Ramucirumab (Cyramza)
vid metastaserad kolorektalcancer
En preliminär bedömning
Datum för färdigställande av rapport: 2015-06-26
Datum för leverans: 2015-09-30
Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och
dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för
landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som
dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte.
Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet.
Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL.
Bedömningsrapporten är främst ämnad för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan
organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinatorn (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne.
Allmänt om substansen
Ramucirumab (Cyramza) från Lilly är en human monoklonal IgG1-antikropp som binder till
den vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorn 2 (VEGFR-2) och motverkar därmed att
VEGF stimulerar till nybildning av blodkärl (angiogenes) [1]. Eftersom växande tumörer är i
behov av nya blodkärl anses en hämning av kärlnybildning försvåra tumörtillväxt.
I en dubbelblind fas III-studie (RAISE) på 1 072 patienter med metastaserad kolorektalcancer
medförde ramucirumab som andra linjens terapi en förlängd total överlevnad med 1,6 månader
jämfört med kontrollbehandlingen [2].
Ramucirumab i monoterapi eller i kombination med paklitaxel är idag godkänt i Sverige vid
avancerad magsäckscancer eller adenokarcinom i gastroesofagala övergången som progredierat
efter tidigare platina- eller fluoropyrimidinbaserad terapi [3]. Ramucirumab har nyligen
godkänts av FDA i USA för behandling av avancerad kolorektalcancer.
I RAISE-studien doserades ramucirumab 8 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 14:e dag i
samband med cytostatikabehandling [2].
Förväntat godkännande
Ansökning om marknadsföringsgodkännande som andra linjens behandling av metastaserande
kolorektalcancer skickades in till EMA i april 2015 och ett godkännande beräknas till slutet av
2015.
Kliniskt behov och patientpopulation
Kolorektalcancer (cancer i tjocktarmen eller ändtarmen) utgör cirka tio procent av alla
cancerfall i Sverige [4]. Varje år diagnosticeras ca 6 000 personer med kolorektalcancer varav
cirka en tredjedel utgörs av ändtarmscancer och två tredjedelar utgörs av tjocktarmscancer [5].
Hos 20–25 procent av patienterna föreligger metastaser redan vid diagnos. Ungefär lika många
får metastaser senare i förloppet. Metastaserad sjukdom är i många fall inoperabel. Cytostatika
ges i palliativt syfte för att bromsa tumörtillväxten. Vid otillräcklig effekt eller
sjukdomsprogress under eller efter avslutad behandling kan terapibyte prövas. Allt eftersom
1
nya preparat tillkommit som behandlingsalternativ har den genomsnittliga överlevnadstiden vid
metastaserad sjukdom förlängts [4].
Ramucirumab har studerats som andra linjens terapi hos patienter med metastaserad tjock- eller
ändtarmscancer som inte svarat eller sviktat på en specifik första linjens behandling. Data
avseende andelen patienter som får denna första linjes behandling och som på grund av
behandlingssvikt får andra linjens terapi varierar över landet och tillgängliga data är ej
kompletta [5]. Därmed är det svårt att avgöra hur stor patientpopulation som kan bli aktuell för
ramucirumab.
Förskrivarkategori
Specialistläkare i onkologi.
Rekommenderad behandling idag
Första linjens terapi
För metastaserad kolorektalcancer (stadium IV) där radikal operation av både huvudtumör och
metastaser ej är möjlig kan palliativ cytostatikabehandling ges [4, 6]. Vid val av behandling tar
man hänsyn till patientens allmäntillstånd och övriga sjukdomar. En vanlig behandlingsregim
är en fluoropyrimidin i monoterapi eller i kombination med antingen oxaliplatin eller
irinotekan. Tillägg av kalciumfolinat ges för att minska toxicitet av intravenöst fluoropyrimidin.
Tillägg av hämmare av endotelial tillväxtfaktorreceptor, EGFR, i form av antikropparna
cetuximab eller panitumumab, har visat effekt endast när tumören är av så kallad RAS-vildtyp.
