BILAGA I
PRODUKTRESUMÉ
4
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
MIRAPEXIN 0,088 mg tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Beträffande hjälpämnen se 6.1.
MIRAPEXIN 0,088 mg tabletter innehåller 0,088 mg pramipexol-bas (motsvarande 0,125 mg
pramipexol-salt [dihydroklorid-monohydrat]).
Observera:
Pramipexoldoser i publicerad litteratur hänför sig till saltet. Doseringen anges därför både som
pramipexolbas och som pramipexolsalt (inom parentes).
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tabletter
Beskrivning av tabletterna. Alla tabletter är vita och är präglade med kod.
Styrka (mg bas/mg salt)
0,088 / 0,125
0,18 / 0,25
0,7 / 1,0
1,1 / 1,5
Utseende
flat, rund, 6 mm diameter, ingen skåra
flat, oval, 7,86 x 5,63 mm, skåra på båda sidor
flat, rund, 9 mm diam., skåra på båda sidor
flat, rund, 11 mm diam., skåra på båda sidor
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
MIRAPEXIN ges i kombination med levodopa som symptomatisk behandling vid sena stadier av
idiopatisk Parkinsons sjukdom. MIRAPEXIN används under den del av sjukdomsförloppet då
effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder
(dosglapp eller "on off"-fenomen).
4.2
Dosering och administreringssätt
Tabletterna ska sväljas med vatten, med eller utan samtidigt födointag. Dygnsdosen administreras
fördelad på 3 lika doser.
Initial behandling:
Dosen ökas gradvis från en initialdos på 0,264 mg bas (0,375 mg salt) per dag, med dosökning var
femte till var sjunde dag. Förutsatt att patienten inte får intolerabla biverkningar, bör dosen titreras för
att uppnå maximal terapeutisk effekt.
Vecka
1
2
3
Schema för dosökning med MIRAPEXIN
Dosering
Total dygnsdos
Dosering
(mg bas)
(mg bas)
(mg salt)
3 x 0,088
0,264
3 x 0,125
3 x 0,18
0,54
3 x 0,25
3 x 0,36
1,08
3 x 0,5
5
Total dygnsdos
(mg salt)
0,375
0,75
1,50
Om ytterligare dosökning är nödvändig ska dygnsdosen ökas med 0,54 mg bas (0,75 mg salt) en gång
i veckan upp till den maximala dosen 3,3 mg bas (4,5 mg salt) per dag.
Det bör dock noteras att incidensen av somnolens ökar vid doser högre än 1,5 mg per dag (salt) (se
sektion 4.8 Biverkningar).
Underhållsbehandling:
Den individuella dosen bör vara mellan 0,264 mg bas (0,375 mg salt) och maximalt 3,3 mg bas (4,5
mg salt) per dag. Under dosökningsfasen i tre pivotala studier, observerades effekt med den initiala
dosen på 1,1 mg bas (1,5 mg salt) dagligen. Ytterligare dosjusteringar skall baseras på klinisk effekt
och tolerans. I kliniska studier behandlades ungefär 5% av patienterna med doser lägre än 1,1 mg bas
(1,5 mg salt). Doser högre än 1,1 mg bas (1,5 mg salt) är av värde särskilt när en reduktion av
levodopadosen eftersträvas. Doseringen av levodopa bör reduceras vid behandling med MIRAPEXIN,
både under dosökningsfasen och vid underhållsbehandling, baserat på den enskilda patientens
reaktion.
Potentiella farmakokinetiska interaktioner med levodopa, som kan skilja mellan män och kvinnor, se
4.5.
Dosering vid nedsatt njurfunktion:
Eliminationen av MIRAPEXIN är beroende av njurfunktionen. Följande doseringsschema föreslås för
initial behandling:
Vid behandling av patienter med kreatininclearance över 50 ml/min, behöver dosen inte minskas.
Vid behandling av patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min bör MIRAPEXIN ges i
två dagliga doser, initialt 0,088 mg bas (0,125 mg salt) 2 gånger dagligen (0,176 mg / 0,25 mg per
dag).
Till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min, bör MIRAPEXIN endast ges en gång per dag,
med 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dag som initialdos.
Om njurfunktionen försämras hos patienter som underhållsbehandlas, bör den dagliga dosen
MIRAPEXIN reduceras med samma procenttal som försämringen i kreatininclearance, dvs. om
kreatininclearance försämras med 30% ska dygnsdosen MIRAPEXIN minskas med 30%. Dygnsdosen
kan ges i två doser till patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min, och som en dos per
dag till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min.
Dosering vid nedsatt leverfunktion
Hos patienter med nedsatt leverfunktion behöver dosen troligen inte minskas, eftersom 90% av den
absorberade dosen utsöndras via njurarna. Inverkan av nedsatt leverfunktion på kinetiken av
MIRAPEXIN har dock inte undersökts.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot pramipexol eller mot något hjälpämne.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör dosen reduceras enligt sektion 4.2. Hallucinationer
förekommer som biverkan vid behandling med dopamin-agonister och levodopa. Patienterna bör
informeras om att hallucinationer (främst visuella) kan förekomma. Dyskinesier kan förekomma
under den initiala dosökningsfasen. Incidensen av dyskinesier under den initala dosökningsfasen med
MIRAPEXIN kan vara högre hos kvinnor. Om dyskinesier uppträder bör dosen levodopa minskas.
6
Plötsligt insomnande i samband med dagliga aktiviteter har rapporterats i ett fåtal fall. Detta kan vara
livshotande för patienten eller andra beroende på omständigheterna. Sådana händelser har i vissa fall
rapporterats ske utan förvarning. Om detta inträffar bör man överväga att sänka dosen eller avsluta
behandlingen. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras om att de inte ska köra
motorfordon eller utföra andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta dem själva eller andra
för risk för allvarlig skada eller död (t ex vid användning av maskiner). På grund av möjliga additiva
effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande medel eller alkohol i
kombination med pramipexol (se sektion 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda
maskiner och sektion 4.8 Biverkningar).
Patienter med psykotiska tillstånd bör endast behandlas med dopamin-agonister om den terapeutiska
nyttan överväger risken.
Oftalmologiska undersökningar bör genomföras regelbundet, eller om synstörningar uppträder.
Försiktighet ska iakttagas vid svår kardiovaskulär sjukdom. På grund av risken för ortostatisk
hypotension vid dopaminerg behandling, bör blodtrycket följas, särskilt i början av behandlingen.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
MIRAPEXIN binds till plasmaproteiner i liten utsträckning (< 20%) och graden av metabolism är låg
hos människa. Interaktion med andra läkemedel som påverkar proteinbindningen eller elimineras via
metabolism är därför inte trolig. Antikolinergika elimineras huvudsakligen genom metabolism, vilket
gör att möjligheten till interaktioner är begränsad, interaktioner med antikolinergika har dock inte
studerats. Selegilin och levodopa påverkar inte farmakokinetiken av pramipexol. I en liten
farmakokinetisk studie (n=9) påverkades inte den totala absorptionen eller eliminationen av levodopa
vid samtidigt intag av pramipexol. Absorptionshastigheten ökade däremot hos 4 av 9 friska
försökspersoner, samtliga fyra var kvinnor (se 4.2). Cimetidin reducerade renalt clearance av
pramipexol med ca 34%, troligen genom hämning av njurtubulis aktiva sekretion av katjoner.
Läkemedel som hämmar denna eliminationsväg eller elimineras via denna väg, kan interagera med
pramipexol med minskad clearance för endera eller båda substanserna som resultat. Läkemedel i
denna grupp är cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin,
prokainamid och trimetoprim. Även amantadin elimineras på detta sätt. Minskning av pramipexoldosen bör övervägas vid samtidig användning av dessa preparat och MIRAPEXIN.
Vid en ökning av MIRAPEXIN-dosen rekommenderas samtidig minskning av dosen levodopa samt
bibehållen dos av övriga Parkinsonmedel.
På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra
sederande medel eller alkohol i kombination med pramipexol.
4.6
Graviditet och amning
Effekten på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. Pramipexol hade inga teratogena
effekter i studier på råtta och kanin, men hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var
toxiska för honorna (se 5.3). MIRAPEXIN bör användas under graviditet endast om den potentiella
nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Eftersom MIRAPEXIN hämmar sekretionen av prolaktin hos människa kan en hämning av
mjölksekretionen förväntas.
Utsöndringen av MIRAPEXIN i bröstmjölk har inte studerats hos kvinnor. Hos råtta var
koncentrationen av preparatet högre i bröstmjölk än i plasma.
I avsaknad av humandata bör MIRAPEXIN helst inte användas av ammande kvinnor. Om
behandlingen anses nödvändig, bör amningen avbrytas.
7
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Hallucinationer och somnolens kan förekomma.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har också rapporterats (se sektion 4.4 Varningar och försiktighet
och 4.8 Biverkningar). Sådana händelser kan vara livshotande beroende på omständigheterna och
vissa fall utan förvarning har rapporterats. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras
om att de inte ska köra motorfordon eller utöva andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta
dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död, t ex vid användning av maskiner. (Se
sektion 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).
