumatisk sjukdom
Det är väl belagt att patienter med reumatisk sjukdom kan
ha en allmänt ökad infektionsrisk. Detta är särskilt väl undersökt vid reumatoid artrit. De allmänna riskfaktorer för
ökad infektionsrisk som framkommit vid reumatoid artrit
överensstämmer med dem som gäller även i en allmän population och är framför allt hög ålder, rökning, diabetes,
lungsjukdom och leukopeni (1,2). Man har också sett samband mellan ökad infektionsrisk och dålig funktionsförmåga
till följd av ledsjukdom och med allvarligare sjukdomsförlopp (2).
Immunsuppressiv behandling kan öka infektionsrisken.
Steroidbehandling förefaller öka infektionsrisken på ett
dosrelaterat sätt, men en studie har visat ökad infektionsrisk
redan vid prednisolondoser under 5 mg jämfört med icke
steroidbehandlade och det är inte känt om det finns någon
Få studier har specifikt undersökt infektioner i samband
med tandingrepp hos patienter med reumatisk sjukdom. En
nederländsk studie gjord i början av 1990-talet rapporterade
förekomst av bakteriell artrit hos 4 907 patienter med ledsjukdom (varav 1 374 med reumatoid artrit och 1 964 med
artros) (8). Under den tre år långa studietiden genomgick
patienterna sammanlagt 6 217 tandingrepp, samtliga utan
antibiotikaprofylax. Trettiosju fall av bakteriell artrit inträffade och inget av dessa bedömdes ha samband med tandingrepp. Man konkluderar att antibiotikaprofylax vid tandingrepp hos patienter med ledsjukdom bara bör vara aktuell
att överväga i en liten patientgrupp med många riskfaktorer
för bakteriell artrit.
Risk för infektion i ledprotes efter tandingrepp har undersökts i ett flertal studier, men bara en del av dessa innefat-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
59
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
tar patienter som har reumatisk sjukdom. En studie i USA
rapporterade infektion hos höftprotesopererade efter tandingrepp (9). Av cirka 3 000 höftprotesopererade hade 52 fått
sena infektioner där tre infektioner bedömdes ha samband
med tandingrepp. En av dessa patienter hade reumatoid artrit. Ingreppen varade över 45 minuter och ingen hade fått
antibiotikaprofylax. I ytterligare en studie med 1 112 protesopererade, varav 134 hade reumatoid artrit, inträffade
ingen hematogen infektion associerad till tandingrepp under
sex års uppföljning (10), medan ytterligare en annan studie
av 3 490 knäprotesopererade patienter redovisar 62 sena infektioner under perioden 1982–1993 varav sju med tidssamband till tandingrepp och några av dessa patienter uppges
också ha haft reumatoid artrit (11).
Endokardit efter tandingrepp hos patienter med SLE
finns redovisat i en studie från 1980-talet (12). I denna studie
diagnostiserades bakteriell endokardit hos sex av 571 SLEpatienter, två av dessa med tidssamband till tandingrepp och
hos en av dessa fanns en klaffavvikelse. Allmänt har LibmanSacks endokardit vid SLE och vid antifosfolipidantikroppsförekomst angetts vara kopplad till ökad risk för infektiös
endokardit, men detta bygger i huvudsak på fallbeskrivningar och det vetenskapliga stödet för att denna patientgrupp utgör en särskild riskgrupp för infektiös endokardit är
bristfälligt. I andra studier som visat att förekomsten av endokardit efter tandingrepp inte är ökad (13) respektive att
antibiotikaprofylax inte påverkar incidensen av endokardit
(14,15) framgår inte om patienter med reumatisk sjukdom
fanns bland de studerade patienterna.
I övrigt finns stöd för att patienter med reumatisk sjukdom kan ha sämre tandhälsa än befolkningen i allmänhet
(16). Dålig munhälsa ökar risken för bakteriemi i samband
med tandingrepp liksom vid till exempel tuggning och
tandborstning vilket understryker vikten av god munhygien
och regelbunden tandvård hos denna patientgrupp.
60
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Predictors of infection in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2294–300.
Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al. Risk and predictors of infection
leading to hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2007;
66:308–12.
Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and
the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone,
disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor
therapy. Arthritis Rheum 2006;54:628–34.
Dixon WG, Suissa S, Hudson M.The association between systemic
glucocorticoid therapy and the risk of infection in patients with rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analyses. Arthritis Res
Ther 2011;31;13(4):R139. Review.
Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann Rheum Dis 2009;68(7):1100–4. Review.
Woodrick RS, Ruderman EM. Safety of biologic therapy in rheumatoid
arthritis. Nat Rev Rheumatol 2011;11;7(11):639-52. Review.
Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk
of hospitalisation with infection among Swedish R A patients treated
with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66(10):1339–44.
Krijnen P, Kaandorp CJ, Steyerberg EW, et al. Antibiotic prophylaxis
for haematogenous bacterial arthritis in patients with joint disease: a
cost effectiveness analysis. Ann Rheum Dis 2001;60(4):359-66.
LaPorte DM, Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Infections associated with dental procedures in total hip arthroplasty. J Bone Joint
Surg Br 1999;81(1):56–9.
Ainscow DA, Denham R A. The risk of haematogenous infection in
total joint replacements. J Bone Joint Surg Br 1984;66(4):580–2.
Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Total knee arthroplasty infections associated with dental procedures. Clin Orthop Relat Res
1997;343:164–72.
Lehman TJ, Palmeri ST, Hastings C, et al. Bacterial endocarditis complicating
systemic
lupus
erythematosus.
J
Rheumatol
1983;10(4):655–8.
Strom BL, Abrutyn E, Berlin JA, et al. Dental and cardiac risk factors
for infective endokarditis. A population-based, case-control study. Ann
Intern Med 1998;129(10):761–9.
van der Meer JT, Thompson J, Valkenburg HA, et al. Epidemiology of
bacterial endokarditis in The Netherlands. I. Patient characteristics.
Arch Intern Med1992;152(9):1863–8.
Oliver R, Roberts GJ, Hooper L, et al. Antibiotics for the prophylaxis
of bacterial endokarditis in dentistry. Cochrane Database Syst Rev
2008;(4):CD003813.
Welbury RR, Thomason JM, Fitzgerald JL, et al. Increased prevalence
of dental caries and poor oral hygiene in juvenile idiopathic arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2003;42(12):1445–51.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antibiotikaprofylax till organtransplanterade
patienter i samband med tandvård
Kerstin Claesson
Totalt har i Sverige till och med utgången av år 2011 utförts
cirka 13 000 njurtransplantationer, mer än 2 300 levertransplantationer, närmare 1 000 hjärttransplantationer
och drygt 700 lungtransplantationer. Eftersom såväl bakteriella infektioner som andra former av infektioner är överrepresenterade hos transplanterade patienter, och lättare kan
leda till livshotande situationer hos dessa patienter med
nedsatt immunförsvar, är det angeläget att minska riskerna
för infektioner så långt det är möjligt hos dem.
I ”Nationella riktlinjer för uppföljning av levertransplanterad patient”, utgivna av Svensk Gastroenterologisk Förenings styrelse i februari 2012, står följande att läsa om antibiotikaprofylax vid tandbehandling av levertransplanterade
patienter: ”Rutinkontroller hos tandläkare är av betydelse
för att förebygga och behandla infektioner i munhålan.
Gingival hyperplasi kan ses som biverkan av ciklosporin
respektive kalciumblockerare. Profylaktisk antibiotika behövs enbart om hjärtåkomma som är förenad med ökad risk
för bakteriell endokardit föreligger. Vid osäkerhet rekommenderas diskussion med infektionsläkare.”
Nationella riktlinjer för uppföljning av övriga transplanterade organ saknas. Varje transplantationscentrum har
egna rutiner vilka dock inom landet är likartade. Transplanterade patienter som genomgår tandingrepp rekommenderas
att få antibiotikaprofylax i samband med ingreppet. Den
profylax som rekommenderas är i första hand en engångsdos
amoxicillin (de doser som rekommenderas är oftast 1,5–3 g),
i andra hand rekommenderas framför allt klindamycin i engångsdos (oftast 600 mg; om pc-allergi föreligger). Det är
oftast tandläkarna som ordinerar antibiotika men det förekommer också att den läkare som patienten kontrollerar sitt
transplanterade organ hos förskriver den antibiotika som ska
ges i anslutning till tandingrepp. Exakt vid vilken typ av ingrepp som antibiotikaprofylax rekommenderas finns ingen
enhetlig rekommendation för. Dock rekommenderas allmänt profylax vid operativa tandingrepp. Många anser att
antibiotikaprofylax ska ges före varje tandingrepp. Andra
rekommenderar att antibiotikaprofylax ges vid tandbehandling som orsakar blödning. Däri inbegrips ofta behandling
hos tandhygienist som skrapar tandsten.
Organtransplanterade patienter som behandlas med det
immunosuppressiva medlet ciklosporin får ofta gingivahyperplasi vilken kan bli uttalad och mycket besvärande, inte
minst hos barn. Också vissa kalciumblockerare som används
av organtransplanterade patienter, inte minst nifedipin, kan
orsaka gingivahyperplasi. Uttalad gingivahyperplasi kan
behöva åtgärdas kirurgiskt.
Transplantationscentra rekommenderar generellt att patienterna genomgår behövlig tandsanering innan de sätts
upp på väntelista för organtransplantation, för att eliminera
infektionsfoci inför perioden med intensiv immunosuppression direkt efter transplantationen. Man rekommenderar
också att patienter avstår från all icke helt nödvändig tand-
vård under den period närmast efter transplantationen då
immunosuppressionen är som intensivast, det vill säga vanligen tre till sex månader efter transplantationen. I övrigt
rekommenderas att patienterna håller god munhygien och
går på regelbundna tandläkarkontroller.
Det vetenskapliga stödet för rekommendationerna ovan
är svagt. Den enda kontrollerade kliniska studie gällande
antibiotikaprofylax vid tandvård till organtransplanterade
patienter som kunnat återfinnas är en studie av Lopes et al.
(1) som 2011 publicerade en singlecenterstudie från Brasilien där man randomiserat 414 patienter som antingen var
organtransplanterade eller hade cancer till att få antingen
500 mg amoxicillin två timmar före tandingrepp eller till att
få 500 mg amoxicillin före ingreppet samt dessutom ytterligare 500 mg åtta timmar efter ingreppet. Ingen signifikant
skillnad sågs mellan grupperna vad gäller komplikationer
efter ingreppet. Guggenheimer et al. (2) publicerade 2005
resultatet av en enkät till samtliga transplantationscentra i
USA angående rutiner för antibiotikaprofylax till organtransplanterade patienter i samband med tandvård. Endast
38 % av centra besvarade enkäten. Av dessa rekommenderade
77 % antibiotikaprofylax för alla dentala procedurer och
80 % krävde att patienterna skulle genomgå en tandstatusbedömning i pretransplantationsutredningen. Nusime et al.
(3) sände ett frågeformulär till 50 tyska transplantationscentra, varav 56 % besvarade enkäten. Av dessa tillämpade
83 % profylaktisk antibiotikabehandling före tandingrepp;
vanligen använde man amoxicillin. De flesta centra som
svarade gjorde i pretransplantationsutredningen profylaktisk undersökning och tandbehandling. Helenius-Hietala
(4) presenterade i en artikel 2011 data från en studie på 212
finska levertransplanterade patienter vilka fått sin tandhälsa
undersökt före transplantationen. Man fann en viss korrelation mellan dålig tandhälsa och höga MELD-scores
(MELD-score är ett poängsystem för terminal leversjukdom). Meurmann och Höckerstedt har i år i Tandläkartidningen (5) publicerat en översikt av problemen med tandvård
av organtransplanterade patienter, huvudsakligen baserad
på egna erfarenheter i Finland. Man drar slutsatsen att det
hittills inte finns evidensbaserade riktlinjer för tandvård av
organtransplanterade patienter. Vidare rekommenderar man
att alla aktuella och potentiella infektioner i mun och svalg
spåras och behandlas före transplantationen, för att undvika
systemkomplikationer. Dessutom betonar man den stora
vikten av att dessa patienter håller en god munhygien.
