Psoriasis – mer än bara en hudsjukdom

Psoriasis – mer än bara en
hudsjukdom
Ett faktamaterial för media
Faktagranskat av Lotus Mallbris, medicinsk rådgivare på Pfizer AB
1/9
ENB110412PSE07
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
Psoriasis – mer än bara en hudsjukdom
Psoriasis är en av våra stora folksjukdomar med ca 300 000 drabbade. Länge trodde man att psoriasis
bara var en hudsjukdom; ibland definierades den rentav som en ”kosmetisk” sjukdom, som kunde
smörjas bort. Sjukdomen har emellertid visat sig vara betydligt mer komplicerad än så. Den senaste
forskningen visar att svaren på psoriasis gåta inte sitter i huden utan även i kroppens inre. Det
grundläggande problemet finns i kroppens immunsystem.
Obalans i immunsystemet leder till att inflammatoriska processer sätts i gång i hela kroppen, inte bara
i huden. Psoriasis har därför kommit att definieras som en kronisk inflammatorisk sjukdom.
Allt fler studier visar att personer med psoriasis har en ökad risk att drabbas av andra sjukdomar som
också orsakas av inflammatoriska processer, som ledproblem i form av psoriasisartrit, metabolt
syndrom, dvs fetma, blodfettsrubbningar, hjärt- och kärlkomplikationer, högt blodtryck och diabetes.
Samsjuklighet leder till att många psoriasispatienter drabbas av kraftigt försämrad livskvalitet och
studier har visat att de med svår psoriasis även kan riskera att dö i förtid.
En ökad kunskap om kopplingen mellan psoriasis och samsjuklighet är viktigt för att personer med
psoriasis ska få en bra vård och ökad livskvalitet. Det är angeläget att en person med psoriasis
behandlas utifrån hela sjukdomsbilden och inte enbart för sina hudsymptom. Bättre information, stöd,
förebyggande åtgärder och läkemedelsbehandling kan bidra till att förebygga och minimera
samsjuklighetsrelaterade sjukdomar, och därmed minska den totala sjukdomsbördan för personer med
psoriasis.
Det här faktamaterialet syftar till att ge information om såväl psoriasis i huden som dess kopplingar till
samsjuklighet, och hur sjukdomen bäst behandlas.
Vad är psoriasis?
Psoriasis är en sjukdom som varit känd under mycket lång tid. Namnet kommer från grekiskan och
betyder klåda. Den exakta orsaken är inte fullt känd, men man vet att sjukdomen beror på en obalans i
immunsystemet som ledder till inflammatorisk process i huden. Immunreaktionen leder till att Tcellerna frisätter cytokiner (signalsubstanser, bland annat TNF) som i sin tur sätter igång en
inflammatorisk reaktion.
Resultatet blir bland annat att hudcellerna delar sig snabbare än vanligt. En normal hudcell mognar
under loppet av 28 till 30 dagar och avstöts från hudytan utan att det märks. Hos en person med
psoriasis sker detta på bara 3 till 4 dagar. Cellerna samlas på hudytan och bildar röda förtjockningar i
huden (plack) samtidigt som det pågår en kraftig inflammatorisk process i underhuden.
Psoriasis är en folksjukdom
Förekomsten av psoriasis är stabil i olika befolkningsgrupper, och i vår del av världen lider ungefär 3
procent av sjukdomen. Nära 300 000 svenskar1 har psoriasis, vilket gör den både till en av våra
vanligaste hudsjukdomar såväl som en folksjukdom2. Psoriasis är lika vanlig hos kvinnor som hos män
och kan bryta ut i vilken ålder som helst, men hälften av dem som drabbas får sjukdomen som
www.psoriasisforbundet.se
2
Nationalencyklopedin: www.ne.se/folksjukdomar
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
2/9
ENB110412PSE07
1
tonåringar eller unga vuxna (före 30 års ålder). Ungefär var fjärde, eller ca 25 procent, har en måttlig
till svår sjukdom3.