Tillägg av bevacizumab, en human anti-VEGF-antikropp, kan enligt Socialstyrelsens nationella
riktlinjer prövas som tillägg till monoterapi och i undantagsfall till kombinationsbehandling.
Samtidigt tillägg av både EGF- och VEGF-hämmande behandling rekommenderas inte då
ingen överlevnadsvinst setts i kliniska studier [7, 8].
Andra linjens terapi
Cytostatikabehandling ges oftast varannan eller var tredje vecka, med regelbundna kontroller.
Vid tumörprogress under eller efter första linjens behandling kan byte till annan
cytostatikaregim bli aktuellt. Vanligen görs ett byte från oxaliplatin till irinotekan eller vice
versa, men med fortsatt fluoropyrimidinbehandling. Även vid denna andra linjes terapi kan
tillägg av bevacizumab, cetuximab eller panitumumab ges. Andra läkemedel som påverkar
VEGF-signalering kan enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer prövas i undantagsfall som
andra linjens terapi. Aflibercept, även kallat VEGF-TRAP, är ett fusionsprotein baserat på en
del av VEGFR och del av human IgG-antikropp. Den binder upp fritt VEGF och hindrar dess
bindning till VEGFR. Aflibercept ges i kombination med fluorouracil, kalciumfolinat och
irinotekan (FOLFIRI). Regorafenib är en proteinkinasinhibitor som verkar på ett flertal kinaser
inklusive VEGFR-1, -2 och -3 och kan ges i monoterapi där annan behandling ej är lämplig.
Klinisk effekt
Andra linjens terapi
Resultat från en placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad, multicenter fas III-studie,
RAISE (NCT01183780), har nyligen publicerats [2]. Studien inkluderade patienter med
metastaserad kolorektalcancer med behandlingssvikt på första linjens kombinationsterapi med
bevacizumab, oxaliplatin och en fluoropyrimidin. Totalt inkluderades 1 072 patienter som
randomiserades till antingen ramucirumab eller placebo i kombination med fluorouracil,
kalciumfolinat och irinotekan (FOLFIRI). Medelåldern var 62 år. Jämfört med placebo
medförde ramucirumab en statistiskt signifikant längre totalöverlevnad (primärt effektmått), på
2
cirka 1,6 månader. Även progressionsfri överlevnad (PFS) förlängdes signifikant med cirka
1,2 månader (Tabell 1).
Effektstorleken i RAISE-studien jämfört med placebo vid andra linjens terapi förefaller vara i
samma storleksordning som för bevacizumab [9] respektive aflibercept [10, 11], som har
liknande verkningsmekanism. Studierna skiljer sig dock åt gällande cytostatikabehandlingar,
inklusions- och exklusionskriterier, och resultaten är därför inte direkt jämförbara. I de
publicerade fas III-studierna förlängdes totalöverlevnaden med cirka 1,4 månader för såväl
bevacizumab som aflibercept (Tabell 2).
Första linjens terapi
I en öppen fas II-studie gavs ramucirumab i kombination med fluorouracil, kalciumfolinat och
oxaliplatin (förkortning mFOLFOX-6) som första linjens terapi till 48 patienter med
metastaserad kolorektalcancer [12]. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var
11,5 månader och mediantiden för totalöverlevnad var 20,4 månader. Mediantider kring
8 månader för progressionsfri överlevnad har tidigare rapporterats för enbart mFOLFOX-6
[13–15]. Effektstorlek för ramucirumab som första linjens terapi avseende totalöverlevnad
förefaller ligga i nivå med etablerad modern behandling [7, 8] (Tabell 1).
Kliniska observanda
I RAISE-studien var frekvensen allvarliga behandlingsrelaterade händelser i ramucirumabgruppen (36%) och i placebogruppen (31%) jämförbara [2]. De flesta biverkningar kunde
hanteras genom dosjusteringar. Frekvensen dödsfall relaterad till behandling var två procent i
båda grupperna. Biverkningar av grad 3–5 var dock något vanligare i ramucirumabgruppen än
i placebogruppen (79 respektive 62 procent). Frekvensen behandlingsavbrott var 29 procent i
ramucirumabgruppen mot 13 procent i placebogruppen. Flertalet av dessa avbrott relaterades
till någon komponent i FOLFIRI. Enbart fyra procent avbröt behandlingen på grund av
biverkningar med ramucirumab respektive en procent för placebo. Gällande specifika
biverkningar av grad 4 eller grad 5 förelåg inga skillnader mellan ramucirumab och placebo.
