1
Projektarbete VESTA
Sydvästra Stockholm 2014
Kan min patient ha tjocktarmscancer?
En litteraturstudie om kliniska parametrars prediktionsvärde
vid identifiering av patienter med tjocktarmscancer i
primärvården
Författare:
Haitham Salim, ST-läkare, Hallunda Vårdcentral.
Tfn: 0739928359
[email protected]
Handledare:
Klinisk handledare: Mabel Lundgren, spec. i allmänmedicin Hallunda VC
Vetenskaplig handledare: Rune Lindqvist spec. i allmänmedicin CeFAM
1
2
SAMMANFATTNING
Bakgrund: Cancer är en av nutidens stora folksjukdomar. De flesta patienterna med symptom som skulle
kunna bero på cancer, söker sig i första hand till primärvården. Bättre bedömningsverktyg behövs i
primärvården för att främja tidig upptäckt.
Syfte: Att undersöka befintlig litteratur, avseende evidens för användbara verktyg som underlättar bedömning
av sannolikheten för tjocktarmscancer, hos patienter som söker primärvården med icke-akuta symptom på
basen av kombinerade enkla kliniska uppgifter och laboratorieparametrar.
Metod: Systematisk genomgång av referentgranskade studier. Litteratursökning gjordes i SLLs E-bibliotek
genom att använda etablerade MESH-termer. Alla studier publicerade mellan 2000-2014 ingick. Artiklarna
granskades enligt Statens Beredskap för medicinsk utvärderings, SBUs, granskningsmall för RCT.
Evidensstyrkan bestämdes enligt GRADE.
Huvud effektmått: Positivt prediktivt värde (PPV) och negativt prediktivt värde (NPV).
Resultat: Tre studier inkluderades. En studie undersökte kombinationer av mer än 2 symptom och en studie
undersökte kombinationer av symptom med statusfynd och lab. Den tredje undersökte negativt prediktivt
värde av ferritin.
Studierna visar att bedömningsverktyg baserade på dessa kombinationer kan underlätta selektering av
patienter för vidare utredning och att ferritin högre än 100 mcg/L med stor sannolikhet kan utesluta
tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i vikt. Meta-analys var inte möjlig på grund av otillräckligt antal
studier som finns och på grund av olikheter i effektmått.
Slutsats: Det finns få kliniskt användbara bedömningsverktyg som använder positiva och negativa prediktiva
värden av kliniska parametrar i enkla kombinationer. Användning av sådana underlättar tidig identifiering av
patienter med tjocktarmscancer i primärvården.
MeSH termer (Swedish MeSH):
Prediktivt värde av tester. Riskbedömning. Tjocktarmscancer. Tidig diagnos. Primärvård.
2
3
Innehållsförteckning
SAMMANFATTNING .............................................................................................................................. 2
Begrepp: ..................................................................................................................................................... 4
Bakgrund .................................................................................................................................................... 4
Vad vet vi inte?....................................................................................................................................... 5
Syfte ........................................................................................................................................................... 5
Frågeställningar .......................................................................................................................................... 5
Material och metod: ................................................................................................................................... 6
Inklusionskriterier: ..................................................................................................................................... 6
Exklusionskriterier: .................................................................................................................................... 6
Tabell 1: Sökresultat i SLLs E-bibliotek och selektion av inkluderade artiklar. 2014-10-17 .................. 7
Etiska överväganden .................................................................................................................................. 7
Resultat....................................................................................................................................................... 7
Metoder och resultat i de inkluderade artiklarna: ................................................................................... 8
Evidensstyrka i inkluderade studier ..................................................................................................... 10
Diskussion ................................................................................................................................................ 10
Allmänt: ................................................................................................................................................ 10
Jämförelse med tidigare studier:........................................................................................................... 12
Framtida studier .................................................................................................................................... 12
Praktiska implikationer: ....................................................................................................................... 13
Slutsats ..................................................................................................................................................... 13
Referenser ................................................................................................................................................ 13
Bilagor ...................................................................................................................................................... 15
Bilaga 1: Sammanfattning av inkluderade studier enligt SBU´s Granskningsmall för randomiserad
kontrollerad prövning ........................................................................................................................... 15
Bilaga 2: Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning – modifierad från SBU mall ..... 16
Bilaga 3. Arbetsblad för bedömning av vetenskapligt underlag enligt GRADE ................................. 18
3
4
Begrepp:
Kliniska parametrar: I detta arbete avses en kombination av symptom, statusfynd och enkla
laboratorieprover.
Symptomens positivt prediktiva värde (PPV) för cancerdiagnos: Andelen av de med ett angivet
symptom som har en underliggande cancer. Till exempel, om rektalblödning har 2,4 % PPV, betyder det
att en person som söker för det hos husläkare har en risk på 2,4 % att blödningen beror på en
underliggande tjocktarmscancer.
Negativt prediktiva värde (NPV) för cancerdiagnos: Andelen patienter som har en eller flera
parametrar utan underliggande cancer som orsak. Till exempel om Ferritin > 100 mcg/L har ett NPV på
99 %, betyder det att 99 patienter av 100 inte har underliggande tjocktarmscancer om S-Ferritin är högre
än 100 mcg/L.
Larmsymptom: Ett samlingsnamn för ett antal symptom (t ex. rektalblödning och ofrivillig viktnedgång)
som skulle kunna tyda på ett allvarligt tillstånd.
Peri-anala symptom: Obehag, sveda, klåda, svullnadskänsla, prolaps och smärta.
