Autoimmun encefalit

AUTOIMMUN ENCEFALIT
Klinik & behandling
Rayomand Press
Neurologiska kliniken
Karolinska Universitetssjukuset
Autoimmun encefalit (AE)
 Encefalit
Inflammation av hjärnan
 Incidens
2-3/105.år i norra Europa (Granerod et al., N Engl J Med, 2000)
 Ca 20% av encefaliterna (i UK) har en autoimmun genes (Granerod
et al.)
 AE = inflammatoriskt angrepp mot limbiska och/eller extra-limbiska strukturer
 Två typer: Paraneoplastisk och icke-paraneoplastisk
Förknippade med antikroppar mot cellmembran eller intracellulära strukturer
Vanligaste symtom är beteendestörning, kognitiv påverkan, epilepsi,
extrapyramidala symtom, ataxi och autonom dysfunktion
 Ibland symtom även från PNS: Sensoriska dorsalrotsganglier, autonoma
nerver, jonkanaler i NM junction och muskler
Autoimmunt angrepp mot intracellulära eller
synaptiska antigen
Hu intracellulär färgning hippocampus
NMDA-rec färgning på hippocampala neuron
Intracellulära, synaptiska och cellmembranantigen
Paraneoplastisk
Intracellulära
antigen
Hu, Yo, Ri,
Ma2…
Icke-paraneoplastisk > paraneopastisk
Synaptiskt
intracellulär
GAD65,
amfyfisin
T >B cell
• Encefalomyelit
• Ataxi: PCD paraneoplastisk cerebellär
degeneration
• Sensorisk neuronopati
• GI dysautonomi
• Hypokinesi, rigiditet, korea
• Opsoklonus, epilepsi
• Myelopati
Synaptiska
cellmembran
receptorer
NMDA; AMPA;
GABAb, LGI1,
CASPR2, Gly-r
B>T
• Limbiska encefalit
• Stiff Person Syndrom
• Epilepsi
Lancaster, E. & Dalmau, J. Nat. Rev.
Neurol. 2012
• Psykos
• Limbisk encefalit
• Dyskinesi, myoklonus
• Demens
• Krampanfall
• Dysautonomi
• Apné, sömnstörning
Spektrum av autoimmuna encefaliter
Oftast paraneoplastisk
Cerebellum
hjärnstam
Intracellulära antigen
Anti-Ri (ANNA2)
Anti-Hu
Anti-Yo
Anti-Ma-2
Anti-Cv2
Dålig
Oftast idiopatisk /postinfektiöst
”Limbisk”
Kognitiv, beteendestörning
motorikstörning, EP
Synaptiska membranantigen
Anti-VGKC (LGI1, CASPR2)
Anti-NMDA rec
Anti-AMPA rec
Anti-GABAb rec
Anti-Glycin rec
Svar på immunterapi
Bra
Översikt av paraneoplastiska encefaliter:
antikroppar vs. cancertyp
Autoimmune encephalitis - History & current knowledge. 2013. Finn E. Somnier. SSI Denmark
Vanligaste symtom vid autoimmuna encefaliter
Antikropp
Ålder/kön
Vanligaste symtom
Hu
50-60åå
Konfusion, ataxi, depression
AMPA-rec
50-70åå ♀>♂
Konfusion, EP, aggression
NMDA-rec
Unga ♀
Psykos, EP, katatoni, dysautonomi, apné
VGKC-LGI1
40-50åå ♂>♀
Demens, psykos, insomnia, EP*, apati, Na↓
TP0 (ENOLAS-1) 50-60åå ♀>♂
[SREAT] Konfusion, EP, psykos, tremor
GABAb-rec
60åå (median)
EP, konfusion, psykos
Ma-2/Ta-2
Unga män
Cerebellopati, hypersomni, konfusion, EP, OCD
CV2/CRMP5
50-60åå
Demens, ataxi, korea, depression, OCD
GAD
Barn-vuxna ♀>♂
Cerebellopati, SPS, EP^, demens, parkinsonism
Glycin-rec
50åå (median), ♂=♀ [PERM] Spasticitet, myoklonus, dysautonomi
*
Faciobrachial Dystonic Seizures
^
Temporallobs EP
