VARFÖR ÄR AUTOIMMUNA SJUKDOMAR
VANLIGARE HOS KVINNOR?
Inledning
Autoimmuna sjukdomar är en stor grupp (över 80 kända) kroniska sjukdomar som
kan drabba i stort sett vilken del av organsystemet som helst. Man brukar skilja
mellan systemsjukdomar och organsjukdomar där de senare drabbar specifika organ
och de förstnämnda har en mer komplex sjukdomsbild.
Förhållandet kvinnor:män
vid några autoimmuna sjukdomar
Hypothyroidit
50:1
Systemisk lupus erythematosus 9:1
Sjögrens syndrom
9:1
Antifosfolipidsyndrom
9:1
Primär gallcirrhos
9:1
Blandad bindvävssjukdom
8:1
Kroniskt aktiv hepatit
8:1
Graves sjd / hyperthyroidit
7:1
Reumatoid artrit
4:1
Sclerodermi
3:1
Myasthenia gravis
2:1
Multipel scleros
2:1
Kronisk idiopatisk trombocyto2:1
pen purpura
Med undantag för diabetes typ1,
hypothyroidism och SLE är sjukdomarna var
för sig ovanliga men sammantaget drabbar
autoimmuna sjukdomar ungefär fem procent
av befolkningen i västvärlden. Ungefär 75 %
av de drabbade är kvinnor. Autoimmun
sjukdom är den åttonde största
dödsorsaken bland kvinnor som är 15-64 år
gamla.Vissa sjukdomar har en ännu högre
prevalens hos kvinnor (se tabell).De
drabbas även tidigare i livet än män, oftast
under sina fertila år, medan män oftast
drabbas kring 50 års ålder.
Hur kommer det sig att dessa sjukdomar är
så mycket vanligare hos kvinnor än män?
Genom kunskap om detta kan
mekanismerna bakom autoimmuna sjukdomar bättre förstås och därmed även leda
till bättre behandlingsmetoder. Det är denna fråga som följande sidor syftar till att
försöka besvara med hjälp av den forskning som hittills har bedrivits inom området.
Autoimmunitet och autoimmun sjukdom
Immunförsvarets uppgift är att skydda kroppen från främmande organismer och
substanser. Vid autoimmunitet reagerar istället immunförsvaret mot kroppsegna
ämnen med samma mekanismer (B-cellernas antikroppar och T-cellernas receptorer)
som mot kroppsfrämmande ämnen. När det medför skador på vävnader och
sjukdomssymptom talar man om autoimmun sjukdom. Man brukar dela upp
autoimmuna sjukdomar i tre huvudgrupper utefter vilka effektormekanismer som
orsakar själva skadan:
I. Sjukdomar som uppkommer pga. autoantikroppar mot cellyteproteiner på
kroppens egna celler. Cellerna förstörs genom fagocytos, komplementlysering
och ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity). Om den angripna cellen
är en del av en vävnad kommer vävnaden dessutom att skadas av
1
inflammatoriska reaktioner. Exempel på sjukdomar i denna grupp: autoimmun
hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopeni och glomerunefrit.
II. Sjukdomar som uppkommer pga. immunkomplex som bildas genom bindning
av autoantikroppar till ämnen som cirkulerar i kroppsvätskorna. Om
immunkomplexen inte bryts ner tillräckligt snabbt av makrofager och
komplement inlagras de i vävnader, framför allt njure och leder. I vävnaderna
angrips immunkomplexet åter av makrofager och komplement vilket ger en
inflammatorisk reaktion och vävnadsskada. Exempel på sjukdomar i denna
grupp: SLE (systemisk lupus erythematosus).
III. Sjukdomar som uppkommer genom T-cells medierad autoimmunitet där
autoreaktiva T-celler undgått negativ selektion och reagerar mot kroppsegna
peptider. När denna T-cell binder till MHC-II (som i sin tur har bundit peptiden)
prolifererar den och bildar minnesceller med samma T-cellsreceptor. Detta ger
ett större immunologiskt svar mot peptiden där T-cellerna bildar cytokiner som
rekryterar diverse leukocyter. Leukocyterna utsöndrar cytotoxiska ämnen som
skadar vävnaden. Exempel på sjukdomar i denna grupp: Reumatoid artrit och
diabetes typ 1.
