Val av läkemedel och dos Principer för rationell

Val av läkemedel och dos
Principer för rationell läkemedelsbehandling
Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent
Klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset
Hur väljer vi preparat?
Evidensbaserade riktlinjer
 Nationella riktlinjer - Socialstyrelsen, Strama,
Läkemedelsverkets workshops
 Regionala riktlinjer - läkemedelskommitté
 Lokala riktlinjer - sjukhusövergripande policy
 Klinikriktlinjer
Beprövad erfarenhet
2
Hur ska behandlingens effekt utvärderas
 Individuella behandlingsmål
 Kommunikation
 Uppföljning
3
Vilken dosering ska användas
 Enligt FASS
 Individuellt anpassat
 Interaktioner
 Förutsättningar
 Organfunktion
 Ålder
4
Hur väljer vi dos?
Standarddoser enligt Fass,
behandlingsprogram etc.
 Återspeglar vanligen effekt på
gruppnivå
 Vanligen adekvat om patienten är
”som folk är mest”
Individualiserad dosering
 Om dos-koncentration- eller
koncentrations-effektsambandet
avviker hos en enskild patient
 Ibland finns dosrekommendationer i
Fass, ibland inte
5 Rätt dos
Hur väljs doserna i Fass?
• En dos som hellre är säker än effektiv?
• En dos som ger bättre effekt än konkurrenten?
• En dos som ger mindre risk för biverkningar än
konkurrenten?
• En dos som passar alla?
6 Rätt dos
6 Rätt dos
”Poisons in small doses
are the best medicines;
and useful medicines in
too large doses are
poisonous”
Dr. William Withering (1741-1799)
digitalis “upptäckare”
7 Rätt dos
7 Rätt dos
 Vad kroppen gör med läkemedlet
 Dos-koncentrationssamband
•Farmakodynamik
 Vad läkemedlet gör med kroppen
 Koncentrations-effektsamband
Dos
Effekt
•Farmakokinetik
Koncentration
Farmakologiska begrepp
Koncentration
8 Rätt dos
Farmakokinetik: Absorption
 Födointag
Mat kan öka eller minska absorptionen –
konsultera FASS
 Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd
Förlångsammad absorption vid gastropares
Minskad absorption vid diarré
Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt
 Ödem i tarmslemhinnan
2017-07-15
9
Farmakokinetik: Absorption
 Status post GI-kirurgi
Kort tarm
Överviktskirurgi
 Läkemedelsinteraktioner
Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption
 Kalcium- eller järninnehållande läkemedel
Tetracyklin
Ciprofloxacin
Levotyroxin
2017-07-15
10
Läkemedelsabsorption hos äldre
 Ökat pH i magsäcken
Ökad eller minskad absorption
 Nedsatt ventrikeltömning
Oftast minskad absorption
 Mindre blodflöde i GI-kanalen
 Minskad tarmmotilitet
Ökat eller minskat upptag
 Minskad absorptionsyta i GI-kanalen
Minskat upptag
Farmakokinetik: Distribution
 Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få
längre halveringstid
Hos obesa
Hos äldre (procentuellt högre andel fett)
2017-07-15
12
Proteinbindning
 Åldersförändringar
Minskat serumalbumin
Ökad alfa1-glycoprotein
Exempel på läkemedel:
 Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva
koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos
yngre.
 Valproat
 Warfarin
Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism
 Fas I
Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter
 Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av
läkemedel och andra substanser
Fas II
Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring
 glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering
2017-07-15
14
Farmakokinetik: Metabolism forts.
 CYP= isoenzymer i P-450
Stor interindividuell variation (alla CYP:ar)
 Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9,
2C19)
 Inducerbara ex. CYP 3A4
Induktion t.ex. vissa antiepileptika
Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin
2017-07-15
15
CYP2C9
Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa
diabetesläkemedel
Variant
Aktivitet
CYP2C9*1
100%
CYP2C9*2
12%
CYP2C9*3
<5%
16 Rätt dos
Metabolism
–fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser
 Leversjukdom (ffa uttalad cirros)
Minskad första-passagemetabolism (FPM)
 Porta-blod shuntas förbi levern
 Störst betydelse för ”hög-clearance-läkemedel”
Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol
Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar
plasmakoncentrationen av läkemedlet
2017-07-15
17
Metabolism forts.
Förutsägbara avvikelser
 Leversjukdom forts.
Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet
Minskat S-albumin kan öka den fria
(farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel
2017-07-15
18
Metabolism forts.
Leversjukdom – välj i första hand:
 Läkemedel med dokumentation kring nedsatt
leverfunktion
 Renal utsöndring / ingen bioaktivering
 Låg första-passagemetabolism
Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd
2017-07-15
19
Levermetabolism
 Åldersförändringar
Minskad storlek av levern
Minskat leverblodflöde
 Förstärkt effekt vid
Hjärtsvikt
Leversvikt
Malnutrition
Feber
 Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella
skillnader är större, rökning kan inducera
nedbrytning.
Farmakokinetiska begrepp (1)
•Biotillgänglighet (F)
 Andelen av givet läkemedel som absorberas och når
systemkretsloppet
•Distributionsvolym (VD)
 Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och
plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt
 Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet
distribueras i kroppen
 Stor VD innebär att läkemedlet i stor utsträckning
distribuerats till vävnader utanför blodbanan
21 Rätt dos
Farmakokinetiska begrepp (2)
•Clearance (CL)
 Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från
läkemedlet per tidsenhet.
 Grundläggande mått på leverns (CLmet) och njurarnas (CLren)
eliminationsförmåga
Cin=100
nmol/L
500 mL/min
Cut=50
nmol/L
CLmet=250
mL/min
22 Rätt dos
Farmakokinetiska begrepp (3)
•Halveringstid (t½)
 Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen
 Hög CL kort halveringstid
 Stor VD lång halveringstid
23 Rätt dos
Koncentration vid jämviktsnivån
Css
DxF
Css =
τ x CL
Doseringsintervall
Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som
man tillför under ett doseringsintervall.
Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steadystate). Distributionsvolymen saknar betydelse.
24 Rätt dos
Fysiologiska förändringar med stigande ålder:
Procentuellt ökad mängd kroppsfett
Fettlösliga läkemedel får en större
distributionsvolym:
tex diazepam, lidokain
Fettlösliga läkemedel får en längre
halveringstid
Effekten för CNS läkemedel sitter i längre
Risk för ansamling av läkemedel över tid
Vattenlösligt läkemedel som håller sig i
kroppsvattnet
A
B
VD(A) = VD(B)
26 Rätt dos
Fysiologiska förändringar med stigande ålder:
Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska
Vattenlösliga läkemedel får en mindre
distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin
• Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt
läkemedel ökar exponeringen påtagligt
• Laddningsdos ökar risken för
koncentrationsberoende biverkningar
• Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt,
dehydrering, ödem, ascites, leversvikt,
malnutrition, njursvikt
Läkemedel till äldre komplicerande faktorer
1.
2.
3.
Ökad incidens av kroniska sjukdomar