Bakgrund
Cancer är en folksjukdom och är en av de mest laddade utmaningarna för sjukvården. Hur kan vi på ett
resurseffektivt sätt möta en eventuell framtida ökning av antalet cancerfall i en befolkning som uppnår allt
högre åldrar där konkurrerande dödsorsaker minskar i betydelse [1].
Åtskilliga patienter som söker allmänläkare pga. symptom är oroliga för cancer. Primärvården har en
central roll att upptäcka cancer. Mer än 85 % av alla nya cancerfall diagnostiseras via en process som
börjar i primärvården, Således måste allmänläkare tillhandahålla relevant, aktuell och högkvalitativ
diagnostisk bedömning för många patienter [2].
Det kan dock vara svårt att hitta cancerfallen. Allmänläkare använder sig av en kombination av anamnes,
statusfynd samt basala utredningar för att bedöma sannolikheten för förekomst av en allvarlig sjukdom.
Att diagnostisera cancer är relativt sällsynt i primärvården, men bedömning av möjligheten av cancer hos
symptomatiska patienter är en vardaglig angelägenhet. Därför blir allmänläkare generellt mycket erfaren i
att diagnostisera vad som inte är cancer, och långsamt ökar förmågan att identifiera vad som har större
sannolikhet för att vara cancer [1].
Även när det finns ett screeningstest för en särskild cancerform, upptäcks de flesta fallen i primärvården
då patienterna sökt med symptom [1,3]. Emellertid är symptomen på cancer ofta likartade de som ses vid
godartade sjukdomar. Allmänläkare har att bedöma om cancer är en möjlig förklaring till patientens
symptom. Mycket lite forskning har undersökt denna process tills relativt nyligen [3].
Tidig upptäckt är gynnsam för prognosen. Behandlingsmöjligheterna och utsikten att bota en tidigt
upptäckt tumör är större än om personen får diagnosen när sjukdomen är långt utvecklad [4].
Denna studie koncentrerar sig på tjocktarmscancer, som är en vanlig malign cancerform som är
potentiellt botbar vid tidig upptäckt samt undersöker processen för primärvårdsdiagnos, särskilt
selektering av patienter för snabb utredning.
När en patient söker allmänläkare med symptom som skulle kunna bero på tjocktarmscancer, är ett
viktigt moment i bedömningen att undersöka sannolikheten för detta. Ett sätt att uttrycka denna
sannolikhet är positivt prediktionsvärde (PPV): andelen patienter med ett eller flera symptom och/eller
4
5
positiva testresultat som visar sig ha cancer. NPV motsvarar andelen med ett symptom som inte visar sig
orsakas av cancer [5].
Minst hälften av fallen av tjocktarmscancer ger sig till känna genom lågrisk symptom som förstoppning
eller buksmärtor, och det finns inget enkelt sätt att avgöra vilka som skall utredas vidare. Den viktigaste
diagnostiska metoden för misstänkt tjocktarmscancer är koloskopi, vilken har en liten men viktig
komplikations risk (perforation) [6,7].
Trots de dokumenterade fördelarna med tjocktarmsscreening, genomgår endast 56,8% av inbjudna
amerikanska män och kvinnor äldre än 50 år regelbundna screeningar. Suboptimala screeningssiffror kan
delvis bero på bristande tilltro till tillgängliga screeningsmetoder. En del betraktar undersökning som
ohygienisk eller alltför komplicerad att genomgå [8]
Väntetider för koloskopi i västvärlden har ökat markant sedan introduktionen av F-Hb screeningar. Därför
behövs mera specifika screeningsmetoder [9]. Dessutom ökar kraven på allmänläkarens förmåga att
identifiera rätt patienter för vidare utredning.
Larmsymptom som rektalblödning är vanligt i befolkningen och enligt en studie som gjordes i Danmark
hade ca 5,7 % av befolkningen rapporterat rektalblödning under det senaste året [10]. Siffran kan
jämföras med att endast ca 40-45 personer per 100 000 (0,04-0,045%) i Sverige fått diagnosen
tjocktarmscancer år 2012 [11].
Symptomkombinationer och resultat av avförings test relaterat till ålder har större prediktivt diagnostiskt
värde än enstaka symptom hos patienter som remitterades till kirurgisk poliklinik [12].
Vad vet vi inte?
Om det finns vetenskapligt beprövade kostnadseffektiva metoder som bygger på kombinationer av enkla
i primärvården använda kliniska parametrar som kan minska fördröjningen till remiss för
symptomgivande cancer och har dokumenterade gynnsamma effekter för tidig upptäckt av cancer.
Kunskap om sådana skulle öka allmänläkarens möjlighet att snabbt välja ut rätt patienter för vidare
utredning av eventuell tjocktarmscancer.
Syfte
Att undersöka om det finns evidens för prediktivt värde av kombinationer av basala kliniska parametrar i
primärvården vid bedömning av sannolikheten för föreliggande tjocktarmscancer.
Frågeställningar
1- Finns evidens för användning av kombinationer av enkla kliniska variabler som symptom,
statusfynd och/eller basala laboratorieprover för att tidigarelägga misstanke om
tjocktarmscancer i primärvården?
2- Hur kan allmänläkaren få ett högt negativ prediktivt värde för tjocktarmscancer i
primärvården?
5
6
Material och metod:
Vald metod är litteraturstudie med sökning i databaserna som finns på Stockholmsläns landstings Ebiblioteket genom att använda etablerade MeSH-termer.
