Har min patient
en autoimmun encefalit?
Mircea Oprica, MD, PhD
Neurologiska kliniken
Karolinska universitetssjukhuset
https://www.youtube.com/watch?v=oqrzvYnrI9A
Varför är autoimmuna encefaliter
interessanta för en psykiater?
• 70% debuterar med psykiatriska symtom
– ångest, mani, social isolering, paranoia, psykos
(illusioner, hallucinationer, onormal beteende)
• andra symtom förekommer senare (kramper,
dysautonomi, dyskinesier, hypoventilation) men det
finns fall med enbart psykiatriska symtom
• behandling bör initieras snarast för att förbättra
prognosen därför bör klinisk misstanke väckas
snarast möjligt
CNS inflammatoriska sjukdomar
Meningit
Meningoencefalit
CNS
vaskuliter
Myeliter
Autoimmuna
encefaliter
Multipel skleros,
Neuromyelitis optica
Akut demyeliniserande encefalomyelit
Autoimmuna encefaliter
• inflammatoriska tillstånd inriktade mot
– limbiska strukturer eller
– extra-limbiska strukturer eller
– stora delar av hjärnan (panencefaliter)
• klassificerade enligt serologiska fynd
– seropositiva
• antikroppar mot intracelulära antigen
• antikroppar mot cellmembranstrukturer
– seronegativa
Autoimmuna encefaliter
- Antikroppar mot intracelulära antigen • anti-Hu (ANNA-1), anti-Ma2, anti-Yo, anti-GAD, antiCV/CRMP5,
anti-amphiphysin, anti-Ri (ANNA-2), anti-ZIC4, GAD
• drabbar cerebellum/hjärnstammen mer än limbiska systemet
• MR-förändringar i medial temporallob och hippocampi
• oftast paraneoplastiska
• progressivt förlopp
• T-cell > B-cell medierade
• svarar dåligt på immunterapi
Autoimmuna encefaliter
- Antikroppar mot cellmembranstrukturer • ‘‘neuronal surface antibodies’’ (NSAbs)
• Antikroppar mot kanalreceptorer (NMDA, AMPA, GABA(A),
GABA(B), glycine, jonkanaler (VGKC, LGI1, Caspr2)
• ger ‘‘neuronal surface antibody syndromes’’ (NSAS)
• drabbar limbiska systemet mer än cerebellum/hjärnstammen
• orsakade av patogena antikroppar
• oftare idiopatiska
• förlopp oftast i skov
• B-cell > T cell medierade
• svarar tillfredställande på immunoterapi
Fall 1
• 37 år kvinna tidigare helt frisk
• en kväll uppgav ospecifik dåligt AT, fick lägga sig tidigare
• nästa dag på morgonen önskade träffa sin husläkare, började bli
distraherad, ångestladdad
• vid ankomst till husläkare agiterad, onormal beteende
• husläkaren bedömde pat som psykotisk, beställde ambulans
• inlagd på akut psykavdelning, blev mutistisk och cataton
• natten före inläggningen hittade pojkvännen konstiga
meddelande från pat som uppmanade honom byta leverantören
för mobilnätet
Fall 1 (forts)
• diagnostiserad med akut psykos
• behandlad med olanzapine, haldol
• försämring under följande dagar, ECT övervägdes
• intorkning pga catatoni, erhåller iv vätska
• status
– cataton med vaxliknande böjlighet
– mycket diskreta orala dyskinesier
– tungbet och nedre läppbet
Fall 1 (forts)
• Rutin biokemi, leverstatus, vanliga autoimmuna prover,
tyroideaprover normala
• MR med kontrast helt normal
• EEG med diffus långsam aktivitet (tetha), inget epileptiform
• likvor positiv för anti-NMDA-receptor antikroppar
• ingen tumör
• ytterligare komplikation efter 20 dagar med tillkomst av
kramper och dysautonomi (svängande blodtryck)
• behandling med steroider, IvIg, sendoxan, mabthera
• helt återställd inom cirka 4 månader
Fall 2
• Tidigare frisk 32-årig kvinna med 5 dagars anamnes på
insomnia, agitation, hörselhallucinationer i form av ”telefon
ringsignal”
• neurologstatus och DT-hjärna normal
• försämring inom några dagar
• psykiatern diagnostiserade psykos, fick olanzapin
• 3 dagar senare ytterliggare försämring, hörde hela tiden
”ringsignaler” och ”lekande barn”, orienterad tid och plats
• bedömning på specialiserad psykiatrisk centrum
• mycket ångestladdad, nästa dödsångest
Fall 2 (forts)
inlagd på psykavelning
hade konstanta hörselhallucinationer
