typ 2-diabetes
Av Åke Sjöholm
Typ 2-diabetes
En kardiovaskulär systemsjukdom
Kardiovaskulär sjukdom – “silent
killer” vid typ 2-diabetes
I USA, där diabetes är den fjärde vanligaste dödsorsaken, svarar kardiovaskulär
sjukdom (CVD) för häpnadsväckande
75% av den totala dödligheten hos patienter med typ 2-diabetes (1). Personer
med typ 2-diabetes har en två till fyra
gånger ökad risk för CVD jämfört med
personer med normal glukostolerans
(NGT) och fatala CVD-incidenter är
upp till 70 gånger vanligare än fatala
mikrovaskulära komplikationer hos
dessa patienter (2,3).
Paradoxalt nog har de senaste årens minskning av mikrovaskulära komplikationer,
som av hävd anses associerade med diabetes, bidragit till att belysa den betydande
börda som CVD representerar.
Ett stort problem är det faktum att
makrovaskulära komplikationer av typ
2-diabetes utgör en större risk hos yngre
individer. Det är ett faktum att den relativa risken för död i kardiovaskulär
sjukdom (diabetiker kontra personer
med NGT) avtar från ett värde på 3,6 i
åldersgruppen 25–44 år till 1,5 i åldersgruppen 65–74 år. Eftersom kardiovaskulär risk således utgör ett tidigt
inslag i typ 2-diabetes är det möjligt att
även individer i början av trettioårsåldern kan ha utvecklat betydande CVD
(4). Den kliniska betydelsen och konsekvenserna för folkhälsan av den höga
frekvensen av CVD hos patienter med
typ 2-diabetes är enorm och förväntas
öka då typ 2-diabetes når upp till epidemiska proportioner i hela världen (5).
Inverkan av kardiovaskulära riskfaktorer
För nästan 20 år sedan fastställdes en
50
nordisk geriatrik 1 | 02
grupp betydelsefulla riskfaktorer för
CVD (förhöjt plasmakolesterol, förhöjt
blodtryck och rökning) (6). I normalbefolkningen ökar förekomsten av en eller
flera av dessa faktorer den totala risken
för CVD, men hos typ 2-diabetiker är
dödligheten högre än vad som förväntas
med hänsyn till diabetessjukdomen och
de klassiska riskfaktorerna sammantaget
(Figur 1, sid 51) (3). Dessutom elimineras överrisken för CVD endast med
ungefär hälften genom behandling av
alla de klassiska riskfaktorerna hos dessa
patienter (7). De fysiologiska processer
som svarar för denna överrisk för CVD
är inte helt kända, men man vet att dålig
glykemisk kontroll, dyslipidemi (låga
HDL-kolesterol- och förhöjda triglyceridnivåer samt aterogent förändrade
LDL-partiklar), hyperinsulinemi/insulinresistens och central (intraabdominell) fetma spelar viktig roll (8). Det är
inte möjligt att slutgiltigt fastställa
vilken av dessa besläktade avvikelser som
primärt är “ansvarig” för den ökade
risken för CVD men dålig glykemisk
kontroll och dyslipidemi (särskilt höga
triglycerider) betraktas som de faktorer
som man i första hand kan misstänka.
Hyperglykemi och kardiovaskulär risk
Den anmärkningsvärda reduktionen av
mikrovaskulära komplikationer och tendensen till minskat antal makrovaskulära incidenter efter intensiv behandling av patienter med typ 1-diabetes utgjorde en stark drivkraft till
att studera effekterna av hyperglykemi
hos patienter med typ 2-diabetes (9).
Många studier har därefter bekräftat den
avgörande roll som hyperglykemi har i
utvecklingen av CVD och de positiva
effekter som intensiv glukoskontroll har
på sjukdomen (2,10,11).