Relevanta termer har fastställts via Karolinska Institutets MeSH söktermer på svenska via adressen
http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.cfm. Dessa termer bekräftades via U.S. National Library of
Medicine via adressen http://www.nlm.nih.gov/mesh/
Sökstrategin presenteras i tabell 1. Frågeställningar styrde val av sökord och en sökstrategi framställdes
för varje frågeställning. Sökningen gjordes i PubMed och i Google scholar för att inte missa några
publikationer.
På grund av stora antal träffar av icke relevanta artiklar vid full-text sökning, har sökningen begränsats till
endast text i titel (söktermer finns enbart i artikel-titeln och inte i hela artikel-texten).
Inklusionskriterier:
Urvalet av artiklar begränsades enligt följande inklusionskriterier:
- Original- och referentgranskade artiklar.
- Artiklar publicerade mellan jan 2000- jan 2014
- Artiklar publicerade på svenska eller engelska.
- Studier utförda i primärvården samt relevanta studier i sjukhusvård (se exklusionskriterier).
- Studier av män och kvinnor över 18 år.
Artiklar som inkluderades för att besvara frågeställningen 1 är de som undersökte prediktivt värde av
kombinationer av symptom. Även studier som undersökte kombinationer av symptom, statusfynd och/
eller basala lätt tillgängliga rutin prover (Hb, blodbild, SR, S-Fe, S-Ferritin och F-Hb) kunde inkluderas.
För att besvara frågeställning 2 inkluderades även studier som enbart behandlade en parameter.
Exklusionskriterier:
Studierna som undersökte prediktivt värde för tjocktarmscancer av riskfaktorer (ålder, kön och ärftlighet)
eller ett enstaka symptom. Studier som undersökte PPV rektalblödning med ytterligare ett symptom.
Studier som granskade fekal hemoglobinkoncentration och calprotectin. Studier som granskade evidensen
av biomarkörer (CEA, Septin-9, CA 19-9, AFP samt Fekal-M2-PK, S-P53-antibody, MicroRNAs, amino
acid profiling, Eag1, Epigenetic biomarkörer, Transferrin dipstick) har exkluderats liksom studier som
granskade andra analytiska mått än prediktiv värde. Övriga exkluderade är de som granskade cancerscreening, samt studier avseende diagnostiska utredningar där en histologisk diagnos kunde göras,
paraneoplastiska syndrom, etiologi till cancer, cancer återfall, eller metastaserande cancer.
Artiklarna granskades utifrån Statens beredning för Medicinsk utvärderings, SBU’s, granskningsmall för
randomiserad kontrollerade studier (bilaga 2).
GRADE-systemet användes för att bedöma evidensen för det vetenskapliga underlaget och artiklarna kvalitet
mäts med SBUs mall.
6
7
Engelska språket
Artiklar kvar efter
320
316
310
21
10
2
59 912
1 458
1160
949
890
864
11
3
1
Artiklar kvar efter
Publiceringsdatum 2000-
355
granskning av abstrakt
Fulltext finns för SLL
478
Artiklar kvar efter
Peer Review
colon cancer AND
(primary care OR
general practice) AND
(predictive value OR
symptom combinations
OR clinical features OR
risk assessment) NOT
(screen OR screening)
colon cancer AND
(negative predictive value
OR rule out OR exclude)
NOT (screen OR
screening)
granskning av titel
Endast text i titel
50 756
Kombinationer
2014
Antal träffar
Sökord/
granskning av innehåll
Tabell 1: Sökresultat i SLLs E-bibliotek och selektion av inkluderade artiklar. 201410-17
Etiska överväganden
En risk finns att inte ett tillräckligt stort antal artiklar inkluderats och granskats, och att det därför finns
viktiga kunskaper som inte har tagits med i arbetet. Alla artiklar som uppfyllt inklusionskriterierna men
inte exklusionskriterierna har beaktats för undvikande av selektionsbias. Kvalitetsgranskning har skett
med hjälp av granskningsmallarna från SBU för att åstadkomma en objektiv bedömning och minska
risken för partisk bedömning av resultatet.
Ingen studie som uppfyllde inklusionskriterierna och saknar exklusionskriterier har exkluderas oavsett
slutsatsen.
Artiklarna granskades avseende risk för jäv hos artikelförfattarna samt om sponsring av något särintresse
föreligger.
Kunskapen om tidig upptäckt av cancer är till nytta för patienten, men onödiga undersökningar och falskt
positiva resultat orsakar oro hos patienten och dennes familj i onödan. Ökad kunskap kan leda till mera
riktade undersökningsstrategier.
Resultat
Den här studien avsåg att sammanfatta befintlig kunskap om prediktivt värde av kombinationer av
rutinmässiga kliniska parametrar för tidigt upptäckt av tjocktarmscancer i primärvården.
Det finns få studier som undersöker prediktiva värden av enkla kombinationer av kliniska parametrar. De
två studierna avseende frågeställning 1 som inkluderades undersökte kombinationer av enbart symptom
7
8
och parade parametrar (symptom-statusfynd, symptom-laboratorieresultat). För frågeställning 2 hittades
en studie som enbart behandlade NPV hos patienter som gått ner i vikt. Mera generella studier avseende
denna frågeställning saknades
Metoder och resultat i de inkluderade artiklarna:
Efter applicering av urvalskriterier kvarstod tre artiklar som kvalitetsgranskades enligt mallar i bilagorna.