Arvet har stor betydelse för risken att drabbas. Om en av föräldrarna har psoriasis löper barnet en 25procentig risk att drabbas, och om båda föräldrarna har sjukdomen är risken 65 procent 3. Man kan
dock bära på anlag för sjukdomen utan att den bryter ut. Den sannolika förklaringen till att sjukdomen
bryter ut är en kombination av ärftliga faktorer och utlösande yttre faktorer, som infektioner,
hudskador och starka psykiska påfrestningar.
Majoriteten har plackpsoriasis
Hudsymptomen av psoriasis kan se olika ut och uppträda på olika ställen på kroppen. Den vanligaste
formen av psoriasis är plackpsoriasis och ca 80 procent4 av dem som drabbas får denna variant.
Plackpsoriasis ger tydligt avgränsade fläckar med röd hud täckt av tjocka vita fjäll. Mindre vanliga
former av sjukdomen ger upphov till prickar och fläckar utan fjäll i hudveck. Psoriasis förekommer
också i svårare form där större delen av huden är drabbad. Psoriasis går i skov. Perioder av svåra
besvär kan växla med helt symptomfria perioder, så kallad remission.
Psoriasis är en kronisk inflammatorisk sjukdom
Tidigare var uppfattningen att psoriasis orsakades av något fel i huden. De senaste årens forskning har
dock visat att det grundläggande problemet finns i kroppens immunsystem. Obalans i immunsystemet
leder till att inflammatoriska processer sätts i gång i kroppen. De inflammatoriska processerna drabbar
inte bara huden utan även andra organ i kroppen. Huden är målorganet, men andra organ såsom leder
och naglar kan drabbas.
Det finns liknande inflammatoriska processer vid andra allvarliga sjukdomar, såsom hjärtkärlsjukdom
och fetma. Psoriasis har därför på senare år omdefinierats till att betraktas som en kronisk
inflammatorisk systemsjukdom, och i vissa fall sammankopplad med allvarliga samsjukligheter.
Psoriasis påverkar både kropp och psyke
Psoriasis är en kronisk inflammatorisk sjukdom och kan innebära en ökad risk för förekomst av andra
allvarliga sjukdomar, varav flera är kopplade till de inflammatoriska processerna i kroppen. Detta
samband kallas för samsjuklighet. Studier visar att måttligt till svår psoriasis kraftigt ökar risken för
hjärt-kärlsjukdomar som hjärtinfarkt och stroke (slaganfall). Personer med psoriasis löper också
ökad risk att drabbas av högt blodtryck och höga blodfetter och därmed ökad risk för
åderförkalkning. De har även ökad risk att drabbas av fetma och diabetes samt att det även finns
tydliga kopplingar till mag- och tarmsjukdom.
www.psoriasisguiden.se
4
Nya immunmodulerande läkemedel vid måttlig till svår psoriasis, SBU alert-rapport nr 2006-07
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
3/9
ENB110412PSE07
3
Samsjuklighet vid psoriasis
Psoriasisartrit
Höga blodfetter
Högt blodtryck
Den samsjuklighet som drabbar flest psoriatiker är dock en
särskild form av inflammation i senfästen och leder, så kallad
psoriasisartrit. Uppåt 40 procent5 av alla med psoriasis drabbas
av psoriasisartrit. Psoriasisartrit kan ge betydande ledförstörelse
och svåra handikapp om den inte behandlas i tid.
Hjärtinfarkt
Fetma
Diabetes och insulinresistens
Mag- och tarmsjukdom
Psykisk samsjuklighet
Ångest
Självmordstankar
Depressiva besvär
Riskfaktorer
Rökning
Alkoholkonsumtion
Bild: Psoriasisartrit drabbar upp till 40 procent av alla med
psoriasis och är den vanligaste samsjukligheten. Obehandlad
psoriasisartrit kan leda till ledförstörelse och handikapp varför
tidig upptäckt och behandling är viktigt.
