Vårdprogram för virala CNS-infektioner Vårdprogram - Infektionsläkarföreningen www.infektion.net Medverkande • • • • • • • • Elisabeth Aurelius, Stockholm Malin Bengnér, Jönköping Britt-Marie Eriksson, Uppsala Jan Fohlman, Växjö Elisabeth Franzén-Röhl, Stockholm Göran Günther, Uppsala Lars Lindquist, Stockholm Marie Studahl, Göteborg Virus som kan orsaka CNS-infektion West Nile virus HHV-7 HSV-1 VZV TBE Jap.B encefalit HIV EBV HSV-2 CMV Herpes B virus HHV-6 Adenovirus Parotitvirus Influensa Rabies JC-virus Rubella Nipahvirus Parvovirus B19 Morbilli Polio Coxsackie Echo Syfte och fokus • Sammanfatta aktuell kunskap och erfarenhet av diagnostik och behandling av virala CNS-infektioner • Rimlig och praktisk handläggning • Vuxna, immunkompetenta patienter med misstänkt viral CNSinfektion Bevisgraderingssystemet Styrka i rekommendationen Definition A Stark rekommendation för användning/åtgärd B Måttligt stark rekommendation för användning/åtgärd C Svag rekommendation för användning/åtgärd D Måttligt stark rekommendation mot användning/åtgärd E Stark rekommendation mot användning/åtgärd Beviskvalitet Definition I Bevis från ≥ 1 adekvat randomiserad, kontrollerad studie II Bevis från ≥ 1väldesignad klinisk studie, utan randomisering; från kohort eller fallkontroll analyserade studier (helst från >1 center); från multipla fallserier; eller dramatiska resultat från okontrollerade experiment. III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på klinisk erfarenhet, deskriptiva studier, eller rapporter från expertkommittéer. Innehåll I l l å h e Inn Förord Bakgru nd on Definiti er Innehåll II Innehå ll III Differe ntia ldiagn Evidensgraderade • oser Infektiö • Herpes simplexvirus typ 1 ochsa2 dif ferenti • aldiagn • Varicella zostervirus Icke infekti oser ösa dif f e • Cytomegalovirus rential diagno ser • Epstein-BarrvirusDiagnos tik • Vtyp • Humant herpesvirus irolo6gis • Fästingburen encefalit • Ne (TBE)k diagnosti k urorad • Enterovirus i o logi • N e u r o • Influensavirus fysiolo gi gning Övriga g ä Uppfö l d n a h l ljning a i t i In • rubella • Morbilli, parotit, Neuro rehaoch biliterin • Puumalavirus, • adenovirus Smitts g kydd parvovirus B19 • Herpes B • Icke inhemska virala CNSinfektioner Kliniska symptombilder Encefalit Meningit Myelit Meningoencefalit Övriga ”blandvarianter” Varför definiera? • Diagnostiken skiljer sig mellan meningit och encefalit • Behandlingen skiljer sig mellan meningit och encefalit • Klinisk anmälan skall utföras vid viral CNS-infektion (SML 2004:168). Klinisk bild förutom agens bör anges för att den nationella statistiken skall bli meningsfull och användbar ! Varför etiologiskt diagnosticera virala CNS-infektioner? Vid allvarliga akuta neurologiska symptom, encefalit • Påvisa behandlingsbara agens • Utesluta andra allvarliga och behandlingsbara agens, t.ex. bakteriell infektion i akutskedet Etiologiska diagnostik - en förutsättning för epidemiologisk övervakning • Övervakning av ”gamla” virus - polio • Upptäckt av nya, eller förändrade virus - neuropatogena enterovirus, West Nile • Underlag för vaccinationsstrategier - TBE, VZV Varför aseptiska meningiter? • Det handlar om självbegränsande infektionssjukdomar • Minskad onödig utredning, vårdtid och antibiotikakonsumtion akut • I många fall saknas kausal terapi • Information till patienten • Etiologisk diagnostik kostar pengar • Undvika oro och överkonsumtion av sjukvård