normal neurologisk status, orienterad
ett krampanfall efter inläggning
EEG med epileptiforma förändringar, MR normal
likvor med normal biokemi
misstänkt herpesencefalit, påbörjade acyklovirbehandling
fortsatt försämring inom följande dagar med otydligt tal,
förekommande skrikattacker, onormalt beteende,
muskelryckningar i ansiktet, kraftiga växlingar i mental status
• testade positiv för anti-NMDA-receptor encefalit, påbörjad
immunomodulerande behandling
• långsam förbättring inom följande 6 månader
•
•
•
•
•
•
•
•
Symtomprogress
i anti-NMDA rec encefalit
Ryan et al, 2013
Glutamatreceptorer
Anti-NMDA receptor encefalit
• 20% av patienter med autoimmun encefalit
• högre prevalens än HSV-1 och enterovirus encefaliter
• andra plats i frekvens efter akut demyeliniserande
encefalomyelit (ADEM)
• 4% av alla encefalit (Granerod et al, NEJM, 2010)
• 20% av alla encefalit fall i en retrospektive serum analys (Irani
et al, Brain, 2010)
• 80% är kvinnor är unga kvinnor och 50% har ovarian teratoma
• mer än 50% svarar på tumörresektion och första linje
immunterapi, 10-15% återfall inom 2 år
• rehabilitering kan ta flera år
Vad utlöser autoimmunitet
hos patienter med tumörer?
• ovarian teratoma uttrycker NMDAr (molekulär mimickry)
– 50-60% av kvinnor med anti-NMDA-rec encefalit har ovarian
teratoma
– enbart 5% av manliga patienter över 18 år hade en tumör
• patogen-trigger interagerar med tumörer och initierar
autoimmunitet
– Chlamydia pneumonie, influenza, Bordetella, EBV
– endogena retrovirus (förekommer i teratoma, kan reaktiveras i
autoimmuna sjukdom och cancer, adjuvant?
• första linje immunförsvar aktiveras först
• B-lymfocyter blir autoreaktiva
• blodhjärnbarriären blir permeabel för antikroppar
Vad utlöser autoimmunitet
hos patienter utan tumörer?
• Infektion-inducerad molekulär mimickry (typ reumatisk feber)
– Anti-NMDA-rec encefalit kan förekomma 1-2 veckor efter HSV, likvor kan
visa IgG anti-NMDA rec a dock inte IgM
– Positiv mycoplasma hos barn
(Gable et al, 2009)
– Pediatrisk anti-NMDA-rec encefalit kan
vara säsong-relaterad (Adang et al, 2014)
Tumör+
– pat med neurologiska komplikationer
Tumörrelaterade till H1N1 hade positiva
anti-NMDA-rec ak (Baltagi et la, 2010)
• Extra-CNS NMDA-receptorer
Adang et al, 2014
– det finns funktionella NMDA-rec subunit utanför CNS (njur, lung,
pankreas, myokardium, lymfocyter, erytrocyter, perifera axoner)
– om vävnaden där det ligger blir modifierade av sjukdom kan tas up
av antigen-presenterande celler och initiera autoimmunitet
NMDA-receptor
• Hyperaktivitet
– epilepsi
– demens
– stroke
• Hypoaktivitet
– schizofreni
NMDA rec hypofunktion
Klinisk förbättring
Onormala rörelse, coma,
Andningssvikt, Ofrivilliga
dysautonomia
rörelse
Prodromala
symtom
Agitation, psykos, hallucinationer,
minnesstörningar, mutism,
eventuella krampanfall
coma
andningssvikt,
dysautonomia
Klinisk försämring/receptor internalisering
Presynaptisk
Postsynaptisk
NMDAr
AMPAr
Kliniska korrelationer för NMDA rec hypofunktion
Effekt på dopaminergiska
noradrenergiska, och
kolinergiska system
Dysautonomi
Psykos, catatoni, mutism,
rigiditet, dystonia
Minskning antal
NMDA receptorer
Inaktivering
GABA neuroner
Höjning extracelulär glutamat
ohämmar excitatoriska banor
Effekt på
hjärnstammen
Dyskinesier i ansiktet,
bål, extremiteter
Effekt på neurala
nätverk i pons, medulla
Andningsrubbningar,
hypoventilation
Frontostriatal
syndrom
(Kayser and Dalmau, Schizophrenia Research, 2015)
• 4% (23 from a cohort of 571 patienter med anti-NMDA
receptor encefalit) utvecklade enbart psykiatriska symtom
• oftast hallucinationer, mani och aggression
• 45% hade ovarial teratoma
• 45% onormal MR
• 70% lymfocytic pleiocytos
• tillfredställande svar på immunomodulerande behandling och
tumörresektion
Det finns inte enbart NMDA-receptor
encefalit……….