4.8
Biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats oftare vid användning av MIRAPEXIN än med placebo:
Illamående, förstoppning, somnolens och hallucinationer. Incidensen av somnolens är högre vid doser
över 1,5 mg/dag (salt) (se sektion 4.2 Dosering och administreringssätt). Den vanligaste biverkan vid
kombinerad behandling med levodopa var dyskinesier. Dessa biverkningar minskade vid fortsatt
behandling; förstoppning, illamående och hallucinationer verkade försvinna helt.
Incidensen av hypotension var inte ökad vid behandling med MIRAPEXIN jämfört med placebo. Hos
enstaka patienter förekom dock hypotension i början av behandlingen, särskilt om dosen av
MIRAPEXIN titrerades alltför snabbt.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har rapporterats sedan läkemedlet registrerades. Några av dessa
händelser har inträffat medan patienter kört motorfordon, vilket resulterat i en trafikolycka. Någon
klar relation till behandlingens längd fanns inte. Vissa patienter använde samtidigt andra läkemedel
med potentiellt sederande egenskaper. I de flesta fall där information fanns tillgänglig inträffade inga
ytterligare händelser efter det att dosen sänkts eller behandlingen avslutats (se sektion 4.7 Effekter på
förmågan att framföra fordon och använda maskiner).
Se även 4.4, Varningar och försiktighetsmått
4.9
Överdosering
Det finns ingen klinisk erfarenhet av kraftig överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara
relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopamin-agonist; illamående, kräkningar,
hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen etablerad antidot vid
överdosering av en dopamin-agonist. Om det finns tecken på CNS-stimulering bör ett neuroleptikum
användas. Behandling av överdosering kan kräva allmänna stödåtgärder samt ventrikeltömning,
intravenös vätsketillförsel och EKG-övervakning.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonister, ATC-kod N04B C
Pramipexol är en dopamin-agonist och binds med hög selektivitet och hög specificitet till dopaminD2-subfamiljens receptorer och har framförallt affinitet till D3-receptorer; substansen är en fullständig
agonist.
Pramipexol förbättrar motoriken hos Parkinson-patienter genom stimulering av dopamin-receptorer i
striatum. Djurstudier har visat att pramipexol hämmar syntes, frisättning och omsättning av dopamin.
Hos frivilliga försökspersoner fann man en dosberoende minskning av prolaktin.
Hos patienter leder behandling med MIRAPEXIN till symtomförbättring vid idiopatisk Parkinsons
sjukdom.
8
I kontrollerade kliniska studier inkluderades ca 1500 patienter, Hoehn och Yahr stadium I-IV.
Ungefär 900 av dessa patienter hade sen sjukdom med motoriska störningar och behandlades även
med levodopa.
I kontrollerade kliniska studier kvarstod den kliniska effekten av MIRAPEXIN under ca 6 månader. I
öppna fortsättningsstudier under mer än 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är
mer än 90% och den maximala plasmakoncentrationen uppträder efter 1-3 timmar. Absorptionshastigheten minskar vid samtidigt födointag, men den totala absorptionsgraden påverkas inte.
Pramipexol uppvisar linjär kinetik och liten inter-individuell variation i plasmakoncentrationen.
Hos människa är proteinbindningen av MIRAPEXIN mycket låg (< 20%) och distributionsvolymen
stor (400 l). Hos råtta fann man hög koncentration i hjärnvävnad (ungefär 8 gånger högre än i
plasma).
Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människa.
Renal utsöndring av oförändrat pramipexol är den viktigaste utsöndringsvägen. Ungefär 90% av en
14C-märkt dos utsöndras genom njurarna, medan mindre än 2% återfinns i faeces. Totalt clearance av
pramipexol är ca 500 ml/min, renalt clearance ca 400 ml/min. Eliminationshalveringstiden (t½)
varierar från 8 timmar hos yngre till 12 timmar hos äldre.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxicitetstudier med upprepad dosering visar att pramipexol har effekt huvudsakligen på CNS och
kvinnliga reproduktionsorgan, troligen pga. överdriven farmakodynamisk effekt av substansen.
Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt puls noterades hos minigris och en tendens till
hypotensiv effekt förekom hos apa.
Den potentiella effekten av pramipexol på reproduktionen har undersökts hos råtta och kanin.
Pramipexol hade inga teratogena effekter vid studier på råtta och kanin. Hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna. På grund av urvalet av djurslag och de
begränsade parametrar som studerats, har inverkan på graviditet och manlig fertilitet inte utretts
fullständigt.
Pramipexol har ingen genotoxisk effekt. I karcinogenstudier har hanråttor utvecklat adenom och
hyperplasi av Leydigceller, vilket förklaras av den prolaktinhämmande effekten av pramipexol. Detta
fynd är inte kliniskt relevant för människa. I samma studie var pramipexol i doser på 2 mg/kg (salt)
eller mer associerat med degeration av retina hos albinoråttor. Detta förekom inte hos pigmenterade
råttor, och inte heller i en karcinogenstudie under 2 år på albinomöss eller vid studier på andra
djurslag.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Mannitol, majsstärkelse, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon, magnesiumstearat.
6.2
Blandbarhet
Ej relevant.
9
6.3
Hållbarhet
3 år (utgångsdatum anges på förpackningen).
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst +30 °C. Förvaras i originalförpackningen.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Ytterkartong innehållande 3 eller 10 blisterkartor à 10 tabletter.
6.6
Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt)
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pharmacia & Upjohn S.A., Route d’Esch 52, 1470 Luxembourg, G.D. Luxembourg
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
EU/1/97/051/001-002
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1998-02-23
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
10
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
MIRAPEXIN 0,18 mg tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Beträffande hjälpämnen se 6.1.
MIRAPEXIN 0,18 mg tabletter innehåller 0,18 mg pramipexol-bas (motsvarande 0,25 mg
pramipexol-salt [dihydroklorid-monohydrat]).
Observera:
Pramipexoldoser i publicerad litteratur hänför sig till saltet. Doseringen anges därför både som
pramipexolbas och som pramipexolsalt (inom parentes).
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tabletter
Beskrivning av tabletterna. Alla tabletter är vita och är präglade med kod.
Styrka (mg bas/mg salt)
0,088 / 0,125
0,18 / 0,25
0,7 / 1,0
1,1 / 1,5
Utseende
flat, rund, 6 mm diameter, ingen skåra
flat, oval, 7,86 x 5,63 mm, skåra på båda sidor
flat, rund, 9 mm diam., skåra på båda sidor
flat, rund, 11 mm diam., skåra på båda sidor
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
MIRAPEXIN ges i kombination med levodopa som symptomatisk behandling vid sena stadier av
idiopatisk Parkinsons sjukdom. MIRAPEXIN används under den del av sjukdomsförloppet då
effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder
(dosglapp eller "on off"-fenomen).
4.2
Dosering och administreringssätt
Tabletterna ska sväljas med vatten, med eller utan samtidigt födointag. Dygnsdosen administreras
fördelad på 3 lika doser.
Initial behandling:
Dosen ökas gradvis från en initialdos på 0,264 mg bas (0,375 mg salt) per dag, med dosökning var
femte till var sjunde dag. Förutsatt att patienten inte får intolerabla biverkningar, bör dosen titreras för
att uppnå maximal terapeutisk effekt.
Vecka
1
2
3
Schema för dosökning med MIRAPEXIN
Dosering
Total dygnsdos
Dosering
(mg bas)
(mg bas)
(mg salt)
3 x 0,088
0,264
3 x 0,125
3 x 0,18
0,54
3 x 0,25
3 x 0,36
1,08
3 x 0,5
11
Total dygnsdos
(mg salt)
0,375
0,75
1,50
Om ytterligare dosökning är nödvändig ska dygnsdosen ökas med 0,54 mg bas (0,75 mg salt) en gång
i veckan upp till den maximala dosen 3,3 mg bas (4,5 mg salt) per dag.
Det bör dock noteras att incidensen av somnolens ökar vid doser högre än 1,5 mg per dag (salt) (se
sektion 4.8 Biverkningar).
Underhållsbehandling:
Den individuella dosen bör vara mellan 0,264 mg bas (0,375 mg salt) och maximalt 3,3 mg bas (4,5
mg salt) per dag. Under dosökningsfasen i tre pivotala studier, observerades effekt med den initiala
dosen på 1,1 mg bas (1,5 mg salt) dagligen. Ytterligare dosjusteringar skall baseras på klinisk effekt
och tolerans. I kliniska studier behandlades ungefär 5% av patienterna med doser lägre än 1,1 mg bas
(1,5 mg salt). Doser högre än 1,1 mg bas (1,5 mg salt) är av värde särskilt när en reduktion av
levodopadosen eftersträvas. Doseringen av levodopa bör reduceras vid behandling med MIRAPEXIN,
både under dosökningsfasen och vid underhållsbehandling, baserat på den enskilda patientens
reaktion.
Potentiella farmakokinetiska interaktioner med levodopa, som kan skilja mellan män och kvinnor, se
4.5.
Dosering vid nedsatt njurfunktion:
Eliminationen av MIRAPEXIN är beroende av njurfunktionen. Följande doseringsschema föreslås för
initial behandling:
Vid behandling av patienter med kreatininclearance över 50 ml/min, behöver dosen inte minskas.
Vid behandling av patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min bör MIRAPEXIN ges i
två dagliga doser, initialt 0,088 mg bas (0,125 mg salt) 2 gånger dagligen (0,176 mg / 0,25 mg per
dag).