i efterförloppet Akut viral meningit – provtagning Lumbalpunktion - Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein,-ery, -laktat - Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV, enterovirus - Sp-extrarör (för ev. kompletterande analyser) Annan provtagning - S-CRP, P-glukos - S-prov till Viruslab för frysning - Blodkem. analyser - S-TBE IgM (om säsong), ev. HIV-test - S-extrarör - F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M) Anamnesen är viktig! • Tidpunkt för insjuknande • Dubbelinsjuknande • Vattkoppor/bältros • Andra fokala symptom (t.ex. öronvärk) • Fästingbett • Vistelseort/resor • Infektion i omgivningen • Sexualanamnes • Vaccinationer • Läkemedelsbehandling Läkemedelsorsakad meningit/ meningoencefalit • > 150 fall beskrivna i litteraturen • Debut 2-7 dagar efter start av läkemedlet • Förbättras snabbt efter utsättning • Ex. NSAID, antibiotika (> 50 fall), IVIG Likvor-PCR vid meningit • Herpesmeningit - primär cirka 87%, reaktiverad 70 % • VZV-meningit - främst reaktiverad infektion, okänd sensitivitet • Enterovirus - hög sensitivitet • Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag Likvorfynd vid olika virala meningiter Primär Meningit Rekurrent VZV HSM HSM AAM Enterovirus Antal patienter 34 38 27 45 73 Medelålder/år 40(12-94) 37(22-75) 41(22-69) 41(17-88) ND Leukocyter X 106/L 170 415 195 286 91 Mono X 106/L 166 368 190 156 47 Protein g/L 1,070 1,03 0,99 1 0,62 Glukos ND 3,4 3 3,7 ND Laktat ND 2,8 2,1 2,2 ND Franzen-Röhl et al, J Clin Microbiol 2007; Persson et al, J Clin Virol 2009; Glimåker et al, Immunol Infect Dis 1992 Kvantitativ PCR vid HSV-2 meningit Franzen-Röhl et al, J Clin Microbiol 2007 Aurelius et al, SCID, 2002 Clin Infect Dis, in press VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte Antal Antal Persson et al, J Clin Virol, 2009 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö VZV är det virus som påvisas oftast på PCR-laboratoriet i likvor TaqMan PCR introduced Antal patienter Tomas Bergström År Viruslaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Behandling av viral meningit Vid misstanke om primär HSV-2-meningit Om aktuell eller nyligen genomgången primär mukokutan herpes: ge valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg x 3 i.v.) (A III) Vid misstanke om recidiverande meningit orsakad av HSV-2 Om tidigare herpesmeningit eller om >2 misstänkta virala meningiter av okänd genes: erbjud valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/lg x 3 (i.v.) (B III) Vid misstanke om VZV-meningit Överväg valciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg i.v. x 3) (C III) Likvorkoncentrationer av acyclovir hos patienter med MS HSV-1 HSV-2 VZV IC50 in clinical isolates Lycke et al, Antimicrob Agents Chemother 2003 Diagnostik - oklar etiologi meningit och behov av fortsatt utredning Förnyad likvorundersökning • Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat Övrig diagnostik • DT/MRT hjärna • HIV-test • Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor • Diagnostik för CMV, EBV, HHV-6 och eventuellt ytterligare virus på klinisk misstanke • TB-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke • Överväg övriga infektiösa differentialdiagnoser såsom lues, borrelia etc. • Överväg icke infektiösa differentialdiagnoser med provtagning inkluderande likvorelektrofores och -cytologi Initiala symtom lika……… • Vid viral encefalit • Vissa bakteriella