DNA-molekyl, Science Center Valencia. Foto: Håkan Hedin Kardiovaskulär sjukdom “Silent killer” för patienter med typ 2-diabetes Synen på omhändertagandet vid typ 2-diabetes håller på att ändras dramatiskt med insikten att kardiovaskulär sjukdom utvecklas i ett tidigare skede än de mikrovaskulära komplikationerna och att 80 procent av diabetesrelaterad dödlighet härrör från kardiovaskulära händelser. Diagnosen typ 2-diabetes bör nu fastställas tidigt och behandlas som en kardiovaskulär sjukdom, skriver docent Åke Sjöholm, Medicinkliniken,SÖS. I USA, där diabetes är den fjärde vanligaste dödsorsaken, svarar kardiovaskulär sjukdom (CVD) för häpnadsväckande 75 procent av den totala dödligheten hos patienter med typ 2-diabetes [1]. Personer med typ 2-diabetes har en två till fyra gånger ökad risk för CVD jämfört med personer med normal glukostolerans (NGT) och fatala CVD-incidenter är upp till 70 gånger vanligare än fatala mikrovaskulära komplikationer hos dessa patienter [2, 3]. Paradoxalt nog har minskningen de senaste åren av mikrovaskulära komplikationer, som av hävd anses associerade med diabetes, bidragit till att belysa den betydande börda som CVD representerar.Ett stort problem är det faktum att makrovaskulära komplikationer av typ 2-diabetes utgör en större risk hos yngre individer. Det är ett faktum att den relativa risk för död i kardiovaskulär sjukdom (diabetiker kontra personer med NGT) avtar från ett värde på 3,6 i åldersgruppen 25-44 år till 1,5 i åldersgruppen 65-74 år. Eftersom kardiovaskulär risk således utgör ett tidigt inslag i typ 2-diabetes är det möjligt att 62 även individer i början av trettioårsåldern kan ha utvecklat betydande CVD.4 Den kliniska betydelsen och konsekvenserna för folkhälsan av den höga frekvensen av CVD hos patienter med typ 2-diabetes är enorm och förväntas öka då typ 2-diabetes når upp till epidemiska proportioner i hela världen.[5] Inverkan av kardiovaskulära riskfaktorer på typ 2-diabetes För nästan 20 år sedan fastställdes en grupp betydelsefulla riskfaktorer för CVD (förhöjt plasmakolesterol, förhöjt blodtryck och rökning).[6] I normalbefolkningen ökar förekomsten av en eller flera av dessa faktorer den totala risken för CVD, men hos typ 2-diabetiker är dödligheten högre än vad som förväntas med hänsyn till diabetessjukdomen och de klassiska riskfaktorerna sammantaget (Figur 1).[3] Dessutom elimineras överrisken för CVD endast med ungefär hälften genom behandling av alla de klassiska riskfaktorerna hos dessa patienter.[7] De fysiologiska processer, som svarar för denna överrisk för CVD, är inte helt kända, men man vet att dålig glykemisk kontroll, dyslipidemi (låga HDL-kolesterol- och förhöjda triglyceridnivåer samt aterogent förändrade LDL-partiklar), hyperinsulinemi/insulinresistens och central (intraabdominell) fetma spelar viktig roll.[8]Det är inte möjligt att slutgiltigt fastställa vilken av dessa besläktade avvikelser som primärt är ”ansvarig” för den ökade risken för CVD men dålig glykemisk kontroll och dyslipidemi (särskilt höga triglycerider) betraktas som de faktorer som man i första hand kan misstänka. Hyperglykemi och kardiovaskulär risk Den anmärkningsvärda reduktionen av mikrovaskulära komplikationer och tendensen till minskat antal makrovaskulära incidenter efter intensiv behandling av patienter med typ 1-diabetes utgjorde en stark drivkraft till att studera effekterna av hyperglykemi hos patienter med typ 2-diabetes.