Första kliniska studien av malariavaccin inger hopp
ka protokoll för injicering av de två vaccinkomponenterna och såg vissa variationer i resultaten mellan de olika protokollen. Det återstår att se hur denna typ
av immuniseringsmetod kan utvecklas
och förfinas genom optimering av vaccineringsförfarandet och valet av rekombinant DNA-sekvens.
Kort rapport
❙❙ I slutet av 2002 blev kloningen av sekvensen för den vanligaste av de fyra varianterna av malariaparasiten, Plasmodium falciparum, klar. Nu, nästan ett år senare, publiceras den första rapporten om
en potentiell vaccineringsmetod mot
malaria, som bygger på användning av
två olika typer av rekombinanta vacciner. Vacciner baserade på priming med
DNA, följt av en boosterdos av ett rekombinant modifierat vaccin Ankara
(MVA)-virus – ett smittkoppsvaccinvirus som gjorts replikeringsdefekt – har
tidigare visat uppmuntrande resultat i
prekliniska försöksmodeller med djur
[1, 2]. Ett brittiskt forskarlag har nu visat
att immuniseringsmetoden fungerar effektivt också på människa [3].
Tack vare nya, moderna tekniker och
en alltjämt ökande kunskap om hur
DNA är beskaffat kan numera expressionsplasmider och rekombinanta virus
och bakterier konstrueras med relativt
stor lätthet. Det första vaccin som framställdes genom genmodifiering var hepatit B-vaccinet, som består av virusytantigen producerat av jästsvampceller,
vars genom tillförts genen för detta antigen. Sedan dess har flera olika vacciner
utvecklats för att inducera såväl cellulär
som humoral immunitet mot sjukdomar
som aids, tuberkulos, cancer och malaria
[1, 4-6]. Dessa vacciner är av T-cellstyp
och består av en kombination av ett
DNA-vaccin och en levande viral vektor. DNA-vaccinet används för att inducera ett T-cellssvar (priming) och det rekombinanta vektorvaccinet används sedan som ett slags booster [7, 8]. Alternativt kan en rekombinant viral vektor användas för priming och en andra viral
vektor som booster.
Dessa T-cellsvacciner har visat sig kunna inducera immunsvar som är större i
fråga om såväl magnitud som bredd än
de immunsvar som fås med de två vaccinkomponenterna var för sig. Vid dessa
immuniseringar verkar dock DNA-vaccinet och det virala vaccinet inte synergistiskt, dvs deras verkningsmekanismer interagerar inte direkt med varandra. Den ordning i vilken de två vaccinkomponenterna injiceras har vidare visat
sig vara av betydelse.
Den DNA-plasmid som i den aktuella studien användes för priming kodar
för fullängdsvarianten av TRAP (trombospondinrelaterat adhesionsprotein)
Läkartidningen ❙ Nr 40 ❙ 2003 ❙ Volym 100
Ulrika Kahl
[email protected]
1. Schneider J, et al. Enhanced
immunogenicity for CD8+ T cell induction
and complete protective efficacy
of malaria DNA vaccination by boosting
with modified vaccinia virus Ankara.
Nat Med 1998;4:397-402.
och för 20 utvalda T- och B-cellsepitoper (ME). TRAP är en av de huvudsakliga epitoperna hos preerytrocytformen
av malariaparasiten Plasmodium falciparum. Det MVA-virus som användes
som booster innehöll samma rekombinanta ME-TRAP-sekvens. I studien testades ett 20-tal olika försöksprotokoll,
där parametrar som dos, administreringssätt, antal priming- respektive
boostervaccinationer samt tiden mellan
vaccinationerna varierades.
Som McConkey och medarbetare visar är
deras immuniseringsmetod både säker
och effektiv. Ett stort antal T-celler mobiliserades och gav skydd mot malariainfektion på ett sätt som tidigare observerats vid liknande försök med möss och
apor. Det immunsvar man fick med de
mest optimala protokollen för vaccinering var runt tio gånger högre än det man
fick med injektion av enbart det ena eller
det andra vaccinet (vilket resulterade i
knappt 100 responderande T-celler per
miljon vita blodkroppar). T-cellssvaret
klingade av med tiden men låg med vissa av protokollen ändå kvar på över 50
procent av toppvärdet upp till närmare
ett år efter den högsta toppen. Man gjorde också »challenge«-försök, i vilka en
annan stam av parasiten än den som
tillämpades vid vaccineringen användes
för infektion. Försöken visade att immuniseringen skyddade även mot denna
andra form av P falciparum.
Detta är första gången som ett prime–
boost-vaccin mot malaria testats på
människa och visat sig effektivt. Som
metod verkar alltså denna typ av heterolog flerstegsvaccinering fungera. Författarna laborerade i studien med flera oli-
2. Schneider J, et al. A prime-boost
immunisation regimen using DNA followed
by recombinant modified vaccinia virus
Ankara induces strong cellular immune
responses against the Plasmodium falciparum TRAP antigen in chimpanzees.
Vaccine 2001;19:4595-602.
3. McConkey SJ, et al. Enhanced T-cell
immunogenicity of plasmid DNA vaccines
boosted by recombinant modified
vaccinia virus Ankara in humans.
Nat Med 2003;9:729-35.
4. Amara RR, et al. Control of a mucosal
challenge and prevention of AIDS
by a multiprotein DNA/MVA vaccine.
Vaccine 2002;20:1949-55.
5. McShane H, et al. Enhanced immunogenicity of CD4(+) t-cell responses and
protective efficacy of a DNA-modified
vaccinia virus Ankara prime-boost vaccination regimen for murine tuberculosis.
Infect Immun 2001;69:681-6.
6. Irvine KR, et al. Enhancing
efficacy of recombinant anticancer
vaccines with prime/boost regimens
that use two different vectors.
J Natl Cancer Inst 1997;89:1595-601.
7. Schneider J, et al. Induction of CD8+ T
cells using heterologous prime-boost
immunisation strategies.
Immunol Rev 1999;170:29-38.
8. Hill AV, et al. DNA-based vaccines
for malaria: a heterologous prime-boost
immunisation strategy.
Dev Biol (Basel) 2000;104:171-9.
3125