Påverkan på metabolismen av kroniska
sjukdomar

Njurfunktion

Läkemedelsinteraktioner
Otillräcklig nutrition

Högre relativ dos (mg/kg)

Sämre produktion av plasmaproteiner
Sämre compliance (receptfria läkemedel?)

Förvärras ytterligare om man behandlas med
många läkemedel
En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring
2017-07-15
29
Utsöndring
Njurfunktion vid åldrande
Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR
hos äldre !
 S-krea – grovt njurfunktionsmått
 Beräknat Kreatinin Clearance (eGFR) – bättre
(se även www.FASS.se, www.janusinfo.se )
2017-07-15
30
Njurfunktionen
Exempel på läkemedel som kräver särskild observans:
Digoxin
ACE-hämmare
Kaliumsparare
Vissa betablockare
Många antibiotika
NSAID & COX2-hämmare
P.o. Diabetesmedel
Litium
Opioider
Lågmolekylärt heparin
i.v. Röntgenkontrast
31
Farmakodynamik – vad kan påverka?
Ålder
 Äldre är känsligare för vissa läkemedel:
Opioider
Bensodiazepiner
Cox-hämmare
antikolinergika
Multisjuklighet
2017-07-15
32
Dose-ranging
Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer
biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter?
33 Rätt dos
Förändrade homeostatiska
mekanismer hos äldre
 Kontrollmekanismer fungerar allt sämre:
Minskad baroreceptor reflex,
 Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall
Sämre kemoreceptorer CO2
Sämre termoregulation
Sämre svar på ökade glukosnivåer
Nedsatt insulinfrisättning
Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa
=> Ökad risk för biverkningar
Bedömning av risken för
läkemedelsberoende