Tandläkares syn på antibiotikaprofylax i samband med
tandingrepp på transplanterade patienter förefaller mer restriktiv än läkares. I skriften ”Tandvårdens läkemedel” – Råd
och rekommendationer för läkemedelsanvändning inom
tandvården i landstingen i Dalarna, Halland, Jämtland,
Jönköping, Kalmar, Kronoberg, Norrbotten, Uppsala,
Värmland, Västernorrland, Västmanland, Västra Götaland,
Örebro och Östergötland finner man en betydligt mer res-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
61
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
triktiv syn. Där står bland annat följande att läsa: ”I fallrapporter och i läroböcker finner man ofta stöd för att dialyserade patienter behöver antibiotikaprofylax vid ingrepp i
munhålan. Ibland ser man risken för shuntinfektioner eller
för peritonit som indikation för antibiotikaprofylax. Den
vanligaste typen av mikroorganism i dessa infektioner är
stafylokocker, en mikroorganism som vanligtvis inte finns i
munhålan. Det vetenskapliga stödet för att ge eller inte ge
profylax till dessa patienter är bristfälligt. Organtransplanterade patienter behöver rutinmässigt inte antibiotikaprofylax.
Hjärttransplanterade patienter löper ingen ökad risk för endokardit.”
Läkemedelsrådet i region Skåne rekommenderar däremot
(september 2006) antibiotikabehandling vid tandbehandling som förorsakar blödning hos patienter med njursjukdom
som är i hemodialys (ej för patienter i peritonealdialys) samt
till patienter som är organtransplanterade och behandlas
med immunosuppressiva läkemedel.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
62
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Lopes, et al. Randomized study of surgical prophylaxis in immunocompromised hosts, J Dent Res 2011;90(2):225–9.
Guggenheimer J, et al. A survey of dental care protocols among US
organ transplant centers, Clin Transplant 2005;19:15–18.
Nusime, et al. Organtransplantierte und Endoprotehesenträger in der
zahnärtztlichen
Praxis,
Schweuz
Monatsschr
Zahnmed
2011;121(6):561–6.
Helenius-Hietala, et al. Effect of the aetiology and severity of liver disease on oral health and dental treatment prior to transplantation,
Transplant International 2012;25:158–65.
Meurman JH, Höckerstedt K: Tandvård av organtransplanterade,
Tandläkartidningen 2012;1(104):80–84.
monogr afier
Läkemedelsmonografier
Benlysta (belimumab)
ATC-kod: L04AA26
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 120 mg, 400 mg
GlaxoSmithKline AB
Godkännandedatum: 2011-07-13. Central procedur.
Indikation
Tilläggsbehandling hos vuxna patienter med aktiv, autoantikroppspositiv Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) med en
hög grad av sjukdomsaktivitet (t.ex. positivt anti-dsDNA och
lågt komplement) trots standardterapi (se Farmakodynamik).
Dosering
Behandling med Benlysta ska inledas och övervakas av en
kvalificerad läkare med erfarenhet av diagnostisering och
behandling av SLE. Infusioner med Benlysta ska administreras av kvalificerad sjukvårdspersonal med utbildning i att
ge infusionsterapi. Administrering av Benlysta kan orsaka
allvarliga eller livshotande överkänslighetsreaktioner och
infusionsreaktioner. Patienter har rapporterats utveckla
symtom på akuta överkänslighetsreaktioner flera timmar
efter det att infusionen har administrerats. Därför ska Benlysta administreras i en miljö där det finns resurser tillgängliga för att behandla sådana reaktioner omedelbart. Patienter
ska stanna kvar under klinisk övervakning (flera timmar),
efter åtminstone de två första infusionerna, där möjlighet
till en fördröjd reaktion tas med i beräkningen.
Den godkända dosregimen är 10 mg/kg dag 0, 14 och
28 samt med fyra veckors intervall därefter. Patientens tillstånd ska utvärderas kontinuerligt. Avbrytande av behandlingen med Benlysta ska övervägas om ingen förbättring av
sjukdomen kan iakttas efter sex månaders behandling.
Det finns inga eller otillräckliga uppgifter om effekterna
av Benlysta hos patienter med svår aktiv lupusnefrit eller svår
aktiv lupus i centrala nervsystemet. Därför kan Benlysta inte
rekommenderas för behandling av dessa tillstånd.
Sammanfattning
Benlysta (belimumab), en human monoklonal antikropp
mot BLyS-protein (B Lymphocyte Stimulator), är den första
registrerade substansen i en ny klass av läkemedel, BLySspecifika hämmare. Benlysta är godkänt som tilläggsbehandling till vuxna SLE-patienter med hög grad av sjukdomsaktivitet trots standardbehandling med t.ex. kortikosteroider,
antimalariamedel, andra immunsuppressiva medel och/eller
NSAID-preparat. Den godkända dosregimen är 10 mg/kg
som ges intravenöst dag 0, 14 och 28 samt med fyra veckors
intervall därefter. Godkännandet baserades främst på två
dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudier där tilläggsbehandling med belimumab i doser
på 1 mg/kg och 10 mg/kg intravenöst jämfördes med placebo hos sammanlagt 1 684 vuxna patienter som även fick
optimal standardbehandling. Dessa studier visade att tillläggsbehandling med 10 mg/kg belimumab resulterade i en
förbättring av sjukdomsaktivitet enligt SLE Responder
Index (SRI). Benlysta är endast godkänd som tilläggsbehandling hos patienter med hög sjukdomsaktivitet(t.ex. positivt anti-dsDNA och lågt komplement) därför att dessa
patienter hade störst fördel av behandling med Benlysta med
högre andel responders. Säkerhetsmässigt har infusionsreaktioner setts i samband med behandlingen, vilket kräver
övervakning av patienten, främst under de första infusionerna. Långtidssäkerheten av Benlystas immunsupprimerande effekt är ofullständigt känd och föranleder uppföljningsstudier.
Läkemedelsverkets värdering
Benlysta (belimumab), som nu godkänts för tilläggsbehandling av vuxna patienter med aktiv, autoantikroppspositiv SLE med hög grad av sjukdomsaktivitet,
är först i en ny klass av läkemedel, BLyS-specifika hämmare. Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats
och långtidssäkerheten av Benlystas immunsupprimerande effekt är ofullständigt känd. Företaget ska därför
genomföra ett omfattande uppföljningsprogram.
Tilläggsbehandling med Benlysta bedöms vara av
värde för SLE-patienter med kvarstående hög sjukdomsaktivitet trots standardbehandling. Behandlingen bör
avbrytas efter sex månader vid utebliven förbättring.
Verksam beståndsdel
Benlysta är en human IgG1λ monoklonal antikropp mot
human B Lymphocyte Stimulator (BLys)-protein.
Farmakodynamik och farmakokinetik
BLyS-nivåerna är förhöjda hos patienter med SLE och andra
autoimmuna sjukdomar. Det finns ett samband mellan
BLyS-nivåer i plasma och sjukdomsaktivitet för SLE.
Benlysta blockerar bindningen av lösligt BLyS, en Bcellsöverlevnadsfaktor, till dess receptorer på B-celler. Benlysta binder inte B-cellerna direkt utan genom att binda
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
63
monogr afier
lösligt BLyS hämmar Benlysta överlevnaden av B-celler, inklusive autoreaktiva B-celler, och minskar differentieringen
av B-celler till immunglobulinproducerande plasmaceller.
Förändringar i biomarkörer sågs i kliniska prövningar.
Hos patienter med hypergammaglobulinemi iakttogs normalisering av IgG-nivåerna vid vecka 52 hos 49 % och 20 %
av patienterna som erhöll Benlysta respektive placebo. Hos
patienter med anti-dsDNA-antikroppar övergick 16 % av
patienterna som behandlades med Benlysta till att vara antidsDNA-negativa jämfört med 7 % av patienterna som erhöll
placebo vid vecka 52. Hos patienter med låga komplementnivåer iakttogs normalisering av C3 och C4 vid vecka 52 hos
38 % och 44 % av patienterna som erhöll Benlysta och hos
17 % och 19 % av patienterna som erhöll placebo. Av antifosfolipidantikropparna mättes endast antikardiolipinantikroppar. För antikardiolipin IgA-antikroppar sågs en 37-procentig minskning vecka 52 (p = 0,0003), för antikardiolipin
IgG-antikroppar sågs en 26-procentig minskning vecka 52
(p = 0,0324) och för antikardiolipin IgM sågs en 25-procentig minskning (p = NS, 0,46).
Efter administrering minskar belimumabkoncentrationer
i serum på ett exponentiellt sätt med en terminal halveringstid på 19,4 dagar. Klassiska biotransformeringsstudier har
inte utförts. Elimineringen av belimumab förväntas ske via
nedbrytning till små peptider och aminosyror genom proteolytiska enzymer.
Klinisk effekt
Godkännandet baserades på två dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudier, C1056 (BLISS76) och C1057 (BLISS-52), där tilläggsbehandling med belimumab i doser på 1 mg/kg och 10 mg/kg intravenöst
jämfördes med placebo hos sammanlagt 1 684 vuxna patienter med SLE. Alla patienter fick även standardbehandling.
Godkännandet av Benlysta som enbart indicerat i patienter med hög sjukdomsaktivitet baserades dock på en subgruppsanalys av dessa två studier, där dessa patienter visade
bättre effekt än studiepopulationen i sin helhet.
Båda studierna hade en likartad design. Inklusionskriterierna
omfattade patienter med SLE-diagnos enligt ACR, med
aktiv sjukdom (minst 6 poäng på sjukdomsskalan SELENA
SLEDAI vid studiernas början, samt positiv test för autoantikroppar [ANA ≥ 1:80 och/eller anti-dsDNA ≥ 30 IU/
mL]). Patienter med svår aktiv lupusnefrit (proteinuri
> 6 g/24 timmar eller serumkreatinin > 2,5 mg/dL) eller
aktiv CNS-lupus uteslöts från studien.
Benlysta gavs intravenöst dag 0, dag 14, dag 28, och
därefter var 28:e dag under resten av studietiden. Patienterna
fick utöver studieläkemedel fortsatt standardbehandling,
såsom kortikosteroider, antimalariamedel, andra immunsuppressiva medel och/eller NSAID-preparat. Behandlingen
pågick i totalt 52 veckor i BLISS-52 (C1057)-studien och
76 veckor i BLISS-76 (C1056)-studien.
Det primära effektmåttet i de båda studierna var patienternas behandlingssvar vid vecka 52, enligt SLE responder
index (SRI) med följande definition:
1) en minskning från baslinjen med minst 4 poäng på SELENA SLEDAI-skalan,
2) ingen sjukdomsförsämring enligt skalan Physicians Global Assessment och
3) inget nytt värde på skalan BILAG A Organ Domain och
högst ett nytt värde på skalan BILAG B Organ Domain.
En SRI-respons kräver att alla tre kriterier uppnås.
Sekundära effektmått inkluderade bland annat andelen
patienter som uppnådde minskning med minst 4 poäng i
SELENA SLEDAI-värde vid vecka 52; sjukdomsförbättring
enligt Physician´s Global Assessment vid vecka 24; andel
patienter som kunde sänka sin genomsnittliga prednisondos
med minst 25 % från utgångsdosen till 7,5 mg/dag eller
mindre under studiens sista tolv veckor; och förbättring av
livskvaliteten vid vecka 24 enligt skalan SF-36 Physical
Component Summary.
Huvudresultat från studierna BLISS-76 och BLISS-52
redovisas i Tabell I och II.
Tabell I. Effekten av belimumab – resultat från pivotala studie BLISS-76.