Under mitten och senare delen av 90talet, när dessa studier genomfördes, ansågs den huvudsakliga orsaken till diabeteskomplikationer vara hyperglykemi i
fasta och hyperglykemin bestämdes
genom mätning av fasteplasmaglukos
(FPG) och glykerat hemoglobin (HbA1c). På senare tid har man visat att FPG
och HbA1c inte ger en fullständig bild
och att andra faktorer, särskilt glukostoppar vid måltid, ökar och förändrar
CVD-risken (11–14). I dessa studier
identifierades hyperglykemi två timmar
efter glukosbelastning och försämrad
glukostolerans, men inte FPG, som
oberoende riskfaktorer för CVD.
Allt eftersom förståelsen av sambandet
mellan hyperglykemi och CVD har
vuxit fram så har också insikten ökat om
nödvändigheten att minimera exponeringen för hyperglykemi genom tidigare
diagnos och striktare kontroll av den
totala glykemiska risken (både postprandiell glukos och FPG). För det
mesta föregås typ 2-diabetes av en symtomfri period med försämrad glukostolerans. Tills helt nyligen var det inte klarlagt vilka blodglukoskoncentrationer
som utgjorde en förhöjd risk för CVD.
Det tycks nu som om denna risk inte är
begränsad till kategorier med försämrad
glukostolerans och typ 2-diabetes utan
effekten är oförändrad i hela det
glykemiska intervallet (15–17). I
Framingham Offspring Study visade
individer med NGT och kända riskfaktorer för koronar hjärtsjukdom (CHD)
en kontinuerlig, graderad riskökning vid
(a)
80
Ten-year CHD mortality (per 1.000)
Ten-year CHD mortality (per 1.000)
Diabetic
Non diabetic
60
40
20
10
5
110 120 130 140 150 160
Systolic blood pressure (mmHg)
(b)
80
60
Figur 1. Risk för kardiovaskulär
sjukdom vid typ 2-diabetes
oberoende av klassiska riskfaktorer. I båda bilderna är den
övre linjen diabetes och den
nedre normal glukostolerans.
Anpassad från Stamler J et al
1993 efter tillstånd.
40
20
10
5
4
5
6
7
Serum cholesterol (mmol/l)
Figur 2. Kontinuerligt positivt
samband mellan postprandiella
glukosnivåer och koronar hjärtsjukdom (CHD). Anpassad från
Donahue RP et al. Diabetes
1987;36:689–92 efter tillstånd.
alla glukostoleransnivåer, dvs från dem
med normal glukostolerans till dem med
tidigare icke diagnosticerad diabetes
(18). Såväl totala antalet CHD-incidenter som fatala incidenter ökar över ett
brett glukosintervall oberoende av andra
kända riskfaktorer (Figur 2, ovan) (19).
Dyslipidemi och risk för kardiovaskulär sjukdom
Dyslipidemi är en betydelsefull riskfaktor
för CHD hos patienter med typ
2-diabetes. I motsats till studierna av
hyperglykemi finns det relativt få prospektiva studier av lipider och lipoproteiner som prediktorer för CVD hos
patienter med typ 2-diabetes. Trots att
det råder delade meningar huruvida
förhöjda triglyceridvärden är en primär
riskfaktor, har patienter med typ 2-diabetes och CHD högre total- och VLDLtriglyceridnivåer än dem som inte har
CHD (20,21). Behandling av diabetesre-
laterad dyslipidemi har historiskt inriktats på att sänka LDL-nivåerna, men
förhöjda triglycerider kan vara en bättre
prediktor för CVD-risk än LDL vid typ
2-diabetes, eftersom dessa bättre korrelerar med andra komponenter tillhörande
insulinresistenssyndromet. Sänkning av
triglyceridnivåerna kan höja låga HDLvärden, minska plasminogenaktivatorhämmare-1 och på så sätt reducera den
aterogena risken. Dessutom är förhöjda
triglyceridnivåer hos typ 2-diabetiker
positivt relaterade till hyperglykemi och
kontrollen av glukostopparna vid måltid
reducerar sålunda i sin tur den postprandiella stegringen av triglycerider
(22, 23).