Thompson et.al undersökte i en prospektiv observationell studie [12] det diagnostiska värdet av ålder
med vanliga symptom (individuellt och i kombinationer) över en 12 års period (december 1985 till
december 1997) hos 8529 patienter som remitterades till en kirurgisk klinik och hade nedre gastrointestinala symptom. Ingen kontroll grupp fanns. Författarna konkluderade att patienter med
rektalblödning kombinerad med ändrade avföringsvanor och avsaknad av peri-anala symptom har största
risken (PPV=19,7) att ha tjocktarmscancer. De patienter som hade rektalblödning med ändrade
avföringsvanor utan buksmärta hade näst störst risk (PPV=16,8). De patienter med rektalblödning som
hade samtidigt peri-anala symptom och avsaknad av ändring i avföringsvanor hade minsta risken för
tjocktarmscancer (PPV =1,4). Se tabell 2
Tabell 2: PPV% av enskilda symptom och utvalda symptomkombinationer för förekomst av
tjocktarmscancer hos patienter som remitterades till en kirurgisk poliklinik för koloskopi
Litteraturstudie [12]. + betyder att symptomet i kolumnhuvudet förekommer. Tomt fält betyder att uppgifter
saknas. – betyder att symptomet saknas. Fält i tabellen nedan där PPV är lika med eller högre än 5 % är
markerad med mörkgrå färg och < 5 % med ljusgrå.
Ändrade Rektal
Buksmärta Peri-anala
avförings blödning
symptom
vanor
PPV%
+
9,2
6,2
5,5
3,4
12,1
2,5
6,0
12,5
3,6
19,7
7,8
5,8
1,4
2,5
16,8
8,6
5,2
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
-
8
9
Hamilton et.al granskade in sin populationsbaserade fall kontroll studie symptomkombinationer,
statusfynd och laboratorieresultat utifrån ett primärvårdsperspektiv. Författarna studerade 60 548 patienter
över en 4 års period (1998-2002) och noterade lägre prediktiva värden jämfört med Thomsons et al studie.
Författarna identifierade minst 5 parametrar som är relaterade till tidig tjocktarmscancer upptäckt. De
kunde även kvantifiera risken av dessa som enskilda markörer och i kombination med andra markörer.
Författarna konkluderade att förekomst av onormal rektal-fynd med diarré ger högst PPV för
tjocktarmscancer (PPV=11). Förekomst av buk-ömhet med lågt Hemoglobin (Hb <100g/L) ger > 10 i
PPV. Se tabell 3 [13].
Förstoppning *
Diarré **
Rektal blödning
Viktnedgång
Buksmärtor
Buk ömhet
Onormal rektal fynd
Hemoglobin 10-13g/dl
Hemoglobin <10g/dl
Tabell 3: Riskbedömningsverktyg som visar PPV% (CI%) för enskilda och parade
symptom/laboratoriefynd talande för tjocktarmscancer i primärvården. Litteraturstudie [13]. PPV
för enskild eller kombination av parametrar avläses i korsning av rad och kolumn. Fält i tabellen nedan
där PPV är lika med eller högre än 5 % är markerad med mörkgrå färg och < 5 % med ljusgrå.
0,42
0,94
2,4
1,2
1,1
1,1
1,5
0,97
2,3
(0,3-0,5)
(0,7-1,1)
(1,9-3,2)
(0,9-1,6)
(0,9-1,3)
(0,8-1,5)
(1,0-2,2)
(0,8-1,3)
(1,6-3,1)
0,81
1,1
2,4
3,0
1,5
1,7
2,6
1,2
2,6
PPV% av Enskild
symptom
Förstoppning *
(1,4-4,4)
(1,7-5,4)
(1,0-2,2)
(0,9-3,4)
1,5
3,4
3,1
1,9
2,4
2,9
Diarré
(1,0-2,2)
(2,1-6,0)
(1,8-5,5)
(1,4-2,7)
(1,3-4,8)
6,8
4,7
3,1
4,5
8,5
3,6
3,2
Rektal blödning
6,4
7,4
1,3
4,7
Viktnedgång
6,9
Buksmärtor **
>10
Buk ömhet
(0,5-1,3)
(0,6-1,8)
(0,6-2,7)
11
2,2
(1,2-4,3)
(1,9-5,3)
1,4
3,4
(0,8-2,6)
(2,1-6,0)
(0,7-2,6)
3,0
1,4
(1,8-5,2)
(0,3-2,2)
1,7
3,3
2,2
(1,1-4,5)
5,8
2,7
(0,8-3,7)
*Förstoppning-förstoppning t.ex betyder att patient har sökt 2 gånger för samma symptom.
** Diarré-buksmärtor t.ex betyder att patient har bägge symptom samtidigt.
Cristian Baicus et.al försökte i en prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie hitta någon
laboratoriemetod för att minska koloskopi och kontraströntgenundersökningar på en internmedicin
avdelning på ett sjukhus. Författarna studerade alla konsekutivt utvalda 290 patienter med ofrivillig
viktnedgång som var inlagda på ett sjukhus mellan januari 2009 och september 2010. Författarna
upptäckte att S-Ferritin är en bättre markör än S-järn, MCV och hemoglobin för tidig identifiering av
tjocktarmscancer. Författarna var medvetna om att S-Ferritin är en känslig markör för järnbrist och att
denna inte har något värde vad gäller allmän screening för tjocktarmscancer men de kunde notera att
högre ferritinvärde kunde i det närmaste utesluta tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i vikt (en
förutsättning som tyder på att cancern om den finns så är den tillräckligt stor för att ge en sänkning av
ferritin-nivå). Författarna konkluderade att Ferritin värde på mer än 100 mcg/L och mer än 50 mcg/L
9
10
kunde nästan utesluta tjocktarmscancer men inte magsäcks- eller rektalcancer (där man inte såg samma
samband) med NPV på 99 % (CI 96-100%) och 98 % (CI 95 % -99 %) respektive. Se tabell 4 [14].
