1(21)
__________________________________________________________________
Läkemedel: Exubera (humant insulin)
Företag: Pfizer
Godkänt för försäljning: 2006-01-24
Granskat: 2006-12-20
Utlåtande från Läksaks expertgrupper för endokrinologiska och metabola sjukdomar
Endast patienter med svåra besvär av lipohypertrofi eller patienter med svår sprutfobi trots
professionellt stöd, bör få denna behandling, som bör skötas av läkare med stor erfarenhet av
diabetespatienter.
Exuberabehandling innebär färre injektioner för patienterna, men fortfarande kommer
blodsockermätning och behandling med basinsulin att kräva nålstick. Den högre kostnaden, den
minskade flexibiliteten i individuell dosering och ofullständig kunskap om långtidssäkerheten gör att
behandlingen inte bör användas i oträngt mål.
Inhalerade insulinet Exubera ger färre
stick men inte bättre effekt
Sammanfattning
Exubera är inhalerat humant insulin i pulverform som ges före måltider. Ungefär tio gånger
mer insulin går åt jämfört med subkutant insulin för samma effekt. Effekten sätter in lika
snabbt som med de subkutana insulinanalogerna (till exempel insulin lispro eller aspart), men
Exubera verkar ha en mer utdragen och inte lika kraftig maximal effekt.
Den intraindividuella variationen av insulineffekten har varit likvärdig efter inhalation och
subkutan injektion i försök med välinstruerade och noggrant utvalda studiepatienter. Rökning
ökar kraftigt upptaget av Exubera. Preparatet rekommenderas inte vid astma eller KOL, men
övre luftvägsinfektioner är inget hinder för att inhalera insulin. Möjligheten att finjustera
insulindosen är sämre med Exubera än med moderna insulinpennor.
Exubera har en likvärdig effekt som subkutant måltidsinsulin på HbA1c, men studierna har
antingen inte tillåtit subkutana måltidsanaloger i jämförelsegruppen (utan bara humant
insulin) eller haft färre doser subkutant måltidsinsulin än inhalerat. I flera studier har
dessutom olika lång- eller medellångverkande insulinsorter använts i båda grupperna.
Exubera har givits till patienter med typ 2-diabetes och dålig sockerkontroll trots
tablettbehandling eller enbart livsstilsbehandling. Inhalerat insulin före tre måltider dagligen
har ensamt eller tillsammans med en eller två tablettsorter givit gynnsammare effekt på
HbA1c än enbart tablettbehandling. I två studier sågs detta dock bara hos patienterna med
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-01-29
2(21)
högst HbA1c vid studiens början. Jämförelser med injicerat insulin saknas för dessa patienter.
Att ge insulin enbart vid måltider till diabetespatienter med tablettsvikt är inte i enlighet med
nuvarande praxis.
Ett av de starkaste argumenten för Exubera är att patienterna varit positiva till att inhalera
insulin – både innan de har provat, och efter. Man ska dock komma ihåg att ett av
utvärderingsformulären har tagits fram av företaget, att patienter som väljer att delta i
studierna kan vara mer positiva än andra till inhalerat insulin, att graden av
livskvalitetsökning inte redovisats och att det finns en risk för att patienter som ännu inte
provat insulinsprutor överskattar svårigheten och smärtan med sådan behandling.
Bland biverkningarna som rapporterats i studierna var hosta, dyspné, ökad sputumproduktion
och näsblödning vanligare i grupperna som fick Exubera jämfört med i kontrollgrupperna.
Var fjärde patient med Exuberabehandling fick hosta.
Exuberabehandling orsakar små, reversibla försämringar i DLCO (ett mått på gasutbytet i
lungorna) och FEV1. Årliga spirometrier ska göras under behandlingen. Ännu finns inga data
som tyder på någon ökad risk för allvarliga biverkningar i lungorna (till exempel malignitet
eller fibros), men längre uppföljningstid hos ett stort antal patienter behövs för att kunna
bedöma säkerheten vid långtidsbehandling.
Behandling med Exubera orsakar en kraftigt ökad mängd insulinantikroppar i blodet, men
några negativa effekter av det har inte kunnat ses.
Exuberabehandling innebär färre stick dagligen, men fortfarande kommer sockermätning och
administrering av lång- eller medellångverkande insulin att kräva nålstick. Den högre
kostnaden, den minskade flexibiliteten i individuell dosering och ofullständig kunskap om
långtidssäkerheten med inhalerat insulin gör att behandlingen inte bör användas i oträngt mål.
Lipohypertrofi eller allvarliga psykologiska hinder för injektionsbehandling kan motivera
behandlingen, men för det stora flertalet patienter är modern injektionsbehandling med
insulinpennor det lämpligaste alternativet.
Bakgrund
Den 11 januari 1922 fick en 14-årig pojke i Toronto en subkutan injektion med
pankreasextrakt från kalvfoster. Efter upprepade injektioner sjönk blodsockret och
ketonkropparna i urinen försvann. Från att ha varit döende i diabetes blev han snabbt friskare:
”The boy became brighter, more active,
looked better and said he felt stronger.” [1]
Plötsligt fanns det hopp för alla svårt sjuka diabetespatienter som tidigare bara haft
kostbehandling att tillgå. Inom något år såldes insulin kommersiellt av Eli Lilly. Subkutana
injektioner med insulin har alltsedan dess varit grunden för behandling av patienter med typ
1-diabetes och många med typ 2-diabetes. Tidigt frågade man sig om insulinet kunde tillföras
på andra sätt och redan 1924 undersöktes möjligheten att inhalera insulin via en nebulisator
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
3(21)
[2]. Man har också gjort försök med rektal, vaginal, okulär, peroral, transdermal, buckal, nasal
och intrauterin administrering genom åren [3].
Förhoppningarna med de icke-invasiva administreringsformerna var att de skulle ge en
snabbare och mer förutsägbar systemisk insulintillförsel och, kanske framförallt, att
patienterna skulle uppskatta att slippa injektioner.
Samtidigt har det subkutana insulinet utvecklats med tillkomst av insulin och insulinanaloger
som har både snabbare (direktverkande analoger) och mer utdragen (lång- och medellångverkande former) effekt. Tillsammans med dagens små insulinpennor och fina kanyler har det
gjort insulinbehandlingen effektivare, enklare och mindre smärtsam jämfört med tidigare.
Exubera är det första inhalerade insulinet på marknaden, godkänt sedan januari 2006 i EU och
USA. Åtminstone fyra andra system för att inhalera insulin är under utveckling. Fas 3-studier
pågår med produkten från Novo Nordisk [3]. Exubera har utvecklats genom ett samarbete
mellan Sanofi-Aventis och Pfizer. I januari 2006 köpte Pfizer rättigheterna till preparatet från
Sanofi-Aventis för 1,3 miljarder dollar [4].
Kostnad och subventionering
Läkemedelsförmånsnämnden (LFN) beslutade 2006-10-06 om pris för Exubera och villkor
för subventionering av medlet.
Exubera och dess inhalator är inkluderade i läkemedelsförmånen vid behandling av vuxna
patienter med typ 1- eller typ 2-diabetes som har dålig blodsockerkontroll under förutsättning
att patienten har ”dokumenterade svårigheter med injektion av insulin”. Patienter med typ 2diabetes ska först ha provat dubbel tablettbehandling. Innebörden av ”dokumenterade
svårigheter” är inte helt klar - räcker det med förväntade svårigheter? Behöver patienter med
typ 2-diabetes inte ha provat injektionsbehandling först?
