Val av läkemedel och dos
Jaran Eriksen
Specialistläkare, Med dr.
[email protected]
Karin Söderberg-Löfdal, Carl-Olav Stiller, Eva Wikström Jonsson
Klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset
Översikt
-
Val av preparat
Val av dos
Famakokinetik (och – dynamik)
Behandlingsplan
Följsamhet till ordination
Utsättning
2
Hur väljer vi preparat?
3
Vilken dosering ska användas
§ Enligt FASS
§ Individuellt anpassat
à Interaktioner
à Förutsättningar
à Organfunktion
à Ålder
4
Hur väljer vi dos?
§Standarddoser enligt Fass,
behandlingsprogram etc.
à Återspeglar vanligen effekt på
gruppnivå
à Vanligen adekvat om patienten är
”som folk är mest”
§Individualiserad dosering
à Om dos-koncentration- eller
koncentrations-effektsambandet
avviker hos en enskild patient
à Ibland finns dosrekommendationer i
Fass, ibland inte
5 Rätt dos
Hur väljs doserna i Fass?
• En dos som hellre är säker än effektiv?
• En dos som ger bättre effekt än konkurrenten?
• En dos som ger mindre risk för biverkningar än
konkurrenten?
• En dos som passar alla?
6 Rätt dos
6 Rätt dos
”Poisons in small doses
are the best medicines;
and useful medicines in
too large doses are
poisonous”
Dr. William Withering (1741-1799)
digitalis “upptäckare”
7 Rätt dos
7 Rätt dos
Dose-ranging
Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer
biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter?
8 Rätt dos
à Vad kroppen gör med läkemedlet
à Dos-koncentrationssamband
•Farmakodynamik
à Vad läkemedlet gör med kroppen
à Koncentrations-effektsamband
Dos
Effekt
•Farmakokinetik
Koncentration
Farmakologiska begrepp
Koncentration
9 Rätt dos
Farmakokinetik: Absorption
§ Födointag
àMat kan öka eller minska absorptionen –
konsultera FASS
§ Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd
àFörlångsammad absorption vid gastropares
àMinskad absorption vid diarré
àMinskad absorption vid avancerad hjärtsvikt
§ Ödem i tarmslemhinnan
2017-05-03
10
Farmakokinetik: Absorption
§ Status post GI-kirurgi
àKort tarm
àÖverviktskirurgi
§ Läkemedelsinteraktioner
àKomplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption
§ Kalcium- eller järninnehållande läkemedel
àTetracyklin
àCiprofloxacin
àLevotyroxin
2017-05-03
11
Farmakokinetik: Distribution
§ Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få
längre halveringstid
àHos obesa
àHos äldre (procentuellt högre andel fett)
2017-05-03
12
Proteinbindning
§ Åldersförändringar
àMinskat serumalbumin
à(Ökad alfa1-glycoprotein)
Exempel på läkemedel:
§ Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva
koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos
yngre.
§ Valproat
§ Warfarin
Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism
§ Fas I: Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter
§ Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av
läkemedel och andra substanser
Fas II
àGör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra
utsöndring
2017-05-03
14
Farmakokinetik: Metabolism forts.
§ CYP= isoenzymer i P-450
àStor interindividuell variation (alla CYP:ar)
§ Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9,
2C19)
§ Inducerbara ex. CYP 3A4
àInduktion t.ex. vissa antiepileptika
àHämning, t.ex. konazoler, erytromycin
2017-05-03
15
CYP2C9
§Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa
diabetesläkemedel
Variant
Aktivitet
CYP2C9*1
100%
CYP2C9*2
12%
CYP2C9*3
<5%
16 Rätt dos
CYP2D6
§Leverenzym som metaboliserar en rad läkemedel, t.ex. många
psykofarmaka
§7% av svenskarna saknar helt genen för CYP2D6 eller har
förändringar i genen som gör CYP2D6 inaktivt (långsamma
metaboliserare, PM)
§92% har en eller två fungerande alleler (snabba metaboliserare, EM)
§1% har extra genkopior, vilket gör att de producerar stora mängder
CYP2D6 (ultrasnabba metaboliserare, UM)
17 Rätt dos
CYP2D6 forts.
§ Långsamma metaboliserare får ofta höga
koncentrationer av CYP2D6-substrat, med
ökad risk för biverkningar
Ultrasnabba metaboliserare kräver å andra sidan mycket
höga doser för att få effekt av läkemedlen. Detta tolkas
ofta felaktigt som bristande ordinationsföljsamhet.
