Behandling av multiresistenta
gramnegativa bakterier
Thomas Tängdén
Malin Vading
Infektionsveckan i Karlskrona 170519
www.strama.se
”Handläggning av infektioner orsakade av ESBL-producerande
Enterobacteriaceae och karba-R gramnegativa bakterier”
Arbetsgrupp
Thomas Tängdén, Akademiska Sjukhuset, Uppsala
Daniel Bremell, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg
Christian Giske, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Charlotta Hellbacher, Universitetssjukhuset Örebro
Gisela Otto, Skånes Universitetssjukhus, Lund
Malin Vading, Danderyds sjukhus, Stockholm
Andreas Winroth, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Arbetsgrupp
Thomas Tängdén, Akademiska Sjukhuset, Uppsala
Daniel Bremell, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg
Christian Giske, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Charlotta Hellbacher, Universitetssjukhuset Örebro
Gisela Otto, Skånes Universitetssjukhus, Lund
Malin Vading, Danderyds sjukhus, Stockholm
Andreas Winroth, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Kliniska isolat av ESBL E. coli och
känslighet för antibiotika
Antibiotikum
Nitrofurantoin
Mecillinam
Ciprofloxacin
Trimetoprim
Amoxi-klav
Fosfomycin
Källa: FoHM
S%
>90
>90
30
35
50
>90
ESBL-cystit
• Pivmecillinam 400mg x 3
• Nitrofurantoin 50mg x 3
i 5-7d (kvinnor), 7d (män)
ELLER
• Amoxicillin/klavulansyra 875mg/125mg x 3 i 5-7 d
• Fosfomycin 3g x 1 (okomplicerad hos kvinnor), 3
doser för övriga
När beakta resistenta bakterier
vid empirisk behandling?
Överväg behandling
som täcker MDR
gramnegativa bakterier
Välj preparat beroende
på trolig infektionslokal,
patogen och
resistensläge
Hög
Risk för MDR
gramnegativa
bakterier
Låg
Standardterapi oftast
tillräcklig
Välj preparat beroende
på trolig infektionslokal,
patogen och
resistensläge
Låg
Allvarlighetsgrad
Hög
Bärarskap : virulens - duration
• Bärarskap - lågvirulenta stammar
• Vanligen kort bärarskapstid (<några månader)
Ruppé et al, CID 2015. High Rate of Acquisition but
Short Duration of Carriage of Multidrug-Resistant
Enterobacteriaceae After Travel to the Tropics
Terapisvikt mecillinam och ESBL trots
känslig stam
• Kan vara kopplat till MIC-värden nära
brytpunkten
• Byt behandling om p.o. alternativ finns
• Sammanställning av nationell
multicenterstudie pågår
ESBL-pyelonefrit
• Behandling utifrån resistensbesked
– Ciprofloxacin
– Trimetoprim-sulfa
Kliniska
studier
saknas
god effekt om känslig stam
– Ceftibuten? 400 mg x 2
– Pivmecillinam 400mg x 3 i 10-14 d?
– Amoxicillin/klav 850/125mg x 3 i 10-14 d?
– Ertapenem
– Amikacin
Kliniska isolat av ESBL E. coli
och känslighet för antibiotika
Antibiotikum
S%
Nitrofurantoin
>90
Mecillinam
>90
Ceftibuten
10?
Ciprofloxacin
30
Amoxi-klav
25-50
Trimetoprim
35
Meropenem
99,9
Piperacillin-tazobaktam
70
Gentamicin
60
Amikacin
>90
Källa: FoHM
OBS! Detta
med brytpunkt
för låg UVI
Beroende på
brytpunkt
Mecillinam och pyelonefrit?
• Brytpunkten för S (MIC ≤ 8 mg/L) gäller enbart låg
urinvägsinfektion
• Vid hög urinvägsinfektion behövs lägre brytpunkt,
1 mg/L?