Självtolerans, immunförsvarets förmåga att identifiera och tolerera autologa
antigener, utvecklas under mognaden av B-lymfocyter och T-lymfocyter. Den
antagna mekanismen är ett negativt urval under känsliga utvecklingsstadier av
lymfocyterna i benmärg och thymus genom bindning med hög affinitet till autologa
antigener, vilket inducerar apoptos av de självreaktiva lymfocyterna. Autoreaktiva
lymfocyter som på något vis undslipper detta urval kontrolleras perifert, antingen
passivt genom brist på stimulatoriska signaler eller aktivt genom direkt hämning av
aktiviteten. Varför immunförsvaret ibland ändå går till attack mot kroppsegna ämnen
är långt ifrån helt klarlagt men det finns några tänkbara mekanismer:
I. Polyklonal B-cellsaktivering (T-cellsoberoende aktivering av B-celler). B-celler
genomgår inte en lika noggrann selektion som T-celler vilket gör att det finns
många B-celler som kan bilda autoantikroppar (antikroppar riktade mot
kroppsegna substanser). Dessa B-celler hålls dock normalt inaktiva genom att
den noggranna T-cells-selektionen gör att det inte finns några T-celler som
kan aktivera dem. Vid T-cells-oberoende, polyklonal B-cellsaktivering skulle
alltså dessa ändå kunna aktiveras och bilda autoreaktiva antikroppar.
II. Virusinfektion. Många autoimmuna sjukdomar bryter ut i samband med en
infektion. Detta kan tänkas bero på att T-cells-selektionen i thymus lämnar
kvar några få autoreaktiva T-cellskloner som normalt hålls inaktiva av
regulatoriska CD4+ T-celler. Om sedan en invaderande mikroorganism
uppvisar samma peptid som det finns autoreaktiva T-cells-kloner mot så sker
en mycket kraftigare antigenpresentation av peptiden. Detta kan göra att CD4cellerna inte lyckas inhibera de autoreaktiva T-cellerna, vilket gör att många
minnes-T-celler bildas genom klonal expansion. Det leder till att
immunförsvaret senare mycket lättare reagerar mot peptiden vilket kan ge
autoimmunitet.
2
Varför drabbas kvinnor oftare?
Hormonella orsaker
Könshormoner påverkar utvecklingen av och funktionen hos immunsystemets celler
vilket ger könsskillnader i immunsystemet. Kvinnor har en bättre B-cells-medierad
immunitet. De har en högre resistans mot toleransinduktion, fler CD4-celler i
förhållande till CD8-celler och utsöndrar mer IL-1, IL-2 och gammainterferon. Dessa
skillnader gör att kvinnor har ett starkare immunsvar som gör dem mer
motståndskraftiga mot många infektioner. Det förhöjda svaret gäller dock inte bara
främmande antigener utan även autoantigener vilket kan förklara varför kvinnor löper
större risk att utveckla autoimmuna sjukdomar.
Att östrogener kan orsaka dessa skillnader stöds av det faktum att skillnaderna
mellan män och kvinnor uppstår efter menarche och minskar efter menopaus. Det är
även under denna period som kvinnor är mest benägna att utveckla autoimmuna
sjukdomar. Dessa sjukdomars förlopp moduleras under perioder av hormonella
omställningar som graviditet, p-pilleranvändning, menopaus och till och med under
menstruationscykeln, vilket också visar på östrogens roll vid autoimmun sjukdom.
Den precisa mekanismen för östrogens verkan på immunsystemet är inte kartlagd
men man har hittills hittat två olika receptorer för östrogen: ER-alfa som finns i CNS
och på immunceller och ER-beta som finns på stromacellerna i benmärgen och
troligtvis på B-celler i utvecklingstadier.
Östrogen, thymus och T-celler
Vid kronisk östrogenbehandling har man sett att lymfocytantalet minskar; både
omogna lymfocyter i thymus och benmärg och mogna lymfocyter i mjälte och
lymfknutor. Experiment visar att östrogen ger thymusatrofi och förändrad T-cellsuppsättning i thymus hos råttor. Likaså vid graviditet (åtminstone hos gnagare) kan
en markerad involution av thymus observeras. Den östrogenrelaterade skadan på
thymus kan bero på minskad immigration av prothymocyter från benmärgen
alternativt på hormonella effekter på stromacellerna i thymus. Det senare skulle
kunna ske genom förändrad sekretion av viktiga cytokiner som IL-1, IL-6 eller IL-7.
Det skulle även skunna ske genom att inducera apoptos av cellerna genom att göra
dem oförmögna att svara på aktiveringssignaler som skyddar från apoptos. Man har
hittat östrogenreceptorer på stromaceller, thymocyter och perifera T-celler
(åtminstone på CD8+ T-celler) hos flera djurarter.
I djurmodeller av SLE har man dessutom funnit att manliga könshormoner har en
skyddande effekt. Denna effekt verkar främst via thymus vilket alltså ger en dubbel
risk för kvinnor som både har en avsaknad av den skyddande effekten och dessutom
östrogenets negativa påverkan på thymus.