Allvarligare blödningskomplikationer var ovanliga i båda behandlingsgrupperna.
Följande biverkningar av grad 1–3 som rapporterades i större utsträckning med ramucirumab
än i placebogruppen: neutropeni (11% fler), hypertoni (15% fler), trombocytopeni (15% fler),
blödning (21% fler), näsblod (19% fler) och proteinuri (12% fler) [3]. Frekvensen av njursvikt
var lika mellan grupperna.
I en placebokontrollerad, fas III-studie med ramucirumab + paklitaxel vid magsäckscancer
noterades fler fall av grad 3 eller 4 biverkningar såsom neutropeni och leukopeni [16].
Neuropati var också vanligare i ramucirumabgruppen och var associerad med en högre
kumulativ paklitaxeldos. Gastrointestinal perforation grad 3–5 noterades i fyra fall, endast i
gruppen med patienter som behandlats med ramucirumab (n=327) och alltså inga fall i
kontrollgruppen (n=329). Enligt produktresumén ska ramucirumab sättas ut permanent hos
patienter som drabbas av allvarliga arteriella tromboemboliska händelser eller vid
gastrointestinal perforation [3].
I RAISE-studien inkluderades enbart patienter med relativt gott allmäntillstånd klassat som
ECOG performance status 0–1. Dessutom exkluderades patienter med vissa bakomliggande
kardiovaskulära eller renala sjukdomstillstånd, samt de som drabbats av allvarliga blödningar,
hypertoni eller proteinuri under tidigare behandling med bevacizumab (Tabell 1).
3
I studien med ramucirumab som första linjens behandling noterades allvarliga biverkningar hos
37,5 procent [12]. Vanliga biverkningar var trötthet, neuropatier och neutropeni som är vanliga
vid behandling med mFOLFOX-6. De vanligaste biverkningarna som relaterades till
ramucirumab var hypertoni, proteinuri och näsblödningar. Två dödsfall som skulle kunna vara
relaterade till läkemedelsbehandlingen beskrivs.
Biverkningsmönstret för ramucirumab är i linje med vad som setts i tidigare kliniska studier
och liknar det för andra substanser som påverkar VEGF. Proteinuri och hypertoni är kända
biverkningar för såväl ramucirumab som för andra anti-VEGF-läkemedel såsom bevacizumab
och aflibercept. Framförallt proteinurin skulle kunna bero på att VEGF anses spela en viktig
roll i regleringen av blodkärl i glomeruli i njuren [17].
Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans
Metastaserad kolorektalcancer
En öppen, fas II-studie (NCT01079780) på patienter med K-ras-positiv metastaserad
kolorektalcancer och progress på tidigare behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och
bevacizumab pågår. Patienter randomiseras till irinotekan samt cetuximab med eller utan tillägg
av ramucirumab [18]. Enligt en konferensrapport från ASCO har studieprotokollet modifierats
då ett ökat antal grad 3-komplikationer sågs med ramucirumab.
En öppen, fas II-studie (NCT01111604) på patienter med metastaserad kolorektalcancer och
progress på irinotekanbaserad första linjens terapi med eller utan bevacizumab har genomförts.
Studiebehandlingen var mFOLFOX-6 med tillägg av ramucirumab eller IMC-18F1
(ikrukumab), en antikropp mot VEGFR-1. Studien är avslutad men inga resultat finns ännu
publicerade [19].
Andra tumörformer
Ramucirumab är godkänt för andra linjens behandling av avancerad magsäckscancer eller
cancer utgående från gastroesofageala övergången [3]. Jämfört med kontrollbehandling
medförde ramucirumab en förlängd medianöverlevnad med 1,4 månader (monoterapi) [20]
respektive 2,2 månader (kombination med paklitaxel) [16].