[9] Många studier har därefter bekräftat den avgörande roll som hyperglykemi har i utvecklingen av CVD och de positiva effekter som intensiv glukoskontroll har på sjukdomen. [2,10,11] MEDIKAMENT 7-01 80 60 40 20 10 Diabetic Non-diabetic 5 110 (a) 120 130 140 150 Ten-year CHD mortality (per 1000) Ten-year CHD mortality (per 1000) 80 60 40 20 10 5 4 160 Systolic blood pressure (mmHg) Diabetic Non-diabetic (b) 5 6 7 Serum cholesterol (mmol/l) Figur 1. Risk för kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes oberoende av klassiska riskfaktorer. I båda bilderna är övre linjen diabetes och den nedre normal glukostolerans. Anpassad från Stamler J et al 1993 efter tillstånd. Under mitten och senare delen av 90talet, när dessa studier genomfördes, ansågs den huvudsakliga orsaken till diabeteskomplikationer vara hyperglykemi i fasta och hyperglykemin bestämdes genom mätning av fasteplasmaglukos (FPG) och glykerat hemoglobin (HbA1c). På senare tid har man visat att FPG och HbA1c inte ger en fullständig bild och att andra faktorer, särskilt glukostoppar vid måltid, ökar och förändrar CVD-risken. [11-14] I dessa studier identifierades hyperglykemi 2 timmar efter glukosbelastning och försämrad glukostolerans, men inte FPG, som oberoende riskfaktorer för CVD. Allteftersom förståelsen av sambandet mellan hyperglykemi och CVD har vuxit fram så har också insikten av nödvändigheten att minimera exponeringen för hyperglykemi genom tidigare diagnos och striktare kontroll av den totala glykemiska risken (både postprandiell glukos och FPG). För det mesta föregås typ 2-diabetes av en symtomfri period med försämrad glukostolerans. Till helt nyligen var det inte klarlagt vilka blodglukoskoncentrationer som utgjorde en förhöjd risk för CVD. Det tycks nu som om denna risk inte är begränsad till kategorier med försämrad glukostolerans och typ 2-diabetes utan effekten MEDIKAMENT 7-01 är oförändrad i hela det glykemiska intervallet.[15-17] I Framingham Offspring Study visade individer med NGT och kända riskfaktorer för koronar hjärtsjukdom (CHD) en kontinuerlig, graderad riskökning vid alla glukostoleransnivåer, dvs från de med normal glukostolerans till de med tidigare icke diagnosticerad diabetes.18 Såväl totala antalet CHD-incidenter som fatala incidenter ökar över ett brett glukosintervall oberoende av andra kända riskfaktorer (Figur 2).[19] Dyslipidemi och risk för kardiovaskulär sjukdom Dyslipidemi är en betydelsefull riskfaktor för CHD hos patienter med typ 2-diabetes. I motsats till studierna av hyperglykemi finns det relativt få prospektiva studier av lipider och lipoproteiner som prediktorer för CVD hos patienter med typ 2-diabetes. Trots att det råder delade meningar huruvida förhöjda triglyceridvärden är en primär riskfaktor, har patienter med typ 2diabetes och CHD högre total- och VLDL-triglyceridnivåer än de som inte har CHD.[20, 21] Behandling av diabetesrelaterad dyslipidemi har historiskt inriktats på att sänka LDL-nivåerna, men förhöjda triglycerider kan vara en bättre prediktor för CVD-risk än LDL vid typ 2-diabetes, eftersom de bättre korrelerar med andra komponenter tillhörande insulinresistenssyndromet. Sänkning av triglyceridnivåerna kan höja låga HDL-värden, minska plasminogenaktivatorhämmare-1 och på så sätt reducera den aterogena risken. Dessutom är förhöjda triglyceridnivåer hos typ 2-diabetiker positivt relaterade till hyperglykemi och kontrollen av glukostopparna vid måltid reducerar sålunda i sin tur den postprandiella stegringen av triglycerider. [22, 23] Mekanismen för den ökade risken för kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes Hyperglykemi bidrar till accelererad aterogenes, som i sin tur ökar CVD genom ett antal komplexa mekanismer som hittills inte är helt klarlagda. I det stora material som insamlats visas att bildning av reaktivt syre (oxidativ stress) tillsammans med postprandiella metaboliska avvikelser kan spela en avgörande roll i etiologin av vaskulära komplikationer. [24] Patienter med typ 2-diabetes har signifikant högre nivåer av hydroperoxider och som följd härav tömda antioxidantreserver av t. ex. α-tokoferol. Detta tycks inte ha något 63 ➢ Figur 2. Kontinuerligt positivt samband mellan postprandiella glukosnivåer och koronar hjärtsjukdom (CHD). Anpassad från Donahue RP et al. Diabetes 1987;36:689-92 efter tillstånd. Glycemic quintiles CHD risk per 1,000 40–114 mg/dl 60 115–133 mg/dl 50 134–156 mg/dl 157–189 mg/dl 40 190–532 mg/dl 30 20 10 0 Fatal CHD Total CHD ➢ samband med avvikelser i lipidmetabolis- ter med hyperglykemi), vilka alla kan före- och HbA1c). Det är av avgörande betymen utan är associerade med själva diabetessyndromet. Det tycks helt enkelt som hyperglykemi tillsammans med förhöjda triglycerider i den postprandiella fasen genererar oxidativ stress, som förbrukar antioxidanter, inklusive α-tokoferol, i serum och celler (Figur 3).[25] Denna frekventa oxidativa stress beroende på postprandiell hyperglykemi kan förvärra endotelets dysfunktion och främja ateroskleros. Även temporärt stegrade glukoskoncentrationer efter en måltid kan ha en djupgående och långvarig effekt på utvecklingen av ateroskleros (Figur 4).[26] Sambandet mellan hyperglykemi, hypertriglyceridemi och aterogenes framstår som mer komplext genom effekterna från andra riskfaktorer som innefattar hyperinsulinemi, insulinresistens och ökad central fetma (vanligare hos patien- komma samtidigt och därmed öka CVDrisken. Det relativa bidraget av dessa faktorer till utvecklingen av CVD hos patienter med typ 2-diabetes är för närvarande föremål för debatt. Behandlingsstrategier för att reducera riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes Sambandet mellan ökad CVD-risk och inblandningen av modifierbara riskfaktorer, som t ex postprandiell hyperglykemi och förhöjda triglyceridnivåer, ger ett utmärkt tillfälle till att aggressivt försöka modifiera riskfaktorerna med användande av lämpliga terapeutiska regimer. Till att börja med kan ändrad livsstil vara tillräckligt för att uppnå tillfredsställande glykemisk kontroll (bedömd med hjälp av FPG 15 15 Tocopherol/cholesterol (µ mo/ll)/(µ mo/ll) Hydroperxides (µ mo/ll) 20 delse att läkaren inte anser problemet löst då endast FPG-nivåerna är under kontroll med diet och motion. Man måste också vara medveten om den dolda risken med postprandiell hyperglykemi och betrakta typ 2-diabetes som en progredierande sjukdom. När sjukdomen fortskrider kan den ihållande hyperglykemin, som uppkommer på grund av minskande insulinsekretion, motivera användning av farmakologiska medel. Tillgången på väl tolererade medel för att effektivt reducera postprandiell hyperglykemi har länge varit starkt begränsad. Nateglinid är ett kortverkande medel med snabbt insättande effekt, som förstärker insulinsekretionen och verkar direkt på betacellerna i pankreas genom att stimulera insulinfrisättningen. Alfa-glukosidashämmare (akarbos) och repaglinid (ett 10 5 0 Control Type 2 diabetes 10 5 0 Control Type 2 diabetes Figur 3. Typ 2-diabetes karakteriseras av ökad oxidativ stress (t ex hydroperoxidbildning) och reducerade antioxidantnivåer (t ex α-tokoferol). Återgiven från Nourooz-Zadeh J et al. Diabetologia 1997;40:647.653 efter tillstånd. 