Hanieh Heidarabadi Cellspecifik genterapi med hjälp av virus för behandling av Parkinsons sjukdom Parkinsons sjukdom har ett långsamt sjukdomsförlopp där en specifik grupp av nervceller bryts ner i hjärnan. Det är nervcellerna som producerar dopamin, en viktig signalsubstans i hjärnan, som sakta försvinner. Dopamin har en viktig roll för normal funktion av kroppsrörelse. Förlust av dessa nervceller leder till nedsatt rörelseförmåga och försämrad balans. Sjukdomen börjar ofta smygandes och utvecklas under resten av livet. Orsaken är fortfarande okänd och det finns inget botemedel för Parkinsons sjukdom till dags datum. Parkinsons sjukdom drabbar främst personer över 50 år och ju högre upp i åldrarna man kommer desto vanligare är det. Sjukdomen är utbredd över hela världen och i Sverige finns det ca 20 000 patienter med Parkinsons sjukdom. Behovet av en bra och säker behandling är därför mycket stort. Utveckling av cellspecifik genterapi I vårt labb arbetar vi med att utveckla genterapi som alternativ behandlingsform för Parkinsons sjukdom. Genom att överföra gener till sjukdomsdrabbade områden i hjärnan skulle man kunna behandla Parkinsons sjukdom. Vanligtvis används viruspartiklar som verktyg i genterapi. Viruspartiklar har en bra förmåga att infektera hjärnceller. Men denna metod behöver förbättras innan den kan användas storskaligt. Det finns risker med att tillföra gener utan att kunna kontrollera var exakt de uttrycks. Därför har vi studerat en cellspecifik promotor som riktar in sig på en specifik typ av celler i hjärnan. En promotor är en viktig DNA‐sekvens framför en gen och dess uppgift är att reglera var och hur mycket genen uttrycks. Genom att skapa en specifik promotor som riktar sig till en liten grupp av nervceller hoppas vi på att begränsa vilka celler som infekteras av vårt virus. Våra resultat tyder på att vår promotor är cellspecifik och att den endast uttrycks i en liten grupp nervceller. Genom att kunna begränsa vilka celler som viruset ska infektera kan det i framtiden bli möjligt att direkt tillföra medicin till specifika områden. Det vill säga en riktad behandling i områden som är påverkade av Parkinsons sjukdom. På så vis kan man även minimera skadliga effekter av medicinen på andra ställen i hjärnan. Detta är väldig lovande för framtida behandlingsformer för Parkinsons sjukdom! Handledare: Cecilia Lundberg, Fredrik Gussing Examensarbete 20 p i Neurobiologi, VT 2007 Wallenberg Neurocentrum, Avdelning för Experimentell medicin , CNS genterapi Lunds universitet Hanieh Heidarabadi Abstract
Parkinson’s disease is a progressive neurodegenerative disorder caused by selective loss of
dopaminergic neurons within the substantia nigra. The disorder is characterized by tremor at
rest, bodily rigidity, marked slowness of body movement and difficulty initiating voluntary
movement. Currently there is no cure for Parkinson’s disease and the most common treatment
is oral intake of L-dopa. However, the effects of the drug are not long lasting and the need for
new alternative therapy is urgent. Gene therapy in the brain is a promising treatment option
for Parkinson’s disease. By introducing a new gene with the help of lentiviral vectors it would
be possible to relieve some of the symptoms or even to prevent further loss of dopaminergic
neurons. If gene therapy is to be used extensively cell specific vectors have to be developed
enabling targeted gene transfer. In this study we constructed a lentiviral vector driving the
expression of GFP under either a 2-kb or a 4-kb GAD65 promoter. The vectors were injected
into the striatum of six rats and the level of cell specific transgene expression established. We
found that the vectors were cell specific for GABAergic interneurons, transducing only a
small population of neurons. We could further conclude that was no difference between the
two vector constructs. These results are promising for development of safe and efficient gene
therapy in the future.
Handledare: Cecilia Lundberg, Fredrik Gussing Examensarbete 20 p i Neurobiologi, VT 2007 Wallenberg Neurocentrum, Avdelning för Experimentell medicin , CNS genterapi Lunds universitet