Till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min, bör MIRAPEXIN endast ges en gång per dag,
med 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dag som initialdos.
Om njurfunktionen försämras hos patienter som underhållsbehandlas, bör den dagliga dosen
MIRAPEXIN reduceras med samma procenttal som försämringen i kreatininclearance, dvs. om
kreatininclearance försämras med 30% ska dygnsdosen MIRAPEXIN minskas med 30%. Dygnsdosen
kan ges i två doser till patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min, och som en dos per
dag till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min.
Dosering vid nedsatt leverfunktion
Hos patienter med nedsatt leverfunktion behöver dosen troligen inte minskas, eftersom 90% av den
absorberade dosen utsöndras via njurarna. Inverkan av nedsatt leverfunktion på kinetiken av
MIRAPEXIN har dock inte undersökts.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot pramipexol eller mot något hjälpämne.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör dosen reduceras enligt sektion 4.2. Hallucinationer
förekommer som biverkan vid behandling med dopamin-agonister och levodopa. Patienterna bör
informeras om att hallucinationer (främst visuella) kan förekomma. Dyskinesier kan förekomma
under den initiala dosökningsfasen. Incidensen av dyskinesier under den initala dosökningsfasen med
MIRAPEXIN kan vara högre hos kvinnor. Om dyskinesier uppträder bör dosen levodopa minskas.
12
Plötsligt insomnande i samband med dagliga aktiviteter har rapporterats i ett fåtal fall. Detta kan vara
livshotande för patienten eller andra beroende på omständigheterna. Sådana händelser har i vissa fall
rapporterats ske utan förvarning. Om detta inträffar bör man överväga att sänka dosen eller avsluta
behandlingen. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras om att de inte ska köra
motorfordon eller utföra andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta dem själva eller andra
för risk för allvarlig skada eller död (t ex vid användning av maskiner). På grund av möjliga additiva
effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande medel eller alkohol i
kombination med pramipexol (se sektion 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda
maskiner och sektion 4.8 Biverkningar).
Patienter med psykotiska tillstånd bör endast behandlas med dopamin-agonister om den terapeutiska
nyttan överväger risken.
Oftalmologiska undersökningar bör genomföras regelbundet, eller om synstörningar uppträder.
Försiktighet ska iakttagas vid svår kardiovaskulär sjukdom. På grund av risken för ortostatisk
hypotension vid dopaminerg behandling, bör blodtrycket följas, särskilt i början av behandlingen.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
MIRAPEXIN binds till plasmaproteiner i liten utsträckning (< 20%) och graden av metabolism är låg
hos människa. Interaktion med andra läkemedel som påverkar proteinbindningen eller elimineras via
metabolism är därför inte trolig. Antikolinergika elimineras huvudsakligen genom metabolism, vilket
gör att möjligheten till interaktioner är begränsad, interaktioner med antikolinergika har dock inte
studerats. Selegilin och levodopa påverkar inte farmakokinetiken av pramipexol. I en liten
farmakokinetisk studie (n=9) påverkades inte den totala absorptionen eller eliminationen av levodopa
vid samtidigt intag av pramipexol. Absorptionshastigheten ökade däremot hos 4 av 9 friska
försökspersoner, samtliga fyra var kvinnor (se 4.2). Cimetidin reducerade renalt clearance av
pramipexol med ca 34%, troligen genom hämning av njurtubulis aktiva sekretion av katjoner.
Läkemedel som hämmar denna eliminationsväg eller elimineras via denna väg, kan interagera med
pramipexol med minskad clearance för endera eller båda substanserna som resultat. Läkemedel i
denna grupp är cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin,
prokainamid och trimetoprim. Även amantadin elimineras på detta sätt. Minskning av pramipexoldosen bör övervägas vid samtidig användning av dessa preparat och MIRAPEXIN.
Vid en ökning av MIRAPEXIN-dosen rekommenderas samtidig minskning av dosen levodopa samt
bibehållen dos av övriga Parkinsonmedel.
På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra
sederande medel eller alkohol i kombination med pramipexol.
4.6
Graviditet och amning
Effekten på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. Pramipexol hade inga teratogena
effekter i studier på råtta och kanin, men hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var
toxiska för honorna (se 5.3). MIRAPEXIN bör användas under graviditet endast om den potentiella
nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Eftersom MIRAPEXIN hämmar sekretionen av prolaktin hos människa kan en hämning av
mjölksekretionen förväntas.
Utsöndringen av MIRAPEXIN i bröstmjölk har inte studerats hos kvinnor. Hos råtta var
koncentrationen av preparatet högre i bröstmjölk än i plasma.
I avsaknad av humandata bör MIRAPEXIN helst inte användas av ammande kvinnor. Om
behandlingen anses nödvändig, bör amningen avbrytas.
13
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Hallucinationer och somnolens kan förekomma.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har också rapporterats (se sektion 4.4 Varningar och försiktighet
och 4.8 Biverkningar). Sådana händelser kan vara livshotande beroende på omständigheterna och
vissa fall utan förvarning har rapporterats. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras
om att de inte ska köra motorfordon eller utöva andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta
dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död, t ex vid användning av maskiner. (Se
sektion 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).
4.8
Biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats oftare vid användning av MIRAPEXIN än med placebo:
Illamående, förstoppning, somnolens och hallucinationer. Incidensen av somnolens är högre vid doser
över 1,5 mg/dag (salt) (se sektion 4.2 Dosering och administreringssätt). Den vanligaste biverkan vid
kombinerad behandling med levodopa var dyskinesier. Dessa biverkningar minskade vid fortsatt
behandling; förstoppning, illamående och hallucinationer verkade försvinna helt.
Incidensen av hypotension var inte ökad vid behandling med MIRAPEXIN jämfört med placebo. Hos
enstaka patienter förekom dock hypotension i början av behandlingen, särskilt om dosen av
MIRAPEXIN titrerades alltför snabbt.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har rapporterats sedan läkemedlet registrerades. Några av dessa
händelser har inträffat medan patienter kört motorfordon, vilket resulterat i en trafikolycka. Någon
klar relation till behandlingens längd fanns inte. Vissa patienter använde samtidigt andra läkemedel
med potentiellt sederande egenskaper. I de flesta fall där information fanns tillgänglig inträffade inga
ytterligare händelser efter det att dosen sänkts eller behandlingen avslutats (se sektion 4.7 Effekter på
förmågan att framföra fordon och använda maskiner).
Se även 4.4, Varningar och försiktighetsmått
4.9
Överdosering
Det finns ingen klinisk erfarenhet av kraftig överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara
relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopamin-agonist; illamående, kräkningar,
hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen etablerad antidot vid
överdosering av en dopamin-agonist. Om det finns tecken på CNS-stimulering bör ett neuroleptikum
användas. Behandling av överdosering kan kräva allmänna stödåtgärder samt ventrikeltömning,
intravenös vätsketillförsel och EKG-övervakning.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonister, ATC-kod N04B C
Pramipexol är en dopamin-agonist och binds med hög selektivitet och hög specificitet till dopaminD2-subfamiljens receptorer och har framförallt affinitet till D3-receptorer; substansen är en fullständig
agonist.
Pramipexol förbättrar motoriken hos Parkinson-patienter genom stimulering av dopamin-receptorer i
striatum. Djurstudier har visat att pramipexol hämmar syntes, frisättning och omsättning av dopamin.
Hos frivilliga försökspersoner fann man en dosberoende minskning av prolaktin.
Hos patienter leder behandling med MIRAPEXIN till symtomförbättring vid idiopatisk Parkinsons
sjukdom.
14
I kontrollerade kliniska studier inkluderades ca 1500 patienter, Hoehn och Yahr stadium I-IV.
Ungefär 900 av dessa patienter hade sen sjukdom med motoriska störningar och behandlades även
med levodopa.
I kontrollerade kliniska studier kvarstod den kliniska effekten av MIRAPEXIN under ca 6 månader. I
öppna fortsättningsstudier under mer än 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är
mer än 90% och den maximala plasmakoncentrationen uppträder efter 1-3 timmar. Absorptionshastigheten minskar vid samtidigt födointag, men den totala absorptionsgraden påverkas inte.
Pramipexol uppvisar linjär kinetik och liten inter-individuell variation i plasmakoncentrationen.
Hos människa är proteinbindningen av MIRAPEXIN mycket låg (< 20%) och distributionsvolymen
stor (400 l). Hos råtta fann man hög koncentration i hjärnvävnad (ungefär 8 gånger högre än i
plasma).
Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människa.
Renal utsöndring av oförändrat pramipexol är den viktigaste utsöndringsvägen. Ungefär 90% av en
14C-märkt dos utsöndras genom njurarna, medan mindre än 2% återfinns i faeces. Totalt clearance av
pramipexol är ca 500 ml/min, renalt clearance ca 400 ml/min. Eliminationshalveringstiden (t½)
varierar från 8 timmar hos yngre till 12 timmar hos äldre.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxicitetstudier med upprepad dosering visar att pramipexol har effekt huvudsakligen på CNS och
kvinnliga reproduktionsorgan, troligen pga. överdriven farmakodynamisk effekt av substansen.
Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt puls noterades hos minigris och en tendens till
hypotensiv effekt förekom hos apa.
Den potentiella effekten av pramipexol på reproduktionen har undersökts hos råtta och kanin.
Pramipexol hade inga teratogena effekter vid studier på råtta och kanin. Hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna. På grund av urvalet av djurslag och de
begränsade parametrar som studerats, har inverkan på graviditet och manlig fertilitet inte utretts
fullständigt.
Pramipexol har ingen genotoxisk effekt. I karcinogenstudier har hanråttor utvecklat adenom och
hyperplasi av Leydigceller, vilket förklaras av den prolaktinhämmande effekten av pramipexol. Detta
fynd är inte kliniskt relevant för människa. I samma studie var pramipexol i doser på 2 mg/kg (salt)
eller mer associerat med degeration av retina hos albinoråttor. Detta förekom inte hos pigmenterade
råttor, och inte heller i en karcinogenstudie under 2 år på albinomöss eller vid studier på andra
djurslag.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Mannitol, majsstärkelse, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon, magnesiumstearat.
6.2
Blandbarhet
Ej relevant.
15
6.3
Hållbarhet
3 år (utgångsdatum anges på förpackningen).
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst +30 °C. Förvaras i originalförpackningen.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Ytterkartong innehållande 3 eller 10 blisterkartor à 10 tabletter.
6.6
Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt)
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pharmacia & Upjohn S.A., Route d’Esch 52, 1470 Luxembourg, G.D. Luxembourg
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
EU/1/97/051/003-004
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1998-02-23
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
16
1. LÄKEMEDLETS NAMN
MIRAPEXIN 0,35 mg tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Beträffande hjälpämnen se 6.1.
MIRAPEXIN 0,35 mg tabletter innehåller 0,35 mg pramipexol-bas (motsvarande 0,5 mg pramipexolsalt [dihydroklorid-monohydrat]).
Observera:
Pramipexoldoser i publicerad litteratur hänför sig till saltet. Doseringen anges därför både som
pramipexolbas och som pramipexolsalt (inom parentes).
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tabletter
Beskrivning av tabletterna. Alla tabletter är vita och är präglade med kod.
Styrka (mg bas/mg salt)
0,088 / 0,125
0,18 / 0,25
0,35/0,5
0,7 / 1,0
1,1 / 1,5
Utseende
flat, rund, 6 mm diameter, ingen skåra
flat, oval, 7,86 x 5,63 mm, skåra på båda sidor
flat, oval, 10,59 x 7,59 mm, skåra på båda sidor
flat, rund, 9 mm diam., skåra på båda sidor
flat, rund, 11 mm diam., skåra på båda sidor
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
MIRAPEXIN ges i kombination med levodopa som symptomatisk behandling vid sena stadier av
idiopatisk Parkinsons sjukdom. MIRAPEXIN används under den del av sjukdomsförloppet då
effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder
(dosglapp eller "on off"-fenomen).
4.2
Dosering och administreringssätt
Tabletterna ska sväljas med vatten, med eller utan samtidigt födointag. Dygnsdosen administreras
fördelad på 3 lika doser.
Initial behandling:
Dosen ökas gradvis från en initialdos på 0,264 mg bas (0,375 mg salt) per dag, med dosökning var
femte till var sjunde dag. Förutsatt att patienten inte får intolerabla biverkningar, bör dosen titreras för
att uppnå maximal terapeutisk effekt.
Vecka
1
2
3
Dosering
(mg bas)
3 x 0,088
3 x 0,18
3 x 0,35
Schema för dosökning med MIRAPEXIN
Total dygnsdos
Dosering
(mg bas)
(mg salt)
0,264
3 x 0,125
0,54
3 x 0,25
1,05
3 x 0,5
Total dygnsdos
(mg salt)
0,375
0,75
1,50
Om ytterligare dosökning är nödvändig ska dygnsdosen ökas med 0,54 mg bas (0,75 mg salt) en gång
i veckan upp till den maximala dosen 3,3 mg bas (4,5 mg salt) per dag.
17
Det bör dock noteras att incidensen av somnolens ökar vid doser högre än 1,5 mg per dag (salt) (se
sektion 4.8 Biverkningar).
Underhållsbehandling:
Den individuella dosen bör vara mellan 0,264 mg bas (0,375 mg salt) och maximalt 3,3 mg bas (4,5
mg salt) per dag. Under dosökningsfasen i tre pivotala studier, observerades effekt med den initiala
dosen på 1,1 mg bas (1,5 mg salt) dagligen. Ytterligare dosjusteringar skall baseras på klinisk effekt
och tolerans. I kliniska studier behandlades ungefär 5% av patienterna med doser lägre än 1,1 mg bas
(1,5 mg salt). Doser högre än 1,1 mg bas (1,5 mg salt) är av värde särskilt när en reduktion av
levodopadosen eftersträvas. Doseringen av levodopa bör reduceras vid behandling med MIRAPEXIN,
både under dosökningsfasen och vid underhållsbehandling, baserat på den enskilda patientens
reaktion.
Potentiella farmakokinetiska interaktioner med levodopa, som kan skilja mellan män och kvinnor, se
4.5.
Dosering vid nedsatt njurfunktion:
Eliminationen av MIRAPEXIN är beroende av njurfunktionen. Följande doseringsschema föreslås för
initial behandling:
Vid behandling av patienter med kreatininclearance över 50 ml/min, behöver dosen inte minskas.
Vid behandling av patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min bör MIRAPEXIN ges i
två dagliga doser, initialt 0,088 mg bas (0,5 mg salt) 2 gånger dagligen (0,176 mg / 0,25 mg per dag).
Till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min, bör MIRAPEXIN endast ges en gång per dag,
med 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dag som initialdos.
Om njurfunktionen försämras hos patienter som underhållsbehandlas, bör den dagliga dosen
MIRAPEXIN reduceras med samma procenttal som försämringen i kreatininclearance, dvs. om
kreatininclearance försämras med 30% ska dygnsdosen MIRAPEXIN minskas med 30%. Dygnsdosen
kan ges i två doser till patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min, och som en dos per
dag till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min.
Dosering vid nedsatt leverfunktion
Hos patienter med nedsatt leverfunktion behöver dosen troligen inte minskas, eftersom 90% av den
absorberade dosen utsöndras via njurarna. Inverkan av nedsatt leverfunktion på kinetiken av
MIRAPEXIN har dock inte undersökts.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot pramipexol eller mot något hjälpämne.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör dosen reduceras enligt sektion 4.2. Hallucinationer
förekommer som biverkan vid behandling med dopamin-agonister och levodopa. Patienterna bör
informeras om att hallucinationer (främst visuella) kan förekomma. Dyskinesier kan förekomma
under den initiala dosökningsfasen. Incidensen av dyskinesier under den initala dosökningsfasen med
MIRAPEXIN kan vara högre hos kvinnor. Om dyskinesier uppträder bör dosen levodopa minskas.
18
Plötsligt insomnande i samband med dagliga aktiviteter har rapporterats i ett fåtal fall. Detta kan vara
livshotande för patienten eller andra beroende på omständigheterna. Sådana händelser har i vissa fall
rapporterats ske utan förvarning. Om detta inträffar bör man överväga att sänka dosen eller avsluta
behandlingen. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras om att de inte ska köra
motorfordon eller utföra andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta dem själva eller andra
för risk för allvarlig skada eller död (t ex vid användning av maskiner). På grund av möjliga additiva
effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande medel eller alkohol i
kombination med pramipexol (se sektion 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda
maskiner och sektion 4.8 Biverkningar).
Patienter med psykotiska tillstånd bör endast behandlas med dopamin-agonister om den terapeutiska
nyttan överväger risken.
Oftalmologiska undersökningar bör genomföras regelbundet, eller om synstörningar uppträder.
Försiktighet ska iakttagas vid svår kardiovaskulär sjukdom. På grund av risken för ortostatisk
hypotension vid dopaminerg behandling, bör blodtrycket följas, särskilt i början av behandlingen.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
MIRAPEXIN binds till plasmaproteiner i liten utsträckning (< 20%) och graden av metabolism är låg
hos människa. Interaktion med andra läkemedel som påverkar proteinbindningen eller elimineras via
metabolism är därför inte trolig. Antikolinergika elimineras huvudsakligen genom metabolism, vilket
gör att möjligheten till interaktioner är begränsad, interaktioner med antikolinergika har dock inte
studerats. Selegilin och levodopa påverkar inte farmakokinetiken av pramipexol. I en liten
farmakokinetisk studie (n=9) påverkades inte den totala absorptionen eller eliminationen av levodopa
vid samtidigt intag av pramipexol. Absorptionshastigheten ökade däremot hos 4 av 9 friska
försökspersoner, samtliga fyra var kvinnor (se 4.2). Cimetidin reducerade renalt clearance av
pramipexol med ca 34%, troligen genom hämning av njurtubulis aktiva sekretion av katjoner.
Läkemedel som hämmar denna eliminationsväg eller elimineras via denna väg, kan interagera med
pramipexol med minskad clearance för endera eller båda substanserna som resultat. Läkemedel i
denna grupp är cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin,
prokainamid och trimetoprim. Även amantadin elimineras på detta sätt. Minskning av pramipexoldosen bör övervägas vid samtidig användning av dessa preparat och MIRAPEXIN.