Opioider
Bensodiazepiner och liknande
Nikotin
Amfetamin och liknande
Anabola androgena steroider?
Behandlingsplan
Tydliga och realistiska mål
Delaktig och välinformerad patient
Kontinuerlig utvärdering av behandlingen
Kriterier för att avsluta behandlingen
Alternativa behandlingsstrategier
Osäkerhetsfaktorer
Att följa upp läkemedelsbehandling
•
•
•
•
•
Behandlingsplanen
Uppföljningsmetoder
Ordinationsföljsamhet
TDM – att mäta läkemedelskonc.
Biverkningar och rapportering
EURIKA Studien 2011, 12 länder
Deskriptiva data
Sverige
Total
n = 628
n = 7641
Ålder, medelvärde + SD
64,9 + 8,6
63,2 + 8,9
Män, %
50,2
48,4
Rökare, %
16,9
21,3
Ex rökare, %
34
27,1
Hypertoni, %
82,2
72,1
Hyperlipidemi
49,8
57,7
Typ II diabetes mellitus, %
26,1
26,8
Obesitas, %
37,5
43,5
Ej fysiskt aktiv, %
5,9
19,8
Hög kardiovaskulär risk, %
57,3
40,1
Uppfyllande av Mål
Sverige
Total
Hypertoni, n
516
5559
Behandlas med läkemedel, %
96,3
94,2
God kontroll: systoliskt tryck
< 140 mmHg
och diastoliskt tryck < 90
mmHg, %
33,6
Sverige
Total
Typ II diabetes mellitus, n
164
2046
Behandlas med läkemedel, %
83,5
87,2
HbA1c < 6,5 %
23,4
36,7
Fasteplasmaglukos < 6,1
mmol/l, %
43,1
20
HbA1c < 6,5 % och
fasteplasmaglukos < 6,1
mmol/l, %
10,9
7,2
38,8
Ordinationsföljsamhet
Compliance
Concordance
Adherence
Therapeutic alliance
Samsyn
Drugs don’t work in patients who don’t
take them.
C. Everett Koop, M.D.
Ingen idé att höja dosen eller lägga till
ytterligare läkemedel mot samma åkomma,
om patienten inte följer ordinationen.
Data från USA
• 10% av förskrivna recept tas aldrig ut
• 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp
• 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning
• 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos
• (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar)
• 26% tar sina läkemedel enligt ordination
Orsaker till dålig följsamhet
Otillräcklig information från läkaren
Bristande patientförståelse av informationen
Dåligt förtroende för förskrivaren
Sjukdomar som inte ger några subjektiva
besvär
Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte
Rädsla för biverkningar
Psykisk sjukdom, demens
Polyfarmaci, frekvent dosering
Uppföljning och utvärdering




Lyssna på patienten!
Kan effekten mätas?
(Dosberoende) biverkningar?
Kan läkemedlets koncentration mätas?
44
Läkemedelsspecifika indikatorer




Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz)
Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI)
Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid)
Olämplig dosering (för hög dos
psykofarmaka)
 Flera liknande preparat (ex. opioider och
NSAID)
 Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner
När ska man överväga att avsluta
behandling?
Alltid och särskilt om man tänker sätta in
ytterligare ett läkemedel
Våga avsluta behandling - även om
någon annan satt in läkemedlet!
Vad kan hända vid utsättning?





Utsättningsreaktioner/reboundfenomen
Läkemedelsinteraktioner??
Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv
Negativ händelse
Beroende
Risk för negativ händelse
Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den
händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde
den ha gjort även med behandlingen…
Rebound/Utsättningsreaktion





