Anxiolytika = ångestdämpande medel

Tandläkarutbildningen T9 – Klinisk Farmakologi
– HT 2012
Självstudiematerial – NEUROPSYKOFARMAKA OCH LÄKEMEDEL
VID PARKINSSONS SJUKDOM
Anxiolytika, sedativa och hypnotika
Anxiolytika = ångestdämpande medel
Sedativa (ataraktika) = lugnande medel
Hypnotika = sömnmedel
Ångesttillstånd hos människa – ex:
 Generaliserad ångest
 Panikångestattacker
 Specifik fobi
 Post-traumatisk stress
 Ångest vid utmattningsdepression
Grupper av läkemedel

Bensodiazepiner – t ex diazepam (Stesolid), oxazepam (Sobril), midazolam
(Dormicum) och flunitrazepam (Rohypnol). I tandläkarpraxis används framför
allt diazepam för ångestdämpande premedicinering och midazolam som
sederande medel i samband med ingrepp i munhålan.

Bensodiazepinbesläktade medel – t ex Zopiklon (Imovane) och Zolpidem
(Stillnoct). Användes som sömnmedel.

Barbiturater – anv tidigare som sedativa/hypnotika – användes numera endast
som antiepileptika (t ex fenobarbital) och som narkosmedel (tiopental).

Serotonin (5HT1A-receptor)-agonister – Buspiron (Buspar). Användes som
ångestdämpande medel.

Övriga
1
o
o
o
o
o
Hydroxizin (Atarax)
Promtetazin (Lergigan)
Klometiazol (Hemineurin)
Propiomazin (Propavan)
Valeriana
Alkohol – världens mest använda ångestdämpare?
Betablockare kan användas för att kupera stress-symptom i form av hjärtklappning,
tremor etc. och därigenom ge viss ångestdämpning.
Antidepressiva, SSRI och TCA, spec Klomipramin (Anafranil) ger ångestdämpning på
sikt, dvs efter några veckors behandling, men brukar inte räknas som anxiolytika.
Bensodiazepiner har (möjligen med undantag för alprazolam) å andra sidan inte
antidepreessiv effekt.
Bensodiazepiner faciliterar GABA:s effekt på GABAA-receptorn genom att binda till
en annan bindningsplats på GABAA-receptor/kloridkanal-komplexet (alloster
påverkan) – ger ökad GABA:erg hämning.
Antagonist – flumazenil (Lanexat)
Inversa agonister är ångestframkallande
Det är ännu oklart om det finns endogena substanser som utövar effekter via samma
bindningsplatser som binder bensodiazepiner – peptider, steroidmetaboliter,
bensodiazepinlika substanser??
Huvudeffekter av bensodiazepiner:
 Minskad ångest och aggression
 Sedering och sömninduktion
 Minskad muskeltonus
 Kramplösande – kan anv vid status epilepticus
 Minnesförlust – jfr flunitrazepam (Rohypnol) i samband med brott
De olika bensodiazepinerna skiljer sig åt ffa beträffande farmakokinetik – många
genomgår både fas I- och fas II-reaktioner – vissa har aktiva metaboliter efter fas I –
utsöndras till slut med urinen som glukuronider - halveringstiderna varierar för såväl
modersubstanserna som metaboliterna – många bensodiazepiner är kraftigt lipofila
och kan ansamlas i fettväv vilket kan bidra till ”hang over”.
Bensodiazepiner med kort halveringstid kan användas som insomningsmedel och de
med längre halveringstid som ångestdämpare.
Äldre personer visar ofta förlångsammad metabolism av bensodiazepiner (ffa fas I) –
kan leda till förvirring om inte dosen sänks/preparaten sätts ut.
2
Biverkningar vid terapeutiska doser:
 Trötthet
 Minskad andel REM-sömn
 Förvirring
 Minnesstörning
 Försämrad koordinationsförmåga
Bensodiazepiner och bilkörning hör inte ihop!
Relativt låg toxicitet vid överdosering – vid kombination med alkohol kan dock
livshotande andningsdepression uppkomma – antidot: flumazenil (Lanexat) - har kort
halveringstid varför upprepade doser ofta måste ges.
Bensodiazepiner är beroendeframkallande – efter någon veckas användning
uppkommer abstinenssymptom vid utsättande: ångest, tremor yrsel etc
Barbiturater binder till en annan bindningsplats på GABAA-receptor/kloridkanalkomplexet än bensodiazepiner – har hög akut toxicitet och ger kraftig enzyminduktion
- används inte längre som sömnmedel men däremot som antiepileptika och
narkosmedel (spec för att inleda narkos)
Zopiklon (Imovane), Zolpidem (Stillnoct) och Zaleplon (Sonata) – binder också till
en annan bindningsplats på GABAA-receptor/kloridkanal-komplexet än
bensodiazepiner – används som insomningsmedel - har mycket kort halveringstid,
påverkar sömnmönstret mindre än bensodiazepiner och ger minimal hang over.
Buspiron (Buspar) kan användas vid generaliserad ångest men fungerar ej vid
panikattacker – effekten kommer först efter några veckors behandling.
Antidepressiva läkemedel
Depressionssjukdomar – uppdelningar förekommer på olika grunder t ex:
 Unipolär – bipolär
 Reaktiv - endogen
 Atypisk
 Depression med melankoli
Monoaminhypotesen – farmakologiska evidens:
 TCA, SSRI
 MAO-hämmare
 Reserpin
 Alfa-metyl-tyrosin
 Alfa-metyldopa
 ECT
 Tryptofan
3
Grupper av läkemedel