Ramucirumab i kombination med docetaxel som andra linjens behandling av icke småcellig
lungcancer (NCT01168973, REVEL) medförde en statistiskt signifikant förlängd median
totalöverlevnad med 1,4 månader jämfört med placebo i kombination med docetaxel [21].
För metastaserad bröstcancer studerades effekten av ramucirumab som tillägg till docetaxel
som första linjens behandling (NCT00703326, ROSE/TRIO-12). Enligt publicerade data sågs
ingen signifikant effekt på totalöverlevnad [22].
I en studie på levercellscancer där ingen övrig aktiv behandling gavs utan enbart “best
supportive care” medförde ramucirumab ingen statistiskt signifikant skillnad i totalöverlevnad
enligt preliminära uppgifter [23].
En studie på patienter med urotelialcancer har registrerats i USA (NCT02426125).
Andra substanser i pipeline för samma indikation
Det pågår studier med flera läkemedel mot kolorektalcancer. En kandidat i pipeline vid
behandling av metastaserad kolorektalcancer är TAS-102 (trifluridin + tipiracil) som i en
fas III-studie ökade median OS från 5,3 månader i placebogruppen till 7,1 månader med
4
TAS-102 [24]. För andra substanser, till exempel MABp1 (interleukin 1a-antagonist),
nintedanib (angiogeneshämmare som också blockerar exempelvis VEGFR) och Imprime PGG
(immunstimulerande), pågår fas III-studier. Ett annat alternativ är att fortsätta med
bevacizumab plus kemoterapi även som andra linjens behandling [25, 26]. Denna terapi
resulterade i OS på 11,2 månader med bevacizumab i kombination med kemoterapi och
9,8 månader med enbart kemoterapi. Jämfört med bevacizumab medförde nintedanib sämre
effekt avseende PFS och OS men man har föreslagit att nintedanib kan motverka resistensen
mot bevacizumab [27].
Kostnad
Ramucirumab doserad enligt RAISE-studien, 8 mg/kg kroppsvikt varannan vecka, kostar cirka
35 000 kr per cykel för en person på 70 kg. För ett års behandling med ramucirumab varannan
vecka kostar läkemedlet cirka 900 000 kr.
Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården
Införandet av ramucirumab i terapiarsenalen vid kolorektalcancer torde inte medföra några
större strukturella förändringar. Vid samma indikation finns idag andra preparat med liknande
verkningsmekanism och administreringsscheman vid behandling av kolorektalcancer.
Uppföljningsmöjligheter
Cancerregistret. INCA läkemedelsregister kan användas av dem som valt att fortsätta med detta
register. Sedvanlig läkemedelsstatistik. Nationella kvalitetsregistret för kolorektalcancer.
Andra marknader
Läkemedlet godkändes för behandling av metastaserad tjock- eller ändtarmscancer i
kombination med FOLFIRI i april 2015 i USA av FDA.
Troliga framtida försäljningsargument
I ett pressmeddelande nämner man att förlängd överlevnad setts vid tillägg av ramucirumab till
FOLFIRI hos patienter som progredierat på cytostatikabehandling med bevacizumab och att
man hoppas att det kan bli ett värdefullt behandlingsalternativ vid andra linjens behandling.
Författare
Ludvig Petersson
Med.dr, ST-läkare
Carl-Olav Stiller
Docent, överläkare
Båda vid Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset.
Expertråd
Onkologi
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden
Inga
5
Tabell 1. Pivotala studier med ramucirumab vid behandling av kolorektalcancer
Studie
RAISE, Tabernero et al 2015 [2]
Garcia-Carbonero et al 2014 [12]
Studietyp
Randomiserad, dubbelblind,
multicenterstudie. Fas III.
1 072 (615 män och 457 kvinnor)
536 ramucirumab och 536 placebo
Öppen fas II
Inklusionskriterier
Kolorektalcancer stadium IV (metastaserad)
som progredierat under, eller inom
6 månader efter avslutad första linjens terapi
med bevacizumab, oxaliplatin och en
fluoropyrimidin och som fått minst en
behandlingscykel med alla preparat.