encefaliter • Autoimmun/immunmedierad encefalit Initiala symtom vid encefalit Vid ankomst Totalt n=253 % Förvirring/personlighetsförändring Medvetandesänkning Koma Fokala neurologiska symtom Kramper Sepsis Behov av respiratorvård 95 25 5 37 30 3 29 IVA-vårdade 47 Mailles, CID 2009 Initiala symtom vid encefalit Vid ankomst Feber Huvudvärk Kramper Personlighetsförändring Nackstyvhet Fokalneurologi Koma Gastrointestinala symtom Respiratoriska symtom Totalt n=203 % 72 60 52 64 23 36 18 48 20 Graneröd, Lancet Infect Dis 2010 Akut encefalit – Provtagning • DT hjärna akut med i.v. kontrast (om MRT ej tillgänglig) - utföres före LP om fokalneurologi och/eller kliniska tecken till kraftigt förhöjt intrakraniellt tryck. • Lumbalpunktion - Sp-LPK (poly, mono), -glukos, -albumin/protein, -ery, -laktat - Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV-DNA - Sp-bakterieodling - Sp-extrarör (ev. kompletterande analyser) • Annan provtagning - CRP, P-glukos - S-prov till Viruslab till frysning - S-TBE IgM (om säsong) - Luftvägs-PCR (om symptom) - Övriga analyser efter klinik + ev. HIV-test - S-extrarör - F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M) Luftvägs-PCR (multiplex) Viruslaboratoriet i Göteborg: Adenovirus, influensa A + B, parainfluensa 1-3, RSV, metapneumovirus, corononavirus (tre varianter), enterovirus, rhinovirus, mykoplasma, clamydophila pneumoniae Tidsförlopp och diagnostik Förbättrad diagnostik • Agens hittas för närvarande - hos ca 50 % av virala encefaliter - hos ca 70 % av virala meningiter Nya och förbättrade metoder utvecklas fortlöpande Etiologiska studier av encefalit Författare Miller, 1968 Koskiniemi, 1981 Kennard, 1981 Whitley, 1989 Sivertsen, 1996 Studahl, 1998 Rantalaiho, 2001 Kupila, 2006 Mailles, 2009 Graneröd, 2010 n 60 191 60 432 44 27 322 42 249 203 Känd infektiös etiologi 21 % 42 % 36 % 67 % 25 % 52 % 52 % 36 % 52 % 42 % Likvor-PCR vid encefalit • Herpesencefalit - sensitivitet > 95 % • VZV-infektion i CNS - okänt - lägre sensitivitet vid vaskulopati - stroke • Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag EBV DNA i likvor-tolkning EBV DNA hittas i likvor i samband med andra CNS-sjukdomar ex. tuberkulos, bakteriell meningit, HSE etc. Låga mängder - sannolikt reaktivering av oklar signifikans Högre mängder - större sannolikhet för EBVorsakad encefalit EBV DNA i likvor - vilken tröskelnivå? 14 patienter med CNS lymfom (12 HIV, 2 transplanterade) 10 patienter med EBV encefalit (7 immunsupprimerade) 4 patienter med postinfektiösa komplikationer (polyradiculomyelitis, ADEM) Weinberg A et al, Ann Neurol 2002 HHV-6 DNA i likvor-tolkning • HHV-6 DNA hittas i likvor vid/efter primärinfektion i koltålder, vid feberkramper och vid encefalit/myelit, ibland vid annan neurologisk sjukdom • 0.5 % av blodgivare har integrerat HHV-6 Intratekal antikroppsproduktion • Utvärderad vid herpesencefalit (antikropparna kvarstår upp till 11 år) och TBE (antikropparna kvarstår i 84 % efter 1 år) • I viss mån utvärderad för varicella zostervirusinfektioner i CNS • Ej utvärderad för övriga virus Exempel på intratekal antikroppsproduktion (IgG) mot VZV, där mässling används som referensantikropp. ELISA-titrar som mått. Kriterier för positiv diagnos: Likvor/serum (L/S) kvot > 1/80 vid ett tillfälle, eller signifikant titerstegring vid upprepad provtagning VZV L/S akut Kvot: 1/160 L/S Dag 7 Kvot: 1/40 L/S Dag 21 Kvot: 1/20 20/3200 160/6400 