Studie C1056 (BLISS-76)
Placebo
N = 275
1 mg/kg
N = 271
10 mg/kg
N = 273
SRI-respons vid vecka 52a
p-värde
93 (33,8 %)
110 (40,6 %)
p = 0,1041
118 (43,2 %)
p = 0,0207
Minskning från baslinjen med ≥ 4 poäng
i SELENA SLEDAIb
p-värde
98 (35,6 %)
116 (42,8%)
128 (46,9 %)
0,0869
0,0062
Ingen sjukdomsförsämring enligt PGAb
p-värde
173 (62,9 %)
197 (72,7 %)
189 (69,2 %)
0,0120
0,1258
Inget nytt värde BILAG A Organ Domain
och ≤ 1 nytt värde BILAG Bb
p-värde
179 (65,1 %)
203 (74,9 %)
189 (69,2 %)
0,0108
0,3193
N =130
25 (19,2 %)
p = 0,2034
N = 120
20 (16,7 %)
p = 0,5323
Sänkning av prednisondosen
med ≥ 25 % till ≤ 7,5 mg/dagc
p-värde
a
N = 126
16 (12,7 %)
Primärt effektmått. b Komponent av primärt effektmått. c Sekundärt effektmått.
64
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
monogr afier
Tabell II. Effekten av belimumab – resultat från pivotala studie BLISS-52.
Studie C1057 (BLISS-52)
Placebo
N = 287
1 mg/kg
N = 288
10 mg/kg
N = 290
SRI-respons vid vecka 52a
p-värde
125 (43,6 %)
148 (51,4 %)
p = 0,0129
167 (57,6 %)
p = 0,0006
Minskning från baslinjen med
4 poäng i SELENA SLEDAIb
≥
p-värde
132 (46,0 %)
153 (53,1 %)
169 (58,3 %)
0,0189
0,0024
Ingen sjukdomsförsämring enligt PGAb
p-värde
199 (69,3 %)
227 (78,8 %)
231 (79,7 %)
0,0078
0,0048
Inget nytt värde BILAG A Organ Domain
och ≤ 1 nytt värde BILAG Bb
p-värde
210 (73,2 %)
226 (78,5 %)
236 (81,4 %)
0,1064
0,0181
N = 204
42 (20,6 %)
p = 0,0252
N = 204
38 (18,6 %)
p = 0,0526
Sänkning av prednisondosen
med ≥ 25 % till ≤ 7,5 mg/dagc
p-värde
a
N = 192
23 (12,0 %)
Primärt effektmått. b Komponent av primärt effektmått. c Sekundärt effektmått.
I studie BLISS-76 uppnådde 43,2 % av patienterna som fick
10 mg/kg belimumab ett behandlingssvar vid vecka 52 enligt SRI, jämfört med 33,8 % av patienterna som fick placebo,
dvs. 9,4 % mer responders (p = 0,0207, OR = 1,52, 95 %
KI = 1,07; 2,15). I gruppen som fick den lägre dosen 1 mg/
kg belimumab uppnådde 40,6 % av patienterna ett behandlingssvar, dvs. 6,8 % mer responders jämfört med placebo
(p = 0,1041, OR = 1,34, 95 % KI = 0,94; 1,91) (Tabell I).
I studie BLISS-52 uppnådde 57,6 % av patienterna som
fick 10 mg/kg belimumab behandlingssvar enligt SRI,
jämfört med 43,6 % av patienterna som fick placebo, dvs. en
skillnad på 14 % mellan grupperna visades i responderfrekvens (p = 0,0006, OR = 1,83, 95 % KI = 1,30; 2,59). I
gruppen som fick den lägre dosen 1 mg/kg belimumab
uppnådde 51,4 % av patienterna ett behandlingssvar, dvs.
här visades en skillnad på 7,8 % gentemot placebogruppen
(p = 0,0129, OR = 1,55, 95 % KI = 1,10; 2,19) (Tabell II).
Fler patienter som behandlades med 10 mg/kg belimumab uppnådde en minskning med minst 4 poäng av sina
SELENA SLEDAI-värden jämfört med placebo (i studie
BLISS-76: 46,9 % vs. 35,6 %, p = 0,0062; i studie BLISS52: 58,3 % vs. 46,0 %, p = 0,0024).
I studie BLISS-52 förbättrades patienterna som fick
10 mg/kg belimumab något mer jämfört med placebo
enligt Physician´s Global Assessment vecka 24. Skillnaden
i förändring från baslinjen som var statistiskt signifikant
var -0,15 (95 % KI = -0,23; -0,07). Det fanns dock ingen
signifikant skillnad i förbättring mellan dessa grupper i
studie BLISS-76.
I studie BLISS-52 var det något fler patienter i 10 mg/kg
belimumabgruppen som minskade sin genomsnittliga prednisondos med minst 25 % under de sista tolv veckorna av
studien jämfört med placebo (18,6 % vs. 12,0 %). Skillnaden
mellan grupperna var dock inte statistiskt signifikant
(p = 0,0526). Inte heller i studie BLISS-76 kunde någon
statistisk säkerställd skillnad med avseende på detta effektmått påvisas (p = 0,5323).
Inga statistiskt signifikanta förbättringar i livskvalitet enligt
SF-36 vid vecka 24 noterades, varken i studie BLISS-76 eller
BLISS-52.
Post hoc-analys har identifierat undergrupper med högre
svar, t.ex. patienter med lågt komplement (C3/C4) och positivt anti-dsDNA vid baslinjen. Hos dessa patienter uppnådde 51,5 % i 10 mg/kg-belimumabgruppen ett behandlingssvar enligt SRI jämfört med 31,7 % i placebogruppen,
dvs. en skillnad på 19,8 % i andelen responders (p < 0,0001)
(Tabell III).
I likhet med hela studiepopulationen visades för denna
subgrupp inte någon statistiskt signifikant skillnad i andel
patienter i 10 mg/kg-belimumabgruppen som minskade sin
genomsnittliga prednisondos med minst 25 % under de sista
tolv veckorna av studien jämfört med placebo (18,5 % vs
12,1 %, p = 0,0964). Det var något färre patienter i subgruppen som hade ett svårt skov under studietiden efter behandling med 10 mg/kg belimumab jämfört med placebo (19,0 %
vs. 29,6 %, p = 0,0038). (För hela studiepopulationen var
motsvarande siffror 15,6 % vs. 23,7 %, p = 0,0011.)
Den lägre dosen 1 mg/kg belimumab plus standardbehandling visade ej någon statistiskt signifikant skillnad
jämfört med placebo plus standardbehandling avseende det
primära effektmåttet i BLISS-76-studien. Företaget sökte
därför enbart godkännande för 10 mg/kg.
Säkerhet
Säkerhetsdata är baserade på tolv kliniska studier (inklusive
fas I-studier). Dessa inkluderade totalt 2 272 personer som
fick minst en dos av Benlysta. Tre av studierna hade en randomiserad och placebokontrollerad design och inkluderade
patienter med SLE som fick intravenös behandling med
Benlysta. Dessa tre studier tillsammans (”primary safety
population”) inkluderade totalt 2 133 patienter av vilka
1 546 exponerades för Benlysta.
I genomsnitt fick patienterna 13 behandlingar med studieläkemedel. Totalt rapporterade mer än 90 % av patienterna i varje behandlingsgrupp inklusive placebogruppen en
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
65
monogr afier
Tabell III. Behandlingseffekt av belimumab hos subgruppen av patienter med positivt anti-dsDNA och lågt C3/C4.
a
Studie C1056 + C1057
Placebo
N = 287
1 mg/kg
N = 284
10 mg/kg
N = 305
SRI-respons vid vecka 52a
p-värde
91 (31,7 %)
118 (41,5 %)
p = 0,0020
157 (51,5 %)
p < 0,0001
Sänkning av prednisondosen
med ≥ 25 % till ≤ 7,5 mg/dag
p-värde
N = 173
21 (12,1 %)
N = 188
43 (22,9 %)
p = 0,0085
N = 195
36 (18,5 %)
p = 0,0964
Studie C1056
Placebo
N = 131
1 mg/kg
N = 125
10 mg/kg
N = 134
SRI-respons vid vecka 52a
p-värde
37 (28,2 %)
50 (40,0 %)
p = 0,0232
61 (45,5 %)
p = 0,0006
SRI-respons vid vecka 76
p-värde
36 (27,5 %)
45 (36,0 %)
p = 0,0997
53 (39,6 %)
p = 0,0160
Primärt effektmått.
eller flera biverkningar. Vanliga biverkningar som rapporterades något oftare för belimumab 10 mg/kg än placebo var
illamående (14,7 % vs. 12,1 %), diarré (12 % vs. 9,2 %), nasofaryngit (9,1 % vs. 7,1 %), bronkit (8,9 % vs. 5,2 %), smärta i extremitet (5,9 % vs. 4,0 %), och depression (5,2 % vs. 3,7 %).
Immunreaktioner och överkänslighetsreaktioner
Av totalt 2 133 patienter utvecklade 15 en allvarlig infusionsreaktion eller överkänslighetsreaktion. Risken för detta var
ökad i Benlystagrupperna (0,9 % belimumab 10 mg/kg vs.
0,4 % placebo). I de allra flesta fall utvecklades dessa reaktioner under den första eller andra infusionen. Även för senare
infusionstillfällen var dock rapporteringen av biverkningar i
form av infusionsreaktioner hos patienter som fick Benlysta
något högre jämfört med placebo. Ibland har överkänslighetsreaktioner varit av en fördröjd karaktär, med symtom
inte förrän flera timmar efter att infusionen har administrerats eller senare på kvällen. Återkommande kliniskt signifikanta reaktioner efter initial adekvat behandling av symtomen
har också observerats. Patienter ska således stanna kvar under
klinisk övervakning under en längre tidsperiod (flera timmar), efter åtminstone de två första infusionerna, där möjligheten till en fördröjd reaktion tas med i beräkningen.
Infektioner
Totalt sett skilde antalet rapporter om infektioner inte
mycket mellan grupperna, medan förekomsten av bronkit
och nasofaryngit var något högre för Benlysta. Förekomsten
av sepsis var också något högre (0,7 % belimumab 10 mg/kg
vs. 0,4 % placebo).
Hos några patienter som fick belimumab 10 mg/kg rapporterades en opportunistisk infektion. En patient utvecklade
en disseminerad CMV-infektion och en patient Acinetobacter bakteriemi. Ett kausalt samband med Benlystabehandling kunde inte uteslutas.
Tre patienter (från respektive Filippinerna, Taiwan, och
Kambodja) utvecklade tuberkulos under långtidsstudier.
66
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Maligniteter
Hos tio patienter rapporterades förekomst av neoplasier och
nio av dessa konfirmerades som maligniteter. Antalet fall var
jämnt fördelade mellan placebo- och belimumabgruppen. På
grund av den immunsupprimerande effekten kan det dock
inte uteslutas att det finns en ökad risk för utveckling av
malignitet vid Benlystabehandling.
Immunogenicitet
Frekvensen av anti-belimumabantikroppar följdes i de pivotala studierna. Förekomsten av detekterbar nivå var låg, 73 av
559 patienter i belimumab 1 mg/kg-gruppen och 5 av 563 i
10 mg/kg-gruppen testade positivt för antikroppar vid en
eller flera tidspunkter jämfört med 11 av 562 patienter i placebogruppen. Inga trender på minskad effekt eller ökad risk
för infusionsreaktioner kunde noteras hos patienterna som
utvecklade antikroppar.
Uppföljning efter godkännandet
Företaget ska genomföra ett omfattande uppföljningsprogram för Benlysta. Bland annat planeras en stor säkerhetsstudie för att generera data om risken för t.ex. opportunistiska infektioner och utveckling av malignitet. En rad andra
studier ska genomföras och rapporteras, såsom studier för att
utvärdera Benlystas effekt och säkerhet hos äldre samt hos
patienter med lupus nefrit, möjligheten av Benlysta att påverka effekten av vacciner, och studier för att kartlägga mekanismer och riskprofiler bakom infusionsreaktioner.
Litteratur
1.
2.
3.
4.
5.
Benlysta EPAR (http://www.ema.europa.eu).
Navarra, et al. Lancet 2011;377:721–31.