• Studier saknas
• Eftersläckning kontra behandlingsstart
följ upp patienterna
Mecillinam + amoxi/klav vid ESBL
E. coli
strain
ARU752
ARU646
ARU652
ARU654
ARU660
ARU651
ARU653
ARU648
Mecillinam
Amoxicillin
MIC
(mg/L)
SIR
MIC
(mg/L)
SIR
> 256
16
4
2
1
0.5
0.25
0.125
R
R
S
S
S
S
S
S
> 256
> 256
> 256
> 256
> 256
> 256
> 256
> 256
R
R
R
R
R
R
R
R
β-lactamase genes
blaTEM-1D, blaCTX-M-1, blaOXA-1
blaTEM-1B, blaCTX-M-15
blaCTX-M-15, blaOXA-1
blaTEM-1B, blaCTX-M-15
blaTEM-1B, blaCTX-M-15
blaCTX-M-15, blaOXA-1
blaCTX-M-3
blaCTX-M-14
• Kombinationen av alla tre
substanser bättre än enskilda
preparat och kombinationer
av två preparat
• Baktericid effekt även vid
höggradig resistens
Skarp, ECCMID 2017
Behandlingsalternativ ESBLA
Nedre UVI
nitrofurantoin, mecillinam
amoxicillin/klavulansyra, fosfomycin
Pyelonefrit
ciprofloxacin, trimetoprim, ceftibuten,
amoxi-klav
amikacin
piperacillin/tazobactam (4g x 4)
karbapenem
Utmaning ffa peroral behandling
vid hög
UVI
karbapenem
Pneumoni
piperacillin/tazobactam (4g x 4)
Bukinfektioner
karbapenem
Svår sepsis/septisk chock
karbapenem
Vid ev aminoglykosid - amikacin
Antibiotika vid behandling av
karba-R Enterobacteriaceae
•
•
•
•
•
Kolistin
Tigecyklin
Fosfomycin
Aminoglykosider
Karbapenemer
• Ceftazidim-avibactam
• Kinoloner, trim/sulfa m fl standardpreparat om känslig stam
Känslighet CPE i Sverige
Antibiotikum
Cefotaxim
Ceftazidim
Mecillinam
Trimetoprim
Nitrofurantoin
Meropenem
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
Piperacillintazobactam
Temocillin1
Imipenem
Ciprofloxacin
Fosfomycin
Källa: FoHM
E. coli
I (%)
3.3
11.5
0
21.4
0.5
18.0
2.2
R (%)
88.5
72.7
21.9
81.4
4.9
27.5
44.5
41.6
12.7
0.5
1.1
98.4
0
0
100
4.9
63.2
44.6
97.8
23.8
2.7
-
95.1
13
52.7
2.2
6.6
43.3
23.6
86.6
25.3
2.6
-
93.4
31.4
73.8
13.4
S (%)
8.2
15.8
78.1
18.6
95.1
51.1
54.9
40.4
85.1
K. pneumoniae
S (%)
I (%)
R (%)
10.5
2.1
87.4
13
1.6
85.4
53.1
46.9
18.2
2.1
79.7
Data saknas
32.3
19
48.7
50
4
46
26.2
4.6
69.2
55.8
14.5
29.7
Kolistin
•
•
•
•
•
Har endast en plats vid karba-R gramnegativer
Baktericid effekt, öppnar upp cellmembranet
Proteinbindning ca 50%, halveringstid ca 14 h
Optimal dosering fortfarande oklar
Monoterapi diskuteras fortfarande men har i flera
studier har visat mycket dålig effekt
• Biverkningar: njurtoxicitet, kramper
• Tekniska svårigheter med koncentrationsbestämning
- finns inte i rutin
Dosering kolistin
Laddningsdos
• 9 milj IE, 1 dos eller uppdelat på 3 med 3 h intervall
Underhållsdos (startas efter 8-12 h)
• 9 milj IE uppdelat på 2-3 doser
• Dosreduktion enligt FASS vid nedsatt njurfunktion
• CRRT: normal dos
• Hemodialys: 2-3 milj IE fördelat på 2 doser
Barn 150 000-225 000 IE/kg/d fördelat på 3 doser
Inhalation 1-2 milj IU x 3
Intraventrikulär administrering 125 000 IE x 1
Konklusion kolistin
• Man kan inte lita på
kolistin för monoterapi
• Ges alltid i kombination
vid allvarliga infektioner
• Ge så höga doser ni vågar
och väg risk mot nytta
• Följ Krea och undvik andra njurtoxiska preparat
• Överväg tillägg av inhalation vid pneumoni eller
intraventrikulär behandling vid CNS-infektion
Räcker det, och lönar det sig
ens att gå upp i dos?
1. Dygnsdos 10-11 milj behövs vid
clearance >80-90 ml/min hos
kritiskt sjuka patienter för att uppnå
målkonc på 2 mg/L och ännu högre
doser (13 milj IE/d) om CRRT
2. Högdos (9 milj IE/d) inte bättre än
lågdos (median 4 milj IE/d) vid
invasiva infektioner med karba-R
gramnegativer men högre risk för
njurtoxicitet 25% och kramper 5%
Nation CID 2017, Banattar CID 2016
Tigecyklin
• Proteinsyntes, bakteriostatisk effekt
• Ofta aktivt in vitro mot karba-R Enterobacteriaceae och
Acinetobacter, otillräklig effekt mot Pseudomonas (efflux)
• ”Endast i situationer då andra alternativ konstaterats eller
misstänks vara olämpliga”
• Överväg framförallt vid buk-, eller hud/mjukdelsinfektioner
• Låga koncentrationer i serum och urin
• Normal dosering 100 mg, sedan 50 mg x 2
Högre dosering (200 mg, sedan 100 mg x 2) rekommenderas till
kritiskt sjuka särskilt vid pneumoni
Fosfomycin (iv)
• Registrerat i Sverige men tillhandahålls ej
• Cellväggshämmare med baktericid effekt
• Ofta aktivt mot MDR Enterobacteriaceae, otillräcklig effekt mot
Pseudomonas och Acinetobacter
• God vävnadspenetration, höga koncentrationer i urin
• Dosering 12-24 g fördelat på 3-4 doser, reducerad dos vid
nedsatt njurfunktion och hemodialys, ej nödvändigt vid CRRT
• GI biverkningar och hypokalemi (bör monitoreras)
I kombination med annat preparat vid allvarliga infektioner när
alternativ saknas, monoterapi för cUTI studeras
Algoritm för behandling av CPE
Fynd av CPE
Kontakta vårdhygien/smittskydd, tillämpa adekvata
vårdhygieniska rutiner
Klinisk infektion
ja
nej
Karbapenem MIC ≤ 8 mg/L?