Subventionen är tidsbegränsad till och med februari 2009. Inför förlängd subvention måste
företaget visa dokumentation som ”belyser det hälsoekonomiska utfallet vid användning av
Exubera i svensk klinisk vardag”, eftersom de hälsoekonomiska beräkningar som utgör grund
för LFN:s aktuella beslut anses vara osäkra. LFN förutsätter att bara läkare med stor
erfarenhet av diabetespatienter kommer att skriva ut preparatet.
Godkänt försäljningspris för Exubera är 354 kr för 90 doser med den svagare styrkan (1 mg)
och 815 kr för den starkare (3 mg). Ett inhalationsset, som ska bytas årligen, kostar 1102,50
kr och sex insulinfrisättande enheter kostar 208 kr (en enhet används i två veckor). Det är inte
möjligt att ange exakta kostnadsskillnader mellan olika insuliner på grund av variationerna i
dosering. LFN uppskattar att medelkostnaden med Exubera blir cirka 12 000 kr högre per
patient och år i jämförelse med injicerbara insuliner.
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
4(21)
Hjälpmedel
Exubera tillförs med hjälp av en speciell inhalator. Den aktiverade inhalatorn är 27,5 cm lång
utfälld och 16,5 cm hopfälld. Bredden är cirka 5,5 cm. Detta kan jämföras med till exempel
Novo Nordisks insulinpenna FlexPen som är 16 x 1,5 cm. Flera doser kan inte ges samtidigt,
så endast om man ska inhalera 1 mg eller 3 mg räcker det med en inhalation vid varje
doseringstillfälle. Efter varje inhalation ska man hålla andan i fem sekunder. Om man sedan
genomför fler inhalationer ska man stänga munstycket, trycka på en knapp för att lossa
dosfolien, byta ut dosfolien mot en ny, dra ut ett handtag maximalt, pressa tillbaka handtaget
till ett snäpp, trycka in en knapp för att frigöra insulinmolnet i kammaren och vrida
munstycket till öppet läge före nästa inhalation [14].
Farmakologiska data
Humaninsulin med låg biotillgänglighet
Exubera är humant insulin i pulverform som är rekombinant framställt och därefter
spraytorkat. Absorptionen sker i de djupa delarna av lungorna och man utnyttjar därigenom
alveolernas höga permeabilitet, rika blodförsörjning och ungefär 100 m2 stora epitelyta [5].
Biotillgängligheten är ungefär tio procent jämfört med subkutant humaninsulin [6].
Direktverkande måltidsinsulin
Den glukossänkande effekten börjar inom 10-20 minuter efter en inhalation, är maximal cirka
två timmar därefter och kvarstår ungefär sex timmar.
I produktresumén jämförs i en figur, se ”figur 1”, insulineffekten av engångsdoser av
Exubera, subkutant lispro (Humalog) och subkutant humaninsulin (Humulin). Figuren ger ett
förledande intryck av att Exubera skulle ha den snabbaste och kraftigaste effekten. Så är
emellertid inte fallet eftersom figuren illustrerar värden i procent av individuella maximala
värden. I ursprungspublikationen ser man att Exubera har cirka 20 procent svagare maximal
insulineffekt än Humalog (p < 0,01) och inte någon snabbare effekt. Exuberas insulineffekt är
däremot något mer utdragen än den för Humalog, men något kortare än den för Humulin. Inga
signifikanta skillnader sågs mellan Exubera och Humalog när det gällde tid till maximal (men
olika kraftig) effekt eller total insulineffekt (ytan under kurvan; AUC) under tio timmar [7]. I
ekvipotent dosering har Humalog således en kraftigare effekt än Exubera under de första 4-5
timmarna efter dosering, det vill säga under den postprandiella perioden [7].
Det finns alltså skäl att misstänka att Exubera ger en sämre postprandiell glukoskontroll än
de direktverkande analoginsulinerna (till exempel insulin lispro eller aspart). Några
postprandiella jämförelser har dock inte redovisats mellan dessa båda insulinsorter, bara
jämförelser mellan Exubera och humant måltidsinsulin som enligt andra studier ger sämre
postprandiell sockerkontroll än analoginsulinerna [8].
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
5(21)
Intraindividuell variation
Den intraindividuella variationen för den totala mängden upptaget insulin (AUC) och för
tiden till den högsta insulinkoncentrationen anges vara jämförbar med eller mindre än för
subkutant snabbverkande humaninsulin. Den högsta insulinkoncentrationen varierade dock
mer mellan en individs olika inhalationer än mellan en individs subkutana injektioner vid typ
1-diabetes, medan det motsatta gällde för kraftigt överviktiga patienter med typ 2-diabetes
[6,13]. Det är dock oklart om individerna jämförts med sig själva, eller om olika grupper har
använts för mätningarna. Sammantaget förefaller variabiliteten för Exubera vara jämförbar
med den vid subkutana injektioner, där den intraindividuella variationen också är hög [9].
Man bör ha i åtanke att försöken gjorts på välinstruerade och noggrant utvalda studiepatienter.
Vid astmabehandling är dålig inhalationsteknik ett välkänt problem och så många som hälften
av astmapatienterna använder felaktig inhalationsteknik [10]. Att inhalationstekniken har
betydelse för upptaget av inhalerat insulin visades i en studie med produkten från Novo
Nordisk. Upptaget försämrades när inandningen inte var tillräckligt djup och dessutom sågs
en ökning av insulinnivån i serum när en serie snabba djupandningar genomfördes 30 minuter
efter inhalationen [11]. En dålig eller varierande inhalationsteknik skulle kunna försämra
behandlingsresultatet och öka risken för till exempel hypoglykemier.
Rökning ökar upptaget
Rökare har en ökad permeabilitet i alveolernas epitel och tar upp inhalerat insulin i betydligt
större omfattning än icke-rökare. Den maximala insulinkoncentrationen är 3-5 gånger högre
efter inhalationen och den totala insulineffekten (AUC) är mer än fördubblad jämfört med hos
icke-rökare. Rökning är därför kontraindicerad vid behandling med Exubera. Passiv rökning
har däremot motsatt effekt och minskar absorptionen [6, 12].
Avråds vid astma och KOL
Astma minskar upptaget av Exubera något, medan KOL ökar upptaget. När salbutamol
inhalerades 30 minuter före en Exubera-inhalation ökade insulinupptaget påtagligt hos
astmapatienter. Enligt produktresumén bör Exubera inte användas av patienter med astma
eller KOL. Okontrollerad, instabil eller svår astma, eller svår KOL är kontraindikationer [6].
Mild luftvägsinfektion inget hinder
Exubera har givits vid bronkit, övre luftvägsinfektion och rinit utan ökad frekvens av
hypoglykemier eller försämrad glukoskontroll (mätt som fastesocker) med inhalerat jämfört
med subkutant insulin. Erfarenhet av behandling med Exubera vid pneumoni saknas [6, 13].
Dosering – finjustering svår med Exubera
Exubera finns som endosfolier i styrkorna 1 mg och 3 mg och tas inom tio minuter före
måltid. Den svagare styrkan motsvarar ungefär 3 E och 3 mg motsvarar ungefär 8 E
snabbverkande humaninsulin enligt tillverkaren [6], men exakta omräkningsvärden är svåra
att ge på grund av den varierande biotillgängligheten. Byte från inhalerat till subkutant insulin
eller tvärtom kräver därför individuell dostitrering med det nya preparatet. På grund av de
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
6(21)
fasta dosstyrkorna kan finjustering av insulindosen bli svårare än för injicerat måltidsinsulin,
där dosen i regel kan ändras med så litet som en enhet uppåt eller nedåt vid behov.
När tre doser om 1 mg inhaleras blir det totala insulinupptaget och den högsta insulinkoncentrationen 30–40 procent högre än med en dosfolie på 3 mg. Patienter som har slut på
dosfolier med styrkan 3 mg rekommenderas därför att tillfälligt ersätta den med två doser av
den svagare styrkan [6].