Vid en ökning av MIRAPEXIN-dosen rekommenderas samtidig minskning av dosen levodopa samt
bibehållen dos av övriga Parkinsonmedel.
På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra
sederande medel eller alkohol i kombination med pramipexol.
4.6
Graviditet och amning
Effekten på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. Pramipexol hade inga teratogena
effekter i studier på råtta och kanin, men hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var
toxiska för honorna (se 5.3). MIRAPEXIN bör användas under graviditet endast om den potentiella
nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Eftersom MIRAPEXIN hämmar sekretionen av prolaktin hos människa kan en hämning av
mjölksekretionen förväntas.
Utsöndringen av MIRAPEXIN i bröstmjölk har inte studerats hos kvinnor. Hos råtta var
koncentrationen av preparatet högre i bröstmjölk än i plasma.
I avsaknad av humandata bör MIRAPEXIN helst inte användas av ammande kvinnor. Om
behandlingen anses nödvändig, bör amningen avbrytas.
19
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Hallucinationer och somnolens kan förekomma.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har också rapporterats (se sektion 4.4 Varningar och försiktighet
och 4.8 Biverkningar). Sådana händelser kan vara livshotande beroende på omständigheterna och
vissa fall utan förvarning har rapporterats. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras
om att de inte ska köra motorfordon eller utöva andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta
dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död, t ex vid användning av maskiner. (Se
sektion 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).
4.8
Biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats oftare vid användning av MIRAPEXIN än med placebo:
Illamående, förstoppning, somnolens och hallucinationer. Incidensen av somnolens är högre vid doser
över 1,5 mg/dag (salt) (se sektion 4.2 Dosering och administreringssätt). Den vanligaste biverkan vid
kombinerad behandling med levodopa var dyskinesier. Dessa biverkningar minskade vid fortsatt
behandling; förstoppning, illamående och hallucinationer verkade försvinna helt.
Incidensen av hypotension var inte ökad vid behandling med MIRAPEXIN jämfört med placebo. Hos
enstaka patienter förekom dock hypotension i början av behandlingen, särskilt om dosen av
MIRAPEXIN titrerades alltför snabbt.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har rapporterats sedan läkemedlet registrerades. Några av dessa
händelser har inträffat medan patienter kört motorfordon, vilket resulterat i en trafikolycka. Någon
klar relation till behandlingens längd fanns inte. Vissa patienter använde samtidigt andra läkemedel
med potentiellt sederande egenskaper. I de flesta fall där information fanns tillgänglig inträffade inga
ytterligare händelser efter det att dosen sänkts eller behandlingen avslutats (se sektion 4.7 Effekter på
förmågan att framföra fordon och använda maskiner).
Se även 4.4, Varningar och försiktighetsmått
4.9
Överdosering
Det finns ingen klinisk erfarenhet av kraftig överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara
relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopamin-agonist; illamående, kräkningar,
hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen etablerad antidot vid
överdosering av en dopamin-agonist. Om det finns tecken på CNS-stimulering bör ett neuroleptikum
användas. Behandling av överdosering kan kräva allmänna stödåtgärder samt ventrikeltömning,
intravenös vätsketillförsel och EKG-övervakning.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonister, ATC-kod N04B C
Pramipexol är en dopamin-agonist och binds med hög selektivitet och hög specificitet till dopaminD2-subfamiljens receptorer och har framförallt affinitet till D3-receptorer; substansen är en fullständig
agonist.
Pramipexol förbättrar motoriken hos Parkinson-patienter genom stimulering av dopamin-receptorer i
striatum. Djurstudier har visat att pramipexol hämmar syntes, frisättning och omsättning av dopamin.
Hos frivilliga försökspersoner fann man en dosberoende minskning av prolaktin.
Hos patienter leder behandling med MIRAPEXIN till symtomförbättring vid idiopatisk Parkinsons
sjukdom.
20
I kontrollerade kliniska studier inkluderades ca 1500 patienter, Hoehn och Yahr stadium I-IV.
Ungefär 900 av dessa patienter hade sen sjukdom med motoriska störningar och behandlades även
med levodopa.
I kontrollerade kliniska studier kvarstod den kliniska effekten av MIRAPEXIN under ca 6 månader. I
öppna fortsättningsstudier under mer än 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är
mer än 90% och den maximala plasmakoncentrationen uppträder efter 1-3 timmar. Absorptionshastigheten minskar vid samtidigt födointag, men den totala absorptionsgraden påverkas inte.
Pramipexol uppvisar linjär kinetik och liten inter-individuell variation i plasmakoncentrationen.
Hos människa är proteinbindningen av MIRAPEXIN mycket låg (< 20%) och distributionsvolymen
stor (400 l). Hos råtta fann man hög koncentration i hjärnvävnad (ungefär 8 gånger högre än i
plasma).
Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människa.
Renal utsöndring av oförändrat pramipexol är den viktigaste utsöndringsvägen. Ungefär 90% av en
14C-märkt dos utsöndras genom njurarna, medan mindre än 2% återfinns i faeces. Totalt clearance av
pramipexol är ca 500 ml/min, renalt clearance ca 400 ml/min. Eliminationshalveringstiden (t½)
varierar från 8 timmar hos yngre till 12 timmar hos äldre.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxicitetstudier med upprepad dosering visar att pramipexol har effekt huvudsakligen på CNS och
kvinnliga reproduktionsorgan, troligen pga. överdriven farmakodynamisk effekt av substansen.
Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt puls noterades hos minigris och en tendens till
hypotensiv effekt förekom hos apa.
Den potentiella effekten av pramipexol på reproduktionen har undersökts hos råtta och kanin.
Pramipexol hade inga teratogena effekter vid studier på råtta och kanin. Hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna. På grund av urvalet av djurslag och de
begränsade parametrar som studerats, har inverkan på graviditet och manlig fertilitet inte utretts
fullständigt.
Pramipexol har ingen genotoxisk effekt. I karcinogenstudier har hanråttor utvecklat adenom och
hyperplasi av Leydigceller, vilket förklaras av den prolaktinhämmande effekten av pramipexol. Detta
fynd är inte kliniskt relevant för människa. I samma studie var pramipexol i doser på 2 mg/kg (salt)
eller mer associerat med degeration av retina hos albinoråttor. Detta förekom inte hos pigmenterade
råttor, och inte heller i en karcinogenstudie under 2 år på albinomöss eller vid studier på andra
djurslag.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Mannitol, majsstärkelse, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon, magnesiumstearat.
6.2
Blandbarhet
Ej relevant.
21
6.3
Hållbarhet
3 år (utgångsdatum anges på förpackningen).
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst +30 °C. Förvaras i originalförpackningen.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Ytterkartong innehållande 3 eller 10 blisterkartor à 10 tabletter.
6.6
Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt)
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pharmacia & Upjohn S.A., Route d’Esch 52, 1470 Luxembourg, G.D. Luxembourg
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
EU/1/97/051/011-012
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
26.10.1999
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
22
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
MIRAPEXIN 0,7 mg tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Beträffande hjälpämnen se 6.1.
MIRAPEXIN 0,7 mg tabletter innehåller 0,7 mg pramipexol-bas (motsvarande 1,0 mg pramipexolsalt [dihydroklorid-monohydrat]).
Observera:
Pramipexoldoser i publicerad litteratur hänför sig till saltet. Doseringen anges därför både som
pramipexolbas och som pramipexolsalt (inom parentes).
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tabletter
Beskrivning av tabletterna. Alla tabletter är vita och är präglade med kod.
Styrka (mg bas/mg salt)
0,088 / 0,125
0,18 / 0,25
0,7 / 1,0
1,1 / 1,5
Utseende
flat, rund, 6 mm diameter, ingen skåra
flat, oval, 7,86 x 5,63 mm, skåra på båda sidor
flat, rund, 9 mm diam., skåra på båda sidor
flat, rund, 11 mm diam., skåra på båda sidor
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
MIRAPEXIN ges i kombination med levodopa som symptomatisk behandling vid sena stadier av
idiopatisk Parkinsons sjukdom. MIRAPEXIN används under den del av sjukdomsförloppet då
effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder
(dosglapp eller "on off"-fenomen).
4.2
Dosering och administreringssätt
Tabletterna ska sväljas med vatten, med eller utan samtidigt födointag. Dygnsdosen administreras
fördelad på 3 lika doser.
Initial behandling:
Dosen ökas gradvis från en initialdos på 0,264 mg bas (0,375 mg salt) per dag, med dosökning var
femte till var sjunde dag. Förutsatt att patienten inte får intolerabla biverkningar, bör dosen titreras för
att uppnå maximal terapeutisk effekt.
Vecka
1
2
3
Schema för dosökning med MIRAPEXIN
Dosering
Total dygnsdos
Dosering
(mg bas)
(mg bas)
(mg salt)
3 x 0,088
0,264
3 x 0,125
3 x 0,18
0,54
3 x 0,25
3 x 0,36
1,08
3 x 0,5
23
Total dygnsdos
(mg salt)
0,375
0,75
1,50
Om ytterligare dosökning är nödvändig ska dygnsdosen ökas med 0,54 mg bas (0,75 mg salt) en gång
i veckan upp till den maximala dosen 3,3 mg bas (4,5 mg salt) per dag.