64 MEDIKAMENT 7-01 Figur 4. Effekten av det postprandiella tillståndet på kärlväggen. Anpassad efter tillstånd från Haller H et al. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49. Meal Hyperglycemia Hyperlipidemia { Oxidative stress Labile Glycation PKC activation bensoesyraderivat) är tämligen effektiva i att sänka glukostoppar vid måltid men den förra är associerad med gastrointestinala biverkningar och hög frekvens av terapiavbrott medan repaglinid kan ge viktökning och hypoglykemi genom sin relativt utdragna verkan på betacellerna. Det finns preliminära belägg för att rosiglitazon kan ha en effekt på glukostoppar vid måltid men dess långtidseffekt och tolererbarhet återstår att visa. Resultat från kliniska försök med nateglinid, som nu är godkänt i flera länder över hela världen (USA, Japan, Sverige), visar att det är effektivt i att kontrollera postprandiell hyperglykemi. [27, 28] Målsättningen med behandlingen av typ 2-diabetes bör vara att kontrollera den totala CVD-risken, till vilken hyperglykemi och hypertriglyceridemi i första hand bidrar. Förstahandsterapi för båda dessa metaboliska rubbningar är ofta resultatlös då den grundas på beteendeförändringar som ökad fysisk aktivitet och viktnedgång. Därför krävs vanligen farmakoterapi. Patienter med typ 2-diabetes med såväl hyperglykemi som höga HDL-värden får ofta kombinationsterapi med glukossänkande medel och en ”statin”.[29] Statiner är emellertid även vid höga doser endast måttligt effektiva i att reducera triglyceridnivåerna och därför kvarstår problemet med att sänka hypertriglyceridemin. Kombinationen statin och nikotinsyra är effektiv i att modiMEDIKAMENT 7-01 wall Vessel stress Atherosclerosis fiera dyslipidemi vid diabetes men kan avsevärt förvärra hyperglykemin.[30] Utmaningen är att finna en behandlingsregim som effektivt kontrollerar de modifierbara riskfaktorerna, som predisponerar typ 2-diabetiker till CVD, d.v.s. postprandiell hyperglykemi och hypertriglyceridemi. Kombinationsterapi med användning av orala diabetesmedel med kompletterande verkningssätt, tex nateglinid eller repaglinid (insulinsekretionsstimulerare, som kontrollerar postprandiell hyperglykemi) plus metformin eller glitazon (insulinsensibiliserare, som sänker plasmatriglycerider) tycks utgöra en effektiv strategi för att prospektivt reducera CVD-risken hos patienter med typ 2-diabetes. Slutsatser Den glädjande reduceringen under senare år av mikrovaskulära komplikationer till följd av typ 2-diabetes har tjänat till att framhäva betydelsen av de makrovaskulära komplikationerna av denna alltmer vanliga sjukdom. De goda nyheterna är att nyare data pekar på att de flesta, om inte alla av de försvagande komplikationerna, kan förhindras eller fördröjas genom prospektiv intensiv behandling av CVD-riskfaktorer, som t ex hyperglykemi och hypertriglyceridemi. Synen på omhändertagandet vid typ 2-diabetes håller på att ändras dramatiskt med insikten att kardiovasku- lär sjukdom utvecklas i ett tidigare skede än de mikrovaskulära komplikationerna och att 80% av diabetes-relaterad dödlighet härrör från kardiovaskulära händelser. Diagnosen typ 2-diabetes bör nu fastställas tidigt och behandlas som en kardiovaskulär sjukdom. Åke Sjöholm Docent, Överläkare Medicinkliniken, SÖS [email protected] Referenslistan kan hämtas på vår hemsida: www.medikament.nu 65