3
Östrogen ger förändringar i T-cells-uppsättningen med fler CD4-lymfocyter i
förhållande till CD8-lymfocyter. T-lymfocyterna har en viktig kontrollerande funktion
på det B-cellsmedierade immunsvaret och förändringar i thymocytuppsättningen kan
bidra till utveckling av autoimmunitet (se nedan). Östrogen ger även ett ökat uttryck
och utsöndring av gammainterferon, en viktig cytokin som aktiverar makrofager och
medierar inflammatoriska reaktioner vilket är centralt i många autoimmuna
sjukdomar.
Östrogen, benmärg och B-celler
Överproduktion av patogena autoantikroppar av B-celler är en viktig del i
utvecklandet av autoimmuna sjukdomar. Det verkar som östrogen fungerar som en
polyklonal B-cellsaktiverare. Östrogen inducerar frisättning av antikroppar från Bceller med en ökning av framförallt antigenspecifika autoantikroppar av typen IgG.
Detta verkar inte bero på en generell expansion av mogna B-celler utan snarare ökat
antal plasmaceller i benmärg och mjälte, där varje enskild cell dessutom utsöndrar
mer IgG.
Flera föreslagna mekanismer finns för hur östrogen skulle kunna ge en ökning av
autoreaktiva B-celler under B-cellsutvecklingen:
I. Östrogentillförsel ger en minskad benmärgs- och thymusmassa. Det är i
dessa organ autoreaktiva celler normalt förstörs. Hos möss som behandlas
med östrogen har man funnit att hematopoes började ske i lever och mjälte
och det är möjligt att autoreaktiva celler som bildas här undgår det negativa
urvalet.
II. Östrogen kan även verka genom att modifiera cytokinmiljön. Eftersom
cytokiner medierar tillväxt och funktion hos lymfocyter skulle en defekt här
kunna störa utveckling av självtolerans. Östrogen har visats påverka T-cellers
och makrofagers cytokinproduktion. Man har funnit HREs (Hormone
Responsive Element) vid flera gener som kodar för cytokiner. Särskilt ökar
uttrycket av IL-4, IL-6 och IL-10. Dessa interleukiner är mycket potenta Bcellsaktiverare genom att både inducera proliferation och ökad Ig-produktion
efter mognad av B-celler till plasmaceller.
III. Höga östrogennivåer skulle också kunna göra B-celler resistenta mot celldöd.
Normalt genomgår B-celler apoptos om de inte stimuleras och denna apoptos
kan påverkas av östrogener. Man har hos möss funnit att östrogen uppreglerar
Bcl-2 uttrycket, vilket skyddar från apoptos.
Östrogen och övriga immunsystemet
Östrogen har även visats stimulera frisättningen av TNF-alfa. TNF-alfa frisätts främst
av enkärniga fagocyter men även av antigenstimulerade T-celler, NK-celler och
mastceller. Cytokinen är en viktig mediator av inflammatoriska reaktioner och anses
4
vara viktig vid bla reumatoid artrit. Andra effekter som östrogen misstänks ha är
nedreglering av NK- och suppressor-T-cells funktionen.
Sammanfattning av östrogens inverkan på immunsystemet:
1) Förändrad B-cells-funktion:
(a) Ökade nivåer immunoglobuliner och autoantikroppar
(b) Ökat antal plasmaceller
(c) Fler autoantikroppar per B-cell
(d) Minskad förlust via aktiveringsinducerad apoptos
2) Förändrad T-cellsfunktion:
(a) Minskat proliferativt svar på T-cells-stimuli
(b) Oförmåga att svara på sådana aktiveringssignaler som räddar
cellerna från apoptos
(c) Mer gammainterferon, både på protein- och mRNA-nivå
(d) Ökat antal CD4+ T-lymfocyter
3) Förändringar i cytokiner:
(a) Ökning av IL-1, IL-4, IL-6 och IL-10
(b) Ökning av IFN-gamma
(c) Ökning av TNF-alfa
Fetal mikrochimerism
Könshormoner verkar spela en viktig roll för varför kvinnor oftare än män drabbas av
autoimmuna sjukdomar, men de är inte den enda orsaken. En annan orsak som
nämns är närvaro av celler från foster från tidigare graviditet hos mamman, kallat
fetal michrochimerism. Dessa celler kan finnas kvar hos modern i många år och, om
de liknar moderns celler, förvirra immunsystemet och på sätt vara viktiga i
autoimmuna sjukdomars patogenes.
Vid graviditet är det vanligt att celler förs över mellan foster och moder. Även
maternell mikrochimerism förekommer (då celler förs över från moder till foster).
Både män och kvinnor kan alltså ha främmande celler i kroppen men kvinnor har
alltså en dubbel riskfaktor då de kan vara utsatta för både fetal och maternell
mikrochimerism.