Furie, et al. Arthritis and Rheumatism 2011;63(12):3918–30.
Van Vollenhoven, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2011.
Benlysta Produktresumé (www.fass.se).
Resultat och värdering av denna monografi baseras på de
fullständiga utredningsrapporter som legat till grund för
godkännandet. Angivna litteraturreferenser har inte granskats av Läkemedelsverket.
monogr afier
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
ATC-kod: L01XC03
Herceptin 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Roche
Godkännandedatum: 2011-12-19. Central procedur.
Indikation, dosering
Ny indikation
Herceptin är indicerat för behandling av patienter med
HER2-positiv tidig bröstcancer i kombination med neoadjuvant kemoterapi följt av adjuvant behandling med Herceptin, för lokalt avancerad (inklusive inflammatorisk) sjukdom
eller för tumörer > 2 cm i diameter (se avsnitt 4.4 och 5.1 i
produktresumén).
Dosering
Vid tre veckors regim är den rekommenderade startdosen för
Herceptin 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen av Herceptin vid tre veckors dosintervall är 6 mg/
kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.
Vid veckovis regim är den rekommenderade startdosen
4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka tillsammans med
paklitaxel efter kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid.
Behandlingsduration
Patienter med tidig bröstcancer ska behandlas med Herceptin under ett år eller till sjukdomsrecidiv, beroende på vilket
som inträffar först.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
Pivotala studien
Herceptin (trastuzumab) är sedan tidigare godkänt för
adjuvant behandling av patienter med HER-2-positiv tidig
bröstcancer, samt ett flertal andra indikationer. Nu har även
neoadjuvant behandling godkänts av EU-kommissionen,
baserat på resultaten från NOAH-studien (MO16432). I
denna randomiserade fas III-studie studerades tillägget av
totalt ett års neoadjuvant (preoperativ) och adjuvant (postoperativ) trastuzumab till en neoadjuvant och adjuvant cytostatikaregim hos patienter med lokalt avancerad (stadium
III) eller inflammatorisk, tidig HER2-positiv bröstcancer.
Följande cytostatikabehandling gavs till alla patienter:
• tre kurer doxorubicin 60 mg/m 2 och paklitaxel
150 mg/m 2, var 3:e vecka, följt av
• fyra kurer paklitaxel 175 mg/m 2, var 3:e vecka, följt av
• tre kurer CMF (cyklofosfamid 600 mg/m 2, metotrexat
40 mg/m 2, fluorouracil 600 mg/m 2) var 4:e vecka.
Kirurgi och strålbehandling genomfördes efter avslutad
CMF-behandling. Adjuvant tamoxifen gavs till hormonreceptorpositiva patienter.
Trastuzumab gavs i standarddos i treveckorsregim i den
experimentella armen med start i samband med den första
cytostatikaregimen, dvs. samtidigt med antracyklininnehållande behandling, vilket är en viktig skillnad i förhållande till tidigare godkända behandlingskombinationer,
där detta inte varit rekommenderat på grund av risken för
hjärtbiverkningar. Observera att det som här kallas lågdos
antracyklin skiljer sig från tidigare definitioner (se beskrivning ovan och ruta Observera).
Invändningar kan resas mot delar av kemoterapin
(CMF) som inte längre anses vara ett relevant behandlingsalternativ då mer effektiva regimer numera finns.
Tamoxifen är inte heller den mest effektiva hormonella
behandlingen i detta läge. Därtill begränsades den kumulativa antracyklindosen till tre kurer (180 mg/m 2 doxorubicin – motsvarande 360 mg epirubicin) även i kontrollarmen, till skillnad från idag ofta rekommenderade fyra
kurer, varför effekten av trastuzumab teoretiskt sett skulle
kunna vara något överskattad då kontrollarmen inte fått
optimal behandling. Trots dessa invändningar bedöms
studieresultaten som övertygande.
Studiens primära utfallsmått – händelsefri överlevnad –
utföll positivt med en hazardkvot (HR) på 0,65, p = 0,0275
för patienter som erhållit ett års neo/adjuvant behandling
med trastuzumab jämfört med ingen trastuzumab.
Den för godkännandet viktiga totala överlevnaden visade
en HR på 0,59, p = 0,0555 (och i en uppdaterad analys HR
0,58, p = 0,0241). Dessa resultat erhölls trots 17 % crossover (byte) till adjuvant trastuzumab från kontrollarmen,
sedan resultat avseende adjuvant trastuzumabbehandling
blivit kända.
Eftersom kontrollarmen inte heller fick adjuvant trastuzumab kan den specifika neoadjuvanta tilläggseffekten av
trastuzumab inte utläsas av överlevnadsmåtten. Denna ses
istället i resultaten avseende patologisk komplett remission
vid operation (pCR, eng. pathologic complete response).
Med detta menas frånvaro av invasiva bröstcancerceller i det
kirurgiska preparatet/preparaten vid den mikroskopiska
undersökningen som utförs av patolog. Resultaten visade en
fördubbling av pCR i gruppen som fått trastuzumab neoadjuvant. Vidare noterades att dubbelt så många patienter i
trastuzumabarmen jämfört med kontrollarmen opererades
med bröstbevarande kirurgi, 21 % vs. 10,5 %, vilket är av
intresse även om detta inte var ett fördefinierat utfallsmått.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
67
monogr afier
Summering av effektmått
Utfallsmått
Kemoterapi + trastuzumab
Enbart kemoterapi
115
116
Antal (andel)
patienter med händelse
46
(40 %)
59
(51 %)
3-årsöverlevnad
65 %
52 %
Totalt antal patienter
i behandlingsarmarna
Händelsefri överlevnad
Total överlevnad*
Patologisk komplett respons
i bröst och lymfkörtlar
p-värde (Log-rank)
p = 0,0275
HR
(95 % KI)
0,65
(0,44; 0,96)
Antal (andel)
patienter som dött
22
(19 %)
33
(28 %)
3-årsöverlevnad
85 %
78 %
p-värde (Log-rank)
p = 0,0555
HR
(95 % KI)
0,59
(0,35; 1,02)
Andel av patienterna
p-värde (Chi2-test)
40 %
21 %
0,0014
HR = eng: Hazard ratio = sv: Hazardkvot, KI = konfidensintervall.
*Uppdaterade överlevnadsdata inskickade i samband med godkännandeprocessen, baserat på 27 och 41 dödsfall i trastuzumab- respektive
kontrollarmen visar HR 0,58 (95 % KI 0,35; 0,94; p = 0,0241).
Notera: Skillnader mellan de publicerade resultaten från
NOAH-studien (Gianni, et al. 2010) och dem som legat till
grund för godkännandet är att de senare baseras på av företaget re-monitorerade data analyserade efter längre tids
uppföljning, och att denna analys endast omfattade patienter
med mätbar sjukdom (115 och 116 patienter i trastuzumabrespektive kontrollarmen) jämfört med alla patienter (117
respektive 118) i publikationen. I studien fanns även en arm
med HER2-negativa patienter som erhöll samma behandling
som den HER2-positiva kontrollarmen. Effektresultaten
från denna studiearm har ingen betydelse för den nu godkända indikationen och återges därför inte i denna monografi, men kan vara av vetenskapligt intresse och återfinns i
den akademiska publikationen.
Stödjande studier
Den neoadjuvanta indikationen har stöd även av sex publicerade randomiserade neoadjuvanta studier: MDACC-studien,
GeparQuattro-studien, NeoSphere-studien, NeoALTTOstudien, GeparQuinto-studien och TECHNO-studien. Dessa
studier visade att trastuzumab kan kombineras med olika cytostatikaregimer i den neo/adjuvanta situationen och att tillägget av trastuzumab konsekvent leder till förbättrade pCRfrekvenser. Dessa stödjande data visar också en positiv
korrelation mellan patologisk komplett remission och
68
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
sjukdomsfri respektive total överlevnad och stöder användningen av neoadjuvant trastuzumab i olika sjukdomsstadier.
Den godkända indikationen är därför bredare än studiepopulationen i den pivotala NOAH-studien och inkluderar således även stadium II om tumören är större än 2 cm.
Säkerhet
Betydelsefulla biverkningar som noterats i samband med
neoadjuvant behandling med trastuzumab är kardiella händelser, såsom sänkt vänsterkammarfunktion (LVEF), hjärtsvikt och dödsfall orsakat av hjärtpåverkan, samt infusionsreaktioner, febril neutropeni, infektioner och lungtoxicitet.
Dessa biverkningar är välkända sedan tidigare vid behandling av tidig bröstcancer med trastuzumab. Inga nya säkerhetssignaler har identifierats.
För närvarande är dock erfarenheten av samtidig behandling med trastuzumab och så kallad lågdos antracyklin (vilket enligt NOAH-definitionen innebar ordinarie dos/kur
och kurintervall, men givet till en lägre kumulativ dos) begränsad. Incidensen av symtomatisk kardiell dysfunktion i
den pivotala NOAH-studien var dock låg, 1,7 % (2 av 115
patienter). I fyra av de stödjande studierna ovan gavs trastuzumab samtidigt med neoadjuvant antracyklin (epirubicin/
doxorubicin), vilket ytterligare kan öka kunskapen om hjärtbiverkningar vid denna kombination.
monogr afier
Observera
• Det som i NOAH-studien, och därmed även i produktresumé och FASS-text, kallas för lågdos antracyklin är en standarddos given i standardintervall var tredje vecka men med en begränsning av den kumulativa dosen. Detta är skilt från
vad som i Sverige tidigare är känt som lågdos doxorubicin, vilket innebär en lägre dos given veckovis.
• Det finns i dagsläget en formulering i produktresumé och FASS-text under rubriken Varningar och försiktighet som inte
är tillämpbar i alla situationer: ”Om patienter har behandlats neoadjuvant med lågdos antracykliner och Herceptin samtidigt bör ingen ytterligare cytotoxisk kemoterapi ges efter kirurgi.” Beslut om postoperativ/adjuvant behandling bör i
regel grundas på hur mycket kemoterapi som givits neoadjuvant, behandlingsresultat, samt patientens behov av ytterligare kemoterapi utifrån individuella tumörbiologiska och kardiella riskfaktorer.
Läkemedelsverkets värdering
Den pivotala NOAH-studien visar betydande klinisk
nytta av neoadjuvant Herceptin (trastuzumab) som tilllägg till neoadjuvant cytostatikabehandling, i form av
fördubblad chans till både patologisk komplett remission
vid operation och till möjligheten att genomföra bröstbevarande kirurgi. Stödjande neoadjuvanta studier har i
sin tur visat en korrelation mellan patologisk komplett
remission och olika överlevnadsmått. Biverkningarna
vid neoadjuvant behandling är i enlighet med trastuzumabs tidigare kända säkerhetsprofil och kan hanteras
kliniskt. Vid kombination med antracyklin, som i dagsläget endast är godkänt i den neoadjuvanta situationen,
krävs dock en särskild uppmärksamhet på kardiella biverkningar.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt
punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
European Public Assessment Report (EPAR).
Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
Publicerade studier som ingått i utvärderingen.
NOAH
Gianni L, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by
adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients
with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a
randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712):377–84.
MDACC
Buzdar AU, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after
neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy:
results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor
2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(16):3676–85.
Buzdar AU, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent
trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable
breast cancer: an update of the initial randomized study population and data
of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res
2007;13(1):228–33.
Gepar Quattro
Untch M, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive
breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol
2010;28(12):2024–31.
NeoSphere
Gianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label,
phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25–32.
NeoALTTO
Baselga J, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast
cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.
Lancet 2012;379(9816):633–40. Erratum in: Lancet 2012;379(9816):616.
Dosage error in published abstract; MEDLINE/PubMed abstract corrected.
GeparQuinto
Untch M, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(2):135–44.
TECHNO
Untch M, et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal
growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the
TECHNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol
2011;29(25):3351–7.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
69
monogr afier
Menveo
ATC-kod: J07AH08
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.
Godkännandedatum: 2010-03-15. Indikation barn 2–11 år: 2012-04-25. Central Procedur.