Fall 3
• 67-årig kvinna som i samband med operation för
bröstcancer utvecklade konfusion, hypersomni,
synhallucinationer
• 2 veckor senare ankommer med minnestörningar
och depression
• med hänvising till cancer historia misstänktes en
form av autoimmun encefalit
• testade positiv för anti-AMPA-receptor encefalit
Anti-AMPA-receptor encefalit
- serie av 22 patienter
• Median ålder 62 år
• Olika kliniska bilder
– Limbisk encefalit > 50%
– Limbisk dysfunktion och diffuse encefalopati
– Limbisk encefalit som föregås av motorisk bortfall
– Bipolär psykos
• 64% hade en tumör (lungcancer, tymoma,
bröstcancer)
• Behandlad med kemoterapi
(Höfberger et al, Neurology, 2015)
Anti-AMPA-receptor encefalit
• Raporterade symtom från diverse patienter
– konfusion, psykos, närminnestubbningar, snabbt
progredierande demens, onormal beteende,
initiativlöshet, agitation (”combativeness”), mutism
– hypersomni
– epileptiska manifestationer
– dyskinesier, autonom dysfunktion, afasi, ataxi,
nystagmus
Fall 4
• 58-årig man som träffade psykiatern efter 6 veckors anamnes
på ”psykogena anfall”
• anfallen inträffades i samband med måttligt/uttalad social
stress och förenades med kraftigt ångest
• 24-timmars EEG registrering normal
• beskrivning av flera bevittnade attack
– ofta i samband med frågor om emotionellt tillstånd
plötsligt agitation, rött i ansiktet, snabbare/djupare
andetag, svettningar, koordinerade rörelse (ta av skjortan,
vrida och plocka en objekt från hyllan, hålla läkarens hand)
– olämpligt beteende hemma, flirt, ohämmade sexuell
beteende
– normal kognition (30 poäng MMSE)
Fall 4 (forts)
•
•
•
•
•
•
•
•
försämring inom 1 månad
insomnia
olämpliga ord
konstiga resonemang (läkare skulle implantera sändare i hans
huvud, vägrade skaka händer p g a rädsla för spridning av
parasitoser, trodde att partner var involverad i pedofili, var
övertygad att det fanns gäng i sjukhuset som sålde kokain)
syn- och hörselhallucinationer
desorientering framför allt nattetid
närminnesrubbningar
frekventa anfall
Fall 4 (forts)
• Neurostatus/allmän status ua
• Biokemi
– förhöjda inflammationsparametrar (CRP, SR, vita)
– varierande hyponatremi
– likvor med lätt förhöjda proteiner
– MRT-hjärna normal
– SPECT hypoperfusion frontotemporoparietal
– tumörutredning u a
• Tre månader efter debuten
– hittades höga titrar antikroppar mot VGKC
– EEG visade tecken på epileptiform aktivitet med frontal
ursprung
• Behandlad med steroider, IvIg, plasmaferes, fenantoin
Voltage-gated kaliumkanaler
(VGKC) antikroppsencefalit
• LGI1
– Limbisk encefalit, amnesi, psykiatriska
symtom, kognitiv nedsättning kramper,
Antikropp
faciobrahial dystonisk syndrom
– sällsynt tumörer
• CASPR2
– Morvans syndrom
– Psykos, konfusion, amnesi, insomni
isolerad demens, autonom dysfunktion,
neuromyotoni, coreoatetos, epilepsi
– tumörer kan förekomma (tymom, lung)
Kv4.1
VGKC
(R Press, Autoimmuna encefaliter, 2014)
Antigen
Tumör
Symtomer
Ovarian teratoma
Psykos, kramp, hypoventilation, dyskinesia
AMPAr
SCLC, bröst, Tymom (60%) LE, psykos
LG1
Tymoma < 10%