Studier visar också att personer med psoriasis har en ökad risk att
drabbas av psykisk samsjuklighet, där över en tredjedel av
psoriatikerna angav att de lider av ångest6,7. Psoriatiker har dessutom mer problem i form av oro och
sömnsvårigheter än andra grupper med hudsjukdomar8. Många patienter med psoriasis upplever
dessutom depressiva symptom. I studier har så många som 60 procent av patienterna rapporterat att de
lider av depressiva besvär9, och självmordstankar är vanligare hos dem som har psoriasis än för dem
som har andra generella sjukdomar10,11,12,13,14.
Känslor av hjälplöshet, brist på stöd och kronisk trötthet är faktorer som påverkar de psykiska
aspekterna av sjukdomen. Men även fysiska förhållanden som de höga nivåerna av äggviteämne som
har en nyckelroll vid inflammation (exempelvis TNF) hos psoriatiker anses vara kopplade till
depression och kronisk trötthet15. Flera studier visar också att fler personer med psoriasis röker och fler
5
www.psoriasisforbundet.se
6
Langley RGB, Krueger GG, Griffiths CEM, Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. 2):ii18–23.
7
Gupta MA, Gupta AK, Am J Clin Dermatol 2003; 4:833–42.
8
A Gottlieb, Chun Chao & Frank Dann, Journal of Dernatologica Treatment. 2008; 19:5-21
9
Esposito M, Saraceno R, Giunta A et al., Dermatology 2006; 212:123–7
Gupta MA, Gupta AK, Br J Dermatol 1998; 139:846-850
11
Gupta MA et al., Int J Dermatol 1993;32:188-190
12
Cotterill JA, Cunlife WJ, Br J Dermatol 1997;137:246-250
13
Gupta MA, Gupta AK, JEADV 2000;14:241-242
14
Finlay AY, Khan GK, Luscombe DK, Salek MS, BMJ 1990:123:751-6
15
A Gottlieb, Chun Chao & Frank Dann, Journal of Dermatologica Treatment. 2008; 19:5-21
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
4/9
ENB110412PSE07
10
har en ökad alkoholkonsumtion jämfört med populationen i övrigt16, något som också bidrar till en
ökad risk för att drabbas av andra sjukdomar.
Samsjukligheten tenderar dessutom att öka med åldern. Man vet att nära hälften av alla
psoriasispatienter över 65 år åtminstone har tre relaterade sjukdomar och mer än två tredjedelar har
två17. En psoriasispatient kan alltså löpa en betydande risk att drabbas av den ena allvarliga sjukdomen
efter den andra, speciellt de som har svår psoriasis.
Svår psoriasis kan öka risken att dö i förtid
Att psoriasis är associerat med flerfaldig samsjuklighet påverkar både sjukligheten och dödligheten.
Studier visar att patienter med svår psoriasis har en 50 procent ökad relativ risk att dö i förtid, jämfört
med populationen i stort18.
Forskarna uppskattar att livet kan komma att förkortas i medeltal med 3,5 år för män och 4,4 år för
kvinnor för personer med svår psoriasis 19.
Den ökade dödligheten associerad med psoriasis är ofta kopplad till hjärt- och kärlsjukdom20. Studier
visar att patienter med svår psoriasis kan ha upp till tre gånger större relativ risk för hjärtinfarkt 21.
Psoriasis har kraftig påverkan på livskvalitet
Personer med psoriasis känner sig ofta stigmatiserade och möts allt för ofta av oförståelse eller
negativa reaktioner från omvärlden på grund av den ”synliga” hudsjukdomen. Det gäller särskilt för
dem med utbredda hudproblem. Dessa svårigheter kan leda till att man drar sig för att delta i olika
sociala sammanhang från att gå på gymmet eller badhus eller bara vistas i offentliga miljöer i
allmänhet. Många säger att de undviker eller begränsar intima situationer och att deras hudutslag
hindrar dem från att sova i samma säng som deras partner. Många personer med svår psoriasis drabbas
dessutom tidigare och av fler samsjukligheter än de med mildare sjukdom22, vilket gör att deras
livskvalitet kan bli ännu sämre.