Bakgrund
Menveo är ett vaccin mot invasiv meningokocksjukdom orsakad av av Neisseria meningitidis grupp A, C, W-135 och Y
avsett för personer över två år. En dos är tillräcklig för immunisering.
Vaccinet består av kapselpolysackarid från N. meningitidis
grupp A, C, W-135 och Y konjugerade till Corynebacterium
diphtheriae CRM197-protein.
Neisseria meningitidis (meningokocker) orsakar bakteriell
meningit och sepsis världen över. Asymtomatiskt bärarskap i
övre luftvägarna är vanligt, men endast en liten andel av de
individer som är koloniserade utvecklar sjukdom. Invasiv
infektion av meningokocker yttrar sig vanligen som bakteriemi och/eller meningit, mindre vanligt är septisk artrit,
myokardit, perikardit, endoftalmit eller pneumoni. Dödligheten orsakad av meningokockinfektion varierar mellan 2
och 40 %. I Sverige har dödligheten uppskattats till 10–12 %
de senaste åren (källa: SMI).
Tretton serogrupper av humanpatogena meningokocker
har identifierats, baserat på kapselpolysackaridtyp. Av dessa
orsakar serogrupperna A, B, C W-135 och Y majoriteten av
alla infektioner globalt. I Sverige är serogrupp B, C och Y de
vanligaste orsakerna till meningokockinfektion. Under de
senaste åren har incidensen av meningokockinfektion varit
0,5–0,7 fall per 100 000 i Sverige(källa: SMI).
Meningokockinfektion är vanligast bland barn sex månader till två år gamla. Man har också sett ökad incidens bland
ungdomar och vuxna, ofta i samband med omständigheter
som underlättar snabb spridning, t.ex. genom att många
människor vistas relativt nära tillsammans.
Renade polysackaridvacciner mot serogrupperna A, C,
W-135 och Y har funnits tillgängliga sedan tidigare och flera
konjugatvacciner mot serogrupp C finns godkända inom
EU.
Menveo är avsett framför allt för individer som är utsatta
för särskild risk för infektion med serogrupperna A, C,
W-135, och Y, såsom resenärer till områden med ökad smittrisk.
Godkännandet baseras på resultat från sex kliniska studier
med barn över elva år och vuxna, samt fem studier bland
barn från tolv månader till tio års ålder. I de kliniska studierna har antikroppsnivåer mot grupp A, C, W-135 och Y
mätts med metoder som detekterar baktericida antikroppar,
SBA (serum bactericidal assay) med human komplementkälla (hSBA). Inga effektstudier har gjorts, då baktericida
antikroppar mot kapselpolysackariderna anses korrelera till
skydd mot invasiv sjukdom. Antikroppssvar efter vaccination
med Menveo har jämförts med svar efter vaccination med
70
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
4-valent polysackaridvaccin (PS) bland barn över två år och
vuxna. I en studie bland barn användes i stället ett 4-valent
konjugatvaccin som är godkänt i USA som jämförelsepreparat. Ingen jämförelse med immunsvar efter vaccination med
konjugatvaccin mot grupp C-meningokocker har gjorts för
Menveo.
Effekt
Barn 2–10 år
I den största kliniska studien ingick 1 170 barn, två till tio år,
som fick Menveo och 1 161 barn som fick ett annat 4-valent
konjugatvaccin som är godkänt i USA. Då detta vaccin inte
är godkänt i EU, är jämförelsen av mindre betydelse. Bland
barn, två till tio år, hade 72 %, 68 %, 90 % respektive 76 %
hSBA-titrar ≥ 8 mot serogrupp A, C, W-135 och Y en månad
efter vaccination med en dos Menveo.
I en annan klinisk studie jämfördes immunsvaren mot
Menveo med immunsvaren mot ett 4-valent polysackaridvaccin bland barn, två till tio år (4-valent PS-vaccin används
på licens i Sverige och finns godkänt i andra europeiska länder). Det var signifikant fler som uppnådde hSBA-titrar ≥ 4
av dem som fått Menveo jämfört med dem som fick PSvaccinet för alla fyra serogrupper. I denna studie mättes även
antikroppar ett år efter vaccination. Andelen individer med
antikroppar hade då sjunkit för samtliga serogrupper, mest
markant för serogrupp A, från 82 % till 28 %. Jämförelse med
konjugatvaccin mot serogrupp C har ej gjorts.
Barn över 11 år och vuxna
Två större studier bland barn 11–18 år har genomförts med
ett 4-valent konjugatvaccin (godkänt i USA, men inte i EU)
respektive ett 4-valent PS-vaccin som jämförelsepreparat.
Studie V49P13, där Menveo jämfördes med ett 4-valent
konjugatvaccin visade statistisk non-inferiority, både bland
barn 11–18 år och vuxna. Av de barn 11–18 år som fått
Menveo hade 75 %, 85 %, 96 % och 88 % hSBA-titrar ≥ 8 mot
serogrupp A, C, W-135 och Y en månad efter vaccination.
Motsvarande andel bland vuxna 19–55 år var 69 %, 80 %,
94 % och 79 %.
Varaktighet av antikroppssvaren studerades i en förlängning av denna studie bland barn 11–18 år vid vaccinationstillfället. Vid 21 månader efter vaccination hade 36 %, 62 %,
84 % respektive 67 % kvarvarande antikroppar mot serogrupp
A, C, W-135 och Y.
I studie V59P6 jämfördes antikroppssvar mot Menveo
och ett 4-valent PS-vaccin i barn 11–17 år. Menveo uppnådde
monogr afier
statistisk non-inferiority för alla fyra serogrupper baserat på
serorespons, andel som uppnådde hSBA-titer ≥ 1:8, och
geometriska medeltitrar (GMT).
Immunsvar hos äldre vuxna 55–65 år jämfördes mellan
Menveo och ett 4-valent PS-vaccin i studie V59P17. Statistisk non-inferiority uppnåddes för alla fyra serogrupper, och
signifikant högre titrar mot serogrupp A och Y.
Samtidig vaccination med andra vacciner
Samtidig administration med andra vacciner har inte studerats bland barn två till elva år. Ungdomar 11–18 år fick Menveo
samtidigt med tetanus, difteri och acellulärt pertussisvaccin
(Tdap) eller Tdap och 4-valent HPV-vaccin i kliniska studier.
Antikroppssvaren påverkades inte, förutom viss sänkning av
svaren mot två av tre pertussisantigen, och ingen förändring
av säkerhetsprofilen detekterades i studierna.
Tidigare vaccination med ACWY PS-vaccin
Administration av Menveo efter tidigare vaccination med
4-valent PS-vaccin mot meningokocker har inte studerats.
Läkemedelsverkets värdering
Menveo är det första 4-valenta konjugatvaccinet mot
meningokocker som godkänts i EU. Det är nu godkänt
för användning från två års ålder för individer som är
utsatta för risk för exponering för meningokocker grupp
A, C W-135 eller Y.
Det finns ytterligare ett 4-valent konjugatvaccin mot
meningokocker på marknaden, Nimenrix. Vaccinerna
bedöms som likvärdiga förutom att Nimenrix är godkänt från ett års ålder, till skillnad från Menveo som är
godkänt från två års ålder.
Litteratur
1.
EPAR (http://www.emea.europa.eu).
Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
Säkerhet
I kliniska studier med Menveo ingick 3 181 barn, två till tio
år, och 6 185 ungdomar och vuxna, 11–65 år. Bland barn,
två till tio år, var smärta på injektionsstället och irritabilitet
de vanligaste biverkningarna. Feber rapporterades av 4 %
under första veckan efter vaccination. Jämfört med det
4-valenta PS-vaccinet rapporterades något fler biverkningar
efter vaccination med Menveo (57 % respektive 49 % rapporterade någon reaktion).
I åldersgruppen 11–65 år var de vanligaste biverkningarna smärta på injektionsstället och huvudvärk. Feber rapporterades av 2,6 % av de vaccinerade 11–65 år.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
71
monogr afier
Nimenrix
ATC-kod: J07AH08
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
GSK Biologicals S.A.
Godkännandedatum: 2012-04-20. Central procedur.
Bakgrund
Nimenrix är ett vaccin mot invasiv meningokocksjukdom
orsakad av av Neisseria meningitidis grupp A, C, W-135 och
Y avsett för personer över tolv månaders ålder. En dos är
tillräcklig för immunisering.
Vaccinet består av kapselpolysackarid från N. meningitidis
grupp A, C, W-135 och Y konjugerade till tetanustoxoid.
Neisseria meningitidis (meningokocker) orsakar bakteriell
meningit och sepsis världen över. Asymtomatiskt bärarskap i
övre luftvägarna är vanligt, men endast en liten andel av dem
som är koloniserade utvecklar sjukdom. Invasiv infektion av
meningokocker yttrar sig vanligen som bakteriemi och/eller
meningit, mindre vanligt är septisk artrit, myokardit, perikardit, endoftalmit eller pneumoni. Dödligheten orsakad av
meningokockinfektion varierar mellan 2 och 40 %. I Sverige
har dödligheten uppskattats till 10–12 % de senaste åren
(källa: SMI).
Tretton serogrupper av humanpatogena meningokocker
har identifierats, baserat på kapselpolysackaridtyp. Av dessa
orsakar serogrupperna A, B, C W-135 och Y majoriteten av
alla infektioner globalt. I Sverige är serogrupp B, C och Y de
vanligaste orsakerna till meningokockinfektion. Under de
senaste åren har incidensen av meningokockinfektion varit
0,5–0,7 fall per 100 000 i Sverige(källa: SMI).
Meningkockinfektion är vanligast bland barn sex månader
till två år gamla. Efter två års ålder har de flesta utvecklat immunitet mot meningokocker. Man har också sett ökad incidens
bland ungdomar och vuxna, ofta i samband med omständigheter som underlättar snabb spridning, t.ex. genom att många
människor vistas relativt nära tillsammans.
Renade polysackaridvacciner mot serogrupperna A, C,
W-135 och Y har funnits tillgängliga sedan tidigare och flera
konjugatvacciner mot serogrupp C finns godkända inom
EU.
Nimenrix är avsett framför allt för individer som är utsatta för särskild risk för infektion med serogrupperna A, C,
W-135, och Y, såsom resenärer till områden med ökad
smittrisk.
Godkännandet baseras på resultat från 17 kliniska studier
inkluderande barn 12–23 månader, 2–10 år, ungdomar
10–18 år eller vuxna. I de kliniska studierna har antikroppsnivåer mot grupp A, C, W-135 och Y mätts med metoder
som detekterar baktericida antikroppar, SBA (serum bactericidal assay) med human komplementkälla (hSBA) eller
komplement från kanin (rSBA). Inga effektstudier har
gjorts, då baktericida antikroppar mot kapselpolysackariderna anses korrelera till skydd mot invasiv sjukdom. Anti-
72
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
kroppssvar efter vaccination med Nimenrix har jämförts
med svar efter vaccination med 4-valent polysackaridvaccin
(PS) bland barn över två år, ungdomar och vuxna (4-valent
PS-vaccin används på licens i Sverige och finns godkänt i
andra europeiska länder). För barn under två år har immunsvaren jämförts med vaccination med konjugatvaccin
mot grupp C meningokocker.
Effekt
Barn 12–23 månader
I sammanlagt sex kliniska studier har över 2 000 barn 12–23
månader i Europa samt Mexiko och Taiwan fått Nimenrix. I
de två största studierna visades att immunsvaren mot Nimenrix var minst lika bra som immunsvaren mot ett godkänt
konjugatvaccin mot grupp C meningokocker (statistiskt signifikant non-inferiority). 24 månader efter vaccination hade
fler barn som fått Nimenrix rSBA-titrar ≥ 1:8 jämfört med
barn som fått MenC-vaccin (93 % respektive 73 %). Immunsvaren (rSBA) mot grupp A, W-135 och Y bland barn
12–23 månader var också jämförbara med immunsvaren
bland barn 2–10 år som fått 4-valent PS-vaccin. Övriga studier stödjer dessa resultat.