Positiv diagnos 320/6400 Positiv diagnos 20/3200 10/3200 Mässling <10/3200 12-04-26 Tomas Bergström, Klinisk Virologi SU/SS Tidsrelation mellan PCR-resultaten och demonstration av intratekala antikroppar mot HSV i prover från 42 patienter med HSE Aurelius, avhandling 1992 Herpesencefalit PCR HSV DNA i likvor kan vara negativt vid herpesencefalit dag 0-3 efter debut av neurologiska symtom Aurelius, Lancet 1991; Guffond, CID 1994; Koskiniemi, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; Studahl, SCID 1998 HSV-1 DNA-mängden relaterat till prognos Positiv korrelation mellan hög mängd och sämre prognos Domingues et al, J Clin Microbiol 1998 Ingen korrelation Hjalmarsson et al, J Neurol 2009 Schloss et al, J Med Virol 2009 CT-hjärna vid herpesencefalit Kan vara negativ de första fem dagarna i upp till 25 % av fallen. Hindmarsh, Acta Radiol Suppl 1986 MR hjärna herpesencefalit Känsligare än CT, men inga jämförande studier finns. Marie Studahl, Infektion SU/Ö 12-04-26 Indikationer för EEG EEG rekommenderas under de första dagarna med huvudsaklig frågeställning, epileptiform aktivitet (AIII) EEG utförs akut vid kramper eller misstanke om icke konvulsiv epilepsi (förvirrad eller medvetandesänkt patient med ”tyst” status epilepticus) (AIII) Prognos herpesencefalit Mortalitet efter 6 månader: 6-15 % Morbiditet 30-50 % moderata sekvele 30-50 % svåra sekvele såsom - minnessvårigheter, - personlighetsförändring, - psykiatriska symtom med depression, oro, sömnsvårigheter Anosmi hos 2/3 Epilepsi Dysfasi . McGrath N, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 Raschilas , Clin Infect Dis 2002. Faktorer associerade med ”delay” till aciklovirbehandling vid herpesencefalit • Allvarlig underliggande sjukdom • Alkoholism • < 10 leukocyter x 106/L i likvor vid ankomst • Delay >1 dygn till första DT/MR hjärna Poissy, Clin Microbiol Inect 2009 Akut encefalit – behandling Virusetiologi sannolikt Aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. i kombination med antibiotikabehandling om bakteriell genes inte kan uteslutas Fas III RCT – Long term therapy of herpes simplex encephalitis: an evaluation of long term valaciclovir (3 months after i.v. therapy 2-3 weeks) • • • • Internationell studie 2000 - 2011 Valaciclovir 2 g X 3 kontra placebo Utvärdering pågår 2/3 av patienterna inkluderade är svenska Kortikosteroider vid herpesencefalit? Bakgrund kortikosteroider - djurstudier • Råttmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCllösning, aciclovir, dexametason eller aciclovir + dexametason • Viral load mättes i hjärnan efter 72 timmar • Viral load mättes i % av NaCl-gruppens viral load. Aciclovirgruppen och aciclovir+dexametason-gruppen skiljde sig inte åt signifikant Thompson et al, J Neurovirol 2000 Bakgrund kortikosteroider - djurstudier • Musmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCllösning, aciclovir, aciclovir + metylprednisolon (1 veckas behandling efter 2 v. acv), ingen behandling • Viral load mättes via hjärnbiopsi 2, 7 och 15 dagar • MR-förändringarna var sigifikant mindre uttalade efter 6 mån i acv + metylpredisolongruppen jämfört med acv • Viral load: aciclovir-gruppen och aciclovir+dexametasongruppen skiljde sig inte åt signifikant Meyding-Lamade et al, J Neurovirol 2003 Bakgrund kortikosteroider human studie • Retrospektiv studie av 45 japanska patienter (17-77 år) med HSE • 22/45 fick kortikosteroider: dexametason 