Mekanismen för den ökade risken för
kardiovaskulär sjukdom
Hyperglykemi bidrar till accelererad
aterogenes, som i sin tur ökar CVD
genom ett antal komplexa mekanismer
som ännu inte är helt klarlagda. I det
stora material som insamlats visas att
bildning av reaktivt syre (oxidativ stress)
tillsammans med postprandiella metaboliska avvikelser kan spela en avgörande roll i etiologin av vaskulära komplikationer (24). Patienter med typ 2diabetes har signifikant högre nivåer av
hydroperoxider och som följd härav
tömda antioxidantreserver av t ex αtokoferol. Detta tycks inte ha något
samband med avvikelser i lipidmetabolismen utan är associerat med själva diabetessyndromet. Det tycks helt enkelt
som hyperglykemi tillsammans med
förhöjda triglycerider i den postprandiella fasen genererar oxidativ stress som
förbrukar antioxidanter, inklusive αtokoferol, i serum och celler (Figur 3, sid
52) (25). Denna frekventa oxidativa
stress beroende på postprandiell hyperglykemi kan förvärra endotelets dysfunktion och främja ateroskleros. Även tem-
nordisk geriatrik 1 | 02
51
typ 2-diabetes
Figur 3. Typ 2-diabetes karakteriseras av ökad oxidativ stress
(t ex hydroperoxidbildning) och
reducerade antioxidantnivåer
(t ex α-tokoferol). Återgiven från
Nourooz-Zadeh J et al. Diabetologia 1997;40:647–653 efter tillstånd.
Figur 4. Effekten av det postprandiella tillståndet på kärlväggen. Anpassad efter tillstånd
från Haller H et al. Diab Res Clin
Pract 1998;40:S43–S49.
porärt stegrade glukoskoncentrationer
efter en måltid kan ha en djupgående och
långvarig effekt på utvecklingen av
ateroskleros (Figur 4, ovan) (26).
Sambandet mellan hyperglykemi, hypertriglyceridemi och aterogenes framstår som mer komplext genom effekterna från andra riskfaktorer som innefattar
hyperinsulinemi, insulinresistens och
ökad central fetma (vanligare hos patienter med hyperglykemi), vilka alla kan
förekomma samtidigt och därmed öka
CVD-risken. Det relativa bidraget av
dessa faktorer till utvecklingen av CVD
hos patienter med typ 2-diabetes är för
närvarande föremål för debatt.
Behandlingsstrategier för att reducera
riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom
Sambandet mellan ökad CVD-risk och
inblandningen av modifierbara riskfaktorer, som t ex postprandiell hyperglykemi och förhöjda triglyceridnivåer, ger ett
utmärkt tillfälle till att aggressivt försöka
modifiera riskfaktorerna med användande av lämpliga terapeutiska regimer.
Till att börja med kan ändrad livsstil
vara tillräckligt för att uppnå tillfreds-
52
nordisk geriatrik 1 | 02
ställande glykemisk kontroll (bedömd
med hjälp av FPG och HbA1c). Det är
av avgörande betydelse att läkaren inte
anser problemet löst då endast FPGnivåerna är under kontroll med diet och
motion. Man måste också vara medveten om den dolda risken med postprandiell hyperglykemi och betrakta typ
2-diabetes som en progredierande sjukdom. När sjukdomen fortskrider kan
den ihållande hyperglykemin, som uppkommer på grund av minskande insulinsekretion, motivera användning av
farmakologiska medel.
Tillgången på väl tolererade medel för
att effektivt reducera postprandiell hyperglykemi har länge varit starkt begränsad. Nateglinid är ett kortverkande
medel med snabbt insättande effekt som
förstärker insulinsekretionen och verkar
direkt på betacellerna i pankreas genom
att stimulera insulinfrisättningen. Alfaglukosidashämmare (akarbos) och repaglinid (ett bensoesyrederivat) är tämligen effektiva i att sänka glukostoppar
vid måltid men den förra är associerad
med gastrointestinala biverkningar och
hög frekvens av terapiavbrott medan re-
paglinid kan ge viktökning och hypoglykemi genom sin relativt utdragna
verkan på betacellerna. Det finns preliminära belägg för att rosiglitazon kan
ha en effekt på glukostoppar vid måltid
men dess långtidseffekt och tolererbarhet återstår att visa. Resultat från kliniska försök med nateglinid, som nu är
godkänt i flera länder över hela världen
(USA, Japan, Sverige), visar att det är
effektivt i att kontrollera postprandiell
hyperglykemi (27,28).
