AUTOIMMUN ENCEFALIT Klinik & behandling Rayomand Press Neurologiska kliniken Karolinska Universitetssjukuset Autoimmun encefalit (AE) Encefalit Inflammation av hjärnan Incidens 2-3/105.år i norra Europa (Granerod et al., N Engl J Med, 2000) Ca 20% av encefaliterna (i UK) har en autoimmun genes (Granerod et al.) AE = inflammatoriskt angrepp mot Limbiska och/eller extra-Limbiska strukturer 2 typer: Paraneoplastisk och icke-paraneoplastisk Förknippade med antikroppar mot cellmembran eller intracellulära strukturer Vanligaste symtom är beteendestörning, kognitiv påverkan, epilepsi, extrapyramidala symtom, ataxi och autonom dysfunktion Ibland symtom även från PNS: Sensoriska dorsalrotsganglier, autonoma nerver, jonkanaler i NM junction, muskler Autoimmunt angrepp mot intracellulära eller synaptiska antigen vid autoimmuna encefaliter Hu intracellulär färgning hippocampus NMDA-rec färgning på hippocampala neuron Intracellulära, synaptiska och cellmembranantigen Paraneoplastisk Intracellulära antigen Hu, Yo, Ri, Ma2… Icke-paraneoplastisk > paraneopastisk Synaptiskt intracellulär GAD65, amfyfisin T cell>B cell • Encefalomyelit • Ataxi: PCD • Sensorisk neuronopati • GI dysautonomi • Hypokinesi, rigiditet, korea • Opsoklonus, epilepsi • Myelopati Synaptiska cellmembran receptorer NMDA; AMPA; GABAb, LGL1, CASPR2, Gly-r B>T • Limbiska encefalit • Stiff Person Syndrom • Epilepsi Lancaster, E. & Dalmau, J. Nat. Rev. Neurol. 2012 • Psykos • Limbisk encefalit • Dyskinesi, myoklonus • Demens • Krampanfall • Dysautonomi • Apné, sömnstörning Spektrum av autoimmuna encefaliter Oftast paraneoplastisk Cerebellum hjärnstam Intracellulära antigen Anti-Ri (ANNA2) Anti-Hu Anti-Yo Anti-Ma-2 Anti-Cv2 Dålig Oftast idiopatisk /postinfektiöst ”Limbisk” Kognitiv, beteendestörning motorikstörning, EP Synaptiska membranantigen Anti-VGKC (LGL1, CASPR2) Anti-NMDA rec Anti-AMPA rec Anti-GABAb rec Anti-Glycin rec Svar på immunterapi Bra Översikt av paraneoplastiska encefaliter: antikroppar vs. cancertyp Autoimmune encephalitis - History & current knowledge. 2013. Finn E. Somnier. SSI Denmark Vanligaste symtom vid autoimmuna encefaliter Antikropp Ålder/kön Vanligaste symtom Hu 50-60åå Konfusion, ataxi, depression AMPA-rec 50-70åå ♀>♂ Konfusion, EP, aggression NMDA-rec Unga ♀ Psykos, EP, katatoni, dysautonomi, apné VGKC-LGI1 40-50åå ♂>♀ Demens, psykos, insomnia, EP*, apati, Na↓ TP0 (ENOLAS-1) 50-60åå ♀>♂ [SREAT] Konfusion, EP, psykos, tremor GABAb-rec 60åå (median) EP, konfusion, psykos Ma-2/Ta-2 Unga män Cerebellopati, hypersomni, konfusion, EP, OCD CV2/CRMP5 50-60åå Demens, ataxi, korea, depression, OCD GAD Barn-vuxna ♀>♂ Cerebellopati, SPS, EP^, demens, parkinsonism Glycin-rec 50åå (median), ♂=♀ [PERM] Spasticitet, myoklonus, dysautonomi * Faciobrachial Dystonic Seizures ^ Temporallobs EP OCD Tvångssyndrom 8 SPS: Stiff Person Syndrome PERM: Progressive Encefalopmyelit Rigidity & Myoclonus SREAT: Steroid Responsive Encefalopathia + Autoimmune Thyroditis Anti-NMDAR encefalit Autoimmunt angrepp mot glutamatreceptorn NMDA på postsynaptiska membran i CNS Drabbar främst unga (median ålder 23, range 5-75åå); kvinnor (90%) Idiopatiskt, paraneoplastiskt (ovarial /testis tumör), post-HSV encefalit, eller SLE-associerad Vanligt med skovvist förlopp Vanliga symtom (alltid subakut debut efter prodrome): Initialfas: Mellanfas: Sen fas: Psykos, hallucinationer, apati, agitation, konfusion Epilepsi Hypersomni, medvetandesänkning Extrapyramidala symtom: Stereotypa rörelser orofacialt /händer, dystoni, katatoni Autonom dysfunktion (främst vuxna patienter) Hypoventilation, central apné (främst vuxna patienter). Ibland långvarig invasiv ventilation (8-40m) 9 NMDA rec antikroppar funnits hos 3-10% av patienter som nyinsjuknat i psykos i Tyskland & Japan NMDAR encefalit med parkinsonism och okontrollerat skrattande Sean Pittock, Mayo clinic: AAN 2014… with permission MRT: Högsignalerande förändringar i basalgangliområde CSF: Pleocytos NMDAR-ak pos i CSF+ blod Beh med: Solumedrol 1g x 1 x III, sedan 1g/v i 6 veckor Utredning MRI: Vid diagnostillfället