18 Rätt dos
CYP2D6 forts
19 Rätt dos
Kodein och amning
20
Metabolism
–fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser
§ Leversjukdom (ffa uttalad cirros)
àMinskad första-passagemetabolism (FPM)
§ Porta-blod shuntas förbi levern
§ Störst betydelse vid
àHöggradig levermetabolism ex. morfin,
metoprolol
àMinskning av FPM från 95% till 90% fördubblar
plasmakoncentrationen av läkemedlet
2017-05-03
21
Metabolism forts.
Förutsägbara avvikelser
§ Leversjukdom forts.
àReducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet
àMinskat S-albumin kan öka den fria
(farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel
2017-05-03
22
Metabolism forts.
Leversjukdom – välj i första hand:
§ Läkemedel med dokumentation kring nedsatt
leverfunktion
§ Renal utsöndring / ingen bioaktivering
Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd
2017-05-03
23
Levermetabolism
§ Åldersförändringar
àMinskad storlek av levern
àMinskat leverblodflöde
§ Förstärkt effekt av läkemedel vid
àHjärtsvikt
àLeversvikt
àMalnutrition
àFeber
§ Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella
skillnader är större, rökning kan inducera
nedbrytning.
Farmakokinetiska begrepp (1)
•Biotillgänglighet (F)
à Andelen av givet läkemedel som absorberas och når
systemkretsloppet
•Distributionsvolym (VD)
à Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och
plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt
à Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet
distribueras i kroppen
à Stor VD innebär att läkemedlet i stor utsträckning
distribuerats till vävnader utanför blodbanan
25 Rätt dos
Fysiologiska förändringar med stigande ålder:
Procentuellt ökad mängd kroppsfett
Fettlösliga läkemedel får en större
distributionsvolym:
tex diazepam, lidokain
Fettlösliga läkemedel får en längre
halveringstid
Effekten för CNS läkemedel sitter i längre
Risk för ansamling av läkemedel över tid
Fysiologiska förändringar med stigande ålder:
Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska
Vattenlösliga läkemedel får en mindre
distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin
• Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt
läkemedel ökar exponeringen påtagligt
• Laddningsdos ökar risken för
koncentrationsberoende biverkningar
Farmakokinetiska begrepp (2)
•Clearance (CL)
à Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från
läkemedlet per tidsenhet.
à Grundläggande mått på leverns (CLmet) och njurarnas (CLren)
eliminationsförmåga
Cin=100
nmol/L
500 mL/min
Cut=50
nmol/L
CLmet=250
mL/min
28 Rätt dos
Farmakokinetiska begrepp (3)
•Halveringstid (t½)
à Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen
à Hög CL kort halveringstid
à Stor VD lång halveringstid
29 Rätt dos
Koncentration vid jämviktsnivån
Css
DxF
Css =
τ x CL
Doseringsintervall
Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som
man tillför under ett doseringsintervall.
Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steadystate). Distributionsvolymen saknar betydelse.
30 Rätt dos
Njurfunktion
En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring
2017-05-03
31
Njurfunktion - Utsöndring
Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR
hos äldre!
§ Vattenlösliga läkemedel utsöndras vanligen via
njuren
§ Minskat Clearance av läkemedel som är beroende av
utsöndring via njurar för göra sig av med läkemedlet
exv. digoxin
§ S-krea – grovt njurfunktionsmått
§ Beräknat Kreatinin Clearance (eGFR) – bättre
(se även www.FASS.se, www.janusinfo.se )
2017-05-03
32
Njurfunktionen
Exempelpåläkemedel somkräversärskildobservans:
Digoxin
ACE-hämmare
Kaliumsparare
Vissabetablockare
Mångaantibiotika
NSAID&COX2-hämmare
P.o.Diabetesmedel
Litium
Opioider
Lågmolekylärtheparin
i.v.Röntgenkontrast
33
Farmakodynamik:
Förändrade homeostatiska mekanismer
hos äldre
§ Kontrollmekanismer fungerar allt sämre:
àMinskad baroreceptor reflex,
§ Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall
àSämre kemoreceptorer CO2
àSämre termoregulation
àSämre svar på ökade glukosnivåer
àNedsatt insulinfrisättning
àSämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa
=> Ökad risk för biverkningar
Läkemedel till äldre komplicerande faktorer
1.