LE, myoklonus, hypoNa2+, faciobrahial syndrom
CASPR2
Tymoma (38%)
GABA(B)R
SCLC (50%)
Encefalit, Morvan syndrom, neuromyotonia,
status epilepticus
LE, ataxia
GABA(A)R
NMDAr
Status epilepticus, kramper. encefalit
mGluR1
M Hodgkin
Cerebellar ataxia
mGluR5
M Hodgkin
Ophelia syndrom (LE + M Hodgkin)
DPPX (Kv4.1)
Follicular B cell lymfoma,
KLL
IgLON5
-
GlyR
Lungcancer
GI-symtom, diarré (myenteric plexus uttrycker
antigen), viktnedgång, hallucinationer, agitation,
myoclonus, tremor, kramper
Non-REM och REM-sömndysfunktion, limbisk
och hjärnstammens dysfunktion (stridor,
dysartri, dysfagi, ataxia, corea)
Tau lagringar i hypotalamus
Stiff-person syndrom (SPS), Progressive
encefalopaty med rygidity myoklonus(PERM)
Dopamine 2R -
Neuropsykiatriska syndrom hos barn, basal
ganglia encefalit, Corea Sydenham, dyskinesier
Seronegativa autoimmuna encefalit
•
•
•
•
•
non-paraneoplastisk, non-infektiös
inga patogena antikroppar hittas
misstänkt immunologisk mekanism
Svarar minst i början på immunterapi
det finns rapporterat fall med enbart
neuropsykiatriska symtom, normal neuroradiologi i
minst 6 år från debuten, samt negativ serologi för
alla (hittils) kända neuronala antikroppar (Najjar et al,
Cogn Behav Neurol, 2013)
Fall 5 – Seronegativ autoimmun encefalit
MR-hjärna
normal
MR-hjärna
normal
MR-hjärna
patologisk
Fall 6
• 9-årig pojke tidigare helt frisk
• inlagd dec -09 p g a anfall med sekundär generalisering
• talrubbningar, sväljningssvårigheter
• 10 dagar senare agiterad catatonisk tillstånd med opistotonus,
insomnia, dyskinesia
• MR-hjärna och utvidgdad blod biokemi normal
• diagnostiserad med atypisk barnepilepsy med centrotemporal
spikes, erhöll steroider och antiepileptika
Fall 6 (forts)
• jan -10 ankom i robotisk status med agiterad catatoni,
komplet mutism och negativism
• inget respons till ngn form av kontakt
• diagnostiserad med autism med sen debut
• alternativa diagnos
– desintegrativ störning hos barn
– schizofreni med tidigt debut
•
extensiv utredning har visat anti-NMDA-receptor encefalit
(låga titrar i serum, höga titrar i likvor)
• onkologisk utredning var negativ
• behandlad med ECT för catatoni och rituximab
Fall 6 (forts)
• juni -11 enbart lindrig kognitiv störning
Creten et al, Lancet, 2011
Pediatric anti-NMDA-rec encephalitis
• 20 patienter med genomsnitt ålder 13 år
• 70% tjejer
• 40 % debut med psykiatriska symtom
• 55% hade prodromala symtom några dagar före debut
(huvudvärk, kräkningar, trötthet, feber)
• Alla hade positiv likvor
Felaktiga diagnoser hos patienter med
anti-NMDA receptor encefalit
• Hos vuxna
– psykos
– malign neuroleptic syndrom
• muskelrigiditet, catatoni, dysautonomi
– encephalitis lethargica (von Economo sjukdom)
• psykiska symtom, sömnstörningar, extrapyramidala
motorikstörningar
• autoimmun encefalit inriktade mot djupa neuronala
nätverk i hjärnstammen
• Hos barn
– desintegrativ störning
– autism med sen debut
– schizofreni med tidigt debut
Utredning autoimmuna encefaliter
• Magnetkamera av hjärna
• Elektroencefalografi
Ibland görs på psykavdelning