pos hos ca 50% Ökad signal på FLAIR i mediala temporallober, men ibland även corpus callosum och hjärnstam. K-uppladdning ibland kortikalt och meningealt EEG: Sensitivitet på 90%, specificitet 30% Långsam (delta /teta) rytm ses hos 75%. Andra fynd: delta brush, anfallsaktivitet, status epileptikus CSF: Patol svar ses hos 80%, oftast isolerad pleocytos Ökad albumin hos 1/3. OCB hos 1/4 Kan vara neg i tidigt stadium, och bli pos först 1-3 månader efter debut PET: 18F FDG PET/CT är mer sensitiv än MRI. Kan visa AE hos MRI-neg fall I akuta fasen av AE, visar FDG-PET cerebral hypermetabolism anteriort, men diffus hypometabolism posteriort. Antikroppsanalys i CSF och blod: Av patienter med pos ak fynd i CSF, är ca 15% blod-negativa vid diagnostillfället! Malignitetsutredning: Guidas i viss mån beroende på antikroppstyp Anti-VGKC komplex syndrom Spänningsberoende kalium (VGKC) komplex består av: Kv-subenheten samt associerade proteinkomplexen: CASPR2, LGI-1 och connactin-2 Immunangrepp mot på pre-synaptiska VGKC komplexet i CNS och/eller NM junction ♂ >>♀ Associerade tillstånd: - 30% neoplasi: SCLC, tymom, lymfom - Postinfektiös - Idiopatiskt S-ak mot LGI1 och/eller CASPR2 påvisas hos 40-50% av fallen med kliniska symtom LGL1: CNS CASPR2: PNS 13 Anti-VGKC komplex syndrom CNS manifestationer LGI1> CASPR2 Limbisk encefalit (Morvans Syndrom) Faciobrakiala dystoniska krampanfall Epilepsi inkluisve myoklonus Snabbt progressiv demens, CJD-lik Sömnstörning: REM-sömn behaviour disorder (RBD); insomnia Koreoatetos SIADH (hyponatremi) Demografi: 30-80åå. 65% är kvinnor CSF: oftast normal. patol hos <40%, varav hälften har OCB MRI: patol hos ca 60% (ökad T2 signal i mesiala temporalloben) EEG: Epileptiforma potentialer temporallt, men kan vara ua Faciobrachial Dystonic Seizures (FBDS) kan föregå debut av anti-VGKC komplex (LGI1)-encefalit Anfall med dystoniskt ansiktssammandragning och ipsilateral armrörelse EEG: Iktal temporallobs epileptiform aktivitet Dåligt svar på AED Många patienter utvecklar så småningom limbisk encefalit med amnesi/konfusion Svarar på immunoterapi Irani et al., Ann Neurol 2011 Epileptiska anfall utan samtidig Limbisk Encefalit Ålder 16-70åå Kännetecknanden: Akut/subakut debut Minst 1 anfall var 3:e månad Multipla anfallstyper inkl faciobracial dystonic seizures, status epileptikus Resistent mot behandling med antiepileptiska LM Förekomst av autoimmuna sjd i familjen Äldre eller nylig cancersjukdom Viral prodrome Bevis på neuroinflam: MRI (patol hos 50%) och/eller CSF patol (63%) vid debut Antikroppstyper: VGKC (LGI1) > GABAb > GAD-65 > CRMP-5 > NMDA-rec 80% svarar på immunterapi. VGKC-relaterad EP svarar bäst Progressiv Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus Ålder: 5-70åå Subakut: •Muskelstelhet (Stiff-Person) •Myoklonus •Stimulus-sensitiv muscle spasms •Startle •Cerebellär ataxi •Autonoma symtom Kan vara skovvis Antikroppar mot Glycin receptorn, som medierar inhibitorisk neurotransmission Svarar bra på immunterapi Video: Hutchinson et al., Neurology October 14, 2008 vol. 71 no. 16 1291-1292 Anti-Hu encefalomyelit - Median debutålder > 60åå (28-75åå) - ♂ >>♀ - Associerad tumör: Småcellig lungcancer Bulbära symtom Nystagmus Ataxi Central apné/hypopné Sänkt medvetandegrad Sensorisk polyneuropati Myelopati Intestinal pseudoobstruktion Diagnostik Akut eller subakut insättande encefalopati, enligt kliniska symtom + ev. EEG Bevis på neuroinflammation Minst en av följande: CSF, MRI, PET, hjärnbiopsi Vincent, JNNP 2012;83:638-645 OBS! Serum NMDA rec ak setts hos pat med MS & CJD VGKC ak setts vid ALS och MFS Uteslutande av andra orsaker, såsom CNS vaskulit, SLE…. Autoimmun encefalit Serum/CSF antikroppstestning Malignitetsutredning Paraneoplastisk eller icke-paraneoplastisk AE Algoritm för behandling av autoimmuna encephaliter beroende på förekomst av antikroppar mot intracellulära eller synaptiska antigen Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189 Intratekal NMDAR antikroppsyntes CSF antikroppstitrar (NMDAR-a) korrelerar bättre med förlopp än serum-titrarna