Det bör dock noteras att incidensen av somnolens ökar vid doser högre än 1,5 mg per dag (salt) (se
sektion 4.8 Biverkningar).
Underhållsbehandling:
Den individuella dosen bör vara mellan 0,264 mg bas (0,375 mg salt) och maximalt 3,3 mg bas (4,5
mg salt) per dag. Under dosökningsfasen i tre pivotala studier, observerades effekt med den initiala
dosen på 1,1 mg bas (1,5 mg salt) dagligen. Ytterligare dosjusteringar skall baseras på klinisk effekt
och tolerans. I kliniska studier behandlades ungefär 5% av patienterna med doser lägre än 1,1 mg bas
(1,5 mg salt). Doser högre än 1,1 mg bas (1,5 mg salt) är av värde särskilt när en reduktion av
levodopadosen eftersträvas. Doseringen av levodopa bör reduceras vid behandling med MIRAPEXIN,
både under dosökningsfasen och vid underhållsbehandling, baserat på den enskilda patientens
reaktion.
Potentiella farmakokinetiska interaktioner med levodopa, som kan skilja mellan män och kvinnor, se
4.5.
Dosering vid nedsatt njurfunktion:
Eliminationen av MIRAPEXIN är beroende av njurfunktionen. Följande doseringsschema föreslås för
initial behandling:
Vid behandling av patienter med kreatininclearance över 50 ml/min, behöver dosen inte minskas.
Vid behandling av patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min bör MIRAPEXIN ges i
två dagliga doser, initialt 0,088 mg bas (0,125 mg salt) 2 gånger dagligen (0,176 mg / 0,25 mg per
dag).
Till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min, bör MIRAPEXIN endast ges en gång per dag,
med 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dag som initialdos.
Om njurfunktionen försämras hos patienter som underhållsbehandlas, bör den dagliga dosen
MIRAPEXIN reduceras med samma procenttal som försämringen i kreatininclearance, dvs. om
kreatininclearance försämras med 30% ska dygnsdosen MIRAPEXIN minskas med 30%. Dygnsdosen
kan ges i två doser till patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min, och som en dos per
dag till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min.
Dosering vid nedsatt leverfunktion
Hos patienter med nedsatt leverfunktion behöver dosen troligen inte minskas, eftersom 90% av den
absorberade dosen utsöndras via njurarna. Inverkan av nedsatt leverfunktion på kinetiken av
MIRAPEXIN har dock inte undersökts.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot pramipexol eller mot något hjälpämne.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör dosen reduceras enligt sektion 4.2. Hallucinationer
förekommer som biverkan vid behandling med dopamin-agonister och levodopa. Patienterna bör
informeras om att hallucinationer (främst visuella) kan förekomma. Dyskinesier kan förekomma
under den initiala dosökningsfasen. Incidensen av dyskinesier under den initala dosökningsfasen med
MIRAPEXIN kan vara högre hos kvinnor. Om dyskinesier uppträder bör dosen levodopa minskas.
24
Plötsligt insomnande i samband med dagliga aktiviteter har rapporterats i ett fåtal fall. Detta kan vara
livshotande för patienten eller andra beroende på omständigheterna. Sådana händelser har i vissa fall
rapporterats ske utan förvarning. Om detta inträffar bör man överväga att sänka dosen eller avsluta
behandlingen. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras om att de inte ska köra
motorfordon eller utföra andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta dem själva eller andra
för risk för allvarlig skada eller död (t ex vid användning av maskiner). På grund av möjliga additiva
effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande medel eller alkohol i
kombination med pramipexol (se sektion 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda
maskiner och sektion 4.8 Biverkningar).
Patienter med psykotiska tillstånd bör endast behandlas med dopamin-agonister om den terapeutiska
nyttan överväger risken.
Oftalmologiska undersökningar bör genomföras regelbundet, eller om synstörningar uppträder.
Försiktighet ska iakttagas vid svår kardiovaskulär sjukdom. På grund av risken för ortostatisk
hypotension vid dopaminerg behandling, bör blodtrycket följas, särskilt i början av behandlingen.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
MIRAPEXIN binds till plasmaproteiner i liten utsträckning (< 20%) och graden av metabolism är låg
hos människa. Interaktion med andra läkemedel som påverkar proteinbindningen eller elimineras via
metabolism är därför inte trolig. Antikolinergika elimineras huvudsakligen genom metabolism, vilket
gör att möjligheten till interaktioner är begränsad, interaktioner med antikolinergika har dock inte
studerats. Selegilin och levodopa påverkar inte farmakokinetiken av pramipexol. I en liten
farmakokinetisk studie (n=9) påverkades inte den totala absorptionen eller eliminationen av levodopa
vid samtidigt intag av pramipexol. Absorptionshastigheten ökade däremot hos 4 av 9 friska
försökspersoner, samtliga fyra var kvinnor (se 4.2). Cimetidin reducerade renalt clearance av
pramipexol med ca 34%, troligen genom hämning av njurtubulis aktiva sekretion av katjoner.
Läkemedel som hämmar denna eliminationsväg eller elimineras via denna väg, kan interagera med
pramipexol med minskad clearance för endera eller båda substanserna som resultat. Läkemedel i
denna grupp är cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin,
prokainamid och trimetoprim. Även amantadin elimineras på detta sätt. Minskning av pramipexoldosen bör övervägas vid samtidig användning av dessa preparat och MIRAPEXIN.
Vid en ökning av MIRAPEXIN-dosen rekommenderas samtidig minskning av dosen levodopa samt
bibehållen dos av övriga Parkinsonmedel.
På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra
sederande medel eller alkohol i kombination med pramipexol.
4.6
Graviditet och amning
Effekten på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. Pramipexol hade inga teratogena
effekter i studier på råtta och kanin, men hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var
toxiska för honorna (se 5.3). MIRAPEXIN bör användas under graviditet endast om den potentiella
nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Eftersom MIRAPEXIN hämmar sekretionen av prolaktin hos människa kan en hämning av
mjölksekretionen förväntas.
Utsöndringen av MIRAPEXIN i bröstmjölk har inte studerats hos kvinnor. Hos råtta var
koncentrationen av preparatet högre i bröstmjölk än i plasma.
I avsaknad av humandata bör MIRAPEXIN helst inte användas av ammande kvinnor. Om
behandlingen anses nödvändig, bör amningen avbrytas.
25
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Hallucinationer och somnolens kan förekomma.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har också rapporterats (se sektion 4.4 Varningar och försiktighet
och 4.8 Biverkningar). Sådana händelser kan vara livshotande beroende på omständigheterna och
vissa fall utan förvarning har rapporterats. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras
om att de inte ska köra motorfordon eller utöva andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta
dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död, t ex vid användning av maskiner. (Se
sektion 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).
4.8
Biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats oftare vid användning av MIRAPEXIN än med placebo:
Illamående, förstoppning, somnolens och hallucinationer. Incidensen av somnolens är högre vid doser
över 1,5 mg/dag (salt) (se sektion 4.2 Dosering och administreringssätt). Den vanligaste biverkan vid
kombinerad behandling med levodopa var dyskinesier. Dessa biverkningar minskade vid fortsatt
behandling; förstoppning, illamående och hallucinationer verkade försvinna helt.
Incidensen av hypotension var inte ökad vid behandling med MIRAPEXIN jämfört med placebo. Hos
enstaka patienter förekom dock hypotension i början av behandlingen, särskilt om dosen av
MIRAPEXIN titrerades alltför snabbt.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har rapporterats sedan läkemedlet registrerades. Några av dessa
händelser har inträffat medan patienter kört motorfordon, vilket resulterat i en trafikolycka. Någon
klar relation till behandlingens längd fanns inte. Vissa patienter använde samtidigt andra läkemedel
med potentiellt sederande egenskaper. I de flesta fall där information fanns tillgänglig inträffade inga
ytterligare händelser efter det att dosen sänkts eller behandlingen avslutats (se sektion 4.7 Effekter på
förmågan att framföra fordon och använda maskiner).
Se även 4.4, Varningar och försiktighetsmått
4.9
Överdosering
Det finns ingen klinisk erfarenhet av kraftig överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara
relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopamin-agonist; illamående, kräkningar,
hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen etablerad antidot vid
överdosering av en dopamin-agonist. Om det finns tecken på CNS-stimulering bör ett neuroleptikum
användas. Behandling av överdosering kan kräva allmänna stödåtgärder samt ventrikeltömning,
intravenös vätsketillförsel och EKG-övervakning.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonister, ATC-kod N04B C
Pramipexol är en dopamin-agonist och binds med hög selektivitet och hög specificitet till dopaminD2-subfamiljens receptorer och har framförallt affinitet till D3-receptorer; substansen är en fullständig
agonist.
Pramipexol förbättrar motoriken hos Parkinson-patienter genom stimulering av dopamin-receptorer i
striatum. Djurstudier har visat att pramipexol hämmar syntes, frisättning och omsättning av dopamin.
Hos frivilliga försökspersoner fann man en dosberoende minskning av prolaktin.
Hos patienter leder behandling med MIRAPEXIN till symtomförbättring vid idiopatisk Parkinsons
sjukdom.