Mot bakgrund av att psoriasis både syns på utsidan i form av hudproblem men också är associerad
med samsjuklighet är det inte konstigt att många psoriatiker upplever sig ha en starkt begränsad
hälsorelaterad livskvalitet23. Studier visar att både den psykiska och fysiska livskvaliteten hos personer
med psoriasis är jämförbar, eller till och med lägre än för personer med allvarliga kroniska sjukdomar
som hjärtinfarkt, stroke eller diabetes 24. Detta ger en god bild av de påfrestningar som personer med
psoriasis kan uppleva.
16
Naldi L, Parazzini F, Brevi A, et al., Br J Dermatol 1992; 127:212-7.
17
Gulliver, Exoert Rev. Dermatol. 133-135 (2008)
18
Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD et al., Arch Dermatol 2007; 143:1493–9
19
Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD et al., Arch Dermatol 2007; 143:1493–9.
20
Gulliver, Comorbidities associated with the Newfoundland and Labrador founder population. Presented at Europan Academy of
Dermatology and Venereology, Vienna, Austria, 16-20 May, 2007
21
Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD et al. Arch Dermatol 2007; 143:1493–9
22
Sato R, Piercy J, Kay S, Walker S, Singh A. Higher psoriasis disease severity is associated with increased co-morbidities in Europe.
Meeting abstracts. Presented at 15th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology; Oct 4–8 2006; Rhodos, Greece
A Gottlieb, Chun Chao & Frank Dann, Journal of Dernatologica Treatment. 2008; 19:5-21
24
Rapp et al, J Am Acad Dermatol. 1999;41:401-407
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
5/9
ENB110412PSE07
23
Hur behandlas psoriasis?
Det finns i dag ingen behandling som botar psoriasis. Om behandlingen avslutas återkommer vanligen
besvären vid nästa skov. Patienten får därför ofta någon form av behandling mer eller mindre
kontinuerligt hela livet. Det gör att valet av behandling blir särskilt viktigt. En bra behandling ska
fungera i vardagen, inte innebära för stora biverkningsrisker samt ge möjlighet för den drabbade att ta
en paus i behandlingen vid behov (som vid graviditet, operation, annan sjukdom eller mellan skov då
man mår bättre).
Den nya kunskapen om att psoriasis inte bara är en hudsjukdom utan en allvarlig kronisk
inflammatorisk sjukdom är också något man måste ta hänsyn till vid val av behandling. En person med
psoriasis kan behöva olika typer av behandling både för utsidan (huden) och insidan
(systemsjukdomen).
Utvärtesbehandling – smörjning och solning
De flesta med lindrig psoriasis får hjälp med diagnos och behandling inom primärvården. De
behandlas främst med olika utvärtes behandlingar. De vanligaste behandlingarna är krämer och salvor
innehållande kortison, D-vitaminanaloger och mindre förekommande lokalbehandling innehållande
tjära. Om man har psoriasis på stora hudytor kan ljusbehandling (UVB-behandling) vara ett
alternativ.
Invärtesbehandling – att dämpa immunförsvaret generellt
I svårare fall med allvarliga symptom där utvärtesbehandling inte räcker till eller psoriasisartrit
uppkommit kan det bli aktuellt med någon typ av invärtes läkemedel. Till dessa så kallade
traditionella systemiska behandlingar räknas läkemedel som dämpar immunförsvaret. I första hand
prövar man tabletter i form av metotrexat. Andra tablettbehandlingar är a-vitaminliknande läkemedel
och psoralener (i kombination med ljusbehandling s.k. PUVA-behandling). Även det
immundämpande ämnet cyklosporin kan användas vid svår psoriasis.
Till invärtesbehandlingen räknas även de biologiska läkemedlen. Biologiska läkemedel ger effektiv
hjälp och är därför ett alternativ för patienter som har en måttlig till svår psoriasis och patienter som
prövat andra behandlingar och inte fått tillräcklig effekt, eller har kontraindikation för de övriga
traditionella systembehandlingarna. Det finns i dag flera olika biologiska läkemedel mot psoriasis:
Enbrel, Remicade, Humira och Stelara.