ECOG performance status 0 eller 1.
18 år eller äldre. Känd genotyp för KRAS
exon 2 (muterad eller vildtyp).
Metastaserad kolorektalcancer utan
tidigare cytostatikabehandling av
metastaserad sjukdom. ECOG
performance status 0–1.
Viktigaste
exklusionskriterierna
Bevacizumab inom 28 dagar eller kemoterapi
inom 21 dagar innan randomisering.
Hjärnmetastas. Dåligt kontrollerat blodtryck.
Tromboembolisk eller aterotrombotisk
händelse inom 12 månader innan
randomisering eller under första linjens
terapi. Grad 3 proteinuri, grad 3–4
blödningskomplikation eller tarmperforation
under första linjens behandling. Grad 3–4
blödning inom 3 månader innan
randomisering.
Tidigare cytostatikabehandling mot
metastaserad tumörsjukdom. Tidigare
behandling med antikroppar eller
läkemedel som är riktade mot VEGF eller
VEGFR. Hjärnmetastas. Annan
malignitet. Pågående infektion,
symtomgivande hjärtsvikt, instabil
angina, dåligt kontrollerad
hjärtrytmrubbning, psykisk sjukdom eller
annan allvarligt okontrollerad sjukdom.
Dåligt kontrollerat blodtryck.
Primär
utfallsvariabel
Studiearm
Total överlevnad
Progressionsfri överlevnad
Ramucirumab 8 mg/kg i kombination med
irinotekan 180 mg/m2, kalciumfolinat
400 mg/m2 och fluorouracil bolusdos
400 mg/m2 och därefter kontinuerlig infusion
totalt 2 400 mg/m2 under 48 timmar.
Behandling varannan vecka. Dosjustering
för att hantera toxiska biverkningar tilläts.
Placebo i kombination med irinotekan
180 mg/m2, kalciumfolinat 400 mg/m2 och
fluorouracil bolusdos 400 mg/m2 och därefter
kontinuerlig infusion totalt 2 400 mg/m2
under 48 timmar.
Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI)
(Primärt effektmått)
Ramucirumab: 13,3 mån (12,4–14,5)
Placebo:
11,7 mån (10,8–12,7)
Riskkvot 0,844 (0,730–0,976) p = 0,0219
Mediantid för progressionsfri överlevnad
(Sekundärt effektmått) (95 % KI)
Ramucirumab: 5,7 mån (10,8–12,7)
Placebo:
4,5 mån (4,2–5,4)
Riskkvot 0,793 (0,697–0,903) P < 0,0005
Ramucirumab 8 mg/kg, oxaliplatin
85 mg/m2, kalciumfolinat 400 mg/m2,
fluorouracil 400 mg/m2 bolus samt
2 400 mg/m2 totalt över 46 timmar.
Antal patienter
Jämförelsearm
Resultat
totalöverlevnad
Resultat
progressionsfri
överlevnad
48 (25 män och 23 kvinnor)
Ingen jämförelsearm.
Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI)
20,4 mån (18,5–25,1).
(Sekundär utfallsvariabel)
Mediantid för progressionsfri överlevnad
(95 % KI) (primär utfallsvariabel)
11,5 mån (8,6–13,1).
6
Tabell 2. Relevanta studier för andra linjens terapi med andra läkemedel som påverkar
VEGF/VEGFR och som är godkända för behandling av metastaserad kolorektalcancer
Studie
Bennouna et al 2013 [9]
Van Cutsem et al 2012 [11]
VEGF-läkemedel
Bevacizumab
Aflibercept
Studietyp
Randomiserad, dubbelblind,
placebokontrollerad fas III-studie
Randomiserad, dubbelblind,
placebokontrollerad fas III-studie
Antal patienter
820 (526 män, 294 kvinnor): bevacizumab
(409 pat), placebo (411 pat)
1 226 (718 män, 508 kvinnor): aflibercept
(612 pat), placebo (614 pat)
Inklusionskriterier
Metastaserad kolorektalcancer som
progredierat under första linjens cytostatika
med bevacizumabtillägg. ECOG 0–2.