Barn från två år och vuxna
I de kliniska studier som gjorts bland barn 2–10 år (fem
studier), ungdomar 11–18 år (sex studier) och vuxna (18–55
år) (fem studier) visades att immunsvaren mot alla fyra meningokockgrupper efter vaccination med Nimenrix uppnådde statistiskt signifikant non-inferiority jämfört med
immunsvaren mot ett godkänt 4-valent PS-vaccin (rSBA-titer
≥ 32 för initialt seronegativa försökspersoner, eller minst en
4-faldig ökning av rSBA-titern efter jämfört med före vaccination för initialt seropositiva försökspersoner). De geometriska medeltitrarna var högre bland dem som fått Nimenrix
jämfört med dem som fått PS-vaccin för alla fyra menigokockgrupperna utom i en studie bland vuxna där medeltitrarna var signifikant högre för tre av typerna (A, W-135
och Y). Bland barn 2–10 år jämfördes antikroppssvaren mot
grupp C också mellan barn som fått Nimenrix och barn som
fått ett godkänt MenC-konjugatvaccin, och statistisk noninferiority kunde visas, men svaren var något högre efter
MenC-konjugatvaccinet.
Det finns inga data för vuxna över 55 års ålder.
monogr afier
Varaktighet av immunsvar
Antikroppssvaren har följts i upp till 24 månader efter vaccination. Efter ett år ses en nedgång i antikroppar mot grupp
A då antikroppar mäts med hSBA. Motsvarande nedgång
ses inte för grupp C, W-135 eller Y. När antikroppsnivåerna
mäts med rSBA ses inte heller samma nedgång. Uppföljningsstudier upp till tio år efter vaccination pågår.
Immunologiskt minne
Barn som fått Nimenrix eller ett MenC konjugatvaccin vid
12–14 månaders ålder fick en femtedels dos av ACWY PSvaccin 15 månader senare. De som fått Nimenrix svarade
med kraftigt förhöjda antikroppsnivåer mätt med rSBA eller
hSBA, medan de som fått MenC-vaccin hade liknande svar
mot grupp C, men betydligt lägre svar mot grupp A, W-135
eller Y. Studier av boostervaccination med Nimenrix pågår.
Tidigare vaccination med ACWY PS-vaccin
I en studie med personer 4,5–34 år jämfördes immunsvaren
mellan dem som tidigare fått PS-vaccin mot meningokock
grupp ACWY och dem som inte tidigare vaccinerats med
PS-vaccin. I båda grupperna svarade samtliga med rSBAtitrar ≥ 8 medan de geometriska medeltitrarna var lägre i
den tidigare vaccinerade gruppen. Den kliniska relevansen
av detta fynd är okänd.
Samtidig vaccination med andra vacciner
Nimenrix kan ges samtidigt med följande vacciner: hepatit
A- (HAV) och hepatit B (HBV)-vaccin, mässling-påssjukaröda hund (MPR)-vaccin, mässling-påssjuka-röda hund-varicella (MPRV)-vaccin, 10-valent konjugatvaccin mot
pneumokocker eller säsongsinfluensavaccin utan adjuvans.
Nimenrix kan även ges samtidigt med kombinerade difteritetanus-acellulär pertussis-hepatit B-polio-Hib-vaccin under
det andra levnadsåret. Om möjligt bör Nimenrix och ett tetanustoxoid (TT)-innehållande vaccin ges samtidigt eller så
ska Nimenrix administreras minst en månad före det TTinnehållande vaccinet. När Nimenrix gavs en månad efter
ett DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccin resulterade detta i lägre
geomtriska medeltitrar för MenA, MenC och MenW-135.
Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd
eftersom minst 99,4 % av personerna hade en rSBA-titer
≥ 8 för meningokockgrupp A, C, W-135 och Y.
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen för Nimenrix inkluderade vid godkännandet 8 108 personer som fått en dos Nimenrix i kliniska
studier.
De vanligaste rapporterade lokala biverkningarna var
smärta, rodnad och svullnad på injektionsstället. De vanligaste allmänna biverkningarna bland barn tolv månader till
fem år var irritabilitet, sömnighet, aptitförlust och feber.
Bland äldre barn (≥ 6 år) och vuxna var de vanligaste allmänna biverkningarna huvudvärk, trötthet, gastrointestinala symtom och feber. Jämfört med icke-konjugerat PSvaccin (Mencevax) rapporterades fler lokala biverkningar,
men likartad frekvens av allmänna biverkningar. Något
högre frekvens av huvudvärk, trötthet och feber som bedömdes som relaterade till vaccination sågs när Nimenrix
gavs till personer som tidigare fått PS-vaccin jämfört med
tidigare ovaccinerade.
Generellt rapporterades fler reaktioner efter vaccination
med Nimenrix jämfört med konjugatvacciner mot meningokock grupp C.
Läkemedelsverkets värdering
Nimenrix är det andra 4-valenta konjugerade meningokockvaccinet som godkänns i EU. Nimenrix är avsett
att användas för personer utsatta för risk för exponering
för meningokocker av grupp A C, W-135 eller Y.
Sedan tidigare finns ett annat 4-valent konjugatvaccin godkänt för användning från två års ålder, Menveo.
Vaccinerna bedöms som likvärdiga förutom att Nimenrix är godkänt från ett års ålder.
Litteratur
1.
EPAR (http://www.emea.europa.eu).
Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
73
monogr afier
Digital publicering
Monografierna för Caprelsa och Signifor publiceras på Läkemedelsverkets webbplats den 19 oktober 2012.
www.lakemedelsverket.se; välj f liken Hälso- & sjukvård, sedan Monografier, värderingar och därefter
Humanläkemedel. De kommer också att tryckas i Information från Läkemedelsverket 6/2012.
Caprelsa (vandetanib)
ATC-kod: L01XE12
Indikation
Behandling av aggressiv och symtomatisk medullär thyreoideacancer (MTC) hos patienter med icke-resektabel lokalt
avancerad eller metastaserande sjukdom.
Signifor (pasireotid)
ATC-kod: H01CB05
Indikation
Behandling av vuxna patienter med Cushings sjukdom för vilka kirurgi inte är ett alternativ eller hos vilka kirurgi har
misslyckats.
Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på
www.lakemedelsverket.se
74
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
t lv
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Nytt uppdrag för TLV – Medicinteknik
TLV har fått i uppdrag av regeringen att i form av en försöksverksamhet genomföra hälsoekonomiska bedömningar
av medicintekniska produkter. Inom projektet fattar TLV
inte några beslut om subvention och om de medicintekniska
produkterna ska ingå i högkostnadsskyddet. Avsikten med
de hälsoekonomiska bedömningarna är att landstingen ska
få ett bättre underlag och därmed ska kunna fatta bättre
beslut.
Syftet med de hälsoekonomiska bedömningarna är att
bidra till:
• bättre underlag för kliniska beslut och upphandling av
medicintekniska produkter
• större transparens kring medicintekniska produkters
kostnadseffektivitet och priser
• bättre utnyttjande av existerande resurser för kunskapsvärdering genom att bedömningarna görs av en nationell myndighet och inte av alla huvudmännen, samt
• en mer kunskapsstyrd och likvärdig användning av
medicintekniska produkter i hela landet.
I projektet kommer TLV främst att utvärdera medicintekniska produkter som används av en enskild patient. Projektet löper på fram till 31 oktober 2013.
Sifrol kvarstår i högkostnadsskyddet
efter prissänkningar
TLV har omprövat subventionen av Sifrol, ett läkemedel
som används vid behandling av Parkinsons sjukdom och
Restless Legs syndrom (RLS).
Bakgrunden till omprövningen är att de prisskillnader
som funnits bland likvärdiga produkter, och det faktum att
läkemedlet inte är utbytbart på apotek, inneburit att samhället betalat onödigt mycket för dessa läkemedel.
Mot bakgrund av ovanstående har företaget gått med på
lägre priser för Sifrol tabletter och depottabletter och preparaten kvarstår därmed i högkostnadsskyddet. Prissänkningarna leder till besparingar på cirka 70 miljoner kronor årligen
samtidigt som patienterna har tillgång till samma behandling. Priserna sänks från och med den 1 oktober 2012.
Beslutet gäller från och med den 14 september 2012.
Ny form av Inovelon ingår i högkostnadsskyddet
Inovelon (rufinamid) är ett läkemedel som används för att
behandla epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut
syndrom hos patienter fyra år och äldre. Inovelon, oral suspension är en ny beredningsform till Inovelon, tabletter som
sedan tidigare finns inom högkostnadsskyddet. TLV bedömer att den nya beredningsformens medicinska effekt och
kostnad är densamma som för den beredningsform som
redan finns i högkostnadsskyddet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Inovelon i beredningsformen oral suspension ska vara subventionerad och
ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 25 maj 2012.
Domperidon Ebb kommer inte att ingå
i högkostnadsskyddet
Domperidon Ebb (domperidon) som främjar rörligheten i
mag- och tarmkanalen kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Företaget har inte kunnat visa att Domperidon Ebb
tillför bättre effekt eller att dess biverkningsprofil väger upp
den högre behandlingskostnaden jämfört med nuvarande
behandlingsalternativ.
TLV beslutar mot denna bakgrund att Domperidon Ebb
inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 25 maj 2012.
Ny form av Revatio ingår i högkostnadsskyddet
Revatio (sildenafil), pulver till oral suspension, är ett särläkemedel avsett för behandling av primär pulmonell arteriell
hypertension (PAH). Priset för den nya beredningsformen
av Revatio är något högre än för beredningsformen tabletter
som sedan tidigare finns inom högkostnadsskyddet. TLV
bedömer att den nya beredningsformen ger lika stor patientnytta som Revatio tabletter, till en marginellt högre kostnad.
Den marginellt högre kostnaden motiveras av att det möjliggör behandling av barn, vilka hittills har behandlats genom
att tabletterna krossats.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
• 75
t lv
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Revatio i beredningsformen pulver till oral suspension ska vara subventionerad
och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 25 maj 2012.
Zytiga ingår inte i högkostnadsskyddet
Zytiga (abirateronacetat) för behandling av metastaserad
kastrationsresistent prostatacancer kommer inte att ingå i
högkostnadsskyddet. Det pris som företaget begär ger en
sammanlagd behandlingskostnad som inte är rimlig.
Prostatacancer är Sveriges vanligaste cancerform och nya
läkemedel att behandla sjukdomen med är angelägna. Sjukdomsförloppet hos prostatacancer påverkas i hög grad av
halten av testosteron i kroppen. Traditionell hormonbehandling hämmar produktionen av testosteron i testiklarna. Zytiga innehåller en ny substans som hämmar produktionen av
testosteron även i binjurarna och i själva cancertumören.
För patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer har Zytiga i en klinisk studie visat sig ge en förlängd överlevnad med ungefär fyra månader i median jämfört
med placebo. Patienterna upplevde också en förbättrad hälsorelaterad livskvalitet och minskad smärta under studien.
Hälsovinsterna står dock inte i relation till den höga behandlingskostnad som det pris företaget begär innebär. TLV
anser att kostnaden för behandling av Zytiga inte framstår
som rimlig utifrån medicinska och samhällsekonomiska
synpunkter.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zytiga inte ska
subventioneras och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 30 maj 2012.
Detremin ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Detremin (kolekalciferol eller vitamin D3), orala droppar, är
ett läkemedel som är godkänt för olika former av D-vitaminbrist med varierande svårighetsgrad.
Den vanligaste behandlingen vid D-vitaminbrist är en
behandling med kombinationspreparat som innehåller kalcium och D-vitamin. Det mest relevanta jämförelsealternativet i det här fallet är läkemedlet Kalcipos-D. Effekten per
internationell enhet, IE, är densamma för Detremin och
Kalcipos-D. Kostnaden per IE är högre för Detremin. Den
högre kostnaden uppvägs dock av ett minskat antal provtagningar för patienter som samtidigt ges kalcium. Vid ett behov
av tillskott med 1 000 IE D-vitamin blir Determin kostnadsbesparande i jämförelse med Kalcipos-D.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Detremin, orala
droppar, lösning, ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet med följande begränsning:
Detremin ingår i läkemedelsförmånerna endast till patienter som ska behandlas med ≥ 1 000 IE D-vitamin per dag
och som inte behöver kalciumtillskott.
