Torben Ek Barnonkologikursen, nov 2015 Strängnäs Rekommenderad li=eratur Guideline for the PrevenBon of Acute Nausea and VomiBng Due to AnBneoplasBc MedicaBon in Pediatric Cancer PaBents Pediatr Blood Cancer 2013;60:1073–1082 Dupuis, L. L., Boodhan, S., Sung, L., Portwine, C., Hain, R., McCarthy, P. and Holdsworth, M. (2011), Guideline for the classificaBon of the acute emetogenic potenBal of anBneoplasBc medicaBon in pediatric cancer paBents. Pediatr. Blood Cancer, 57: 191–198. doi:10.1002/pbc.23114 Recent developments in the prevenBon of chemotherapy-­‐induced nausea and vomiBng (CINV): a comprehensive review. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1081-­‐90. doi: 10.1093/annonc/mdv138. Epub 2015 Mar 9. 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 2 DefiniBoner Illamående • SubjekBv känsla • Små barn svårt a= förklara ”dålig i magen” ma= • Autonoma symtom (blek, sve=, salivering) • Nedsa= apBt • Förvärras oga med Bdens 15-­‐11-­‐11 Kräkningar • Kväljningar • Ska=ningsskala (Face-­‐
scale) • Dagbok Torben Ek BCF 3 Behandlingsmål? • ”0-­‐vision” – 0 kräkningar – 0 illamående – 0 extra anBemeBka – Normal apBt • Strukturerad terapi enl riktlinjer 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 4 Konsekvenser av CINV •
•
•
•
•
•
•
•
•
Vätske-­‐ och elektrolytrubbningar Trö=het Ap23örlust Dåligt nutri2ons2llstånd Viktnedgång Tillväxtstörning Depression, sänkt livskvalitet Mer cytostaBka-­‐toxicitet (?) Dålig behandlingsföljsamhet 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 5 CNS Cortex (Psykologiska faktorer) Substans P (NK1-­‐
receptorer) Labyrint-­‐sBmuli Lukt Smärta Högt ICP Kräkcentrum (FormaBo reBcularis?) Gastroint mediatorer Illamående (vagus) (serotonin, Ach, histamin, dopamin) CTZ = Chemo trigger zone Area postrema (fenestrerade kapillärer) CytostaBka 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 6 EBologi och riskfaktorer ! AnBcipatoriskt illamående ! Känd rörelsesjuka ! Psykologiska faktorer (oro, ångest) ! Smärta, dåligt at ! Uremi ! ObsBpaBon ! Flickor ! Tonåringar ! CNS-­‐tumörer (särskilt BS) ! Strålbeh mot CNS ! Elektrolyt eller vätskerubbningar 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 7 Emetogen potenBal (POGO Guideline for classificaBon of the acute emetogenic potenBal) KombinaBoner kan ge ökning (ex doxo+cyklo) Många nya LM är oklassificerade LÅG (<30% emesis utan profylax) Asparaginase Etoposid Mitoxantrone Topothecan Bleomycin VincrisBn VinblasBn IT MTX 15-­‐11-­‐11 MEDEL (30-­‐90% emesis) Doxo-­‐/dauno-­‐/idarubicin Cyklofosfamid <1000 mg/
m2 Cytarabin <3 g/m2 Clofarabin Ifosfamid Irinothecan Busulfan LomusBn (CCNU) HD MTX <12 g/m2 Temozolomide oralt Intrathecal trippelbeh Torben Ek BCF HÖG (>90% emesis utan profylax) CisplaBn CarboplaBn Cyklofosfamid >1000 mg/m2 Ifosfamid Cytarabin 3g/m2 Dacarbazin AcBnomycin-­‐D KarmusBn (BCNU) 250 mg/m2 Thiotepa >300 mg/m2 8 CINV olika mönster • ANTICIPATORISKT: – hela behandlingsperioden – Förväntansillamående är e= resultat av misslyckad anBemeBkabeh • AKUT: 0-­‐24 h – Serotonin, dopamin och substans P • FÖRDRÖJT: 2-­‐10 dagar – Substans P 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 9 Transmi=orer och läkemedel Prometazin (Phenergan®) Postafen 5HT3-­‐antagonister Histamin Serotonin Prometazin olanzapin CTZ Acetylkolin Dopamin ? Substans P Aprepitant (Emend®) 15-­‐11-­‐11 ? Metoklopramid (Primperan®) Betapred BDZ (Temesta) Torben Ek BCF 10 PrevenBon • Bä=re än behandling. Var akBv från början av kur 1! • Minska psykologiska faktorer. Görs bäst genom a= förebygga CINV • Behandla smärta och förstoppning • Undvik stress • Undvik starka lukter • Förströelse (video, musik, spel etc) • Låt barnet välja vad det vill inta per os 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 11 Behandlingstrappa GENOMBROTT Prometazin Bensodiazepin Aprepitant (>12 år) Steroider 5HT3-­‐antagonist Hög Medel-­‐hög Låg-­‐medel EMETOGEN POTENTIAL 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 12 Farmakologisk behandling o
o
o
o
o