RECIST-klassificering inom 4 veckor
innan start. Ej kandidat för primär
metastasektomi.
Metastaserad kolorektalcancer som
progredierat under eller inom 6 månader
efter oxaliplatinbaserad första linjens
behandling med eller utan bevacizumab.
ECOG 0–2.
Viktiga
Exklusionskriterier
Progressiv sjukdom i mer än 3 månader
efter senaste bevacizumabdos. PFS för
första linjens terapi mindre än 3 månader.
Mindre än 3 månaders total behandling
med första linjens bevacizumab.
Hjärnmetastaser. Okontrollerat blodtryck
inom 3 mån innan behandlingsstart. Djup
ventrombos inom 4 veckor innan
behandlingsstart.
Primär
utfallsvariabel
Totalöverlevnad
Totalöverlevnad
Studiearm
Bevacizumab 5 mg/kg varannan eller
7,5 mg/kg var tredje vecka. För övrig
behandling tilläts alla dosregimer med en
fluoropyrimidin plus antingen oxaliplatin
eller irinotekan (byte från vad som gavs
under första linjen) och som har indikation
i klinisk praxis.
Aflibercept 4 mg/kg iv i kombination med
irinotekan 180 mg/m2, kalciumfolinat
400 mg/m2 och fluorouracil bolusdos
400 mg/m2 och därefter kontinuerlig
infusion totalt 2 400 mg/m2 över 46
timmar. Behandling varannan vecka.
Jämförelsearm
Placebo varannan eller var tredje vecka.
För övrig behandling tilläts alla dosregimer
med en fluoropyrimidin plus antingen
oxaliplatin eller irinotekan (byte från vad
som gavs under första linjen) och som har
indikation i klinisk praxis.
Placebo i kombination med irinotekan
180 mg/m2, kalciumfolinat 400 mg/m2 och
fluorouracil bolusdos 400 mg/m2 och
därefter kontinuerlig infusion totalt
2 400 mg/m2 över 46 timmar. Behandling
varannan vecka.
Resultat
totalöverlevnad
Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI)
Bevacizumab
11,2 månader (10,4–12,2)
Placebo
9,8 månader (8,9–10,7)
Riskkvot 0,81
p = 0,0062
Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI)
Aflibercept
13,50 månader (12,5–14,9)
Placebo
12,06 månader (11,07–13,1)
Riskkvot 0,817
p = 0,0032
Resultat
progressionsfri
överlevnad
Mediantid för progressionsfri överlevnad
(95 % KI)
Bevacizumab
5,7 månader (5,2–6,2)
Placebo
4,2 månader (3,7–4,4)
Riskkvot 0,68
p < 0,0001
Mediantid för progressionsfri överlevnad
(95 % KI)
Aflibercept
6,9 månader (6,5–7,2)
Placebo
4,7 månader (4,2–5,4)
Riskkvot 0,758
p < 0,0001
7
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Aprile, G., et al., Ramucirumab: preclinical research and clinical development. Onco
Targets Ther, 2014. 7: 1997–2006.
Tabernero, J., et al., Ramucirumab versus placebo in combination with second-line
FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or
after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine
(RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol, 2015.
16(5): 499–508.
Produktmonografi Cyramza. Tillgänglig från:
http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf.
Nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancervård 2014.
Socialstyrelsen. 2014. Tillgänglig från:
http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/19383/2014-4-2.pdf.
Koloncancer. Nationell kvalitetsrapport för år 2013. Svenska
Kolorektalcancerregistret. 2014. Tillgänglig från:
http://www.cancercentrum.se/Global/Diagnoser/kolorektal/rapporter/colon2013.pdf.
Kolorektal cancer. Nationellt vårdprogram 2008. Regionala cancercentrum i
samverkan. 2008. Tillgänglig från:
http://www.cancercentrum.se/PageFiles/2823/Kolorektal%20cancer%20nya_vardprog
rammet_081120%20(1).pdf.
Glimelius, B. and N. Cavalli-Björkman, Metastatic colorectal cancer: current
treatment and future options for improved survival. Medical approach--present status.