2.
3.
Ökad incidens av kroniska sjukdomar
§
Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar
§
Njurfunktion
§
Läkemedelsinteraktioner
Otillräcklig nutrition
§
Högre relativ dos (mg/kg)
§
Sämre produktion av plasmaproteiner
Sämre compliance (receptfria läkemedel?)
§
Förvärras ytterligare om man behandlas med
många läkemedel
Hur ska behandlingens effekt utvärderas?
§ Individuella behandlingsmål
§ Kommunikation
§ Uppföljning
36
Att följa upp läkemedelsbehandling
•
•
•
•
•
Behandlingsplanen
Uppföljningsmetoder
Ordinationsföljsamhet
TDM – att mäta läkemedelskoncentration
Biverkningar och rapportering
Behandlingsplan
EURIKAStudien2011,12länder
Deskriptivadata
Sverige
Total
n=628
n=7641
Ålder,medelvärde+ SD
64,9+ 8,6
63,2+ 8,9
Män,%
50,2
48,4
Rökare,%
16,9
21,3
Exrökare,%
34
27,1
Hypertoni,%
82,2
72,1
Hyperlipidemi
49,8
57,7
TypIIdiabetesmellitus,%
26,1
26,8
Obesitas,%
37,5
43,5
Ejfysisktaktiv,%
5,9
19,8
Högkardiovaskulärrisk,%
57,3
40,1
Uppfyllande av Mål
Sverige
Total
Hypertoni,n
516
5559
Behandlasmedläkemedel,%
96,3
94,2
Godkontroll:systoliskttryck<
140mmHg
ochdiastoliskttryck<90
mmHg,%
33,6
Sverige
Total
TypIIdiabetesmellitus,n
164
2046
Behandlasmedläkemedel,%
83,5
87,2
HbA1c<6,5%
23,4
36,7
Fasteplasmaglukos<6,1
mmol/l,%
43,1
20
HbA1c<6,5%och
fasteplasmaglukos<6,1
mmol/l,%
10,9
7,2
38,8
Ordinationsföljsamhet
Compliance
Concordance
Adherence
Therapeutic alliance
Samsyn
Drugs don’t work in patients who don’t
take them.
C. Everett Koop, M.D.
Ingen idé att höja dosen eller lägga till
ytterligare läkemedel mot samma åkomma,
om patienten inte följer ordinationen.
Data från USA
• 10% av förskrivna recept tas aldrig ut
• 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp
• 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning
• 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos
• (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar)
• 26% tar sina läkemedel enligt ordination
Orsaker till dålig följsamhet
Uppföljning och utvärdering
§
§
§
§
Lyssna på patienten!
Kan effekten mätas?
(Dosberoende) biverkningar?
Kan läkemedlets koncentration mätas?
45
Läkemedelsspecifika indikatorer
Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz)
Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI)
Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid)
Olämplig dosering (för hög dos
psykofarmaka)
§ Flera liknande preparat (ex. opioider och
NSAID)
§ Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner
§
§
§
§
När ska man överväga att avsluta
behandling?
Alltid och särskilt om man tänker sätta in
ytterligare ett läkemedel
Våga avsluta behandling - även om
någon annan satt in läkemedlet!
Vad kan hända vid utsättning?
Rebound/Utsättningsreaktion
Betablockerare (betareceptoruppreglering)
PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion)
Diuretika (sekundär aldosteronism)
SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm)
Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi,
sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”)
§ Analgetika mot huvudvärk
§
§
§
§
§
Hur lång tid tar nedtrappningen?
§ Metoprolol: 7-10 dagar
§ SSRI: i minst två steg med 2-3 t1/2 på varje steg
§ PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng
dosintervallet under några veckor
Risk för negativ händelse
Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den
händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde
den ha gjort även med behandlingen…
Bedömning av risken för
läkemedelsberoende
§
§
§
§
§
Opioider
Bensodiazepiner och liknande
Nikotin
Amfetamin och liknande
Anabola androgena steroider?
Sammanfattning- Generella
principervidförskrivningav
läkemedel
1.
2.
3.
4.
5.
Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna
grupp
Ta reda på sannolikheten för biverkningar
Diskutera risk och nytta med behandlingen med
patienten
Fatta beslut angående individuell dosering
Hur skall behandlingen följas upp?
à
Monitorera effekt och biverkningar