Målsättningen med behandlingen av
typ 2-diabetes bör vara att kontrollera
den totala CVD-risken, till vilken hyperglykemi och hypertriglyceridemi i
första hand bidrar. Förstahandsterapi för
båda dessa metaboliska rubbningar är
ofta resultatlös då den grundas på beteendeförändringar som ökad fysisk
aktivitet och viktnedgång. Därför krävs
vanligen farmakoterapi. Patienter med
typ 2-diabetes med såväl hyperglykemi
som höga HDL-värden får ofta kombinationsterapi med glukossänkande
medel och en “statin” (29). Statiner är
emellertid även vid höga doser endast
måttligt effektiva i att reducera triglyc-
eridnivåerna och därför kvarstår problemet med att sänka hypertriglyceridemin. Kombinationen statin och nikotinsyra är effektiv i att modifiera dyslipidemi vid diabetes men kan avsevärt
förvärra hyperglykemin (30). Utmaningen är att finna en behandlingsregim
som effektivt kontrollerar de modifierbara riskfaktorer som predisponerar typ
2-diabetiker till CVD, dvs postprandiell
hyperglykemi och hypertriglyceridemi.
Kombinationsterapi med användning av
orala diabetesmedel med kompletterande verkningssätt, t ex nateglinid eller
repaglinid (insulinsekretionsstimulerare,
som kontrollerar postprandiell hyperglykemi) plus metformin eller glitazon
(insulinsensibiliserare som sänker plasmatriglycerider) tycks utgöra en effektiv
strategi för att prospektivt reducera
CVD-risken hos patienter med typ 2diabetes.
Slutsatser
Den glädjande reduceringen under senare år av mikrovaskulära komplikationer
till följd av typ 2-diabetes har tjänat till
att framhäva betydelsen av de makrovaskulära komplikationerna av denna allt
vanligare sjukdom. De goda nyheterna är
att nyare data pekar på att de flesta, om
inte alla, av de försvagande komplikationerna kan förhindras eller fördröjas
genom prospektiv intensiv behandling av
CVD-riskfaktorer, som t ex hyperglykemi och hypertriglyceridemi. Synen på
omhändertagandet vid typ 2-diabetes
håller på att ändras dramatiskt med
insikten att kardiovaskulär sjukdom
utvecklas i ett tidigare skede än de
mikrovaskulära komplikationerna och
att 80% av diabetes-relaterad dödlighet
härrör från kardiovaskulära händelser.
Diagnosen typ 2-diabetes bör nu fastställas tidigt och behandlas som en kardiovaskulär sjukdom.
Referenser
1. Geiss LS, Herman WH, Smith PJ. Mortality in noninsulin-dependent diabetes. In: Harris M ed. Diabetes in
America, Second Edition Bethesda: National Institutes of
Health, 1995; 429-456.
2. UKPDS 33 (1998) Intensive blood glucose control
with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients
with type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-853.
3. Stamler J, Vaccaro O, Neaton J, Wentworth D for the
Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group.
Diabetes, other risk factors and 12-yr cardiovascular mor-
tality for men screening in the Multiple Risk factor
Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434-444.
4. Claudi T et al. Cardiovascular disease and risk factors
in persons with type 2 diabetes diagnosed in a large population screening: the Nord-Trondelag Diabetes Study,
Norway. J Intern Med 2000;248:492-500.
5. Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global
burden of diabetes and its complications: estimates and
projections to the year 2010. Diabet Med 1997; 14: S1-85.
6. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group:
Multiple Risk Factor Intervention trial risk factor changes
and mortality results. JAMA 1982; 248: 1465-1476.
7. Eastman RC, Keen H, The impact of cardiovascular
disease on people with diabetes: treatment and prevention. Lancet 1997; 350 (suppl 1); 29-32.