Scand J Gastroenterol, 2012. 47(3): 296–314.
Price, T.J., et al., Current opinion on optimal systemic treatment for metastatic
colorectal cancer: outcome of the ACTG/AGITG expert meeting ECCO 2013. Expert
Rev Anticancer Ther, 2014. 14(12): 1477–93.
Bennouna, J., et al., Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic
colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14(1):
29–37.
Tabernero, J., et al., Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil,
leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal
cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer, 2014.
50(2): 320–31.
Van Cutsem, E., et al., Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and
irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic
colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol,
2012. 30(28): 3499–506.
Garcia-Carbonero, R., et al., An open-label phase II study evaluating the safety and
efficacy of ramucirumab combined with mFOLFOX-6 as first-line therapy for
metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2014. 19(4): 350–1.
Tabernero, J., et al., Sorafenib in combination with oxaliplatin, leucovorin, and
fluorouracil (modified FOLFOX6) as first-line treatment of metastatic colorectal
cancer: the RESPECT trial. Clin Cancer Res, 2013. 19(9): 2541–50.
8
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Ajima, H., et al., Clinical and economic evaluation of first-line therapy with FOLFIRI
or modified FOLFOX6 for metastatic colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol, 2010. 40(7):
634–8.
Hochster, H.S., et al., Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine
regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal
cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol, 2008. 26(21): 3523–9.
Wilke, H., et al., Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in
patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction
adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet
Oncol, 2014. 15(11): 1224–35.
Hayman, S.R., et al., VEGF inhibition, hypertension, and renal toxicity. Curr Oncol
Rep, 2012. 14(4): 285–94.
A randomized phase II study of irinotecan and cetuximab with or without the antiangiogenic antibody, ramucirumab (IMC-1121B), in advanced, K-ras wild-type
colorectal cancer following progression on bevacizumab-containing chemotherapy.
2015. NCT01079780. Tillgänglig från:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01079780.
An open-label, multicenter, randomized phase 2 study evaluating the safety and
efficacy of 5 FU/FA and oxaliplatin (modified FOLFOX 6) in combination with IMC1121B or IMC-18F1 or without investigational therapy as second line therapy in
patients with metastatic colorectal cancer following disease progression on first line
irinotecan-based therapy. 2015. NCT01111604. Tillgänglig från:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01111604?term=IMC18F1+AND+colorectal&rank=1.
Fuchs, C.S., et al., Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric
or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international,
randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2014. 383(9911):
31–9.
Garon, E.B., et al., Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for
second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression
on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3
trial. Lancet, 2014. 384(9944): 665–73.
A multicenter, multinational, randomized, double-blind, phase III study of IMC1121B plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in previously untreated patients
with HER2-negative, unresectable, locally-recurrent or metastatic breast cancer. .
2015. NCT00703326. Tillgänglig från:
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00703326?term=00703326&rank
=1&sect=X01256#all.
ESMO. Second-line targeted treatments in patients with advanced hepatocellular
carcinoma. Studies with ramucirumab or axitinib plus best supportive care vs placebo
plus best supportive care. 2014. Tillgänglig från:
http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ESMO-2014-Congress/NewsArticles/Second-Line-Targeted-Treatments-in-Patients-with-AdvancedHepatocellular-Carcinoma.
Mayer, R.J., et al., Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal
cancer. N Engl J Med, 2015. 372(20): 1909–19.
9
25.
26.
27.
Bennouna, J., et al., Bevacizumab combined with chemotherapy in the second-line
treatment of metastatic colorectal cancer: results from the phase II BEVACOLOR
study. Clin Colorectal Cancer, 2012. 11(1): 38–44.
Kubicka, S., et al., Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first
progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with
bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings. Ann
Oncol, 2013. 24(9): 2342–9.
Mesange, P., et al., Intrinsic bevacizumab resistance is associated with prolonged
activation of autocrine VEGF signaling and hypoxia tolerance in colorectal cancer
cells and can be overcome by nintedanib, a small molecule angiokinase inhibitor.
Oncotarget, 2014. 5(13): 4709–21.
10
