Oxidativ stress påverkar signaleringsvägar hos människor.
Markus Dahl
Cancer är en av de mest omtalade och fruktade sjukdomarna. Det finns många typer av cancer
där vissa är svårare än andra att bota. I och med att sjukdomen är så pass utbredd och så svår
att hitta ett enda svar till satsas det mycket på att studera biologin om hur cancer uppstår,
sprider sig och i övrigt beter sig.
Transformerande tillväxtfaktor (transforming growth factor , eller TGFβ) tillhör en
familj tillväxtfaktorer som man vet spelar stor roll när våra celler kommunicerar med varandra
ochderas beteenden regleras. En huvuduppgift för TGFβ är att reglera celltillväxt, vilket är av
central betydelse för att förhindra cancer. I många cancertyper ser man att TGFβsignaleringen är defekt, dvs avstängd.
TGFβ binder till specifika receptorer som sitter i en cells membran. Vid bindning ändras
receptorernas konfiguration och de aktiveras. Tre typer av receptorer samverkar och slutligen
sätts en fosfatgrupp på den delen av den ena receptorn som sitter inne i cellen. Det aktiverade
receptorkomplexet kan nu aktivera proteiner i cellen som är viktiga och specifika för TGFβ.
Proteinerna binder till varandra och transporteras in i cellkärnan där de reglerar bildandet av
andra protein somn är viktiga för cellens funktion. Denna signalväg är väldigt komplex och
med åren har man funnit många proteiner som reglerar nyckelproteinerna i TGFβsignalvägen. Preliminära resultat i min grupp har visat att ett protein, Smad4, som har en
central roll i signalvägen, kan intragera med flera nya proteiner som är viktiga och centrala
vid transkription samt vid reparering av DNA-skada.
För att man skall kunna ta reda på den biologiska funktionen hos dessa proteinkomplex krävs
det att man studerar dem från flera håll.Ytterligare studier har visat att ubikvitin samt
reduktions-oxidationsbalansen i cellen kan påverka de observerade komplex-bildningarna.
Ubikvitin är ett litet protein som binder till andra proteiner i våra celler, varvid det byggs upp
till kedjor på målproteinerna. Ubikvitinering reglerar huvudsakligen nedbrytning av proteiner
i vår kropp men en viss typ av ubikvitinering kan även ha andra funktionella roller som
påverkar proteinernas aktivitet.
Jag har använt olika metoder och experiment för att försöka svara på en del frågor, bla om
ubikvitinering av Smad4 (centralt protein i TGFβ signalvägen) kasn påverkas. Genom att föra
in cirkulärt DNA i celler som bildar proteiner ifrån DNAt kan jag få reda på hur proteinerna
påverkas om man utsätter celler för exempelvis oxidativ stress. Smad4 ubikvitinerades
specifikt när celler utsattes för oxidativ stress, vilket man inte sett tidigare. Jag observerade att
nya samverkande protein påverkade ubiquitineringen av Smad4, men fler experiment måste
utföras för att få svar på exakt hur detta fungerar. Sammanfattningsvis hoppas jag att dessa
observationer skall kunna förklara och lösa frågor relaterat till hur TGFβ-signaleringen
fungerar och i förlängningen hur den är relaterad till cancer.
Examensarbete i biologi, 20 p, HT 2006
Institutionen för biologisk grundutbildning och Ludwig Institutet för Cancerforskning
Uppsala Universitet
Handledare: Aristidis Moustakas och Peter Lönn