82%, prednisolon 18 % tillsammans med start av aciclovir • Duration av kortikosteroidbehandlingen: 2 dagar - 6 veckor • Ålder, GCS vid ankomst och kortikosteroider var prediktorer för bättre prognos Kamei et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 GACHE-studien • Aciclovir och kortikosteroider vid HSE: multicenter, multinationell, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie • Tyskland, Österrike, Nederländerna • Patienter 18-85 år • Dexametason 40 mg x 1 i 4 dagar eller placebo Martinez-Torres et al, BMC Neurol, 2008 Varicella zostervirus (VZV) Hjärninfarkt/ blödning Encefalit Facialispares Meningoencefalit Ramsay-Hunt syndrom Cerebellit Meningit Hjärnstamsencefalit Myelit VZV-vaskulopati Förloppet sträcker sig över veckor - månader Ibland associerat med herpes zoster oftalmikus Granulomatös angit- carotis, cerebri anterior, cerebri media VZV-vaskulit - ofta multifokalt i mindre kärl VZV-associerad stroke Blåsor saknas i hög utsträckning Patogenes: allt från nekrotiserande arterit med aneurysm till vaskulär ocklusion med eller utan inflammation VZV-DNA påvisats i hjärnans artärväggar Klein-Schmidt-DeMasters, 2001; Gilden, J Neurovirol, 2002 • Astma, allergi mot nötter Status • Somnolent, afebril, ingen • 3 dagar innan hade han nackstyvhet övergående besvär med • Central facialispares, dysfasi balansen och dysartri • Högersidig hemipares, positiv Babinski höger sida. • På morgonen huvudvärk, talsvårigheter, högersidig facialispares och högersidig hemipares MR och MR-angiografi • Lumbalpunktion med tunn nål: • Sp-ery 335 X 10 6 / L • Sp-leuko 34 X 10 6 / L, övervägande mono • Sp-protein 117 mg/L- normal Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Resultat från virologiska laboratoriet och behandling 2 dagar senare: VZV DNA positivt i likvor med PCR Hade haft vattkoppor 2 månader innan insjuknandet, inga aktuella blåsor. Aciclovir i.v påbörjades och fortsatt behandling i 5 dagar. Tillägg av kortison. Sedan valaciclovir peroralt Serologi VZV IgG 3200, ingen intratekal antikroppsproduktion Diagnos: VZV vaskulit i a. cerebri media vä, reaktiverad infektion Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte Antal Antal 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö Ålderfördelning - 97 patienter med VZV DNA i likvor Age Persson A et al, J Clin Virol 2009 VZV-diagnostik • Diagnosen ställs med påvisning av VZV-DNA i likvor med PCR och/eller analys av intratekala antikroppar i likvor (AI). • Vattkoppor, bältros eller fynd av VZV-DNA i hudblåsor ger stöd för diagnosen (CII). Kvantitativ PCR vid olika manifestationer av VZV i CNS-infektion 8 6 PCR-log 6 8 4 2 4 2 Men. Enc. Men.enc. Ramsay 3 Enc.pat. Inf/blödn. Övriga Persson A et al, J Clin Virol 2009 VZV- radiologisk diagnostik • Vid VZV-orsakad encefalit rekommenderas MRT med diffusionssekvenser för att upptäcka ischemiska förändringar (AII). • Vid fynd av ischemi bör angiografisk undersökning utföras (DT-angiografi, MRT-angiografi eller konventionell cerebral angiografi (AII). VZV-behandling • Vid allvarliga CNS-symptom (myelit, encefalit, hjärninfarkt, svåra fall av cerebellit) ges aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. (den lägre dosen till äldre och vid njurinsufficiens) (AIII) i 7-14 dagar (BIII). • Vid vaskulopati/vaskulit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII). • Vid myelit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII). VZV-behandling • Vid kranialnervsengagemang (ex. Ramsay Hunt syndrom) bör behandling ges med antiviralt läkemedel (i svåra fall i.v. aciklovir 10-15 mg/kg x 3, i lindrigare p.o. valaciklovir 1 g x 3 ) och kortikosteroider (BII). • Vid meningit kan valaciklovir 1 g x 3 p.o. i 7 dagar övervägas (CIII). Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit Förnyad likvorundersökning • Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat • PCR - HSV och VZV DNA (bäst utbyte dag 3-7 efter debut av neurologiska symptom) • IgG mot HSV och VZV i likvor och serum (intratekal antikroppsproduktion) tidigast 4-5 dagar efter debut av neurologiska symptom, dock bäst utbyte i sent skede (efter 10 dagar) Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit Vid utebliven klinisk förbättring • Utöver förnyad likvorundersökning och analys av CMV, EBV, HHV-6 och enterovirus på inkomstlikvor och /eller ny likvor • Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor • HIV-test • MRT med diffusionssekvenser • EEG • Intratekala antikroppar mot HSV och VZV i sent skede (dag 10-14) Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit, forts. Överväg även följande • Tb-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke • Diagnostik för mykoplasma, influensa, borrelia, lues och ev. ytterligare virus på klinisk misstanke • Utredning avseende icke infektiösa differentialdiagnoser inkluderande likvorelektrofores och –cytologi Avslutande av empirisk aciklovirbehandling • Negativ PCR för HSV-DNA i likvor 3-7 dagar efter debut av neurologiska symptom och avsaknad av MRT-förändringar förenliga med HSV-encefalit (AII) och • Negativ PCR VZV-DNA i likvor, avsaknad av blåsor och avsaknad av förändringar på MRT med diffusionssekvenser sekundära till VZV-vaskulopati (ischemi, blödning, stroke) (BIII)* *Vid HSE finns data på förekomst och duration av HSV-DNA och antikroppar (se HSE-avsnitt). Liknande studier vid VZV-infektion i CNS saknas. Dock finns studier vid vaskulopati av VZV (se avsnitt VZV). TBE Diagnostiserad TBE År Antalet fall 2004 185 2005 131 2006 163 2007 187 2008 224 2009 210 2010 175 2011 284 TBE-diagnostik Aktuell infektion fastställs med hjälp av påvisning av IgMantikroppar i serum och IgGtiterstegring mellan akut- och konvalescentsera (AI) MRT bör utföras vid svår encefalit av differentialdiagnostiska skäl, men bidrar inte till diagnosen (EII) TBE-hos vaccinerade 27 patienter Medianålder 59 (7-82) år 70 % > 50 år 2-7 doser TBE-vaccin tidigare 70 % hade måttlig till svår encefalit Andersson, Vaccine 2010 TBE-diagnostik Hos vaccinerade individer ställs diagnosen med påvisning av intratekal antikroppsproduktion (AI) Om ospecifika antikroppstitrar misstänks (t.ex. korsreaktion mot andra Flavivirus) skall neutralisationstest (NT) utföras (AI) Andersson, Vaccine 2010 Antikroppssvar TBE-vaccinerade personer > 50 år Lägre antikroppsnivåer hos vaccinerade personer > 50 år 28 dagar efter booster Studiedesign: Booster till personer < 60 år som var vaccinerade 5–7 år sedan och till personer > 60 år som var vaccinerade för 3–7 år sedan Weinberger et al, Vaccine 2010 Antikroppssvar hos ”äldre” efter booster Ingen skillnad mellan unga och äldre vad gäller antikroppsaviditet och ratio neutralisations/Elisa titer (funktionell aktivitet) Stiasny et al, Plos One 2012 TBE – Behandling och profylax • Specifik antiviral behandling saknas • Värdet av antiinflammatorisk