Hos patienter med autoimmuna sjukdomar som systemisk scleros, primär gallcirrhos
och Sjögrens syndrom hittar man oftare främmande celler än hos kontrollgrupper
vilket tyder på att dessa celler kan ha en roll i patogenesen. Fetal mikrochimerism är
dock vanligt även hos friska kvinnor och man tror att migration av fetala celler under
graviditeten är viktigt för att inducera och underhålla tolerans mot fostret under
graviditeten. Den viktigaste faktorn som skiljer benigna och patogena FM åt är rollen
hos specifika HLA (Human Leukocyte Antigen, benämningen på MHC hos människa)
alleler och/eller HLA förhållandet mellan maternella och fetala celler. Normalt sett
använder ju immunsystemet HLA som finns på cellytan till att skilja på kroppsegna
5
och främmande celler och ju mer lika fostrets HLA-gener är moderns, desto svårare
är det för immunsystemet att skilja dem åt och ”förvirring” kan uppstå i
immunsystemet, vilket ger en miljö som kan vara fördelaktig för uppkomst av
autoimmun sjukdom.
Slutsats
Autoimmuna sjukdomars patogenes är långt ifrån helt kartlagd. Vad man vet är att
det finns många riskfaktorer. Dels ärftliga faktorer där vissa HLA-alleler oftare
förekommer vid autoimmuna sjukdomar, dels miljöfaktorer där tex stress ökar risken
att drabbas. Även infektioner ökar risken att utveckla autoimmunitet. En ytterligare
riskfaktor är uppenbarligen att vara kvinna vilket enligt tidigare resonemang skulle
kunna bero på att kvinnor har två ytterligare riskfaktorer för att utveckla
autoimmunitet:
Kvinnor har betydligt högre östrogenhalter under de fertila åren (de år då kvinnor
oftast utvecklar autoimmuna sjukdomar). Östrogen verkar potentierande på
immunförsvaret genom att minska sådan T-cells aktivitet som står för den
kontrollerande delen av immunsvaret, samt att öka B-cells aktiviteten som står för
antikroppsproduktionen. Detta leder till bättre resistans mot infektion men även till
ökad risk för bildande av autoantikroppar och autoimmunitet. Dock har man inte
kunnat se någon könsskillnad vad gäller antal bildade antikroppar vid vaccination
trots att kvinnor har ett starkare immunsvar med fler bildade antikroppar mot vissa
antigener.
Kvinnor som har varit gravida kan ha kvar celler från fostret i många år, fetal
mikrochimerism. Mikrochimerism anses vara en riskfaktor för utvecklandet av
autoimmun sjukdom vid vissa HLA-allelsförhållanden mellan kroppsegna och
främmande celler. Både män och kvinnor kan ha främmande celler från sin mor men
fetal mikrochimerism är ett vanligt fenomen och kvinnor som varit gravida har alltså
här ytterligare en riskfaktor.
Referenser
Ahmed SA, Hisson BD, Verthelyi D, Donner K, Becker K, Karpuzoglu-Sahin E.
Gender and risk of autoimmune diseases: possible role of estrogenic
compounds. Environ Health Perspect.1999 Okt;107 Suppl 5:681-6.
Erickson TD, Furst DE, Lambert NC, Nelson JL, Stevens AM, Tylee TS. From the
simple detection of microchimerism in patients with autoimmune
diseases to its implication in pathogenesis. Annals of the New York
academy of sciences 2001;945:167-171.
6
Evans PC, Furst DE, Gooley T, Hashizumi TL, Lambert NC, Maloney S et al.
Cutting edge: Persistant fetal microchimerism in T lymphocytes is
associated with HLA-DQA1*0501:implications in autoimmunity. The
journal of immunology 2000;164:5545-5548.
Lambert N, Nelson JL. Microchimerism in autoimmune disease: more questions
than answers? Autoimmunity reviews 2003 Maj;2:133(3)-139.
Verthelyi D. Sex hormones as immunomodulators in health and disease.
International immunopharmacology 2001;1:983-993
Brändén A, Andersson J. Grundläggande immunologi. 3:e uppl. Lund:
Studentlitteratur; 2004. s.243-249.
Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular immunology. 5th ed. Philadelphia:
Saunders; 2003. s. 424-430.
Society for womens health research [hemsida på internet]. [Uppdaterad 6 aug
2004:citerad 8 dec 2004].Tillgänglig från: http://www.womenshealth.org/hs/facts_autoimmune.htm
American Autoimmune Related Diseases Association, Inc [hemsida på internet].
[citerad 8 dec 2004]. Tillgänglig från: http://www.aarda.org/women.html
Australian Broading Corporation [hemsida på internet]. [Citerad 10 dec 2004]. ABC
radio national; the health report; women and autoimmune diseases.
Tillgänglig från:
http://www.abc.net.au/rn/talks/8.30/helthrpt/stories/s307638.htm
7