Exuberas blodsockersänkande effekt
Eftersom Exubera främst är ett alternativ till subkutant insulin är kliniska prövningar som
jämför inhalerat med subkutant insulin de mest intressanta. Nio sådana studier har
identifierats. Det finns också studier som jämför effekten av Exubera med effekten av
perorala diabetespreparat.
Exubera + basinsulin ger likartad blodsockerkontroll som subkutana regimer
Exubera (kombinerat med subkutant basinsulin) har jämförts med enbart subkutant insulin
avseende förändringar i HbA1c i nio randomiserade studier [15-23]. Studiernas uppläggning
och resultat redovisas i tabell 1. Förändring i HbA1c var primärt effektmått i sex av studierna
[15-20]; de övriga genomfördes primärt för att studera säkerhet. Två initialt 2-åriga studier
har förlängts med tre år för att belysa långtidssäkerheten med Exubera [22,23]. I tabell 1
redovisas 2-årsresultaten från dessa studier. Alla studier var av praktiska skäl oblindade. Det
framgår inte om patienter som rekryterades till studierna hade haft problem med injektion av
insulin och därför var speciellt motiverade att använda den nya inhalationsbehandlingen.
I åtta av studierna, som hade en duration av minst tre månader (tabell 1), sågs ingen
signifikant skillnad i förändringen av HbA1c mellan Exubera-gruppen och gruppen som fick
enbart subkutant insulin. I en studie [22] tenderade Exubera att ha en sämre effekt än
subkutant insulin. Skillnaden var 0,25 HbA1c-enheter (90 % konfidensintervall (CI): 0,13 till
0,37; 95 % CI rapporteras ej).
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
7(21)
*
Randomiserade
pat
INH 169
(170?)
SC 165
(166?)
INH 35
SC 37
Behtid
Behandling
i grupperna
Bortfall;
antal (%)
HbA1c-minskning
24 v.
INH 18 (11 %)
SC 13 (8 %)
INH 8,1 → 7,9 (-0,2)
SC 8,1 → 7,7 (-0,4)
INH 0
SC 2 (5 %)
INH 8,5 → 7,9 (-0,6)
SC 8,5 → 7,7 (-0,8)
DM1
INH 163
SC 165
24 v.
INH 9 (6 %)
SC 13 (8 %)
INH 8,0 → 7,7 (-0,3)
SC 7,9 → 7,8 (-0,1)
[22]
DM1
INH 291
SC 291
104 v.
(+ 3år)
INH 68 (23 %)
SC 58 (20 %)
INH 7,4 → 7,5 (+0,1)
SC 7,5 → 7,3 (-0,2)
Ja (90% CI
0,13 till
0,37)
[20]
DM1
INH 110
SC 116
12 v.
INH 16 (15 %)
SC 14 (12 %)
INH 7,5 → 7,1 (-0,4)
SC 7,5 → 7,0 (-0,5)
Nej (90 %
CI -0,12 till
0,15)
[21]
DM1
INH 24
SC 23
24 v.
INH 1 (4 %)
SC 4 (17 %)
INH 6,79 → 6,73 (-0,06)
SC 7,13 → 7,08 (-0,05)
Nej
[23]
DM2
INH 316
SC 314
104 v.
(+ 3år)
- INH före måltider +
L t.n.
- humant x 2 samt M
x2
- INH x 3 + L t.n.
- M o humant. 2-3
injektionstillfällen/d.
- INH före måltider +
Mx2
- humant före
måltider + M x 2
- INH x 3 samt M el
L x 1-2
- humant el analog x
2-3 + M el L x 1-2
- INH före måltider +
M el L x 1
- humant eller analog
x 2-3 + M el L x 1-2
- INH före måltider +
Mx2
- humant före
måltider + M x 2
- INH x 3 + M el L x
1-2
- analog el humant x
2-3 + M el L x 1-2
INH 86 (27 %)
SC 72 (23 %)
INH 7,7 → 7,3 (-0,4)
SC 7,8 → 7,3 (-0,5)
Nej (90 %
CI -0,04 till
0,23)
[15]
DM2
INH 149
SC 150
24 v.
INH 17 (11 %)
SC 9 (6 %)
INH 8,1 → 7,4 (-0,7)
SC 8,2 → 7,6 (-0,6)
Nej (95 %
CI –0,32 till
0,17)
[16]
DM2
INH 26
SC 25
12 v.
Ej rapporterat
INH 8,7 → 8,0 (-0,7)
SC 7,9 → 7,1 (-0,7)
Nej
Studie
(ref)
Diabtyp
[17]
DM1
[18]
DM1
[19]
12 v.
- INH före måltider +
L t.n.
- blandinsulin
(M+humant) x 2
- INH före måltider +
L t.n.
- blandinsulin x 2-3
(oklar sort)
Skillnad
mellan
grupperna?
Nej (95 %
CI –0,01 till
0,32)
Nej (95 %
CI –0,2 till
0,5)
Nej (95 %
CI –0,34 till
0,01)
* Inte samma analysmetod som i Sverige, där motsvarande värden hade legat cirka 0,75-0,9 enheter lägre [44].
DM1 och 2 = diabetes mellitus typ 1 och 2
INH = inhalerat insulin (Exubera)
SC = subkutant insulin
M = medellångverkande insulin
L = långverkande insulin
Blandinsulin = måltidsinsulin + medellångverkande insulin
Analog = direktverkande analoginsulin (t ex lispro eller aspart)
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
8(21)
I fyra studier [15,17,19,20] har man angivit hur stor andel av patienterna som uppnått HbA1c
< 6,1 procent (omräknat till svenska värden [44]). Ingen signifikant skillnad sågs i två av
studierna [17, 19]. I den tredje studien nådde fler Exuberabehandlade patienter målet (47 vs.
32 %; Odds ratio 2,27; 95 % CI 1,24 till 4,14) [15], men kontrollgruppen hade högre HbA1c
före behandlingen. I den fjärde studien hade Exuberapatienterna istället det sämsta utfallet
med 46 procent som uppnådde målet jämfört med 57 procent i kontrollgruppen. Man har inte
redovisat om skillnaden var signifikant [20].
Samtliga studier i tabell 1 är parallellgruppsstudier trots att frågan om glukoskontroll mycket
väl lämpar sig för cross-overstudier där patienten jämförs med sig själv och även kan ange
preferens för den ena eller andra metoden. Selektion av patienter som önskar få den nya
behandlingen skulle emellertid ha varit en confounder även med cross-over design, eftersom
följsamheten kan bli bättre med ”önskad” än med ”oönskad” behandling.
Bortfallen i studierna har varierat (se tabell 1). I genomsnitt var bortfallet efter randomisering
16,8 procent i Exubera-grupperna jämfört med 14,4 procent i kontrollgrupperna. I studier som
redovisat anledningen till studieavbrott [15,17-20] har 14 patienter avbrutit på grund av
problem med behandlingen i Exuberagrupperna, jämfört med fem i de ”subkutana”
grupperna.
Vilka har studerats och hur länge?
Tre av studierna avsåg patienter med typ 2-diabetes (se tabell 1), övriga sex typ 1-diabetes.
Inklusions- och exklusionskriterier har inte redovisats fullständigt för alla studier, men
patienter med till exempel lungsjukdomar, rökning, pågående kortisonterapi, svängande
blodsocker, två eller flera allvarliga hypoglykemier senaste halvåret, insulinbehov större än
150 E/dygn, leversjukdom, njursvikt, cerebrovaskulär sjukdom, hjärtsjukdom eller BMI över
30 eller 35 uteslöts i de flesta studier.
