Val av läkemedel och dos Principer för rationell läkemedelsbehandling Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Hur väljer vi preparat? Evidensbaserade riktlinjer Nationella riktlinjer - Socialstyrelsen, Strama, Läkemedelsverkets workshops Regionala riktlinjer - läkemedelskommitté Lokala riktlinjer - sjukhusövergripande policy Klinikriktlinjer Beprövad erfarenhet 2 Hur ska behandlingens effekt utvärderas Individuella behandlingsmål Kommunikation Uppföljning 3 Vilken dosering ska användas Enligt FASS Individuellt anpassat Interaktioner Förutsättningar Organfunktion Ålder 4 Hur väljer vi dos? Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc. Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå Vanligen adekvat om patienten är ”som folk är mest” Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte 5 Rätt dos Hur väljs doserna i Fass? • En dos som hellre är säker än effektiv? • En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? • En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? • En dos som passar alla? 6 Rätt dos 6 Rätt dos ”Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous” Dr. William Withering (1741-1799) digitalis “upptäckare” 7 Rätt dos 7 Rätt dos Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband •Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband Dos Effekt •Farmakokinetik Koncentration Farmakologiska begrepp Koncentration 8 Rätt dos Farmakokinetik: Absorption Födointag Mat kan öka eller minska absorptionen – konsultera FASS Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan 2017-07-15 9 Farmakokinetik: Absorption Status post GI-kirurgi Kort tarm Överviktskirurgi Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin 2017-07-15 10 Läkemedelsabsorption hos äldre Ökat pH i magsäcken Ökad eller minskad absorption Nedsatt ventrikeltömning Oftast minskad absorption Mindre blodflöde i GI-kanalen Minskad tarmmotilitet Ökat eller minskat upptag Minskad absorptionsyta i GI-kanalen Minskat upptag Farmakokinetik: Distribution Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett) 2017-07-15 12 Proteinbindning Åldersförändringar Minskat serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Valproat Warfarin Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering 2017-07-15 14 Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin 2017-07-15 15 CYP2C9 Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5% 16 Rätt dos Metabolism –fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse för ”hög-clearance-läkemedel” Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet 2017-07-15 17 Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet Minskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel 2017-07-15 18 Metabolism forts. Leversjukdom – välj i första hand: Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd 2017-07-15 19 Levermetabolism Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning. Farmakokinetiska begrepp (1) •Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet •Distributionsvolym (VD) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen Stor VD innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 21 Rätt dos Farmakokinetiska begrepp (2) •Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CLmet) och njurarnas (CLren) eliminationsförmåga Cin=100 nmol/L 500 mL/min Cut=50 nmol/L CLmet=250 mL/min 22 Rätt dos Farmakokinetiska begrepp (3) •Halveringstid (t½) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor VD lång halveringstid 23 Rätt dos Koncentration vid jämviktsnivån Css DxF Css = τ x CL Doseringsintervall Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steadystate). Distributionsvolymen saknar betydelse. 24 Rätt dos Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet A B VD(A) = VD(B) 26 Rätt dos Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin • Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt • Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar • Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt Läkemedel till äldre komplicerande faktorer 1. 2. 3. Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring 2017-07-15 29 Utsöndring Njurfunktion vid åldrande Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre ! S-krea – grovt njurfunktionsmått Beräknat Kreatinin Clearance (eGFR) – bättre (se även www.FASS.se, www.janusinfo.se ) 2017-07-15 30 Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast 31 Farmakodynamik – vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel: Opioider Bensodiazepiner Cox-hämmare antikolinergika Multisjuklighet 2017-07-15 32 Dose-ranging Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? 33 Rätt dos Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex, Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall Sämre kemoreceptorer CO2 Sämre termoregulation Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa => Ökad risk för biverkningar Bedömning av risken för läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider? Behandlingsplan Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier Osäkerhetsfaktorer Att följa upp läkemedelsbehandling • • • • • Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM – att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1 Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n 516 5559 Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmHg och diastoliskt tryck < 90 mmHg, % 33,6 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n 164 2046 Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43,1 20 HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 10,9 7,2 38,8 Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn Drugs don’t work in patients who don’t take them. C. Everett Koop, M.D. Ingen idé att höja dosen eller lägga till ytterligare läkemedel mot samma åkomma, om patienten inte följer ordinationen. Data från USA • 10% av förskrivna recept tas aldrig ut • 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp • 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning • 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos • (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) • 26% tar sina läkemedel enligt ordination Orsaker till dålig följsamhet Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende för förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering Uppföljning och utvärdering Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas? 44 Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet! Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen… Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”) Analgetika mot huvudvärk Hur lång tid tar nedtrappningen? Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar ? 1. Akut smärta 2. Långvarig smärta 1. 2. Nociceptiv smärta Neuropatisk smärta Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review) Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg 400 mg ibuprofen + 1000 mg paracetamol 400 mg ibuprofen 1000 mg paracetamol 12 veckor Ann Rheum Dis 2010;69:374–379 GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Relativ risk vid kombination med PPI Paracetamol (3000mg) 0.7 Diclofenac (100 mg) 2.8 (1.9–3.9) Naproxen (750 mg) 3.0 (1.5-4.9) Ibuprofen (1200 mg) 3.0 (0.6–7.3) Etoricoxib (30 mg) 2.3 (1.4 –3.3) Celecoxib (200 mg) 2 (0.4 - 5) NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78) Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137 Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population African/Ethiopian Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % 29% African American 3.4 - 6.5% Asian Caucasian 1.2- 2 % 3.6 - 6.5% Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European 1-2% Läkemedel som ges som plåster Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget. Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt. Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ?) Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring Norspan 5 ug/h: VAS 6.4 12 v 4.0 Norspan 20 ug/h: VAS 6.5 12v 3.4 Oxikodon 10 mg var 6:e timme: VAS 6.5 12 v 3.3 Norspan opublicerad studie Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott 33-42 % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt 11-24 % Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 % Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott • Pga biverkningar • Pga dålig effekt Illamående Förstoppning Kräkning Norspan 27 % 7% 7% 8.2 % 6.4 % 4.1 % Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation – 2009-03-19 Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati Diabetes neuropati NNT Pregabalin 300 mg Pregabalin 600 mg Placebo Andel > 50 % smärtlindring 46 % 48 % 18 % Pregabalin 300 mg Placebo 40 % 15 % 4 Gabapentin 900 – 3600 mg Placebo 47 % 20 % 3.7 3.6 3.3 Lesser 2004 (5 v) Rosenstock 2004 (8 v) Backonja 1998 (8 v) Generella principer vid förskrivning av läkemedel 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar 69 Renal elimination Viktiga frågor inför läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? 2017-07-15 digoxin 70 Vad är signifikant renal utsöndring Arbiträrt > 20% Men bedöm även: Finns aktiva metaboliter Glibenklamid, morfin Finns (inaktiva) toxiska metaboliter Nitrofurantoin, petidin, aciklovir 2017-07-15 71 Inte bara glomerulär filtration… • Tubulär sekretion Ex. penicillin • Passivt återupptag Ex. fenobarbital, kinidin • Aktivt återupptag Ex. Litium Nefron 72 Rätt dos Individuell variation 3500 3000 Koncentration 2500 2000 1500 1000 500 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 Quetiapindos (mg/d) 73 Rätt dos