OCD Tvångssyndrom
8
SPS:
Stiff Person Syndrome
PERM: Progressive Encefalopmyelit Rigidity & Myoclonus
SREAT: Steroid Responsive Encefalopathia + Autoimmune
Thyroditis
Anti-NMDAR encefalit
 Autoimmunt angrepp mot glutamatreceptorn NMDA på
postsynaptiska membran i CNS
 Drabbar främst unga (median ålder 23, range 5-75åå); kvinnor (90%)
 Idiopatiskt, paraneoplastiskt (ovarial/testis tumör), post-HSV encefalit, eller
SLE-associerad
Vanligt med skovvist förlopp
Vanliga symtom (alltid subakut debut efter prodrom):
 Initialfas:
 Mellanfas:
 Sen fas:
Psykos, hallucinationer, apati, agitation, konfusion, epilepsi
Hypersomni, medvetandesänkning
- Extrapyramidala symtom: Stereotypa rörelser orofacialt/händer,
dystoni, katatoni
- Autonom dysfunktion (främst vuxna patienter)
- Hypoventilation, central apné (främst vuxna patienter)
Ibland långvarig invasiv ventilation (8-40m)
9
NMDA rec antikroppar funnits hos 3-10% av patienter som nyinsjuknat
i psykos i Tyskland & Japan
NMDAR encefalit med parkinsonism och okontrollerat
skrattande
Sean Pittock, Mayo clinic: AAN 2014… with permission
MRT: Högsignalerande förändringar
i basalgangliområde
CSF: Pleocytos
NMDAR-ak pos i CSF+ blod
Beh med:
Solumedrol 1g x 1 x III,
sedan 1g/v i 6 veckor
AE- Utredning
MRI: Vid diagnostillfället pos hos ca 50%
Ökad signal på FLAIR i mediala temporallober, men ibland även corpus callosum
och hjärnstam. Kontrastuppladdning ibland kortikalt och meningealt
EEG: Sensitivitet på 90%, specificitet 30%
Långsam (delta /teta) rytm ses hos 75%
Andra fynd: delta brush, anfallsaktivitet, status epileptikus
CSF: Patol svar ses hos 80%, oftast isolerad pleocytos
Ökad albumin hos 1/3. OCB hos 1/4
Kan vara neg i tidigt stadium, och bli pos först 1-3 månader efter debut
PET: 18F FDG PET/CT är mer sensitiv än MRI. Kan visa AE hos MRI-neg fall
I akuta fasen av AE, visar FDG-PET cerebral hypermetabolism
anteriort, men diffus hypometabolism posteriort
Malignitetsutredning: Guidas i viss mån beroende på antikroppstyp
Antikroppsanalys i CSF och blod: Av patienter med pos ak fynd i CSF, är
ca 15% blod-negativa vid diagnostillfället!
Intratekal NMDAR antikroppsyntes
42-åriga kvinna som blev dement på 1v
 Tidigare frisk lärare. Röker.
Söker pga 1v anamnes på närminnessvikt
På avd läser samma tidning gång på gång, känner inte igen personal på avd
Närminnet räcker ca 1 min!
Kognitiv screening: Svår nedsättning
• MRT: Högsignalerande områden medialt temporalt
• EEG 10d efter debut ua, men visade generell förlångsamning 30d efter debut
• LP: 31 mono. Övriga analyser inklusive virusserologier, JCV, cytologi/FACS, prot 14-3-3 ua
• HIV och TBE ua
• Malignitetsutredning, inkl PET-CT neg
• Neuronala ak i blod + CSF ua på UAS, men pos för VGKC ak i blod på Wieslab
Pat svarade ej på högdos steroider eller IVIg
Svarade promt på plasmaferes. Därefter Prednisolon + azatioprin i ett år.