• Biokemi (allmän biokemi, metabola orsaker,
neuronala/paraneoplastiska ak, tyroideaprover)
• Malignitetsutredning
– CT-thorax buk
– Ung kvinna – ovarier, CA125, ultraljud, mamografi
– Ung man – UL testis
Magnetkamera
• 50% normal
• Hyperintens signal (T2 och FLAIR) kan förekomma i
hippocampi, cerebellum och cerebral cortex,
frontobasala eller insularegioner, basala ganglia,
hjärnstammen eller ryggmärgen (mycket sällan)
Före behandling
Efter behandling
Magnetkamera
• Cortikal atrofi (Bravo-Oro A et al, Rev Neu, 2015;
Wei et al, J Neuroimmunol, 2013)
Electroencephalography
• onormal hos de flesta patienter (90%)
• vanligt långsamt desorganiserad aktivitet med
elektrografiska tecken på epileptiform aktivitet
• långsam delta-tetha aktivitet hos patienter
med catatoni
• status epilepticus (ett patient hade
nonconvulsiv status epilepticus i sex månader)
Delta-brush EEG mönster
• hos pat med anti-NMDA receptor encefalit
- 30% av patienter i en
serie av 23 patienter
- långsam delta-aktivitet
med återkommande
snabb beta-aktivitet
- sämre prognos
beträffande antal dagar
på sjukhuset och
funktionell prognos
Biokemi
• Likvor är patologisk initiallt hos 80% av pat och senare i
förloppet hos de flesta patienter
• måttligt lymfocytic pleiocytos
• normal/måttlig förhöjd protein concentration
• 60% oligoklonala band
• Autoimmuna antikroppar NMDA-R, AMPA-R, GABAA-R,
GABAB-R, glycine-R, VGKC (LGI1, Caspr2)
• anti-NMDA-receptor ak
– intratekal syntes hos de flesta patienter
– kan vara positiva bara i likvor
• om diagnosen är försenad
• efter immunoterapi
Biokemi
• Neuronala antikroppar i likvor och serum
– Anti-NMDA, anti-AMPA, anti-VGKC, anti-GABAB har mer
relevans för psykiater pga högre sannolikhet för rena psykiatriska
symtom i början
– Likvorvärde mycket
bättre korrelation
med kliniska symtom
(pat kan ligga i coma,
anti-NMDA-receptor
antikroppar mycket
höga i likvor dock
normala i serum)
Att vara uppmärksamt…
• Tidigare frisk patient med nydebuterad psykos som
börjar behandlas med neuroleptika och utvecklar
rigiditet och dysautonomi. Man kan misstänka malign
neuroleptika syndrom ……..
• Autoimmuna encefalit bör ingå i differentiell diagnos
av akut psykos ffa första episod hod unga kvinnor
(ovarian teratoma)
Att vara uppmärksamt…
• Mildare form med enbart psykiatriska symtom, helt
normaliserad efter 3-6 månaders antipsykotisk
behandling, återfall inom några månader till några år
• Fråga om prodromala symtom (huvudvärk, feber,
kräkningar, diarrea, influensa-liknande)
• Barn över 5 år med snabb debut av psykiaktriska
symtom, catatoni, tendens till isolering…..revidering
av retrospektiva fall??
Att vara uppmärksamt…
• beställ EEG om det finns misstanke (onormal hos 8090% av patienter)
• Pat med genomgått herpesencefalit under de
senaste 2-3 månaderna ankommer med psykiaktriska
symtom
• 4 utav 100 patienter som Ni träffar med nydebuterad
psykos kan ha en autoimmun encefalit…….
Har min patient
en autoimmun encefalit?
Mircea Oprica, MD, PhD
Neurologiska kliniken
Karolinska universitetssjukhuset