Tabell 4: NPV% för tjocktarmscancer hos patienter med ofrivillig viktnedgång Litteraturstudie
[14].
NPV % (CI* %)
Ferritin > eller = 100 mcg/L
99 (96-100)
Ferritin > eller = 50 mcg/L
98 (95-99)
Avsaknad Anemi **
97 (92-99)
*CI: Konfidensintervall
** Anemi definierades som Hb <130 g/L män och <120 g/L kvinnor.
Evidensstyrka i inkluderade studier
Studierna som ingick fick hög kvalitet enligt SBU-granskningsmall för RCT. Fynden i alla dessa 3
studier granskades enligt GRADE och bedömdes ha stark evidensstyrka.
Allmänt, antal studier, författare, ursprungsland, publicerings år, studiedesign, population antal vid
studiestart, uppföljningstid, effektmått, mätmetoder, resultat och bevisvärde enligt SBUs gransknings
mall. Se Bilaga 1.
Studierna visar att bedömningsverktyg baserade på dessa kombinationer kan underlätta selektering av
patienter för vidare utredning och att ferritin högre än 100 mcg/L med stor sannolikhet kan utesluta
tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i vikt.
Patienter med
1- Rektalblödning kombinerad med ändrade avföringsvanor och avsaknad av peri-anala
symptom visade sig ha största risken för tjocktarmscancer (PPV=19,7).
2- Rektalblödning med ändrade avföringsvanor utan buksmärta hade näst störst risk
(PPV=16,8).
3- Onormal rektal-fynd med diarré gav hög PPV för tjocktarmscancer (PPV=11).
4- Buk-ömhet med lågt Hemoglobin (Hb <100g/L) ger > 10 i PPV.
5- Rektalblödning som hade samtidigt peri-anala symptom och avsaknad ändring i
avföringsvanor hade låg risk för tjocktarmscancer (PPV =1,4).
6- Ferritin > eller = 100mcg/L har hög NPV för tjocktarmscancer (NPV =99%) men enbart hos
patienter med ofrivillig viktnedgång.
7- Avsaknad anemi har NPV för tjocktarmscancer (NPV=97%) hos patienter med ofrivillig
viktnedgång.
Diskussion
Allmänt:
Inkluderade studier ger stark evidens för att positiv prediktiva värden av sammansatta markörer
(symptomkombinationer, statusfynd och basala prover) kan används av läkare för att välja ut patienter för
utredning och/eller remiss.
10
11
De inkluderade studierna som undersöker positiva prediktiva värden av olika parametrar inkluderade
olika patient grupper. Den första studien (Thompson et.al.) undersökte patienter med symptom som
remitterades av läkare till en kirurgisk klinik då misstanke om tjocktarmscancer förelåg och den andra
studien (Hamilton et.al.) granskade patienter med symptom som sökte primärvården. Det är sannolikt att
deltagarna oftare hade allvarlig sjukdom i den första studien då de redan passerat en instans och fått
remiss för vidare utredning och därför uppgav symptom som visade högre prediktiva värden för den
studien jämfört med den andra som var en screeningstudie.
Litteraturen på detta område är begränsad. Sammanfattande tabell liksom meta-analys var omöjlig pga.
litet antal studier samt olikheter och variabilitet av studerade effektmått.
Den här studien sammanfattar befintlig kunskap om prediktiv värde av rutinmässiga kliniska parametrar i
kombinationer för tidigt upptäckt av tjocktarmscancer i primärvården. Positiv prediktivt värde av lika
med eller högre än 5 % av sammansatta rutinmässiga kliniska parametrar (symptom, statusfynd samt
rutinprover) betraktades som hög grad av prediktivitet och motiverar vidare remiss [6]. PPV <5 % bör
enligt samma källa motivera uppföljning på vårdcentralen med t.ex. testbehandling, återbesök eller aktiv
exspektans. Dessutom redovisas en studie som koncentrerar sig på parametrar med höga negativt
prediktiva värden.
Siffran lika med eller högre än 5 % konkluderades enligt (Mark Shapley et.al.) utifrån en jämförelse av
cancerrisken med den för hjärt- och kärlsjukdomar. Då en patient söker med ett symptom som kan tyda på
underliggande cancer, blir den högsta acceptabla risken att inte hitta en föreliggande cancer är 1 av 20,
vilket är lika med en PPV av 5 % [5]. Man kan undra över om patienter generellt vill acceptera den
risknivån.
Studierna visar att det är möjligt att beräkna risken för tjocktarmscancer utifrån dessa kombinationer men
enskild läkare måste också ta hänsyn till sin egen erfarenhet, kunskaper, färdigheter, attityder, resurser
och verksamhets krav, och den enskilda patientens tankar, farhågor, förväntningar, övertygelser och
värderingar, för att fatta ett slutgiltigt beslut om lämplig åtgärd [5]. Dessa faktorer varierar kraftigt mellan
individer och har inte diskuteras i denna studie.
De undersökta studierna visar att förekomst av flera kliniska parametrar associerade till tjocktarmscancer
ökar sannolikheten för sjukdomen, en viktig kunskap för klinikern. Symptom kombinationer relaterade
till stigande ålder har dessutom större diagnostiskt värde än enskilda symptom [15], vilket dock inte
undersökts speciellt i denna studie.