Kombinera preparat med olika verkningsmekanism Anpassa Bll individuell risk för illamående Förebygg anBcipatoriskt och fördröjt illamående Blockera receptorn före frisä=ningen av mediatorer 5HT3-­‐antagonister (ondansetron, granisetron, palonosetron) o
o
o
o
Olika affinitet för receptorer Olika farmakokineBk Olika metabolisering i levern Det kan vara värt a= prova olika preparat vid terapisvikt o Dopamin-­‐antagonister (metoklopramid, metopimazin, Esucos avreg) o CorBcosteroider (dexametason) komb med 5HT3 o Substans P-­‐antagonister (aprepitant) >18 (12) år komb med 5HT3 + steroider 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 13 o Bensodiazepiner Ska vi använda onda citroner? 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 14 Vilken 5HT3-­‐rec antagonist? Ondansetron – 5 mg/m2 (max 8 mg) alt 0.15 mg/kg var 4:e h (max 32 mg/d)?? (Jag brukar ge 5 mg/m2 före och sedan var 8-­‐12:e Bmma) – T0,5 2,5-­‐3 h Granisetron – 40 microg/kgx1 (max3mg) alt 20mcg/kgx2 – T0,5 10-­‐12 h – Mindre risk för metaboliseringsproblem via CYP2D6 Palonosetron (Aloxi®) – 20 microg/kg (>1 mån) dosen kan upprepas dag 3 vid fortsa= beh FASS – T0,5 21-­‐37 h – CYP2D6 (CYP3A4) – Blockerar 5HT3-­‐receptorerna starkare – Påverkar även fördröjt illamående 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 15 Biverkningar 5HT3-­‐rec antagonister •
•
•
•
Huvudvärk, yrsel (ökad risk vid snabb inj) Trö=het Förstoppning QT-­‐prolongering: (minskad risk vid långsam inf) – FörsikBghet Bll pat med känd QT-­‐prolongering, hjärtsvikt, rytmrubbningar, elektrolytstörning, komb med andra lm med QT-­‐prolongerande effekt • Serotonergt syndrom vid samBdig beh med SSRI (ondan-­‐/palono-­‐setron) 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 16 Dexametason Doser: – Högemetogen beh: 6 mg/m2 x 4 (?) – Moderat emetogen beh: >0.6 m2: 4 mg x 2 <0.6 m2: 2 mg x 2 – Halvera dosen om samBdigt aprepitant pga enzymhämning Biverkningar CNS-­‐tumörer? Steroid-­‐sparande regimer 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 17 Aprepitant (Emend®) AddiBv effekt på akut och sent CINV Dos 125+80+80 mg (80+40+40 <40 kg) Finns även i v beredning (Ivemend®) Metaboliseras via CYP3A4, risk för ökad tox / sämre effekt av många cytostaBka ?? • Irinothecan-­‐tox ökar • InterakBoner med orala läkemedel med smalt terapeuBskt fönster (ciclosporin, tacrolimus,..., fentanyl, -­‐azoler, makrolider, warfarin, midazolam) • Oral dexametason-­‐dos minskas med 50% •
•
•
•
15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 18 Genombro=sillamående -­‐ Har man följt behandlingsguiden? -­‐ Bensodiazepin (diazepam) -­‐ Prometazin Phenergan 25 mg/ml -­‐ 0.2-­‐0.5 mg/kg max var 6:e h -­‐ Lergigan 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 19 Hög emetogen risk Steroider Bllåtna >12 år 5HT3-­‐antagonist + Steroider + Aprepitant (om ej KI) 15-­‐11-­‐11 Steroider KI <12 år 5HT3-­‐antagonist + Steroider Torben Ek BCF 5HT3-­‐antagonist + Prometazin ? BDZ ? 20 Medelhög emetogen risk 15-­‐11-­‐11 Steroider Bllåtna Steroider KI 5HT3-­‐antagonist + Steroider 5HT3-­‐antagonist Palonosetron ? Torben Ek BCF 21 ”Emerging drugs” • Netupitant/palonosetron (NEPA) – SubstansP+serotonin-­‐antagonist.Första kombinaBonspreparatet, i vuxenstudier var NEPA
+DEX överlägset PA+DEX med 90% utan illamående! • Rolapitant – NK1-­‐receptorantagonistmedT0,5=180 h • Olanzapine (Zyprexa®) – NeurolepBkum med bred receptorantagonism (DA,
5HT, Ach, H) • Cannabioider – Nabilone 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 22 An2eme2cs: American Society of Clinical Oncology Focused Guideline Update (15-­‐11-­‐11) • Recommenda2ons All paBents who receive highly emetogenic chemotherapy regimens (including anthracycline plus cyclophosphamide) should be offered a three-­‐drug combinaBon of an NK1 receptor antagonist, a 5-­‐HT3 receptor antagonist, and dexamethasone. The oral combinaBon of netupitant and palonosetron plus dexamethasone is an addiBonal treatment opBon in this se{ng. 15-­‐11-­‐11 Torben Ek BCF 23