HbA1c varierade mellan 4,0 och 11,4 procent (enligt svensk standard [44]) bland de
inkluderade patienterna, som var mellan 12 och 80 år gamla. Totalt randomiserades 1283
patienter till behandling med Exubera kombinerat med subkutant basinsulin och 1286 till
enbart subkutant insulin i olika kombinationer. Av de randomiserade patienterna var 62 under
18 år, varav alla deltog i samma studie [17]. Studiernas längd var mellan 12 veckor och två år.
Jämförelsegruppen optimalt behandlad?
I Exuberagrupperna fick patienterna inhalerat insulin före måltid tre gånger dagligen, samt
lång- eller medellångverkande insulin 1–2 gånger dagligen. I fem studier fick kontrollgruppen
inte använda direktverkande insulinanaloger. I sju studier fick de måltidsinsulin (humant eller
analoginsulin) 2–3 gånger dagligen och i fyra studier fick de inte samma basinsulin som i
Exuberagruppen. Ingen studie har jämfört Exubera mot en regim med samma basinsulin och
tre doser direktverkande analoginsulin dagligen!
Sockersänkning jämfört med tabletter
I flera studier vid typ 2-diabetes jämfördes effekten av Exubera (ensamt eller i kombination
med tablettbehandling) med effekten av enbart ett eller två perorala diabetespreparat.
I två studier inkluderades patienter med dålig effekt av peroral diabetesbehandling i
monoterapi. Patienterna randomiserades till tillägg av en andra diabetestablett eller Exubera.
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
9(21)
Tillägg av Exubera hade endast gynnsammare effekt på HbA1c än tillägg av en andra
diabetestablett hos patienterna med de högsta HbA1c-halterna vid studiestarten [24, 25].
I en studie som inkluderade patienter med dålig effekt av dubbel tablettbehandling
randomiserades patienterna till en av tre grupper – fortsatt tablettbehandling, tillägg av
Exubera eller behandling med enbart Exubera. I båda Exubera-grupperna sänktes HbA1c mer
än i gruppen som fick fortsätta med oförändrad (ineffektiv) tablettbehandling [26].
I en annan studie fick patienter med dålig sockerkontroll med enbart livsstilsbehandling
antingen Exubera eller rosiglitazon. Exubera sänkte HbA1c bäst efter 12 veckor [27], men
glitazonbehandling är inget förstahandsalternativ vid peroral diabetesbehandling.
Slutligen har en studie identifierats där patienter med dålig sockerkontroll trots en eller två
diabetestabletter fick endera tillägg av Exubera eller oförändrad tablettbehandling. Tillägg av
insulin sänkte HbA1c, vilket inte är så förvånande [28].
Ingen av studierna jämförde Exubera med subkutant måltidsinsulin.
Överlag hade Exubera-patienterna mer problem med hypoglykemi, hosta och viktuppgång än
patienterna i kontrollgrupperna i dessa studier.
Man kan ifrågasätta:
- om den perorala diabetesbehandlingen i kontrollgrupperna varit bästa möjliga, eftersom
den ibland bara utgjorts av en diabetestablett och aldrig peroral trippelbehandling.
- varför insulinbehandling påbörjats hos patienter som med dagens kliniska praxis troligen
inte skulle vara aktuella för insulin, t ex patienter som endast prövat livsstilsbehandling.
- varför man inte jämfört med subkutant insulin i dessa studier.
Man bör också notera att Exubera-patienterna fått en ovanlig initial insulinregim vid typ 2diabetes, där man oftast börjar med lång- eller medellångverkande insulin och inte
måltidsinsulin.
Det finns inget som talar för att Exubera har en bättre effekt än subkutant måltidsinsulin hos
patienter med typ 2-diabetes som har dålig effekt av livsstilsbehandling eller
tablettbehandling.
Patienternas omdöme om inhalerat insulin
Ett av de starkaste argumenten för Exubera är att patienterna verkat positiva till att inhalera
insulin – både innan de har provat och efter. Nedan sammanfattas de studier som redovisar
patienternas egen bedömning av Exubera.
Tillfredsställelse med behandlingen
I fem av nio studier där Exubera + basinsulin jämförs med subkutan behandling har
patienterna fått bedöma hur nöjda de är med sin insulinbehandling vid studiens start (då alla
har subkutan behandling) och vid studiens slut (då hälften står på Exubera) [15–19].
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
10(21)
I två av studierna [16,18] har bedömningen gjorts med ett formulär speciellt framtaget av
företaget för att mäta patienters tillfredsställelse med olika administreringssätt för insulin [30].
Patienten får avgöra hur väl 15 påståenden stämmer på en femgradig skala där 75 poäng totalt
innebär maximal tillfredsställelse. Exempel på påståenden är:
- ”Jag tycker att det är enkelt att ta insulin på det sätt jag gör nu” och
- ”Jag tycker att det är besvärligt att ta insulin när jag är bortrest”.
Poängen ökade med 31-35 procent i Exuberagrupperna och 11-13 procent i de ”subkutana”
grupperna, talande för större ökning av tillfredsställelsen efter byte till Exuberabehandling.
I tre studier [15,17,19] har frågeformuläret ”Treatment satisfaction questionnaire” (från
företaget Phase V Technologies) använts. Formuläret sägs mäta till exempel patientens
upplevelse av smärta, obehag och biverkningar, hur nöjd man är med effekten och
flexibiliteten och hur gärna man skulle rekommendera samma behandling till andra. Det är
oklart hur formuläret tagits fram och vilka de enskilda frågorna varit. ”Overall satisfaction
summary score” var väsentligen oförändrad hos de som fick fortsätta med subkutant insulin
men ökade med 20–29 procent i Exuberagrupperna.
Tillverkaren redovisar således studier med två mätmetoder vilka stödjer påståendet att skifte
från enbart subkutant insulin till Exubera (kombinerat med basinsulin) medför en ökad
patienttillfredsställelse. Denna typ av studier kan vara föremål för publiceringsbias och deras
resultat kan påverkas av patienternas förväntningar. I hur stor utsträckning patienterna
verkligen föredrar inhalationsbehandlingen bör utvärderas även i producentoberoende studier.
Livskvalitet
I tre studier mättes livskvalitet med en ”overall quality-of-life scale” som inte närmare
beskrivs i artiklarna [15,17,19]. Livskvaliteten ökade signifikant mer i grupperna som fick
Exubera och basinsulin än i kontrollgrupperna som behandlades med en kombination av
humant måltidsinsulin och basinsulin. Eftersom inga absoluta tal redovisas och
skattningsskalans validitet inte redovisas i artiklarna är det svårt att bedöma den kliniska
relevansen av fynden.
Två studier jämförde livskvaliteten vid Exuberabehandling med den vid tablettbehandling.
Patienter som hade dålig sockerkontroll med metformin eller sulfonylurea randomiserades till
tillägg av Exubera eller tillägg av en andra diabetestablett. I den ena studien (n = 423) sågs
ingen skillnad i livskvalitet mellan grupperna efter 24 veckors behandling [31]. I den andra
studien (n = 470) fick patienter med högt HbA1c vid studiestarten en högre livskvalitet med
Exubera, medan patienter med lågt HbA1c minskade sin livskvalitet med Exubera och ökade
den med tillägg av ännu en tablett. Patienterna med högt HbA1c vid studiestarten hade bättre
glukoskontrollerande effekt av Exubera än av en ytterligare tablett, vilket troligen har
påverkat resultaten [47]. Eftersom ingen av studierna jämför Exubera med subkutant
måltidsinsulin är relevansen av resultaten för just inhalationsbehandlingen med insulin oklar.