Oavsiktlig viktminskning är en vanlig sökorsak i primärvården. Den kan vara ett systemiskt svar på flera
sjukdomsprocesser såsom endokrina-, mag-, hjärt-, eller reumatiska sjukdomar. Enskilt symptom på
oavsiktlig viktminskning har inte visat sig vara en signifikant indikation för koloskopi [16]. Ett allmänt
symptom kan ha cancer diagnostiskt värde, men oftast bara när det kommer tillsammans med ett fokalt
symptom [2].
De studierna som ingick bekräftade i stort sett att symptomen på cancer beskrivna i medicinska
läroböcker är relevanta i primärvården, och ofta varit rapporterade månader innan diagnosen ställdes.
Nedre gastro-intestinala symptom är vanliga i samhället och primärvården, men de flesta är godartade.
Låg risk patienter kan behandlas och följas upp i primärvården. Patienter med högre risk bör identifieras
för snabb remiss via en noggrann anamnes, rektal- och bukundersökning samt blodprover avseende
järnbristanemi, ferritin och F-Hb.
11
12
Andra författare har med hjälp av de redovisade och andra studierna av PPV för bl.a. tjocktarmscancer
sammanfattat fynden i algoritmer för användbara verktyg för patienter eller läkare. Dessa kan användas
för att bedöma risken för föreliggande malignitet. Exempel på dessa algoritmer finns på
www.haveigotbowelcancer.com, http://www.qcancer.org/male/index.php och http://qcancer.org/female/.
Nya rön kanske kommer att förbättra möjligheterna att upptäcka tjocktarmscancer tidigare.
T.ex. har en ny blodbaserad biomarkör kallad för ``SEPT9`` som använts i USA i många år rapporterats
uppvisa 90 % sensitivitet och 88 % specificitet för att identifiera förekomst av tjocktarmscancer [8].
Ferritin>100mcg/L minskar sannolikheten för tjocktarmcancer hos patienter med ofrivillig viktnedgång
Andra författare har funnit att låg fekal hemoglobinkoncentration (en noggrannare metod än den i
primärvården vanliga F-Hb) kan potentiellt utesluta tjocktarmscancer liksom adenom [17], och att normal
fekal calprotectin nivå kan i det närmaste utesluta organiska sjukdomar bland annat tjocktarmscancer hos
patienter med diarré, buksmärta och/eller förstoppning [18]. Vidare studier kan utvärdera om dessa
metoder bör spridas i primärvården
En oväntad association noterades i artikeln av Hamilton et.al mellan förhöjd glukosnivå och
tjocktarmscancer. Diabetes är en väl accepterad riskfaktor för tjocktarmscancer [9].
Styrkor och svagheter:
Styrkor:
Materialet är representativt för alla tillgängliga studier som undersökt prediktiva värden av
kombinationer av enkla kliniska parametrar för tjocktarmscancer typ symptom, statusfynd och
laboratorieresultat.
Svaghet:
Det finns inga systematiska översikter som inkluderades i denna studie. Materialet inkluderar inte
patienter som dör av cancer innan de fått diagnosen. Materialet belyser inte olikheter i prediktivt värde
hos studerade kliniska parametrar när det gäller påverkan av ålder, kön och ärftlighet.
Jämförelse med tidigare studier:
Denna studie skiljer sig från tidigare studier genom att denna undersöker samtliga befintliga studier som
handlat om prediktiva värden av kombinationer av enkla kliniska parametrar vid tidig tjocktarmscancer.
Tidigare studier gjordes antingen med meta-analys av prediktiva värden av enskilda eller parade symptom
på tjocktarmscancer eller studerade en pre-definierad enstaka/enskild kombination av kliniska parametrar
på alla sorts cancer t-ex (viktnedgång, SR, anemi).
Framtida studier
Studierna som är tillgängliga belyser vikten av enstaka kombinationer. Det finns ett behov av flera
studier med hög kvalitet avseende symptom/laborationsvärdens roll i den diagnostiska utredningen av
tjocktarmscancer i primärvården framför allt av mera komplexa kombinationer av riskfaktorer, symptom,
statusfynd, enkla labprover samt kanske de nytillkommande cancermarkörerna i kombinationer.
Det rekommenderas att framtida studier analyserar fasta grupperingar av effektmått (t.ex. ålder) för att
underlätta jämförande studier, meta-analys och systematiska översikter.
12
13
Praktiska implikationer:
Resultatet kan bidra till förbättrad selektion av patienter i behov av vidare utredning och bättre
rekommendationer vad gäller riktlinjer för utfärdande av remiss för vidare utredning vid misstanke på
tjocktarmscancer i primärvården.
Slutsats
Det finns vetenskaplig evidens att kliniska riskbedömningsverktyg som bygger på prediktivt värde av
kombinationer av kliniska parametrar är användbara i praktiken och underlättar identifiering av
riskpatienter för vidare remiss och ger ökad diagnostisk precision i primärvården.
Allmänläkare kan få ett högt negativ prediktivt värde för tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i
vikt genom att kontrollera S-Ferritin nivå.
Referenser
1- William Hamilton. Cancer diagnosis in primary care. British Journal of General Practice 2010; 60:
121–128. DOI: 10.3399/bjgp10X483175
2- Susanne G Ingebrigtsen, Benedicte I Scheel, Børge Hart, Tommy Thorsen and Knut Holtedahl.