26
I kontrollerade kliniska studier inkluderades ca 1500 patienter, Hoehn och Yahr stadium I-IV.
Ungefär 900 av dessa patienter hade sen sjukdom med motoriska störningar och behandlades även
med levodopa.
I kontrollerade kliniska studier kvarstod den kliniska effekten av MIRAPEXIN under ca 6 månader. I
öppna fortsättningsstudier under mer än 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är
mer än 90% och den maximala plasmakoncentrationen uppträder efter 1-3 timmar. Absorptionshastigheten minskar vid samtidigt födointag, men den totala absorptionsgraden påverkas inte.
Pramipexol uppvisar linjär kinetik och liten inter-individuell variation i plasmakoncentrationen.
Hos människa är proteinbindningen av MIRAPEXIN mycket låg (< 20%) och distributionsvolymen
stor (400 l). Hos råtta fann man hög koncentration i hjärnvävnad (ungefär 8 gånger högre än i
plasma).
Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människa.
Renal utsöndring av oförändrat pramipexol är den viktigaste utsöndringsvägen. Ungefär 90% av en
14C-märkt dos utsöndras genom njurarna, medan mindre än 2% återfinns i faeces. Totalt clearance av
pramipexol är ca 500 ml/min, renalt clearance ca 400 ml/min. Eliminationshalveringstiden (t½)
varierar från 8 timmar hos yngre till 12 timmar hos äldre.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxicitetstudier med upprepad dosering visar att pramipexol har effekt huvudsakligen på CNS och
kvinnliga reproduktionsorgan, troligen pga. överdriven farmakodynamisk effekt av substansen.
Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt puls noterades hos minigris och en tendens till
hypotensiv effekt förekom hos apa.
Den potentiella effekten av pramipexol på reproduktionen har undersökts hos råtta och kanin.
Pramipexol hade inga teratogena effekter vid studier på råtta och kanin. Hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna. På grund av urvalet av djurslag och de
begränsade parametrar som studerats, har inverkan på graviditet och manlig fertilitet inte utretts
fullständigt.
Pramipexol har ingen genotoxisk effekt. I karcinogenstudier har hanråttor utvecklat adenom och
hyperplasi av Leydigceller, vilket förklaras av den prolaktinhämmande effekten av pramipexol. Detta
fynd är inte kliniskt relevant för människa. I samma studie var pramipexol i doser på 2 mg/kg (salt)
eller mer associerat med degeration av retina hos albinoråttor. Detta förekom inte hos pigmenterade
råttor, och inte heller i en karcinogenstudie under 2 år på albinomöss eller vid studier på andra
djurslag.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Mannitol, majsstärkelse, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon, magnesiumstearat.
6.2
Blandbarhet
Ej relevant.
27
6.3
Hållbarhet
3 år (utgångsdatum anges på förpackningen).
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst +30 °C. Förvaras i originalförpackningen.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Ytterkartong innehållande 3 eller 10 blisterkartor à 10 tabletter.
6.6
Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt)
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pharmacia & Upjohn S.A., Route d’Esch 52, 1470 Luxembourg, G.D. Luxembourg
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
EU/1/97/051/005-006
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1998-02-23
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
28
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
MIRAPEXIN 1,1 mg tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Beträffande hjälpämnen se 6.1.
MIRAPEXIN 1,1 mg tabletter innehåller 1,1 mg pramipexol-bas (motsvarande 1,5 mg pramipexolsalt [dihydroklorid-monohydrat]).
Observera:
Pramipexoldoser i publicerad litteratur hänför sig till saltet. Doseringen anges därför både som
pramipexolbas och som pramipexolsalt (inom parentes).
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tabletter
Beskrivning av tabletterna. Alla tabletter är vita och är präglade med kod.
Styrka (mg bas/mg salt)
0,088 / 0,125
0,18 / 0,25
0,7 / 1,0
1,1 / 1,5
Utseende
flat, rund, 6 mm diameter, ingen skåra
flat, oval, 7,86 x 5,63 mm, skåra på båda sidor
flat, rund, 9 mm diam., skåra på båda sidor
flat, rund, 11 mm diam., skåra på båda sidor
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
MIRAPEXIN ges i kombination med levodopa som symptomatisk behandling vid sena stadier av
idiopatisk Parkinsons sjukdom. MIRAPEXIN används under den del av sjukdomsförloppet då
effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder
(dosglapp eller "on off"-fenomen).
4.2
Dosering och administreringssätt
Tabletterna ska sväljas med vatten, med eller utan samtidigt födointag. Dygnsdosen administreras
fördelad på 3 lika doser.
Initial behandling:
Dosen ökas gradvis från en initialdos på 0,264 mg bas (0,375 mg salt) per dag, med dosökning var
femte till var sjunde dag. Förutsatt att patienten inte får intolerabla biverkningar, bör dosen titreras för
att uppnå maximal terapeutisk effekt.
Vecka
1
2
3
Schema för dosökning med MIRAPEXIN
Dosering
Total dygnsdos
Dosering
(mg bas)
(mg bas)
(mg salt)
3 x 0,088
0,264
3 x 0,125
3 x 0,18
0,54
3 x 0,25
3 x 0,36
1,08
3 x 0,5
29
Total dygnsdos
(mg salt)
0,375
0,75
1,50
Om ytterligare dosökning är nödvändig ska dygnsdosen ökas med 0,54 mg bas (0,75 mg salt) en gång
i veckan upp till den maximala dosen 3,3 mg bas (4,5 mg salt) per dag.
Det bör dock noteras att incidensen av somnolens ökar vid doser högre än 1,5 mg per dag (salt) (se
sektion 4.8 Biverkningar).
Underhållsbehandling:
Den individuella dosen bör vara mellan 0,264 mg bas (0,375 mg salt) och maximalt 3,3 mg bas (4,5
mg salt) per dag. Under dosökningsfasen i tre pivotala studier, observerades effekt med den initiala
dosen på 1,1 mg bas (1,5 mg salt) dagligen. Ytterligare dosjusteringar skall baseras på klinisk effekt
och tolerans. I kliniska studier behandlades ungefär 5% av patienterna med doser lägre än 1,1 mg bas
(1,5 mg salt). Doser högre än 1,1 mg bas (1,5 mg salt) är av värde särskilt när en reduktion av
levodopadosen eftersträvas. Doseringen av levodopa bör reduceras vid behandling med MIRAPEXIN,
både under dosökningsfasen och vid underhållsbehandling, baserat på den enskilda patientens
reaktion.
Potentiella farmakokinetiska interaktioner med levodopa, som kan skilja mellan män och kvinnor, se
4.5.
Dosering vid nedsatt njurfunktion:
Eliminationen av MIRAPEXIN är beroende av njurfunktionen. Följande doseringsschema föreslås för
initial behandling:
Vid behandling av patienter med kreatininclearance över 50 ml/min, behöver dosen inte minskas.
Vid behandling av patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min bör MIRAPEXIN ges i
två dagliga doser, initialt 0,088 mg bas (0,125 mg salt) 2 gånger dagligen (0,176 mg / 0,25 mg per
dag).
Till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min, bör MIRAPEXIN endast ges en gång per dag,
med 0,088 mg bas (0,125 mg salt) per dag som initialdos.
Om njurfunktionen försämras hos patienter som underhållsbehandlas, bör den dagliga dosen
MIRAPEXIN reduceras med samma procenttal som försämringen i kreatininclearance, dvs. om
kreatininclearance försämras med 30% ska dygnsdosen MIRAPEXIN minskas med 30%. Dygnsdosen
kan ges i två doser till patienter med kreatininclearance mellan 20 och 50 ml/min, och som en dos per
dag till patienter med kreatininclearance under 20 ml/min.
Dosering vid nedsatt leverfunktion
Hos patienter med nedsatt leverfunktion behöver dosen troligen inte minskas, eftersom 90% av den
absorberade dosen utsöndras via njurarna. Inverkan av nedsatt leverfunktion på kinetiken av
MIRAPEXIN har dock inte undersökts.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot pramipexol eller mot något hjälpämne.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör dosen reduceras enligt sektion 4.2. Hallucinationer
förekommer som biverkan vid behandling med dopamin-agonister och levodopa. Patienterna bör
informeras om att hallucinationer (främst visuella) kan förekomma. Dyskinesier kan förekomma
under den initiala dosökningsfasen. Incidensen av dyskinesier under den initala dosökningsfasen med
MIRAPEXIN kan vara högre hos kvinnor. Om dyskinesier uppträder bör dosen levodopa minskas.
30
Plötsligt insomnande i samband med dagliga aktiviteter har rapporterats i ett fåtal fall. Detta kan vara
livshotande för patienten eller andra beroende på omständigheterna. Sådana händelser har i vissa fall
rapporterats ske utan förvarning. Om detta inträffar bör man överväga att sänka dosen eller avsluta
behandlingen. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras om att de inte ska köra
motorfordon eller utföra andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta dem själva eller andra
för risk för allvarlig skada eller död (t ex vid användning av maskiner). På grund av möjliga additiva
effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra sederande medel eller alkohol i
kombination med pramipexol (se sektion 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda
maskiner och sektion 4.8 Biverkningar).
Patienter med psykotiska tillstånd bör endast behandlas med dopamin-agonister om den terapeutiska
nyttan överväger risken.