8. Ceriello A. The post-prandial state and cardiovascular
disease: relevance to diabetes mellitus. Diabetes Metab
Res Rev 2000; 16: 125-132.
9. The DCCT Research Group. The relationship of
glycemic exposure (HbA1C) to the risk of development
and progression of retinopathy in the Diabetes Control
and Complications Trial. Diabetes 1995; 44: 968-983.
10. Hanefeld M, Fischer S, Julius U et al. The DIS Group.
Risk factors for myocardial infarction and death in newly
detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11year follow-up. Diabetologia 1996; 39: 1577-1583.
11. Shaw JE, Hodge AM, de Courten M et al. Isolated
post-challenge hyperglycaemia confirmed as a risk factor
for mortality. Diabetologia 1999; 42:1050-1054.
12. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated post-challenge
hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease
in older women and men. The Rancho Bernardo Study.
Diabetes Care 1998; 21: 1236-1239.
13. The DECODE study group on behalf of the
European Diabetes Epidemiology Group Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American
Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999;
354: 617-621.
14. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H et al. Impaired
glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease,
but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes
Study. Diabetes Care 1999; 22: 920-924.
15. Coutinho M, Gerstein H, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular
events. A metaregression analysis of published data from
20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years.
Diabetes Care 1999; 22: 233-240.
16. Khaw K-T, Wareham N, Luben R, et al. Glycated
haemoglobin, diabetes and mortality in men in Norfolk
cohort of European prospective investigation of cancer
and nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ 2001; 322: 1-6.
17. Barrett-Connor E. “Normal” blood glucose and coronary risk. BMJ 2001; 322: 5-6.
18. Meigs JB, Singer DE, Nathan DM et al. Metabolic
abnormalities with glucose intolerance extend across the
spectrum of prevalent glucose tolerance in 3297
Framingham Offspring Study patients. Diabetes 1995; 44
(suppl 1):5A.
19. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, Yano K.
Postchallenge glucose concentration and coronary heart
disease in men of Japanese ancestry. Diabetes 1987; 36:
689-692.
20. Laakso M. Lehto S, Penttila I, Pyorala K. Lipids and
lipoproteins predicting coronary heart disease mortality
and morbidity in patients with non-insulin-dependent
diabetes. Circulation 1993; 88:1421-1430.
21. Patsch JR, Miesenbock G, Hopferweiser T et al.
Relation of triglyceride metabolism and coronary artery
disease. Arterosclerosis and Thrombosis 1992;12 (11):
1336-1345.
22. Howard BV. Lipoprotein metabolism in diabetes
mellitus. J Lipid Res 1987;28:613-628
23. Hanefeld M, Fischer S, Schulze J et al. Therapeutic
potentials of acarbose as first-line drug in NIDDM insufficiently treated with diet alone. Diabetes Care 1991;14:
732-737.
24. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G. Oxidative stress
and diabetic vascular complications. Diabetes Care
1996;19: 257-267.
25. Nourooz-Zadeh J et al. Relationships between plasma
measures of oxidative stress and metabolic control in
NIDDM. Diabetologia 1997;40:647-653.
26. Haller H et al. The clinical importance of postpran-
dial glucose. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43-S49.
27. Hanefeld M, Bouter KP, Dickinson S et al. Rapid and
short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide
controls both prandial and mean glycemia. Diabetes
Care. 2000 Feb;23(2):202-207.
28. Horton E, Clinkingbeard C, Gatlin M et al. Nateglinide
alone and in combination with metformin improves
glycemic control by reducing mealtime glucose spikes in type
2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1660-1665.
29. Kreisberg RA. Diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol
1998;82(12A):67U-73U.
30. Lithell H, Vessby B, Hellsing K et al. Changes in glucose tolerance and plasma insulin during lipid lowering
treatment with diet, clofibrate and niceritrol. Atheroslcerosis 1982;43:177-184.
Av Åke Sjöholm
docent, överläkare,
Medicinkliniken, Södersjukhuset,
Stockholm, Sverige.
nordisk geriatrik 1 | 02
53