Frequency of ‘warning signs of cancer’ in Norwegian general practice, with prospective recording of
subsequent cancer.. Family Practice 2013; 30:153–160. doi:10.1093/fampra/cms065
3- Hippisley-Cox J, Coupland C. Symptoms and risk factors to identify men with suspected cancer in
primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract. 2013 Jan;63(606):e1–10.
4- Hamilton W, Green T, Martins T, Elliott K, Rubin G, Macleod U. Evaluation of risk assessment
tools for suspected cancer in general practice: a cohort study. Br J Gen Pract. 2013 Jan;63(606):e30–
36.
5- Mark Shapley, Gemma Mansell, Joanne L Jordan and Kelvin P Jordan. Positive predictive values of
≥ 5% in primary care for cancer: systematic review. Br J Gen Pract 2010; DOI:
10.3399/bjgp10X515412.
6- Svendsen RP, Støvring H, Hansen BL, Kragstrup J, Søndergaard J, Jarbøl DE. Prevalence of cancer
alarm symptoms: a population-based cross-sectional study. Scand J Prim Health Care. 2010
Sep;28(3):132–7.
7- Karlsson L, Håkansson A, Nordenskiöld B. Läkartidningen. Opportunistic cancer screening in
primary health care. A person out of 13 has symptoms and three out of 1,000 have a tumor. 2002 Jun
6;99(23):2636–8.
8- Taber JM, Aspinwall LG, Heichman KA, Kinney AY. Preferences for blood-based colon cancer
screening differ by race/ethnicity. Am J Health Behav. 2014 May;38(3):351–61.
9- Hamilton W. Br J Cancer. The CAPER studies: five case-control studies aimed at identifying and
quantifying the risk of cancer in symptomatic primary care patients. 2009 Dec 3;101 Suppl 2:S80–86.
10- Rikke Pilsgaard Svendsen, Henrik St ø vring, Bjarne L Ü Hr Hansen, Jakob Kragstrup, Jens S Ø
Ndergaard & Dorte Ejg Jarb Ø L. Prevalence of cancer alarm symptoms: A population-based crosssectional study. Scandinavian Journal of Primary Health Care, 2010; 28: 132–137 DOI:
10.3109/02813432.2010.505412
11- Cancerincidens i Sverige 2012 – Nya diagnosticerade cancerfall år 2012. Socialstyrelsen:
http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2013/2013-12-17
13
14
12- Thompson MR, Perera R, Senapati A, Dodds S. Br J Surg. Predictive value of common symptom
combinations in diagnosing colorectal cancer 2007 Oct;94(10):1260–5.
13- Hamilton W, Round A, Sharp D, Peters TJ. Br J Cancer. Clinical features of colorectal cancer before
diagnosis: a population-based case-control study. 2005 Aug 22;93(4):399–405.
14- Baicus C, Caraiola S, Rimbas M, Patrascu R, Baicus A, GSSPI. Ferritin above100 mcg/L could rule
out colon cancer, but not gastric or rectal cancer in patients with involuntary weight loss. BMC
Gastroenterol. 2012;12:86.
15- J Clin Oncol. 2006 Mar 20;24(9):1459–73. Kirkova J, Davis MP, Walsh D, Tiernan E, O’Leary N,
LeGrand SB, et al. Cancer symptom assessment instruments: a systematic review.
16- Hernández JL, Matorras P, Riancho JA, González-Macías J. QJM. Involuntary weight loss without
specific symptoms: a clinical prediction score for malignant neoplasm. 2003 Sep;96(9):649–55.
17- P. J. McDonald*, J. Digby*, C. Innes†, J. A. Strachan*, F. A. Carey‡, R. J. C. Steele† and C. G.
Fraser§. Low faecal haemoglobin concentration potentially rules out significant colorectal disease.
The Colorectal Disease journal: DOI: 10.1111/codi.12087
18- Gianmichele Meuccia,∗, Renata D’Incàc, Roberto Maieronb, Nicoletta Orzesf, Maurizio Vecchid,
Daniela Visentinie, et.al. Diagnostic value of faecal calprotectin in unselected outpatients referred
for colonoscopy: A multicenter prospective study The journal of Digestive and Liver Disease
doi:10.1016/j.dld.2009.07.002.
14
15
Bilagor
Bilaga 1: Sammanfattning av inkluderade studier enligt SBU´s Granskningsmall för randomiserad
kontrollerad prövning
Referens
no
Författare
År
Referensland
M. R.
Thompson1,
R. Perera2, A.
Senapati1 and
S. Dodds3
2007 Oct
England
Studiedesign
13.
Clinical
features of
colorectal
cancer
before
diagnosis
W
Hamilton*,1,
A Round2, D
Sharp1 and TJ
Peters
2005 Aug
England
14.
Ferritin
above 100
mcg/L
could rule
out colon
cancer,
but not
gastric or
rectal
cancer in
patients
with
involuntar
y weight
loss
Cristian
Baicus1,3,5*,
Simona
Caraiola1,3,5,
Mihai
Rimbas2,3,5,
Ruxandra
Patrascu1,5
and Anda
Baicus3,4,5
for the GSSPI
2012
USA-Texas
12.
Predictive
value of
common
symptom
combinati
ons in
diagnosin
g
colorectal
cancer
Population
antal vid
studiestart
A total of
8529 patients
were included
(patients
referred to
general
hospital clinic
for
colosckopy).