Selektiva serotoninupptagsblockerare (SSRI) – t ex citalopram (Cipramil),
paroxetin (Seroxat), fluvoxamin (Fevarin), sertralin (Zoloft), fluoxetin (Fontex,
Prozac) och escitalopram (Cipralex)

Tricykliska antidepressiva (TCA) - t ex imipramin (Tofranil), klomipramin
(Anafranil) och amitriptylin (Saroten, Tryptizol)

Monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare) – t ex moklobemid (Aurorix)

Litium

Övriga
o Venlafaxin (Efexor)
o Mianserin (Tolvon)
o Mirtrazapn (Remeron)
o Reboxetin (Edronax)
o Johannesört – obs enzyminduktion
Den antidepressiva effekten uppkommer först efter flera veckor – sekundära effekter
– receptoradaptation etc viktiga för den terapeutiska effekten?
SSRI är har inte bättre antidepressiv effekt än TCA, men färre biverkningar och är
mindre toxiska vid överdosering.
Svårt att visa terapeutisk effekt av antidepressiva i kliniska prövningar - effekten av
placebo ska inte underskattas!
Antipsykotiska läkemedel - neuroleptika
Dopaminhypotesen för psykossjukdomar – farmakologiska evidens
 Amfetamin
 Apomorfin och bromocriptin
 Reserpin
 Korrelation D2-receptorblockad och antipsykotisk effekt för antipsykotiska
läkemedel
Andra hypoteser – glutamat, serotonin m fl.
Tre dopaminsystem i hjärnan:
 Neonigrostriatala
 Mesolimbocorticala – av störst betydelse för den antipsykotiska effekten av
neuroleptika.
 Tuberoinfundibulära
4
Grupper av läkemedel
Typiska antipsykotiska läkemedel – t ex
 klorpromazin (Hibernal)
 haloperidol (Haldol)
 Tioridazin (Mallorol)
Atypiska – ger mindre uttalade extrapyramidala symptom – effekt på negativa
symptom – t ex:
 Klozapin (Leponex)
 Risperidone (Risperdal)
Alla antipsykotiska läkemedel blockerar D2-receptorer – de flesta påverkar även
andra monoaminreceptorer och ytterligare andra receptorer.
Den antipsykotiska effekten uppkommer först efter flera veckor – sekundära effekter
– receptoradaptation etc är sannolikt viktiga för den terapeutiska effekten.
Extrapyramidala biverkningar av neuroleptika
 Akuta dystonier och Parkinsonlika symptom
 Tardiva dyskinesier
Övriga biverkningar
 Gynekomasti och laktation pga ökad prolaktinproduktion
 Muntorrhet och synstörningar pga antikolinerga effekter
 Hypotension pga av alfaadrenerg blockad
 Agranulocytos av vissa medel
 Leukopeni av Klozapin
Flera neuroleptika har antiemetisk effekt vilket kan utnyttjas terapeutiskt vid
cytostatikabehandling etc
Medel vid Parkinsons sjukdom
Vid Parkinsons sjukdom är de nigroneostriatala dopamin-neuronen degenererade.
Det tre huvudsymptomen vid Pakinsons sjukdom är
 Hypokinesi (minskade viljemässiga rärelser)
 Tremor (darrningar)
 Rigiditet (ökat motstånd i muskulaturen vid passiva rörelser)
Grupper av läkemedel.
 L-dopa (levodopa) – omvandlas till dopamin efter att det har passerat
blodhjärnbarriären och förstärker den dopaminerga transmissionen i striatum.
Effekten av L-dopa minskar och blir mer kortvarig i takt med att fler
dopaminproducerande nervceller dör.
 Perifert verkande dopadekarboxylashämmare, t ex benserazid och Karbidopa
– ges i kombination med L-dopa, ibland i samma tablett (t ex Madopark) minskar omvandlingen av l-dopa till dopamin och noradrenalin utanför CNS.
Därigenom kan biverkningarna l-dopa begränsas.
5




Katekol-O-metyltransferas (COMT)-hämmare, entakapon (Comtess) och
tolkapon (Tasmar) – hämmar nedbrytningen av dopamin (och andra
monoamaminer)
Monoaminoxidas (MAO)-hämmare, Selegilin (Eldepryl) och rasagilin (Azilect),
hämmar nedbrytningen av dopamin.
Dopamin-receptoragonister, bromokriptin (Pravidel), kabergolin (Cabaser),
ropinirol (Requip) och pramipexol (Sifrol). Dessa medel verkar i olika hög grad
på D2- och D3- receptorer.
Anikolinergika – vid läkemedelsutlöst Parkinsonism.
Ernst Brodin, september 2011
6