Beslutet gäller från och med den 31 maj 2012.
Generiskt atorvastatin, 10 mg, ingår i
högkostnadsskyddet
Lipitor (atorvastatin) i lägsta styrkan, 10 mg, uteslöts ur
högkostnadsskyddet efter en omprövning, genomgången av
läkemedel mot blodfettrubbningar. I omprövningen som
ledde fram till att Lipitor, 10 mg, uteslöts konstaterades att
de som använde denna styrka av Lipitor skulle kunna få lika
bra behandlingseffekt med generiskt simvastatin i styrkan 40
mg och det till en avsevärt lägre kostnad.
Eftersom Lipitor i styrkan 10 mg uteslutits ur högkostnadsskyddet kan inte priset på Lipitor, 10 mg, vara utgångspunkt
för pristak i denna utbytesgrupp. Därför behövs ett pristak för
de nya generiska produkterna. Situationen liknar den som
gällde för substansen esomeprazol där originalprodukten
Nexium tidigare hade uteslutits ur högkostnadsskyddet.
Eftersom det huvudsakliga jämförelsealternativet till Lipitor, 10 mg, var generiskt simvastatin, 40 mg, har vi utgått
från prisbilden för den substansen för att komma fram till ett
pristak för atorvastatin, 10 mg. Pristaket för de nu aktuella
produkterna med generiskt atorvastatin, 10 mg, har bestämts
utifrån det högsta priset som generiskt simvastatin, 40 mg,
har i högkostnadsskyddet i samma eller närmast jämförbara
förpackningsstorlek.
Besluten gäller från och med den 1 juni 2012.
Prolia ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Prolia (denosumab) är ett läkemedel som sedan tidigare är
subventionerat för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer där behandling med alendronsyra inte är lämplig. Prolia kan även
användas för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper
ökad risk för frakturer.
För behandling av män, vid den godkända indikationen,
är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår relativt hög men
rimlig vid beaktande av sjukdomens svårighetsgrad och
avsaknad av annan behandling.
TLV beslutar att Prolia ska vara subventionerat och ingå i
högkostnadsskyddet även för behandling av benförlust på
grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer. Sedan 18 december
2010 ingår Prolia i högkostnadsskyddet för behandling av
osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad
risk för frakturer där behandling med alendronsyra inte är
lämplig.
Beslutet gäller från och med den 5 juni 2012.
Lerkanidipin Actavis ingår
i högkostnadsskyddet
Lerkanidipin Actavis (lerkanidipin) är en kalciumflödeshämmare som är indicerad för behandling av högt blodtryck.
Zanidip (lerkanidipin) uteslöts ur högkostnadsskyddet i
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
76
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
t lv
samband med en omprövning, genomgången av läkemedel
mot högt blodtryck.
Eftersom Zanidip uteslutits ur högkostnadsskyddet kan
inte priset på Zanidip vara utgångspunkt för pristak i denna
utbytesgrupp. Därför behövs ett pristak för den nya generiska produkten.
Det huvudsakliga jämförelsealternativet till Lerkanidipin
Actavis är kalciumflödeshämmarna som innehåller amlodipin och felodipin. De ansökta priserna är under det lägsta
gällande takpriset för motsvarande styrka av amlodipin eller
felodipin.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Lerkanidipin Actavis ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 6 juni 2012.
Uppföljning av läkemedel vid hereditärt
angioödem (HAE)
Berinert och Firazyr är två läkemedel med olika verkningsmekanism som används vid behandling av akuta anfall av
HAE. Läkemedlens subvention baseras på ett antagande om
att de endast ska användas för akut behandling av svåra anfall. Företagen som marknadsför läkemedlen har redovisat
hur de används i praktiken. Uppföljningen baseras till stor
del på data från läkemedelsregistret. För Firazyr har även en
enkätstudie genomförts.
Sammantaget visar uppföljningsrapporterna att vissa av
de antaganden som gjordes vid ansökningarna för Berinert
och Firazyr inte överensstämmer med hur användningen ser
ut i verkligheten.
Mot denna bakgrund bedömer vi att företagen uppfyllt
uppföljningsvillkoren för Berinert och Firazyr och att TLV bör
inleda en omprövning av produkternas subventionsstatus.
Beslutet gäller från och med den 6 juni 2012.
Replens uppföljningsvillkor uppfyllt
Subvention av läkemedlet Replens är begränsad till behandling av vaginal torrhet endast för kvinnor med bröstcancer
som behandlas med aromatashämmare.
Företaget som marknadsför Replens har redovisat hur
läkemedlet används. Uppföljningen baseras huvudsakligen
på data från läkemedelsregistret. Följsamheten till begränsningen uppmättes med denna metod till drygt 60 procent
under år 2011. När utvecklingen av följsamheten till begränsningen observeras över tid framstår det som att den är
något avtagande. Samtidigt ökar det totala antalet patienter
som expedierats läkemedel på apotek.
Företaget inkom i samband med handläggningen av
ärendet med en ansökan om att priset på Replens ska sänkas
för att korrigera för den nuvarande kända felanvändningen.
Företaget framhåller också att man avser att ytterligare informera den berörda förskrivargruppen om hur läkemedlet
bör förskrivas inom förmånerna.
Mot denna bakgrund bedömer TLV att företaget uppfyllt
uppföljningsvillkoret för Replens samt att det inte finns an-
ledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus. Företaget ska återigen rapportera utvecklingen
av följsamheten till subventionsbegränsningen i maj 2014.
Beslutet gäller från den 21 juni 2012.
Ny form av Salofalk ingår
i högkostnadsskyddet
Salofalk (mesalazin) i form av suppositorium används för
behandling av ulcerös proktit. Läkemedlet bedöms ge likvärdig effekt som Pentasa, Asacol och Mesasal eftersom det
är samma substans som kan tas i samma mängd. Patienter
som behöver rektal tilläggsbehandling med kortison kan
inte använda Asacol eller Mesasal. Salofalk är kostnadseffektivt jämfört med Pentasa. Med Asacol och Mesasal krävs
administrering både morgon och kväll. Det högre priset på
Salofalk jämfört med Asacol och Mesasal är motiverat med
tanke på värdet av den tid som frigörs av att patienten inte
behöver administrera ett suppositorium på morgonen med
Salofalk.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Salofalk i den nya
beredningsformen ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 21 juni 2012.
Fampyra ingår inte i högkostnadsskyddet
Fampyra (fampridin), ett läkemedel som är avsett att förbättra gångförmågan hos patienter med multipel skleros
kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet.
Studier visar att en grupp av patienter kan få en förbättrad
gångförmåga av Fampyra. Det pågår fortfarande studier
som kan ge mer klarhet i hur mycket gångförmågan kan
förbättras och hur den påverkar patienternas livskvalitet.
Baserat på de begränsade uppgifter om patientnytta som
finns har företaget gjort ett antal analyser. Utifrån dessa
framstår den behandlingskostnad som företagets begärda
pris innebär inte som rimlig utifrån medicinska, humanitära
och samhällsekonomiska aspekter.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fampyra inte ska
subventioneras och därmed inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 27 juni 2012.
Esbriet ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Esbriet (pirfenidon) är ett läkemedel som används för att
behandla vuxna med lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros
(IPF). Att behandla patienter med Esbriet inom hela den
godkända indikationen ger en mycket hög kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår. TLV bedömer att produkten är
kostnadseffektiv vid behandling av patienter som har en
lungkapacitet (FVC) på under 80 procent jämfört med ingen
behandling.
TLV beslutar att Esbriet ska vara subventionerat och ingå
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
77
t lv
i högkostnadsskyddet endast för patienter med FVC under
80 %.
Beslutet gäller från och med den 28 juni 2012.
Resolor ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Resolor (prukaloprid) är ett läkemedel som används för att
behandla symtom på kronisk (långvarig) förstoppning hos
kvinnor där laxativ inte fungerar tillräckligt väl.
TLV bedömer att kostnaden för nyttan patienten erhåller
är rimlig för dem i den angivna patientpopulationen som
svarar på behandlingen i jämförelse med ingen behandling.
Resolor ingår i högkostnadsskyddet endast för kvinnor
som uppfyller den godkända indikationen eftersom andelen
män i de studier som ligger till grund för godkännandet var
för litet för att man skulle kunna dra säkra slutsatser angående män. Kostnadseffektiviteten kan vara en annan hos
män än hos kvinnor och TLV vill därför få in ett underlag
innan beslut kan fattas gällande subvention för män.
TLV beslutar att Resolor ska vara subventionerat och ingå
i högkostnadsskyddet för symtomatisk behandling av kronisk
förstoppning hos kvinnor där laxativ inte ger tillfredsställande lindring.
Beslutet gäller från och med den 28 juni 2012.
Gardasil får ändrad begränsning,
subventioneras för vaccination av unga
kvinnor i åldrarna 13–26 år
Gardasil är ett vaccin mot humant papillomvirus typ, 6, 11,
16 och 18.
Gardasil beviljades subvention år 2007 för vaccination av
unga kvinnor i åldrarna 13-17 år. I den nya ansökan ingår
samma studier som ingick i den första ansökan men med
längre uppföljningstid. Studierna inkluderade kvinnor upp
till och med 26 år och visade bibehållen effekt av vaccinet.
Många av de äldre kvinnorna i studierna hade inte exponerats
för de i vaccinet ingående virustyperna trots att de var äldre
än 17 år. Genom en modellsimulering har företaget gjort
sannolikt att Gardasil är kostnadseffektivt även för kvinnor
som är mellan 18 och 26 år.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att den övre åldersgränsen i begränsningen ska höjas till 26 år.
Beslutet gäller från och med den 28 juni 2012.
Ameluz ingår i högkostnadsskyddet
Ameluz (aminolevulinsyra) är en gel som används för att
behandla lindriga former av aktinisk keratos. Ameluz används tillsammans med fototerapi. Vid jämförelse med de
jämförbara läkemedel som redan finns inom högkostnadsskyddet bedömer TLV att Ameluz har likvärdig effekt som
dessa. Kostnaden för att behandla med Ameluz är lägre än
det läkemedel som TLV jämfört med.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Ameluz är kostnadseffektivt och ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 31 augusti 2012.
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Inovelon, i beredningsformen oral suspension, för behandling av epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut
syndrom ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 maj
2012.
Revatio, pulver till oral suspension, för behandling av
PAH ingår i högkostnadsskyddet sedan den 25 maj 2012.
Generiskt atorvastatin, 10 mg, ingår i högkostnadsskyddet sedan den 1 juni 2012.
Lerkanidipin Actavis för behandling av högt blodtryck
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 juni 2012.
Salofalk, i form av suppositorium, för behandling av ulcerös proktit ingår i högkostnadsskyddet sedan den 21 juni
2012.
Ameluz för behandling aktinisk keratos ingår i högkostnadsskyddet sedan den 31 augusti 2012.
Beslut om begränsad subvention
Detremin för behandling av D-vitaminbrist ingår i högkostnadsskyddet för patienter som behandlas med ≥ 1 000 IE
D-vitamin per dag och som inte behöver kalciumtillskott.
Beslutet gäller sedan den 31 maj 2012.
Prolia ingår i högkostnadsskyddet även för behandling av
benförlust på grund av antihormonell behandling hos män
med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer. Beslutet gäller sedan den 5 juni 2012.
Esbriet ingår i högkostnadsskyddet med begränsning till
patienter med FVC under 80 %. Beslutet gäller sedan den 28
juni 2012.
Resolor ingår i högkostnadsskyddet för symtomatisk behandling av kronisk förstoppning hos kvinnor där laxativ
inte ger tillfredsställande lindring. Beslutet gäller sedan den
28 juni 2012.