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
11(21)
”Prova, därefter välja”-studier
I två studier som jämför inhalerat med subkutant insulin fick patienterna välja om de ville
fortsätta med samma behandling efter 12 veckor eller byta [16,18]. Därefter följdes de
ytterligare ett år [32]. Av de totalt 60 patienter som fick Exubera ville 85 procent fortsätta
med inhalerat insulin efter tolv veckor, 13 procent bytte till subkutant insulin och 2 procent
valde att inte fortsätta i studien. Av de 61 patienter som fick enbart subkutant insulin valde 21
procent att fortsätta med detta, medan 75 procent bytte till Exubera och 3 procent avbröt
studien. Efter ett år hade patienterna som valt Exubera signifikant större ökning (p<0,01) av
patienttillfredsställelsen (mätt med Pfizers eget formulär) än de som valt subkutant insulin
[32].
”Välja innan man provar”-studier
I en studie randomiserades 779 patienter med dåligt reglerad typ 2-diabetes med eller utan
tablettbehandling, men utan insulin, till olika information om behandlingsalternativen [33].
En grupp fick information om subkutan insulinbehandling och tablettbehandling, medan den
andra gruppen fick samma information och dessutom information om Exubera. Det primära
effektmåttet var andelen patienter som hade valt att börja med insulinbehandling om de fått
välja – alltså ett rent teoretiskt val. I gruppen som fick information om Exubera hade 43
procent valt att börja med insulin jämfört med 16 procent i den ”subkutana”
informationsgruppen. Av patienterna som ville påbörja insulinbehandling i den Exuberainformerade gruppen föredrog 82 procent Exubera. Exakt hur frågan har ställts eller hur de
olika behandlingsalternativen presenterats redovisas inte i artikeln. Alternativet till tre
Exubera-inhalationer dagligen skulle i många fall vara en enda insulininjektion till natten –
om detta framkommit är oklart. Studien har stor betydelse för företagets beräkningar av
kostnadseffektivitet, se nedan.
I en annan studie fick 96 patienter med typ 1- eller typ 2-diabetes, med eller utan insulin,
information om subkutant och inhalerat insulin på en videofilm. Signifikant fler skulle föredra
inhalerat insulin om det fanns tillgängligt och man var beredd att betala ungefär tre gånger så
mycket för det som för subkutant [34]. Hur neutral informationen var framgår ej.
Diskussion
Patienterna verkar alltså nöjda med Exubera, men man kan tänka sig flera skäl till att tolka
resultaten med försiktighet, utöver de som redan nämnts ovan:
- De som väljer att delta i en studie med inhalerat insulin är troligen mer positivt inställda till
en sådan administreringsform än andra patienter med diabetes. Det vore av intresse att
jämföra alternativen i cross-over studier med patienter som nyinställs på (måltids)insulin och
därmed inte har samma möjligheter till förutfattade meningar.
- Pfizers formulär för att mäta patienttillfredsställelse förefaller ha ett relevant innehåll men
kan sakna aspekter där problem med användningen av Exubera kan framkomma. Sådana
frågor är till exempel hur säker patienten känner sig på att verkligen få i sig rätt dos, eller hur
lätt det är att justera doser uppåt och nedåt.
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
12(21)
- Relevansen av att föredra Exubera innan man ens har provat insulinbehandling kan
ifrågasättas. Troligen kan till exempel smärtan vid en insulininjektion överskattas.
Det finns undersökningar som visar att diabetespatienternas oro för att börja med sprutor bara
till en mindre del handlar om själva nålsticket. Istället verkar oro för hypoglykemier,
viktuppgång, känsla av misslyckande, oro att livet blir för styrt och oro att inte klara av de
krav insulinbehandlingen ställer vara viktiga orsaker [35, 36]. Att tillgången till inhalerat
insulin drastiskt skulle minska dessa farhågor verkar mindre sannolikt.
Biverkningar och säkerhet
Hypoglykemier
Hypoglykemi var den vanligaste biverkningen av Exubera i de kliniska prövningarna. Risken
för hypoglykemi verkar vara ungefär lika stor för inhalerat som för subkutant insulin med de
regimer man valt att jämföra med i studierna [13]. I de sex studierna vid typ 1-diabetes
upplevde knappt 80 procent i båda grupperna hypoglykemier och frekvensen var likartad,
cirka 1 episod/månad [13]. I de tre studierna vid typ 2-diabetes uppkom 0,085 fall med
hypoglykemi per patientmånad med Exubera och 0,135 fall med subkutant insulin. Andelen
patienter som upplevt en eller flera hypoglykemier var likartad i de två grupperna (25
respektive 27 %) [13].
Viktuppgång
Viktuppgången var likartad när Exubera kombinerat med basinsulin jämfördes med enbart
subkutant insulin.
I fyra studier på patienter med typ 1-diabetes sågs likartade viktförändringar i grupperna som
fick Exubera jämfört med de som fick enbart subkutant insulin [17-20].
I två studier på patienter med typ 2-diabetes redovisas viktförändring. I den ena sågs ingen
signifikant skillnad [16], men i den andra (24 v, n = 299) ökade patienterna med subkutant
insulin i genomsnitt med 1,4 kilo medan Exuberagruppen hade oförändrad vikt [15]. HbA1csänkningen var jämförbar mellan grupperna. Den ”subkutana” gruppen fick enbart
blandinsulin (humant insulin kombinerat med medellångverkande insulin) två gånger
dagligen, medan Exuberagruppen fick långverkande insulinanalog på kvällen och Exubera till
tre måltider. Kanske hade en jämförelseregim med långverkande insulin och tre doser
subkutant, direktverkande analoginsulin givit mindre viktökning och dessutom bättre
sockerkontroll?
Luftvägsbiverkningar vanligare med inhalerat
Hosta rapporterades av 24 procent av de Exubera-behandlade patienterna. Hostan kom ofta i
samband med inhalationen, var i regel mild (i 85 % av fallen) och avtog med tiden. En av 100
patienter avbröt behandlingen p.g.a. hosta. I kontrollgrupperna rapporterades hosta hos 8,6
procent av de som fick subkutana regimer och 3,7 procent av de som tablettbehandlades.
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
13(21)
Dyspné rapporterades av 4 procent med Exubera och 1–2 procent i kontrollgrupperna.
Ökad sputumproduktion sågs hos 3,1 procent av Exubera-patienterna och 0,5–1 procent i
kontrollgrupperna som fick subkutant insulin eller tablettbehandling.
Näsblödning rapporterades hos 1,2 procent av patienterna som fick Exubera och 0,4-0,8
procent i kontrollgrupperna [6,13].
Risk för permanent lungpåverkan?
En av de främsta farhågorna är att lungorna ska ta skada av mångårig behandling med
inhalerat insulin. Det har spekulerats i att insulinets pro-inflammatoriska, vasodilaterande och
tillväxtstimulerande egenskaper skulle kunna leda till biverkningar i lungorna på lång sikt
[37,38]. Subkutan insulinbehandling leder ibland till lokal lipohypertrofi. En liknande effekt i
lungorna skulle teoretiskt kunna leda till tillväxt av lungornas fettceller eller gynna en tumörutveckling.
Hos råttor och apor har man inte kunnat se några histologiska förändringar i lungorna efter
upp till sex månaders inhalation av insulin. I december 2004 hade cirka 2500 vuxna patienter
behandlats med Exubera i fas 2- och 3-studier. Majoriteten hade fått behandling i över ett år,
cirka 820 patienter i över två år och cirka 150 patienter i över tre år [13]. Ännu finns inga
tecken på någon ökad risk för tumörer eller permanent lungpåverkan. De förändringar som
noterats är små, reversibla försämringar i DLCO (ett mått på gasutbytet i lungorna som
försämras av till exempel ödem, fibros och emfysem) och FEV1 (se nedan).