Uppfölj
ningstid
Effektmått
Mätmeto
der
Resultat
Bevisvärde
kommentar
a 12year
period
predictive
value of
age,
individual
symptoms
and
different
combination
s of
symptoms
and age was
assessed
interval.
Logistic
regression
models
were used
to assess
the
combinati
on of all
symptoms
and age as
predictors
of
colorectal
cancer
Hög kvalitet
populationbased case–
control study
Atotal of
60 548 patient
over 40 years
age were
included
(residents of
Exeter city)
1998 to
2002,
positive
predictive
values
for
individual
variables
and for pairs
of variables
multivaria
ble
conditiona
l logistic
regression
s.
Predicitve
values
calculated
from the
likelihood
ratio and
the
observed
incidence
Symptom
combination
analyses showed
that patients
presenting with
rectal bleeding and
change in bowel
habit without anal
symptoms had the
highest risk of
cancer. Those with
rectal bleeding and
perianal symptoms
without
change in bowel
habit were at the
lowest risk of
having cancer.
Symptomatic
patients may benefit
from early
diagnostic tools
used in primary
care, based on the
symptoms and
investigation
findings in this
study
prospective
RCT
290 patients
were included
All
consecutive
patients with
IWL admitted
in a secondary
care
university
hospital were
prospectively
studied.
January
2009 to
Septemb
er 2010
diagnosis of
colorectal
cancer
Stata 11
(StataCor
p, College
Station,
Texas,
USA) was
used for
the
database
constructi
on and
data
analysis
In patients with
involuntary weight
loss ferritin with a
cut-off value of 100
mcg/L had a
sensitivity of 93%
(CI: 69-100%), and
negative likelihood
ratio of 0.13, with a
negative predictive
value of 99%
(96-100%), a
ferritin above
100mcg/L could
rule out colon
cancer, but not
gastric or rectal
cancer.
Hög kvalitet
prospective
observational
RCT study
Hög kvalitet
15
16
Bilaga 2: Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning – modifierad från SBU mall
Författare, år alternativt SBU:s identifikationsnummer:
Total bedömning av studiekvalitet:
Hög
Medelhög
Låg
Anvisningar:
Alternativet ”oklart” används när uppgiften inte går att få fram från texten.
Alternativet ”ej tillämpligt” väljs när frågan inte är relevant.
Det finns förtydligande kommentarer till vissa delfrågor. Dessa anges med en fotnot.
Ja
Nej
Oklart
Ej tillämpligt
DIRECTNESS – Extern validitet
1. Studiepopulation
a) Framgår det hur många personer som exkluderades före
randomiseringen?
b) Är redovisningen av personer som inte randomiserades,
trots att de var valbara, adekvat?
RISK OF BIAS – STUDY LIMITATIONS – Intern validitet
2. Tilldelning av åtgärd/intervention/behandling
a) Användes en randomiseringsmetod som på ett
acceptabelt sätt minimerar risken för manipulation?
b) Utfördes randomiseringen så att fördelningen
blev oförutsägbar och slumpmässig? 1
c) Påbörjade samtliga deltagare, som randomiserades,
behandlingen? 2
3. Gruppernas jämförbarhet
a) Var grupperna vid baseline rimligt lika avseende
egenskaper som kan påverka resultatet
(t ex ålder, kön, sjukdoms svårighetsgrad)?
4. Blindning (maskering)
3
Blindades följande på tillfredsställande sätt:
a) Patienter
b) Prövare/behandlare
c) Utvärderare av resultat
5. Bortfall (antalet randomiserade deltagare som inte har följts upp enligt studieprotokollet)
4
a) Går det att följa deltagarnas väg genom studien
t ex i ett flödesschema?
b) Är storleken på bortfallet efter randomisering
acceptabelt?
16
17
Ja
Nej
Oklart
Ej tillämpligt
c) Är orsakerna till bortfallet acceptabla?
6. Följsamhet (”compliance, adherence, concordance”)
5
a) Framgår det i vilken utsträckning deltagarna
fullföljde behandlingen?
b) Var andelen som fullföljde behandlingen acceptabel?
7. Rapportering av effektmått och biverkningar
a) Var det primära effektmåttet definierat i förväg och
adekvat rapporterat?
b) Var de sekundära effektmåtten definierade i förväg
och adekvat rapporterade?
c) Baserades slutsatserna på enbart i förväg definierade
effektmått och subgruppsanalyser? 6
d) Har utfallen av samtliga viktiga effektmått redovisats
på ett adekvat sätt? 7
e) Rapporterades biverkningar/komplikationer på ett
tillfredsställande sätt?
PRECISION
a) Redovisas resultaten på ett adekvat sätt? 8
b) Har resultaten beräknats med lämplig analysmetod? 9
c) Var den minsta kliniskt relevanta effekten definierad
på förhand?
d) Är den valda minsta kliniskt relevanta effekten av
rimlig storlek?
e) Har man använt acceptabla metoder för att mäta
effekterna?
f) Mättes observatörsöverensstämmelsen på ett
acceptabelt sätt? 10
g) Är de överväganden och beräkningar som ligger till
grund för antal deltagare acceptabla (”power”-analys)? 11
BINDNINGAR OCH JÄV
a) Anges eventuella bindningar och jäv (”conflicts
of interest”)?
b) Bedömer du att studiens resultat inte påverkats
av intressekonflikter?
Total bedömning av studiekvalitet
Hög
Medelhög
Låg
17
18
Bilaga 3. Arbetsblad för bedömning av vetenskapligt underlag enligt GRADE
18
19
19
20
20