Gardasil får ändrad begränsning, subventioneras för vaccination av unga kvinnor i åldrarna 13–26 år. Beslutet gäller
från och med den 28 juni 2012.
Avslag och uteslutningar
Domperidon Ebb som främjar rörlighet i mag-tarmkanalen
ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 25
maj 2012.
Zytiga för behandling av metastaserad kastrationsresistent
prostatacancer kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet fattades den 30 maj 2012.
Fampyra för förbättrad gångförmåga hos patienter med
MS ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den
27 juni 2012.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
78
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
t lv
Uppföljningsbeslut
Företagen har uppfyllt uppföljningsvillkoren för Berinert
och Firazyr. TLV bör inleda en omprövning av produkternas
subventionsstatus. Beslutet gäller från och med den 6 juni
2012.
Företaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Replens
samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning
av produktens subventionsstatus. Företaget ska återigen
rapportera utvecklingen av följsamheten till subventionsbegränsningen i maj 2014. Beslutet gäller från den 21 juni
2012.
Utträde ur förmånerna den 1 juli 2012
Bayer AB
Kogenate Bayer, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 250 IE, injektionsflaskor (I + II).
Kogenate Bayer, pulver och vätska till injektionsvätska,
lösning, 500 IE, injektionsflaskor (I + II).
Kogenate Bayer, pulver och vätska till injektionsvätska,
lösning, 1 000 IE, injektionsflaskor (I + II).
Leo Pharma AB
Fucidin-Hydrocortison, kräm, 20 mg/g + 10 mg/g,
aluminiumtub, 30 g.
Sandoz A/S
Speridol, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.
Speridol, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 100 × 1
tabletter (endos).
Speridol, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 100 × 1
tabletter (endos).
Speridol, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.
Cetirizin Hexal, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
30 tabletter.
Norfloxacin Sandoz, filmdragerad tablett, 400 mg,
blister, 1 × 20 tabletter.
Utträde ur förmånerna den 1 augusti 2012
Bayer AB
Trionetta, dragerad tablett, blister 6 × 21 tabletter (kalenderförpackning).
Grunenthal Sweden AB
Nobligan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 20 kapslar.
Merck Sharp och Dohme AB
Temodal, kapsel, hård, 180 mg, dospåse, 20 × 1 kapsel.
Termodal, kapsel, hård, 250 mg, dospåse, 20 × 1 kapsel.
Mylan AB
Ondansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL,
glasampull, 5 × 4 mL.
Ondansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/
mL, glasampull, 25 × 2 mL (5 × 5 × 2 mL).
Ondansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL,
glasampull, 25 × 4 mL (5 × 5 × 4 mL)
Ondansetron Mylan, injektionsvätska, lösning, 2 mg/
mL, glasampull, 5 × 2 mL.
Nycomed AB
Buprenotex, resoriblett, sublingual, 8 mg, blister, 28 resoribletter.
Utträde ur förmånerna den 1 september 2012
AstraZeneca AB
Inderal, tablett, 40 mg, blister, 100 × 1 tablett (endos).
Mylan AB
Paroxetin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk, 1 × 20
tabletter.
Paroxetin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk,
1 × 60 tabletter.
Paroxetin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk,
1 × 100 tabletter.
Alendronat Mylan Veckotablett, tablett, 70 mg, blister, 4
tabletter.
Atenolol Mylan, tablett, 25 mg, tryckförpackning, 98
tabletter.
Baklofen Mylan, tablett, 10 mg, plastburk, 50 tabletter.
Buspiron Mylan, tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.
Captopril Mylan, tablett, 12,5 mg, plastburk, 100 tabletter.
Captopril Mylan, tablett, 50 mg, plastburk, 100 tabletter.
Cefadroxil Mylan, filmdragerad tablett, 1 g, plastburk,
10 tabletter.
Cefadroxil Mylan, filmdragerad tablett, 1 g, plastburk, 7
tabletter.
Cetirizin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
100 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, burk,
1 × 100 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, tryckförpackning 1 × 30 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, burk,
1 × 1 000 tabletter (endast för dosdisp).
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, tryckförpackning 1 × 30 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk,
1 × 1 000 tabletter (endast dosdisp).
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, burk,
1 × 100 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, tryckförpackning, 30 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, plastburk, 100 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, plastburk, 500 tabletter.
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 30 mg, tryckförpackning, 28 tabletter.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
79
t lv
Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, tryckförpackning, 28 tabletter.
Diklofenak Mylan, enterotablett, 25 mg, plastburk, 100
enterotabletter.
Diklofenak Mylan, enterotablett, 25 mg, plastburk, 30
enterotabletter.
Diklofenak Mylan, enterotablett, 50 mg, plastburk, 250
enterotabletter.
Diklofenak Mylan, enterotablett, 50 mg, plastburk, 30 enterotabletter (reumatikerförpackning).
Amoxicillin Mylan, granulat till oral suspension, 50 mg/
mL, glasflaska 60 mL.
Amoxicillin Mylan, granulat till oral suspension, 50 mg/
mL, glasflaska 125 mL.
Amoxicillin Mylan, granulat till oral suspension, 50 mg/
mL, glasflaska 200 mL.
Enalapril Mylan, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.
Enalapril Mylan, tablett, 10 mg, blister, 28 tabletter.
Enalapril Mylan, tablett, 20 mg, blister, 100 tabletter.
Enalapril Mylan, tablett, 2,5 mg, plastburk, 100 tabletter.
Enalapril Mylan, tablett, 2,5 mg, blister, 50 tabletter.
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 100 mg, blister, 28 kapslar.
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 100 mg, blister, 7 kapslar.
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 150 mg, blister, 6 kapslar.
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 150 mg, blister, 4 kapslar.
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 150 mg, blister, 1 kapsel.
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 100 × 1
kapslar (endos).
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 28 kapslar.
Flukonazol Mylan, kapsel, hård, 50 mg, blister, 7 kapslar.
Fluoxetin Mylan, dispergerbar tablett, 20 mg, tryckförpackning, 30 tabletter.
Fluoxetin Mylan, dispergerbar tablett, 20 mg, tryckförpackning, 100 tabletter.
Flutamid Mylan, tablett, 250 mg, tryckförpackning, 84
tabletter.
Klomipramin Mylan, tablett, 10 mg, tryckförpackning, 30
tabletter.
Klomipramin Mylan, tablett, 25 mg, tryckförpackning, 30
tabletter.
Lansoprazol Mylan, enterokapsel, hård, 15 mg, blister, 98
kapslar.
Lansoprazol Mylan, enterokapsel, hård, 15 mg, blister, 56
kapslar.
Lansoprazol Mylan, enterokapsel, hård, 30 mg, blister, 56
kapslar.
Lansoprazol Mylan, enterokapsel, hård, 30 mg, blister, 98
kapslar.
Lansoprazol Mylan, enterokapsel, hård, 30 mg, blister, 14
kapslar.
Metformin Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,
400 tabletter.
Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, plastburk, 100 tabletter
(reumatikerförpackning).
Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, plastburk, 250 tabletter.
Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, plastburk, 25 tabletter
(reumatikerförpackning).
Naproxen Mylan, tablett, 250 mg, tryckförpackning, 50
tabletter.
Propranolol Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, plastburk,
100 tabletter.
Propranolol Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, burk, 100
tabletter.
Terbinafin Mylan, tablett, 250 mg, blister, 98 tabletter.
Terbinafin Mylan, tablett, 250 mg, blister, 14 tabletter.
Terbinafin Mylan, tablett, 250 mg, blister, 28 tabletter.
Valaciclovir Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,
10 tabletter.
Valaciclovir Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,
30 tabletter.
Valaciclovir Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,
42 tabletter.
Valaciclovir Mylan, filmdragerad tablett, 500 mg, blister,
90 tabletter.
Verapamil Mylan, tablett, 120 mg, blister, 100 × 1 tablett
(endos).
Verapamil Mylan, tablett, 40 mg, burk, 100 tabletter.
Verapamil Mylan, tablett, 80 mg, burk, 250 tabletter.
Zolpidem Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, burk, 250
tabletter.
Zolpidem Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 10
tabletter.
Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 10
tabletter.
Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 30
tabletter.
Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 5 mg, burk, 500
tabletter.
Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 7,5 mg, blister, 10
tabletter.
Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 7,5 mg, burk, 500
tabletter.
Zopiklon Mylan, filmdragerad tablett, 7,5 mg, blister, 30
tabletter.
Atenolol Mylan, tablett, 50 mg, tryckförpackning, 98 tabletter.
Klomipramin Mylan, tablett, 10 mg, plastburk, 250 tabletter (endast för sjukhusbruk och dosdisp).
Omeprazol Mylan, enterokapsel hård, 20 mg, plastburk, 28
kapslar.
Sandoz A/S
Omeprazol Sandoz, enterokapsel, hård, 20 mg, blister, 56 × 1
kapsel (endos).
Utträde ur förmånerna den 1 oktober 2012
Mylan AB
Cefadroxil Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk, 14 kapslar.
Cefadroxil Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk, 20
kapslar.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
80
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
t lv
Cefadroxil Mylan, kapsel, hård, 500 mg, plastburk, 30
kapslar.
Orifarm Generics AB
Atenolol Orifarm, tablett, 25 mg, plastburk, 100 tabletter.
Atenolol Orifarm, tablett, 25 mg, kalenderförpackning,
98 tabletter.
Atenolol Orifarm, tablett, 50 mg, kalenderförpackning,
28 tabletter.
Atenolol Orifarm, tablett, 50 mg, kalenderförpackning,
98 tabletter.
Atenolol Orifarm, tablett, 50 mg, plastburk, 100 tabletter.
Atenolol Orifarm, tablett, 100 mg, kalenderförpackning,
98 tabletter.
Atenolol Orifarm, tablett, 100 mg, kalenderförpackning,
28 tabletter.
Atenolol Orifarm, tablett, 100 mg, plastburk, 100 tabletter.
Sandoz A/S
Metformin Hexal, filmdragerad tablett, 850 mg, plastburk,
100 tabletter.
Metformin Hexal, filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 400 tabletter.
Paroxetin Hexal, filmdragerad tablett, 20 mg, burk, 1x20
tabletter.
Venlafaxin Sandoz, depotkapsel, hård, 75 mg, blister, 30
kapslar.
Venlafaxin Sandoz, depotkapsel, hård, 75 mg, blister,
100 kapslar.
Zolpidem Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
100x1 tablett.
Amoxicillin Sandoz, dispergerbar tablett, 750 mg, tryckförpackning, 30 tabletter.
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera
på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
81
84
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
•
85
86
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 012
Blanketten skickas till:
[email protected]
Läkemedelsverket
Medicinteknik
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 012
•
87
B
Tidigare nummer
Supplement: 2012
2: 2012
Tema:
Läkemedelsbehandling
– dosering av antibiotika till gris
Tema:
Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk
tarmsjukdom (IBD)
Monografier:
Buccolam (midazolam)
Jetvana (cabazitaxcel)
Prevenar 13
Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1
Information från Läkemedelsverket 2012(23)2
4: 2012
1: 2012
Tema:
Försäljning av receptfria läkemedel
Utveckling av läkemedel mot HIV
Tema:
Olagliga läkemedel
Läkemedel till barn
Monografier:
Ameluz (5-aminolevulin syra)
Dexdor (dexmedetomidin)
Plenadren (hydrokortison)
Remicade (infliximab) – ny indikation
Monografier:
Edurant (rilpivirin)
Sativex (nabiximols)
Procox (emodepsid och toltrazuril)
Information från Läkemedelsverket 2012(23)4
Information från Läkemedelsverket 2012(23)1
3: 2012
6: 2011
Tema:
Ny biverkningslagstiftning
Tema:
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
Monografier:
Dificlir (fidaxomicin)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Laif (extrakt av Hypericum perforatum L,
herba [johannesört])
Monografier:
Detremin (kolekalciferol)
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
Xgeva (denosumab)
Information från Läkemedelsverket 2012(23)3
Information från Läkemedelsverket 2011(22)6
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]