Lungröntgen verkar ha genomförts på alla Exubera-behandlade deltagare i studierna, i regel
före och i slutet av behandlingsperioden. Högupplösande datortomografi har gjorts på ungefär
200 patienter efter som längst 36 månaders Exubera-behandling. De radiologiska
undersökningarna har inte givit några hållpunkter för att Exubera orsakar lungsjukdomar. Tre
Exubera-behandlade patienter i fas 2- och 3-studierna diagnosticerades med lungcancer under
studieperioden men det förväntade antalet fall skulle vara sju utifrån patienternas ålder, kön
och rökvanor. Pfizer kommer att genomföra en epidemiologisk studie där man ska kontrollera
att mortaliteten i lungcancer inte är ökad hos patienter som får inhalerat insulin [13]. Det
kommer att krävas data från mycket stora populationer av patienter med mycket lång
expositionstid innan frågan om en eventuell procarcinogen effekt av inhalerat insulin kan
beläggas eller vederläggas. Nu tillgängliga data säger inget om säkerheten i detta avseende.
Reversibel försämring av lungfunktionen (FEV1 och DLCO)
Exubera-behandling ledde redan efter ett par veckor till signifikant sämre värden på FEV1
och DLCO jämfört med kontrollgrupperna. Undantaget är patienter med typ 2-diabetes där
DLCO inte påverkades signifikant i någon enskild studie eller sammantaget. Skillnaderna var
små, troligen inte kliniskt relevanta, förklarades inte av enstaka kraftigt avvikande värden och
progredierade inte under de två år grupperna följdes. När Exubera sattes ut efter upp till tre års
behandling gick försämringen tillbaka. I okontrollerade studier har spirometri och DLCOmätningar genomförts efter upp till sju års behandling utan att någon oväntad försämring av
lungfunktionen upptäckts [13].
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
14(21)
Enligt produktresumén ska spirometri genomföras före och sex månader efter insättning av
Exubera, därefter årligen. Vid en sänkning av FEV1 med mer än 20 procent från
utgångsvärdet ska behandlingen avbrytas [6,13].
Påtaglig antikroppsbildning
Inhalerat insulin har visat sig ge en påtaglig ökning av antikroppar mot insulin. Äldre tiders
insulin som togs fram från nöt och svin gav också en hög antikroppsproduktion. Genom att ta
fram humant insulin via rekombinant teknologi har man kunnat minska antikroppsproduktionen drastiskt vid subkutan insulinbehandling. Detta har setts som något positivt då
man varit orolig att en hög antikroppsnivå skulle kunna påverka patienten negativt [39].
Vissa studier har antytt att en ökning av insulinantikroppar ger en förlängd insulineffekt,
möjligen genom att antikropparna binder insulinet och skapar en insulindepå som frisätts
under en längre tid. Rapporter finns också om ökat insulinbehov hos diabetiker med höga
antikroppsnivåer. Djurstudier talar för att insulin är ett viktigt antigen vid utvecklingen av typ
1-diabetes [39]. Hög antikroppsbildning hos patienter med typ 1-diabetes är dessutom
relaterad till utvecklingen av lipohypertrofi [40].
Mot bakgrund av osäkerheten om antikropparnas betydelse har antikroppsnivån har mätts på
nästan 2000 Exubera-behandlade patienter. Inhalerat insulin gav en ökande mängd insulinantikroppar under de första 6–12 månadernas behandling, därefter planade nivåerna ut och
minskade i vissa fall. Hos ett litet antal patienter har man mätt antikroppar efter 72 månaders
behandling – värdet var då fortfarande förhöjt utan att ha ökat ytterligare. Efter 1–2 års
behandling låg antikroppsnivån i medeltal 6–7 gånger högre än före Exubera-behandling hos
patienter som tidigare stått på subkutant insulin, medan kontrollgruppens nivåer var
oförändrade [13].
Hos patienter med typ 2-diabetes som inte haft insulinbehandling innan de fick Exubera
ökade medelvärdet från under kvantifieringsgränsen till ungefär 8 x kvantifieringsgränsen
efter ett år. Hos kontroller som tablettbehandlades var nivåerna fortsatt omätbara [13].
Medelantikroppsnivån har mätts efter utsättning av Exubera hos patienter med typ 2-diabetes
utan tidigare insulinbehandling och hos patienter med typ 1-diabetes.
Antikroppskoncentrationen hade minskat med ungefär 60 procent 12 veckor efter utsättning,
men låg fortfarande 2,5–3 gånger över utgångsnivån. Man har fortsatt att se en gradvis
minskning av antikroppsnivån under sex månader efter utsättning [13].
Man har inte kunnat se något samband mellan antikroppsnivåer och effekter av Exubera mätt
som HbA1c, postprandiell sockerkontroll, fastesocker, insulindos eller insulineffektens
varaktighet. En hög antikroppsnivå verkade inte heller öka risken för hypoglykemier, nedsatt
lungfunktion (mätt som FEV1 och DLCO) eller andra biverkningar. Ingen förändring av
fastenivån av fritt insulin i plasma sågs efter upp till sex månaders behandling med Exubera
[13, 41].
Bland de 37 patienter med de allra högsta antikroppstitrarna sågs inga avvikande
biverkningsmönster. Tre avbröt på grund av biverkningar – en på grund av andnöd som man
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
15(21)
förklarat med oro, en på grund av reaktiv luftvägssjukdom som relaterats till bronkospasm
och en på grund av icke-produktiv hosta som relaterades till behandlingen [13].
De antikroppar som bildas av Exubera och de som bildas av injicerat insulin verkar ha
liknande egenskaper. I båda fallen är antikropparna av IgG-typ och man har inte kunnat se
några skillnader i hur antikropparna binder insulin [13, 41]. Det kommer att finnas möjlighet
att mäta antikroppar via Pfizers försorg vid till exempel oförklarlig brist på effekt [42].
Graviditetsdata
Enligt produktresumén ska Exubera inte användas under graviditet eftersom klinisk erfarenhet
saknas och antikropparnas betydelse för fostret är oklar. Under de kliniska prövningarna blev
tio av de Exubera-behandlade patienterna gravida, varvid behandlingen avbröts. Av dessa
graviditeter resulterade fyra i spontanaborter. Ett barn hade hög födelsevikt och kardiomegali
och avled efter två dagar. Flera av patienterna hade dåligt reglerat blodsocker, vilket i sig ökar
risken för komplikationer [13].
Kostnadseffektivitet
Som framgår ovan har man uppskattat att ett års behandling med Exubera kostar ungefär
12 000 kronor mer per år än subkutant insulin. Trots att preparatet inte har visats ge någon
bättre effekt än subkutant insulin menar företaget att Exubera är kostnadseffektivt och man
stöder sig på tre argument:
1. Användningen av Exubera ger mindre obehag jämfört med subkutant insulin och ger
därigenom ökad hälsorelaterad livskvalitet.
2. Patienterna föredrar Exubera framför injicerat insulin vilket ökar compliance och
därigenom förbättrar diabeteskontrollen.
3. Patienterna är villiga att börja med insulin tidigare om inhalerat insulin finns
tillgängligt vilket ger positiva hälsovinster. Här stöder man sig på en studie [33], som
diskuteras ovan under rubriken ”Patienternas val”.
Den brittiska myndigheten NICE har gjort en omfattande värdering av Exubera och deras
bedömning är att de antaganden som företaget gör får kostnadseffektiviteten att se bättre ut än
den egentligen är. Patienternas obenägenhet att börja med insulinsprutor när läkaren
rekommenderar det har till exempel överskattats enligt NICE [40].
Rekommendationen från NICE är att Exubera inte ska vara någon rutinbehandling vid
diabetes, men skulle kunna vara ett alternativ till patienter med dåligt kontrollerad diabetes
som har fobi mot injektioner eller svåra problem vid injektionsställena, såsom lipohypertrofi
[43].