Att de biologiska läkemedlen är effektiva i att hantera psoriasis visar också en nyligen gjord europeisk
studie25 med nära 3 000 patienter där man jämförde biologisk behandling med övriga typer av
psoriasisbehandling som systemisk behandling, utvärtesbehandling och ljusbehandling i olika
kombinationer. Studien visar att en större andel av de som stod på biologisk behandling både var mer
välkontrollerade i sin sjukdom samt mer nöjda med resultaten av sin behandling jämfört med övriga
behandlingar. Fler patienter som stod på biologisk behandling hade dessutom en sjukdom som
minskade från svår till moderat/lindrig jämfört med övriga behandlingar.
25
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
6/9
ENB110412PSE07
Enno Christophers, Siegfried Segaert, Gary Milligan, Charles Molta, Robert Boggs, Patients with Severe Plaque Psoriasis Have More
Improvement and More Satisfaction on Biologic Therapy than Patients on Other Therapies
Biologisk behandling mot systemsjukdomen
Biologiska läkemedel är ett samlingsnamn på en grupp preparat som är kopior av eller efterliknar
kroppsegna ämnen. Dessa läkemedel är skräddarsydda för att påverka ett specifikt steg i den
inflammatoriska sjukdomsprocessen som leder till psoriasis och ledinflammation.
De biologiska läkemedlen verkar på olika sätt, t ex genom att hämma T-cellerna i immunsystemet eller
genom att hämma en signalsubstans som T-cellerna sänder ut, TNF (TNF=tumörnekrosfaktor). De
biologiska läkemedel som funnits längst tid är så kallade TNF-hämmare. Deras måltavla är
signalsubstansen TNF. Det finns också ett läkemedel som riktar sig mot interleukin 23, som är ett
naturligt förekommande protein som reglerar immunförsvar.
Exakt hur läkemedlet åstadkommer detta skiljer sig åt mellan preparaten. Att läkemedlen har skilda
verkningsmekanismer är en fördel. Det har nämligen visat sig att om ett visst biologiskt läkemedel inte
passar för en viss patient, kan man byta till ett annat med gott resultat. De biologiska läkemedlen tas
som injektioner i hemmet i form av sprutor eller ges intravenöst på specialistmottagningar.
TNF-hämmarna påverkar den inflammatoriska processen i kroppen vilken även visat sig ha en viktig
roll för uppkomsten av andra inflammatoriska sjukdomar. TNF-hämmare har i dag indikation för flera
av de sjukdomar som kan kopplas till samsjuklighet såsom psoriasisartrit. Omfattande forskning
pågår även för närvarande för att se vilken roll de inflammatoriska processerna har vid uppkomsten av
den fysiska samsjuklighet som personer med psoriasis ofta drabbas av, framför allt när det gäller hjärtkärlsjukdom26. Behandling med TNF-hämmare har redan visat positiva effekter när det gäller att
minska risken för hjärt- och kärlsjukdom för reumatiker som har en annan inflammatorisk sjukdom27.
När det gäller psykisk samsjuklighet har man i studier med TNF-hämmare sett en positiv inverkan på
kronisk trötthet, ångest, depressiva besvär men även livskvalitet28,29,30,31.
Enbrel hjälper mot både plackpsoriasis och psoriasisartrit
Enbrel är ett biologiskt läkemedel i form av en TNF-hämmare som ger effektiv hjälp mot
hudsymptomen vid måttlig till svår psoriasis32. 2004 godkändes Enbrel för behandling av psoriasis
och är den TNF-hämmare med vilken man har längst erfarenhet av behandling av psoriasis. Enbrel har
dessutom visat mycket goda resultat mot psoriasisartrit som är den vanligaste samsjukligheten och
som upp till 40 procent av alla psoriatiker drabbas av33. I en studie34 där man givit personer med aktiv
26
Puig L, et al. Enbrel ESDR Poster 408. Baseline cardiometabolic characteristics of moderate-to-severe plaque psoriasis subjects in the
PRISTINE trial. Presented at the 40th Annual ESDR Meeting, 8-11 September 2010; Helsinki, Finland
27
Gulliver.W, British Journal of Dermatology 2008, 159 (Suppl 2), -9, Journal Compilation
28
Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C,Wang A, et al. ,Lancet. 2006;36729–35
29
Feldman SR, Kimball AB, Krueger GG, Woolley JM, Lalla D, Jahreis A., J Am Acad Dermatol. 2005;53:887–9
30
Feldman SR, Gordon KB, Bala M, Evans R, Li S, Dooley LT, et al., Br J Dermatol. 2005;152:954–60
31
Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EH, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:3279–89
32
Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EH, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:3279–89
33
Mease P J, Goffe B S, Metz J et al. The Lancet 2000; 356: 385-90
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
7/9
ENB110412PSE07
34 J Rheumatol. 2006 Apr;33(4):712-21. Epub 2006 Feb 1. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic
arthritis following 2 years of treatment with etanercept. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, Salonen D, Rubenstein
J, Sharp JT, Dunn M, Tsuji W.
