Examensarbete i biologi, naturvetenskapliga fakulteten, Lunds universitet
Kan immunförsvaret trimmas att själv bota cancer
Birgit Janicke
En tumör består av cellkloner som fått vissa mutationer i cellcykelreglerande gener. Dessa
mutationer gör så att cellerna blir okänsliga för kroppens signaler om hur de ska fungera och
dela sig. Tumörcellernas evolution påminner om bakteriernas och användandet av cellgifter i
cancerbehandling kan leda till resistens precis som penicillin kan leda till resistenta bakterier.
Detta är en av anledningarna till att forskarna nu försöker hitta nya sätt att behandla cancer på.
En metod att behandla cancer på är anti-angiogenes vilket innebär att blodtillförseln till
tumören stryps. Denna har sofistikerat nog anammat kroppens sätt att bilda nya blodkärl för
att kunna växa. Tumörernas blodkärl är lite annorlunda än normala och detta försöker man
utnyttja då man ska hitta läkemedel som specifikt angriper tumörkärlsceller. CA4P
(Combretastatin A4) är ett sådant ämne och vi ville undersöka om det även verkar på
immunförsvarets celler.
Anledningen till att forskarna ville undersöka detta var att de testat immunisering (ett slags
vaccinering) i kombination med medlet i råttor som hade en tumör. De mätte sedan
tumörstorleken efter en tid och de såg att tumörerna hade minskat i storlek. Denna minskning
var mycket större än vid enbart immunisering eller CA4P-behandling. Vid immunisering
aktiveras immunförsvarets celler, de vita blodkropparna. En sorts immuncell som heter
dendritisk cell äter upp bitar av antigenet man immuniserat med. Dessa bitar visar den upp för
andra immunceller som har till uppgift att förstöra cancerceller, T-celler: T-hjälpar-celler och
T-mördarceller. Dessa aktiveras i samband med presentationen och aktiverar i sin tur
makrofager. Vid en immunreaktion som inte orsakas av tumörer, utan t.ex. bakterier varar
aktiveringen så länge som infektionen varar. Om tumören har vuxit till sig så pass mycket att
immunsvaret inte lyckats förstöra den, fortsätter aktiveringen men nu är makrofagernas
aktivitet, som består av att utsöndra giftiga ämnen, riktad mot T-celler istället. Detta leder till
att immunförsvaret försvagas. Tumörerna kan dessutom ändra på immuncellernas aktiviteter
så att de själva undgår att förstöras och de förmår makrofager att hjälpa tumörceller att dela
sig.
Tumören styr på detta vis om hela kroppens program för att försvara sig. Detta kallas
immunsuppression. Tumörceller utsöndrar ämnen, cytokiner som verkar hämmande på bl.a.
T-celler och makrofager. Både T-celler och makrofager har till uppgift att förstöra tumörceller
genom att utsöndra giftiga ämnen. När de hämmande cytokinerna har börjat produceras av
tumören minskar makrofagernas och T-cellernas giftproduktion.
I detta projekt skulle vi testa om CA4P, ett medel som från början är ett naturläkemedel från
ett afrikanskt pilträd, Combretum Caffrum, kunde upphäva tumörens hämmande verkan på
immunförsvaret. Vi mätte musmakrofagers produktion av gift, i form av kväveoxid (NO) vid
olika koncentrationer av medlet i provrör. Resultaten visade att om man tillsätter en cytokin
som tumörer själva använder för att minska NO-produktionen börjar makrofagerna åter
producera NO. Ju högre koncentration av CA4P, desto större NO produktion. Om detta
fungerar i kroppen också, kan CA4P kanske bli framtidens läkemedel mot cancer genom att
det förmår makrofagerna att göra sitt jobb och förstöra tumörceller.
Swedish official title: Effekten av Combretastatin A4P på makrofagmedierad
immunosuppression
Swedish credits: 20p
E-mail address of first author: [email protected]
Supervisor: Eva Dahlén, Section for tumor immunology, Dep. of cell and molecular biology
Submission date/time: 2002-05-02
Examensarbete i biologi, naturvetenskapliga fakulteten, Lunds universitet
The effect of Combretastatin A4P on macrophage mediated
immunosuppression
Birgit Janicke
Biology
Spring 2002
Abstract in English
Combretastatin A4 (CA4P), a derivative of a natural willow tree substance, is a potent antineo vasculature agent. In this study, we investigated whether CA4P also is capable of
modulating the immune system in vitro, by altering the NO production by the macrophages.
Results of the study indicated that PEC macrophages were less sensitive to CA4P toxicity
than lymphocytes. We were unable to demonstrate any potent effect of NO production by
CA4P with an interesting exception. When TGF-b was present in the culture, the NO
production decreased significantly. With CA4P added to the media, there seemed to be an
antagonizing effect accomplished by this drug. The NO amount was increasing in response to
increasing CA4P concentration. Where TGF-b induced inhibition of NO production by the
macrophages, CA4P restored the NO amounts produced. Because previous research has
suggested that macrophages are induced to produce non-toxic TGF-b and downregulate NO at
the tumor site to maintain a non-tumorcidal immuno suppression, the reversal of this effect
could be a potent strategy to restore the macrophage induced lysation of tumors.
Abstract in Swedish
Effekten av Combretastatin A4P på makrofagmedierad
immunosuppression
Combretastatin A4P (CA4P), ett derivat av en naturlig substans från ett afrikanskt pilträd, är
en effektiv substans mot neovaskulatur. I denna sudie undersökte vi om CA4P även kan
modulera immunförsvaret in vitro, genom att ändra makrofagernas NO produktion. Resultaten
av studien indikerade att CA4P är mindre toxiskt för peritoneala exudatceller (PEC) än för
lymfocyter. Vi såg inte någon potent effekt av CA4P på NO produktionen men det fanns ett
intressant undantag. När vi hade tillsatt TGF-b till kulturer och NO produktionen hade
minskat drastiskt, så återställde CA4P NO produktionen. Det verkade som om drogen hade en
TGF-b antagoniserande effekt. NO produktionen ökade med ökande CA4P koncentration. Där
TGF-b inhiberade NO produktion hos makrofager, återställde CA4P mängden producerad
NO. Eftersom tidigare forskning har indikerat att makrofager kan bli inducerade till att
producera icke toxisk TGF-b och nedreglera NO produktionen vid tumorsiten för att bevara
en icke tumorcidal immunsuppression, kan reversering av denna effekt vara en möjlig strategi
för att återställa makrofagernas lysering av tumörceller.