behandling är hittills inte tillräckligt utvärderad • Vaccin rekommenderas som preexpositionsprofylax (AII) • Postexpositionsprofylax med vaccination rekommenderas inte (EII) West Nile encephalitis Flavivirus Reservoir: vilda fåglar (> 200 olika arter) Vektor: mygga (culex pipiens, aedes vexans, anopheles) Epidemiologi: Afrika, Västra Asien, Mellanöstern, 90talet Europa: Rumänien, Tjeckien Utbrott i New York 1999: 62 fall, 7 döda 2002: 4161 fall, 277 döda i USA. 2003: 2866 fall, 264 döda Klinik: Meningit, meningoencefalit, encefalit, myelit, Guillain-Barre´ Hematogen spridning till hjärnan Behandling: Symtomatisk. Specifikt immunglobulin och INF-alfa prövas i studie.Vaccinstudier pågår. 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö West Nile transmission 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö 12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö West California encephalitis Nile St Louis encefalit Western och Eastern equine encefalit West Nile West Nile Rift valley fever Japansk B-encefalit Murray Valley Och mycket, mycket mera Övriga ubella r , t i t o r vovirus a r p a , p i l l i h b c Mo r virus o o n e d a lavirus, a m u u P B19 B tioner s k e e f p n r i e H la CNS a r i v a k ems Icke inh oser n g a i d l ntia noser Differe g a i d l a i fferent i d a s ö i noser g a i d l Infekt a i fferent i d a s ö i ekt Icke inf Diagn ostik Virolog isk dia gnostik Neuro ra d i o l o gi Neuro fysiolo gi Uppfö ljning Neuro rehabi litering Smitts kydd Tack till de externa experterna • • • • • • Docent Claes Ahlm, Puumalavirus Med. dr Leif Dotevall, Infektiösa differentialdiagnoser Docent Karin Eeg-Olofsson, Neurofysiologi Professor Sten Fredrikson, Icke infektiösa differentialdiagnoser Docent Kari Johansen, Smittskydd Professor Magnus Lindh och professor Tomas Bergström, Virologisk diagnostik • Docent Anders Lilja, Neuroradiologi • Med. dr Thomas Lindén, Neurorehabilitering • Med. dr Anders Lundqvist, Parvovirus B19 Hur bedöma HHV-6 DNA i likvor? Låg mängd - oklar signifikans? Reaktivering vid andra tillstånd? Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA? Tecken på virusreplikation och infektion i CNS? Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA Två olika virus: - HHV-6 A - HHV-6 B Variant A och B kan integreras i telomererna Variant B är associerat till sjukdom: exantema subitum, CNS-manifestationer Om fynd av HHV-6 DNA i likvor 1. PCR HHV-6 A eller B (finns ej i Sverige f.n.) 2. Analysera kvantitativ PCR HHV-6 i serum, blod och likvor Tecken på integrerat virus - återfinns hos cirka 0.5 % av blodgivare Samråd med kunnig virolog och VPG-läkare 3. Kvantitativ PCR HHV-6 i serum och blod från föräldrarna - nedärvs 4. Behandling leder inte till sänkta värden vid integration Leong J Med Virol, 2007; Clark et al, Herpes 2008 Vad kan EEG ge för information? • Indikera herpesencefalit med PLED´s= periodic lateralised epileptiform discharges (cirka 1/3 vid HSE) • Utesluta pågående epileptiform aktivitet • Avslöja fokalitet tydande på fokal encefalit innan CTförändringar ses (vid HSE – 90 % temporala lesioner) • Avslöja status epilepticus hos medvetslös patient Anti-epileptiskt profylax? Krampanfall vid encefalit Specifika studier saknas Initiala krampanfallet behandlas symptomatiskt - bensodiazepiner, fosfenytoin Vid status epileptikus – patienten till IVA för sövning Antiepileptika insättes profylaktiskt om - epileptisk