psoriasisartit kontinuerlig behandling med Enbrel har man sett bestående effekter på både led- och
hudsymtom samt även att fortsatt leddestruktion stoppats upp.
I studier35 har man även konstaterat att personer med psoriasisartrit som fått Enbrel har fått en ökning i
både rörligheten och förmågan att utföra vardagliga aktiviteter vilket också påverkat livskvaliteten
positivt.
Närmare 700 000 människor har behandlats med Enbrel världen över, varav fler än 100 000 personer
med psoriasis. De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska studier är infektioner, irritation på
injektionsstället och huvudvärk36.
Bild: Person med svår plackpsoriasis som fått behandling med det biologiska läkemedlet Enbrel.
Bilden till vänster är före behandling och bilden till höger visar hur huden läkts efter 24 veckors
behandling37.
Psoriasis innebär nya utmaningar för vården
Denna komplexa bild av psoriasis som en allvarlig kronisk inflammatorisk sjukdom med ökad risk för
samsjuklighet snarare än enbart en hudsjukdom innebär nya utmaningar för både vård och patienter,
men också för anhöriga. Den samsjuklighet som förknippas med framförallt svår psoriasis bör tas på
stort allvar.
För vården är det viktigt att fokusera på hela sjukdomsbilden och inte enbart på att läka huden. Genom
information, rådgivning, stöd och en bra läkemedelsbehandling, bland annat med biologiska läkemedel
vid behov, kan symptomen lindras och den underliggande systemiska sjukdomen behandlas.
Behandlingen kan förhoppningsvis bidra till att minska eller skjuta upp inträdet av relaterade
sjukdomar och därmed minska den totala sjukdomsbördan, minska risken att dö i förtid samt höja
livskvaliteten för den som drabbats av psoriasis.
35
Thaci D et al. Rapid improvement of poor quality of life with etanercept therapy in subjects with both psoriasis and psoriatic arthritis
(PRESTA trial). Presented at 18th EADV Congress Berlin, October 7-11, 2009
Data on file. Pfizer Inc, New York, NY
37
Leonardi Cl, Powers JL, Matheson RT, et al. The New England Journal of Medicine, 2003;349:2012-2020
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011
8/9
ENB110412PSE07
36
Vill du veta mer om psoriasis och samsjuklighet?
Om du vill veta mer om psoriasis och samsjuklighet går det bra att gå in på Psoriasisförbundets
webbsida: www.psoriasisforbundet.se eller på Reumatikerförbundet
www.reumatikerforbundet.org
Se även övrigt pressmaterial och pressbilder om psoriasis i Pfizer pressrum på MyNewsdesk:
www.mynewsdesk.com/se/pressroom/pfizer/tag/psoriasis eller besök www.psoriasisguiden.se,
www.rorelse.se eller www.enbrel.se.
Du kan även kontakta:
Lotus Mallbris, medicinsk rådgivare Pfizer, 0768-89 25 81, [email protected]
Ulrika Goossens, informationschef Pfizer, 0768-89 29 57, [email protected]
9/9
ENB110412PSE07
Psoriasis mer än bara en hudsjukdom, faktamaterial för media, juni 2011