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
16(21)
Avslutande funderingar
Ett fungerande system för att inhalera insulin har tagits fram och flera andra är på väg.
Exubera sänker sockret i samband med måltider och verkar kunna ersätta vissa subkutana
injektioner. Är inhalerat insulin något som har kommit för att stanna?
Man kan börja med att jämföra Exubera med de måltidsinsuliner som redan finns på
marknaden. Tyvärr kan man ifrågasätta om jämförelsegrupperna i de redovisade studierna fått
en optimal insulinbehandling. I många fall har man inte jämfört med subkutant insulin alls.
Och det finns skäl att anta att den postprandiella sockerkontrollen är sämre än med till
exempel insulin aspart eller lispro. Frågan kvarstår alltså – är Exubera lika effektivt som
tillgängliga alternativ?
För att Exubera i detta läge ändå ska vara av värde måste vinsten av att slippa injektioner vara
stor. Hur stora problem innebär dagens små insulinpennor med fina kanyler egentligen?
Sticken vid sockerkontroll och eventuellt lång- eller medellångverkande insulin kommer
förstås att kvarstå. Och är den betydligt större inhalatorn verkligen enklare att använda med
sina många handgrepp? Enligt företagets dokumentation har patienterna föredragit Exubera,
men det återstår att se hur ”vanliga” patienter utanför studierna upplever det inhalerade
insulinet.
NICE menar att vinsten av att slippa injektioner är tillräckligt stor endast hos patienter med
dålig sockerkontroll och antingen nålfobi eller lipohypertrofi. Men kan en patient med nålfobi
genomföra de sockerkontroller som är nödvändiga vid all insulinbehandling? Och bör inte
behandling av nålfobin vara det primära målet hos sådana patienter? Att låta patienter med
lipohypertrofi inhalera insulin istället låter som en bra lösning – under förutsättning att dessa
patienter inte har en allmän benägenhet att få en lokal hypertrofisk effekt där insulinet
administreras (det vill säga även i lungorna vid Exuberabehandling).
I Sverige räcker ”dokumenterade svårigheter med injektion av insulin” för att preparatet anses
värt att subventionera från samhället. Vad det innebär är något oklart. Har till exempel en
patient som tycker att det ”verkar otäckt” med insulinsprutor sådana dokumenterade
svårigheter? Enligt landstingens läkemedelsförmånsgrupp bör preparatet endast förskrivas av
diabetesspecialister, men det är bara att betrakta som en rekommendation. Det återstår alltså
att se hur preparatet kommer att användas och vilken bedömning
Läkemedelsförmånsnämnden kommer att göra 2009 om dess kostnadseffektivitet efter de
första två åren med inhalerat insulin i Sverige.
Björn Belfrage
Leg. läk
Birgitta Norstedt Wikner
Bitr. överläkare
Paul Hjemdahl
Professor, överläkare
Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Solna
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
17(21)
Referenser
1. Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA. Pancreatic extracts in
the treatment of diabetes mellitus: preliminary report. 1922. CMAJ. 1991 Nov
15;145(10):1281-6. PMID: 1933711.
2. Gale EA. Two cheers for inhaled insulin. Lancet. 2001 Feb 3;357(9253):324-5. PMID:
11210986.s
3. Cefalu WT. Concept, strategies, and feasibility of noninvasive insulin delivery.
Diabetes Care. 2004 27(1):239-46. Review. PMID: 14693996.
4. Curtiss FR. What is the future of thiazolidinediones (TZDs) after market introduction
of inhaled insulin? J Manag Care Pharm. 2006 12(2):169-72. PMID: 16515377.
5. Patton JS, Bukar JG, Eldon MA. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of
inhaled insulin. Clin Pharmacokinet. 2004;43(12):781-801. Review. PMID: 15355125.
6. EMEA. Produktresumé Exubera.
7. Rave K, Bott S, Heinemann L, Sha S, Becker RH, Willavize SA, Heise T. Time-action
profile of inhaled insulin in comparison with subcutaneously injected insulin lispro
and regular human insulin. Diabetes Care. 2005 28(5):1077-82. PMID: 15855570.
8. Lindholm A. New insulins in the treatment of diabetes mellitus. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2002 16(3):475-92. Review. PMID: 12079270.
9. Heinemann L, Weyer C, Rauhaus M, Heinrichs S, Heise T. Variability of the
metabolic effect of soluble insulin and the rapid-acting insulin analog insulin aspart.
Diabetes Care. 1998 21(11):1910-4. PMID: 9802742.
10. Cochrane MG, Bala MV, Downs KE, Mauskopf J, Ben-Joseph RH. Inhaled
corticosteroids for asthma therapy: patient compliance, devices, and inhalation
technique. Chest. 2000;117(2):542-50. Review. PMID: 10669701.
11. Farr SJ, McElduff A, Mather LE, Okikawa J, Ward ME, Gonda I, Licko V, Rubsamen
RM. Pulmonary insulin administration using the AERx system: physiological and
physicochemical factors influencing insulin effectiveness in healthy fasting subjects.
Diabetes Technol Ther. 2000;2(2):185-97. PMID: 11469258.
12. Becker RH, Sha S, Frick AD, Fountaine RJ. The effect of smoking cessation and
subsequent resumption on absorption of inhaled insulin. Diabetes Care.
2006;29(2):277-82. PMID: 16443873.
13. FDA. Advisory Committee Briefing Document 050803.
14. Pfizer. Guide to using your Exubera inhaler. (2007-02-08)
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
18(21)
15. Hollander PA, Blonde L, Rowe R, Mehta AE, Milburn JL, Hershon KS, Chiasson JL,
Levin SR. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with
subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes: results of a 6-month,
randomized, comparative trial. Diabetes Care. 2004;27(10):2356-62. PMID:
15451900.
16. Cefalu WT, Skyler JS, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas CC, Cheng S, Gelfand
RA; Inhaled Insulin Study Group. Inhaled human insulin treatment in patients with
type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2001;134(3):203-7. PMID: 11177333.
(Patienttillfredsställelsen hos dessa patienter redovisas i ref 29.)
17. Quattrin T, Belanger A, Bohannon NJ, Schwartz SL ; Exubera Phase III Study Group.
Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin
therapy in patients with type 1 diabetes: results of a 6-month, randomized,
comparative trial. Diabetes Care. 2004;27(11):2622-7. PMID: 15504996.
18. Skyler JS, Cefalu WT, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas CC, Cheng SL,
Gelfand RA. Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a
randomised proof-of-concept study. Lancet. 2001;357(9253):331-5. PMID:
11210993. (Patienttillfredsställelsen hos dessa patienter redovisas i ref 46.)
19. Skyler JS, Weinstock RS, Raskin P, Yale JF, Barrett E, Gerich JE, Gerstein HC;
Inhaled Insulin Phase III Type 1 Diabetes Study Group. Use of inhaled insulin in a
basal/bolus insulin regimen in type 1 diabetic subjects: a 6-month, randomized,
comparative trial. Diabetes Care. 2005;28(7):1630-5. PMID: 15983312.
(Patienttillfredsställelsen hos dessa patienter redovisas i ref 45.)
20. Norwood P, Dumas R, Cefalu W, Yale JF, England R, Riese R. Randomized Study to
Characterize Glycemic Control and Short-Term Pulmonary Function in Patients with
Type 1 Diabetes Receiving Inhaled Human Insulin (Exubera(R)). J Clin Endocrinol
Metab. 2006 Sep 26; [Epub ahead of print] PMID: 17003088.