aktivitet på EEG - om ett andra krampanfall uppträder (BIII) Vid herpesencefalit - 6-12 månaders profylax Profylaktisk antiepileptika Generaliserat anfall - valproat (Ergenyl, Absenor, Orfiril) 300 mg x 2-3 p.o Fokalt anfall - karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil) 100 mg x 2-3 p.o 2:a handsmedel: lamotrigin (Lamictal) Hur vanligt är kramper vid herpesencefalit ? I akutskedet har 33-67% av patienterna kramper Svensk retrospektiv studie av herpesencefaliter 1990-2001 236 hade verifierad herpesencefalit vilket motsvarar 1 - 2.2 / miljon inv./år 33 patienter avled (14 %) Av de överlevande hade 24 % ett vårdtillfälle med huvuddiagnos epilepsi (median 9.3 månader efter herpesencefalit). 30% av dessa hade inte kramper under akutskedet Hjalmarsson, CID 2007 CNS-infektioner – neurologisk och kognitiv bedömning på Infektion • Läkare: Utför neurologstatus regelbundet under vårdtiden, minst 1 gång per vecka.Utför Mini Mental Test (MMT) när det akuta sjukdomstillståndet är över. • Sjuksköterska: Efterhör med anhöriga tidigare funktions- och aktivitetsnivå, personlighet etc. • Neurologkonsult: Om neurologiska symtom i status, ex. pares, dysfasi, tremor, desorientering eller kramper. • Arbetsterapeut: När det akuta sjukdomstillståndet är över för intervju/bedömning av patientens kognitiva förmåga och aktivitetsstatus, ex. ADL- och köksbedömning eller kognitiva tester. • Kontakt med kurator, logoped eller psykiatrisk bedömning kan bli aktuellt. • Sjukgymnast: Utför så snart som möjligt bedömning av motorik, rörlighet, förflyttningar, balans, styrka, koordination och fysisk förmåga. • Inför utskrivning: På planeringsronden diskuteras lämplig vårdnivå och fortsatta rehabiliteringsåtgärder utifrån teamets och övriga konsulters bedömningar. • Läkaren beslutar om konvalescentdiagnostik (lumbalpunktion samt serumprover) vid återbesök om etiologin är okänd. Immunmedierad encefalit? - Kan vara associerat med olika maligna sjukdomar - Avsaknad av maligna celler i likvor och hjärna - Patologi: neuronal förlust, glios, inflammatoriska celler - Autoimmun hypotes - Förekomst av autoantikroppar Paraneoplastiska centrala neurologiska syndrom Encefalomyelit Limbisk encefalit Hjärnstamsencefalit Cerebellär degeneration Giometto et al, Arch Neurol 2010 Autoantikroppar - Hu-antikroppar - Yo-antikroppar - CV2-antikroppar - Ri-antikroppar - Amphiphysin-antikroppar - Tr-antikroppar - Ma2-antikroppar - CAR-antikroppar - VGCC-antikroppar - Zic4-antikroppar - GAD-antikroppar - NMDA-Receptor-antikroppar - Voltage-gated potassium channel antikroppar Graus et al, JNNP 2004; Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008 Vilka maligniteter? Småcellig lungcancer Ovarial cancer Bröstcancer Icke-småcellig lungcancer Non-Hodgkinlymfom Hodgkinlymfom Thymom Prostatacancer Giometto et al, Arch Neurol 2010 Symtom - NMDA-receptor encefalit • • • • • Feber, huvudvärk 20% Psykiatriska symtom 77% Kognitiva symtom 91% Kramper 82% Dyskinesi, orofacial, koreoatetos, dystoni, muskelrigiditet (85%) • Autonom instabilitet 72% • Central hypoventilation Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008; Irani et al, Brain 2010 Hur vanligt är immunmedierad encefalit ? 8 % i den brittiska studien av encefaliter hade autoantikroppar i likvor Kliniska tecken på limbisk encefalit med psykiska symtom Mindre uttalad feber Lägre celltal Ofta kramper Graneröd et al, Lancet Infect Dis 2010