Oftalmologiska undersökningar bör genomföras regelbundet, eller om synstörningar uppträder.
Försiktighet ska iakttagas vid svår kardiovaskulär sjukdom. På grund av risken för ortostatisk
hypotension vid dopaminerg behandling, bör blodtrycket följas, särskilt i början av behandlingen.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
MIRAPEXIN binds till plasmaproteiner i liten utsträckning (< 20%) och graden av metabolism är låg
hos människa. Interaktion med andra läkemedel som påverkar proteinbindningen eller elimineras via
metabolism är därför inte trolig. Antikolinergika elimineras huvudsakligen genom metabolism, vilket
gör att möjligheten till interaktioner är begränsad, interaktioner med antikolinergika har dock inte
studerats. Selegilin och levodopa påverkar inte farmakokinetiken av pramipexol. I en liten
farmakokinetisk studie (n=9) påverkades inte den totala absorptionen eller eliminationen av levodopa
vid samtidigt intag av pramipexol. Absorptionshastigheten ökade däremot hos 4 av 9 friska
försökspersoner, samtliga fyra var kvinnor (se 4.2). Cimetidin reducerade renalt clearance av
pramipexol med ca 34%, troligen genom hämning av njurtubulis aktiva sekretion av katjoner.
Läkemedel som hämmar denna eliminationsväg eller elimineras via denna väg, kan interagera med
pramipexol med minskad clearance för endera eller båda substanserna som resultat. Läkemedel i
denna grupp är cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin,
prokainamid och trimetoprim. Även amantadin elimineras på detta sätt. Minskning av pramipexoldosen bör övervägas vid samtidig användning av dessa preparat och MIRAPEXIN.
Vid en ökning av MIRAPEXIN-dosen rekommenderas samtidig minskning av dosen levodopa samt
bibehållen dos av övriga Parkinsonmedel.
På grund av möjliga additiva effekter bör patienter rådas till försiktighet vid användning av andra
sederande medel eller alkohol i kombination med pramipexol.
4.6
Graviditet och amning
Effekten på graviditet och amning har inte undersökts hos människa. Pramipexol hade inga teratogena
effekter i studier på råtta och kanin, men hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var
toxiska för honorna (se 5.3). MIRAPEXIN bör användas under graviditet endast om den potentiella
nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Eftersom MIRAPEXIN hämmar sekretionen av prolaktin hos människa kan en hämning av
mjölksekretionen förväntas.
Utsöndringen av MIRAPEXIN i bröstmjölk har inte studerats hos kvinnor. Hos råtta var
koncentrationen av preparatet högre i bröstmjölk än i plasma.
I avsaknad av humandata bör MIRAPEXIN helst inte användas av ammande kvinnor. Om
behandlingen anses nödvändig, bör amningen avbrytas.
31
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Hallucinationer och somnolens kan förekomma.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har också rapporterats (se sektion 4.4 Varningar och försiktighet
och 4.8 Biverkningar). Sådana händelser kan vara livshotande beroende på omständigheterna och
vissa fall utan förvarning har rapporterats. Patienter som behandlas med pramipexol måste informeras
om att de inte ska köra motorfordon eller utöva andra aktiviteter där sänkt vakenhetsgrad kan utsätta
dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död, t ex vid användning av maskiner. (Se
sektion 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).
4.8
Biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats oftare vid användning av MIRAPEXIN än med placebo:
Illamående, förstoppning, somnolens och hallucinationer. Incidensen av somnolens är högre vid doser
över 1,5 mg/dag (salt) (se sektion 4.2 Dosering och administreringssätt). Den vanligaste biverkan vid
kombinerad behandling med levodopa var dyskinesier. Dessa biverkningar minskade vid fortsatt
behandling; förstoppning, illamående och hallucinationer verkade försvinna helt.
Incidensen av hypotension var inte ökad vid behandling med MIRAPEXIN jämfört med placebo. Hos
enstaka patienter förekom dock hypotension i början av behandlingen, särskilt om dosen av
MIRAPEXIN titrerades alltför snabbt.
Ett fåtal fall av plötsligt insomnande har rapporterats sedan läkemedlet registrerades. Några av dessa
händelser har inträffat medan patienter kört motorfordon, vilket resulterat i en trafikolycka. Någon
klar relation till behandlingens längd fanns inte. Vissa patienter använde samtidigt andra läkemedel
med potentiellt sederande egenskaper. I de flesta fall där information fanns tillgänglig inträffade inga
ytterligare händelser efter det att dosen sänkts eller behandlingen avslutats (se sektion 4.7 Effekter på
förmågan att framföra fordon och använda maskiner).
Se även 4.4, Varningar och försiktighetsmått
4.9
Överdosering
Det finns ingen klinisk erfarenhet av kraftig överdosering. De förväntade biverkningarna borde vara
relaterade till den farmakodynamiska profilen av en dopamin-agonist; illamående, kräkningar,
hyperkinesi, hallucinationer, agitation och hypotension. Det finns ingen etablerad antidot vid
överdosering av en dopamin-agonist. Om det finns tecken på CNS-stimulering bör ett neuroleptikum
användas. Behandling av överdosering kan kräva allmänna stödåtgärder samt ventrikeltömning,
intravenös vätsketillförsel och EKG-övervakning.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonister, ATC-kod N04B C
Pramipexol är en dopamin-agonist och binds med hög selektivitet och hög specificitet till dopaminD2-subfamiljens receptorer och har framförallt affinitet till D3-receptorer; substansen är en fullständig
agonist.
Pramipexol förbättrar motoriken hos Parkinson-patienter genom stimulering av dopamin-receptorer i
striatum. Djurstudier har visat att pramipexol hämmar syntes, frisättning och omsättning av dopamin.
Hos frivilliga försökspersoner fann man en dosberoende minskning av prolaktin.
Hos patienter leder behandling med MIRAPEXIN till symtomförbättring vid idiopatisk Parkinsons
sjukdom.
32
I kontrollerade kliniska studier inkluderades ca 1500 patienter, Hoehn och Yahr stadium I-IV.
Ungefär 900 av dessa patienter hade sen sjukdom med motoriska störningar och behandlades även
med levodopa.
I kontrollerade kliniska studier kvarstod den kliniska effekten av MIRAPEXIN under ca 6 månader. I
öppna fortsättningsstudier under mer än 3 år fann man inga tecken på avtagande effekt.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Pramipexol absorberas snabbt och fullständigt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är
mer än 90% och den maximala plasmakoncentrationen uppträder efter 1-3 timmar. Absorptionshastigheten minskar vid samtidigt födointag, men den totala absorptionsgraden påverkas inte.
Pramipexol uppvisar linjär kinetik och liten inter-individuell variation i plasmakoncentrationen.
Hos människa är proteinbindningen av MIRAPEXIN mycket låg (< 20%) och distributionsvolymen
stor (400 l). Hos råtta fann man hög koncentration i hjärnvävnad (ungefär 8 gånger högre än i
plasma).
Pramipexol metaboliseras endast i liten utsträckning hos människa.
Renal utsöndring av oförändrat pramipexol är den viktigaste utsöndringsvägen. Ungefär 90% av en
14C-märkt dos utsöndras genom njurarna, medan mindre än 2% återfinns i faeces. Totalt clearance av
pramipexol är ca 500 ml/min, renalt clearance ca 400 ml/min. Eliminationshalveringstiden (t½)
varierar från 8 timmar hos yngre till 12 timmar hos äldre.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxicitetstudier med upprepad dosering visar att pramipexol har effekt huvudsakligen på CNS och
kvinnliga reproduktionsorgan, troligen pga. överdriven farmakodynamisk effekt av substansen.
Minskat diastoliskt och systoliskt blodtryck samt puls noterades hos minigris och en tendens till
hypotensiv effekt förekom hos apa.
Den potentiella effekten av pramipexol på reproduktionen har undersökts hos råtta och kanin.
Pramipexol hade inga teratogena effekter vid studier på råtta och kanin. Hos råtta förekom embryotoxiska effekter vid doser som var toxiska för honorna. På grund av urvalet av djurslag och de
begränsade parametrar som studerats, har inverkan på graviditet och manlig fertilitet inte utretts
fullständigt.
Pramipexol har ingen genotoxisk effekt. I karcinogenstudier har hanråttor utvecklat adenom och
hyperplasi av Leydigceller, vilket förklaras av den prolaktinhämmande effekten av pramipexol. Detta
fynd är inte kliniskt relevant för människa. I samma studie var pramipexol i doser på 2 mg/kg (salt)
eller mer associerat med degeration av retina hos albinoråttor. Detta förekom inte hos pigmenterade
råttor, och inte heller i en karcinogenstudie under 2 år på albinomöss eller vid studier på andra
djurslag.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Mannitol, majsstärkelse, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon, magnesiumstearat.
33
6.2
Blandbarhet
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
3 år (utgångsdatum anges på förpackningen).
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst +30 °C. Förvaras i originalförpackningen.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Ytterkartong innehållande 3 eller 10 blisterkartor à 10 tabletter.
6.6
Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt)
Inga särskilda anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pharmacia & Upjohn S.A., Route d’Esch 52, 1470 Luxembourg, G.D. Luxembourg
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
EU/1/97/051/009-010
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1998-02-23
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
34