ja
Använd
kombination med
karbapenem, t ex
meropenem
Endast bärarskap
nej
Troligen ingen effekt
av karbapenem
Om möjligt kombination med minst 2 antibiotika med in
vitro aktivitet mot bakterien, t ex kolistin + meropenem,
kolistin + meropenem + tigecyklin, kolistin + tigecyklin,
meropenem + aminoglykosid eller kolistin +
aminoglykosid. Överväg ceftazidim/avibaktam om känslig
stam
Behandla inte. Undvik onödig
antibiotikabehandling som kan
selektera fram resistenta
bakterier
Ceftazidim/avibactam
• Registrerat i Sverige 2016
• Enzymet hämmar ESBLCARBA typ KPC och OXA-48 men inte
metallobetalaktamaser, Acinetobacter i regel resistenta
• Godkänt för behandling av komplicerade bukinfektioner (i
kombination med metronidazol) och komplicerade
urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit
• Normal dos 2g x 3
• Kliniska data för ESBLCARBA-producerande stammar ännu
mycket begränsade
• Resistensutveckling har beskrivits under pågående behandling
Ceftolozan/tazobactam
• Registrerat i Sverige 2016
• Hög aktivitet mot MDR Pseudomonas även mot stammar som
är resistenta mot karbapenemer
• Tazobactam skyddas mot ESBL, vissa AmpC men inte ESBLCARBA
• Ej aktivt mot ESBLCARBA-producerande Enterobacteriaceae eller
Acinetobacter
• Godkänt för bukinfektioner och komplicerad UVI inklusive
pyelonefrit
• Normal dos 1g x 3
Ett alternativ framförallt vid karba-R Pseudomonas, fler studier
behövs
Amikacin dosering
Laddningsdos 15 alt. 25-30 mg/kg
• Den lägre dosen vid pyelonefrit hos stabil patient, den högre
vid sepsis/septisk chock (IVA-patienter)
Underhållsdos styrs av TDM
• Cmax ska vara > 8 x MIC dvs >32-64 mg/L
• Dalvärdet ska vara <5 mg/L och kontrolleras normalt första
gången efter 24 h
• Normalt dosering var 24-48 h
Obs! Vid övervikt används korrigerad kroppsvikt. De högsta
doserna baseras på PK/PD beräkningar och inte kliniska data.
Försiktighet vid njursvikt och dehydrering.
Synergitestning
•
•
•
•
•
Avdödningsförsök
Time-lapse microscopy
Checkerboards
Kan ge viss vägledning
Ingen metod finns validerat för
kliniskt bruk
Ortopediska infektioner
Kombinationsbehandling: inkludera meropenem om
MIC ≤8 mg/L
• Fosfomycin iv
- God penetrans
- Hög risk spontanmutation
- Ökar bakteriens permeabilitet synergi vid
kombinationsbehandling
- In vitro aktivt även vid biofilmsbildning
- Begränsat med kliniska data
Ortopediska infektioner
• Kolistin: ofta suboptimal konc i skelett. Synergi med
andra preparat.
Alltid i kombinationsbehandling och höga doser
• Aminoglykosider
• Ceftazidim/avibactam vid CPE? Kan troligen fungera
om känslig stam
• Rifampicin i kombination med kolistin?
CNS-infektioner
• Kombinationsbehandling med minst 2
antibiotika
• Kolistin och AG:
Dålig penetrans
överväg tillägg
intraventrikulärt
eller intrathekalt
CNS-infektioner
• Kombinationsbehandling med minst 2
antibiotika
• Tigecyklin?
CNS-infektioner
• Kombinationsbehandling med minst 2
antibiotika
• Ceftazidim/avibactam?
• Fosfomycin
• Kinoloner
• Trimetoprim-sulfa
CNS-infektioner
• Kombinationsbehandling med minst 2
antibiotika
• TDM
• Nya likvorodlingar
- behandingseffekt
Framtiden?
• Mer dynamisk värdering av känslighet för
antibiotika
• Olika kliniska brytpunkter beroende på
infektionsfokus, dosering etc
• Individualiserad dosering som styrs av
koncentrationsbestämningar för meropenem,
aminoglykosider, andra antibiotika?
• Nya preparat med betalaktam + enzymhämmare,
snabb resistensutveckling
• Fortsatt brist framförallt på orala antibiotika vid
behandling av pyelonefrit
Till sist
Multiresistenta bakterier är inte mer patogena
än känsliga isolat – sjukdomens allvarlighetsgrad
styr bredd av empirisk behandling!