Betablockerare (betareceptoruppreglering)
PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion)
Diuretika (sekundär aldosteronism)
SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm)
Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi,
sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”)
 Analgetika mot huvudvärk
Hur lång tid tar nedtrappningen?
 Metoprolol: 7-10 dagar
 SSRI: i minst två steg med 2-3 t1/2 på varje steg
 PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng
dosintervallet under några veckor
Vilket läkemedel ger den bästa
effekten och minst biverkningar ?
1. Akut smärta
2. Långvarig smärta
1.
2.
Nociceptiv smärta
Neuropatisk smärta
Cochrane 2011
Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in
adults (Review)
Ibuprofen 400 mg +
Paracetamol 1000 mg
400 mg ibuprofen + 1000 mg paracetamol
400 mg ibuprofen
1000 mg paracetamol
12 veckor
Ann Rheum Dis 2010;69:374–379
GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY
Ingen behandling 0.7 /1000 PY
Relativ risk vid kombination
med PPI
Paracetamol (3000mg) 0.7
Diclofenac (100 mg) 2.8 (1.9–3.9)
Naproxen (750 mg) 3.0 (1.5-4.9)
Ibuprofen (1200 mg) 3.0 (0.6–7.3)
Etoricoxib (30 mg) 2.3 (1.4 –3.3)
Celecoxib (200 mg) 2 (0.4 - 5)
NSAIDs
0,46 (0,07; 2,92)
COX 2 hämmare 0,25
(0,03 to 0,78)
Risken för serious adverse events COX-2
inhib. vs NSAIDs
Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137
Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012
FDA warns of risk of death from codeine use in some children
following surgeries
Population
African/Ethiopian
Ultra-rapid metabolizer
CYP2D6
Prevalence %
29%
African American
3.4 - 6.5%
Asian
Caucasian
1.2- 2 %
3.6 - 6.5%
Greek
6.0%
Hungarian
1.9%
Northern European
1-2%
Läkemedel som ges som
plåster
 Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget.
 Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt.
 Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ?)
Buprenorfinplåster vid
ländryggssmärta smärtlindring
 Norspan 5 ug/h:
VAS 6.4 12 v 4.0
 Norspan 20 ug/h:
VAS 6.5 12v 3.4
 Oxikodon 10 mg var 6:e timme:
VAS 6.5
12 v 3.3
Norspan opublicerad studie
Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta
jämfört med oxikodon
Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h
Studieavbrott
33-42 %

Pga biverkningar
6-13 %

Pga dålig effekt
11-24 %
 Illamående
8-12 %
 Förstoppning
3-6 %
 Kräkning
2-5 %
 Klåda plåster
5-13 %
 Utslag plåster
8-9 %
Oxikodon 10 mg var 6:e timme
Studieavbrott
•
Pga biverkningar
•
Pga dålig effekt
 Illamående
 Förstoppning
 Kräkning
Norspan
27 %
7%
7%
8.2 %
6.4 %
4.1 %
Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta
Behandlingsrekommendation – 2009-03-19
Gabapentin vs pregabalin (Lyrica)
Diabetes neuropati
Diabetes neuropati
NNT
Pregabalin 300 mg
Pregabalin 600 mg
Placebo
Andel > 50 %
smärtlindring
46 %
48 %
18 %
Pregabalin 300 mg
Placebo
40 %
15 %
4
Gabapentin 900 – 3600 mg
Placebo
47 %
20 %
3.7
3.6
3.3
Lesser 2004
(5 v)
Rosenstock 2004
(8 v)
Backonja 1998
(8 v)
Generella principer vid
förskrivning av läkemedel
1.
Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna
grupp
2.
Ta reda på sannolikheten för biverkningar
3.
Diskutera risk och nytta med behandlingen med
patienten
4.
Fatta beslut angående individuell dosering
5.
Hur skall behandlingen följas upp?

Monitorera effekt och biverkningar
69
Renal elimination
Viktiga frågor inför
läkemedelsbehandling:
A) Har patienten nedsatt njurfunktion?
B) Har läkemedlet signifikant renal
utsöndring?
A+B ger ökad Steady State koncentration
och förlängd T 1/2
C) Smal terapeutisk bredd?
2017-07-15
digoxin
70
Vad är signifikant renal utsöndring
 Arbiträrt > 20%
Men bedöm även:
 Finns aktiva metaboliter
Glibenklamid, morfin
 Finns (inaktiva) toxiska metaboliter
Nitrofurantoin, petidin, aciklovir
2017-07-15
71
Inte bara glomerulär filtration…
• Tubulär sekretion

Ex. penicillin
• Passivt återupptag

Ex. fenobarbital, kinidin
• Aktivt återupptag

Ex. Litium
Nefron
72 Rätt dos
Individuell variation
3500
3000
Koncentration
2500
2000
1500
1000
500
0
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Quetiapindos (mg/d)
73 Rätt dos