21. Heise T, Bott S, Tusek C, Stephan JA, Kawabata T, Finco-Kent D, Liu C, Krasner A.
The effect of insulin antibodies on the metabolic action of inhaled and subcutaneous
insulin: a prospective randomized pharmacodynamic study. Diabetes Care.
2005;28(9):2161-9. PMID: 16123484.
22. Icke publicerad fas 3-studie nr 217-1022. Redovisas i “Advisory Committee Briefing
Document” från Pfizer, se referens 13.
23. Icke publicerad fas 3-studie nr 217-1029. Redovisas i “Advisory Committee Briefing
Document” från Pfizer, se referens 13.
24. Barnett AH, Dreyer M, Lange P, Serdarevic-Pehar M. An open, randomized, parallelgroup study to compare the efficacy and safety profile of inhaled human insulin
(Exubera) with metformin as adjunctive therapy in patients with type 2 diabetes poorly
controlled on a sulfonylurea. Diabetes Care. 2006;29(6):1282-7. PMID: 16732009.
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
19(21)
25. Barnett AH, Dreyer M, Lange P, Serdarevic-Pehar M. An open, randomized, parallelgroup study to compare the efficacy and safety profile of inhaled human insulin
(Exubera) with glibenclamide as adjunctive therapy in patients with type 2 diabetes
poorly controlled on metformin. Diabetes Care. 2006;29(8):1818-25. PMID:
16873786. (Patienttillfredsställelsen hos dessa patienter redovisas i ref 47.)
26. Rosenstock J, Zinman B, Murphy LJ, Clement SC, Moore P, Bowering CK, Hendler
R, Lan SP, Cefalu WT. Inhaled insulin improves glycemic control when substituted
for or added to oral combination therapy in type 2 diabetes: a randomized, controlled
trial. Ann Intern Med. 2005;143(8):549-58. PMID: 16230721.
27. DeFronzo RA, Bergenstal RM, Cefalu WT, Pullman J, Lerman S, Bode BW, Phillips
LS; Exubera Phase III Study Group. Efficacy of inhaled insulin in patients with type 2
diabetes not controlled with diet and exercise: a 12-week, randomized, comparative
trial. Diabetes Care. 2005;28(8):1922-8. PMID: 16043733.
28. Weiss SR, Cheng SL, Kourides IA, Gelfand RA, Landschulz WH; Inhaled Insulin
Phase II Study Group. Inhaled insulin provides improved glycemic control in patients
with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with oral agents: a randomized
controlled trial. Arch Intern Med. 2003;163(19):2277-82. PMID: 14581245.
29. Cappelleri JC, Cefalu WT, Rosenstock J, Kourides IA, Gerber RA. Treatment
satisfaction in type 2 diabetes: a comparison between an inhaled insulin regimen and a
subcutaneous insulin regimen. Clin Ther. 2002;24(4):552-64. PMID: 12017400.
(Samma patienter som i ref 16 men redovisar patienttillfredsställelsen.)
30. Cappelleri JC, Gerber RA, Kourides IA, Gelfand RA. Development and factor
analysis of a questionnaire to measure patient satisfaction with injected and inhaled
insulin for type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000;23(12):1799-803. PMID: 11128356.
31. Testa MA, Turner RR, Hayes JF, Scranton RE, Simonson DC. Satisfaction and quality
of life with sulfonylurea plus either metformin or exubera:an international randomized
phase 3 trial [abstract]. Diabetes. 2004, 53, A115.
32. Rosenstock J, Cappelleri JC, Bolinder B, Gerber RA. Patient satisfaction and glycemic
control after 1 year with inhaled insulin (Exubera) in patients with type 1 or type 2
diabetes. Diabetes Care. 2004;27(6):1318-23. PMID: 15161782.
33. Freemantle N, Blonde L, Duhot D, Hompesch M, Eggertsen R, Hobbs FD, Martinez
L, Ross S, Bolinder B, Stridde E. Availability of inhaled insulin promotes greater
perceived acceptance of insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Care. 2005;28(2):427-8. PMID: 15677807.
34. Sadri H, MacKeigan LD, Leiter LA, Einarson TR. Willingness to pay for inhaled
insulin: a contingent valuation approach. Pharmacoeconomics. 2005;23(12):1215-27.
PMID: 16336016.
35. Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, Skovlund SE, Snoek FJ, Matthews DR, Landgraf
R, Kleinebreil L; The International DAWN Advisory Panel. Resistance to insulin
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
20(21)
therapy among patients and providers: results of the cross-national Diabetes Attitudes,
Wishes, and Needs (DAWN) study. Diabetes Care. 2005;28(11):2673-9. PMID:
16249538.
36. Polonsky WH, Fisher L, Guzman S, Villa-Caballero L, Edelman SV. Psychological
insulin resistance in patients with type 2 diabetes: the scope of the problem. Diabetes
Care. 2005;28(10):2543-5. PMID: 16186296.
37. Baker EH, Phillips BJ. Inhaled insulin in type 1 diabetes. Lancet.
2001;357(9272):1979-80. PMID: 11729844.
38. Chan NN, Baldeweg S, Tan TM, Hurel SI. Inhaled insulin in type 1 diabetes.
Lancet. 2001;357(9272):1979. PMID: 11729842.
39. Stoever JA, Palmer JP. Inhaled insulin and insulin antibodies: a new twist to an old
debate. Diabetes Technol Ther. 2002;4(2):157-61. Review. PMID: 12079619.
40. NICE. Black C, Cummins E, Royle P, Philip S, Waugh N. The clinical effectiveness
and cost effectiveness of inhaled insulin in diabetes mellitus: A systematic review and
economic evaluation. A health technology assessment commissioned by the HTA
Programme on behalf of the National Institute for Health and Clinical Excellence.
Final version Jan 2006. Assessment report.
41. Fineberg SE, Kawabata T, Finco-Kent D, Liu C, Krasner A. Antibody response to
inhaled insulin in patients with type 1 or type 2 diabetes. An analysis of initial phase II
and III inhaled insulin (Exubera) trials and a two-year extension trial. J Clin
Endocrinol Metab. 2005;90(6):3287-94. Epub 2005 Mar 1. PMID: 15741258.
42. Läkemedelsverket. Monografi Exubera 2006-06-22.
43. NICE. Diabetes (type 1 and 2), Inhaled Insulin - Final Appraisal Determination
20061012.
44. Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson JO, Miedema K, Barr JR, Goodall I et al.; IFCC
Working Group on HbA1c Standardization. IFCC reference system for measurement
of hemoglobin A1c in human blood and the national standardization schemes in the
United States, Japan, and Sweden: a method-comparison study. Clin Chem.
2004;50(1):166-74. PMID: 14709644.
45. Testa MA, Turner RR, Hayes JF, Simonson, DC. Intensive therapy and patient
satisfaction in type 1 diabetes: A randomized trial of injected vs. inhaled insulin
[abstract]. Diabetologia 2001, 44. A4. (Samma patienter som i ref 19 men redovisar
patienttillfredsställelsen.)
46. Gerber RA, Cappelleri JC, Kourides IA, Gelfand RA. Treatment satisfaction with
inhaled insulin in patients with type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes
Care. 2001;24(9):1556-9. PMID: 11522698. (Samma patienter som i ref 18 men
redovisar patienttillfredsställelsen)
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
21(21)
47. Testa MA, Hayes JF, Turner RR, Simonson DC. Quality of life improvements in Type
2 diabetes when Exubera is added after failure on metformin monotherapy: an
international randomized phase 3 trial [abstract]. Diabetes 2004, 53, A437. (Samma
patienter som i referens 25 men redovisar patienttillfredsställelsen.)
____________________________________________________________________________________________________
Granskning av nya läkemedel
Hämtat från www.janusinfo.se
Publicerat 2007-02-16