2 år efter debut återgått till arbete på 50%. Viss residual minnespåverkan.
s-antikroppar 2 resp 3 år efter debut: saknas
Anti-VGKC komplex syndrom
Spänningsberoende kalium (VGKC)
komplex består av: Kv-subenheten samt associerade
proteinkomplexen: CASPR2, LGI-1 och connactin-2
Immunangrepp mot pre-synaptiska
VGKC komplexet i CNS och/eller NM junction
♂ >>♀
Associerade tillstånd:
- 30% neoplasi: SCLC, tymom, lymfom
- Postinfektiös
- Idiopatiskt
S-ak mot LGI1 och/eller CASPR2 påvisas hos 40-50%
av fallen med kliniska symtom
 LGL1: CNS
 CASPR2: PNS
15
Anti-VGKC komplex syndrom
CNS manifestationer LGI1> CASPR2
 Limbisk encefalit (Morvans Syndrom)
 Faciobrakiala dystoniska krampanfall
 Epilepsi, inkluisve myoklonus
 Snabbt progressiv demens: CJD-lik
 Sömnstörning: REM-sömn behaviour disorder (RBD); insomnia
 Koreoatetos
 SIADH (hyponatremi)
Demografi: 30-80åå. 65% är kvinnor
CSF: Patol hos <40%, varav hälften har OCB
MRI: Patol hos ca 60% (ökad T2 signal i mesiala temporalloben)
EEG: Epileptiforma potentialer temporallt, men kan vara ua
Faciobrachial Dystonic Seizures (FBDS) kan föregå debut
av anti-VGKC komplex (LGI1)-encefalit





Anfall med dystoniskt ansiktssammandragning och ipsilateral armrörelse
EEG: Iktal temporallobs epileptiform aktivitet
Dåligt svar på AED
Många patienter utvecklar så småningom limbisk encefalit med amnesi/konfusion
Svarar på immunoterapi
Irani et al., Ann Neurol 2011
Epileptiska anfall utan samtidig Limbisk Encefalit
Ålder 16-70åå
Kännetecknanden:
Akut/subakut debut
Minst 1 anfall var 3:e månad
Multipla anfallstyper inkl faciobracial dystonic seizures, status epileptikus
Resistent mot behandling med antiepileptiska LM
Förekomst av autoimmuna sjd i familjen
Tidigare eller nylig cancersjukdom
Viral prodrome
Bevis på neuroinflam: MRI (patol hos 50%) och/eller CSF patol (63%) vid debut
Antikroppstyper: VGKC (LGI1) > GABAb > GAD-65 > CRMP-5 > NMDA-rec
80% svarar på immunterapi. VGKC-relaterad EP svarar bäst
 Progressiv Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus
 Ålder: 5-70åå
 Subakut:
•Muskelstelhet (Stiff-Person)
Video
•Myoklonus
•Stimulus-sensitiv muscle spasms
•Startle
•Cerebellär ataxi
•Autonoma symtom
 Kan vara skovvis
 Antikroppar mot Glycin receptorn, som medierar inhibitorisk neurotransmission
 Svarar bra på immunterapi
Video: Hutchinson et al., Neurology October 14, 2008 vol. 71 no. 16 1291-1292
Diagnostik
Akut eller subakut
insättande encefalopati, enligt
kliniska symtom + ev. EEG
Bevis på neuroinflammation
Minst en av följande:
CSF, MRI, PET, hjärnbiopsi
Vincent, JNNP 2012;83:638-645
OBS! Serum NMDA rec
ak setts hos pat med
MS & CJD
VGKC ak setts vid ALS
och MFS
Uteslutande av
andra orsaker, såsom
CNS vaskulit, SLE….
Autoimmun encefalit
Serum/CSF antikroppstestning
Malignitetsutredning
Paraneoplastisk eller icke-paraneoplastisk AE
Algoritm för behandling av autoimmuna encefaliter
beroende på förekomst av antikroppar mot intracellulära
eller synaptiska antigen
Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189