Kontinuerlig EEG-övervakning av prematurfödda barn: Utvidgning av det
tidigare projektet
Metodutveckling
Under arbetet med den studie som undertecknad beviljats medel för under 2006
har framtonat flera beräkningstekniska och signalbehandlingsmässiga faktorer som
komplicerar tolkningen av våra digitalt insamlade aEEG-data. Samtidigt har helt
nya tekniska möjligheter öppnats beträffande vilka variabler som kan deriveras ur
registreringarna. Jag ber att få hänvisa till nedanstående rubrik ”beskrivning av aEEGvariabler” för en översiktlig redogörelse för detta.
Vi har hela tiden varit medvetna om att steget är långt från klassisk ”pattern
recognition”, det vill säga visuell granskning och erfarenhetsmässig kliniskt tolkning
av data, till att förlita sig på kommersiella programvaror för kvantifiering och
statistisk analys av filtrerade aEEG-data. Det har emellertid vid kvantifiering av
framför allt av amplituder över tid (medelvärdes-/medianbildning) visat sig ännu
svårare än väntat att ta fram mått som på ett kliniskt meningsfullt sätt speglar den
bioelektriska signalens karaktär även om mycket starka statistiska signifikanser
erhålles exempelvis i kopplingen mellan aEEG-mått och akut hjärnskada respektive
2-årsoutcome. Därför har arbetet med det redan insamlade materialet (aEEG från
45 extremt prematura barn födda i Lund) försenats och analysen har istället
fokuserat på att ytterligare explorativt värdera pilotstudien (16 extremt
prematurfödda barn i Lund) som nu redovisas i nämnda artikel (submitted).
Det återstår fortfarande ett omfattande arbete med att förfina presentationssätten
för en kliniskt användbar och begriplig, men samtidigt säkerställt matematiskt
korrekt beskrivning av dessa data. Undertecknad har också en grannlaga uppgift i
att värdera rimligheten och relevansen i de mycket starka statistiska samband som
funnits så här långt. Jag äskar nu därför ytterligare medel för att fortsatt arbeta
explorativt med beräkningssätt och presentationsformer för det redan
insamlade materialet i syfte att senare kunna återgå till det ursprungligen
ämnade hypotesprövande arbetet.
Parallellt med detta skisserar jag med fler i vår grupp på ett arbete med att
ytterligare validera den grundläggande algoritmen för detektion av diskontinuitet
(interburstintervall) i aEEG. Denna algoritm är utarbetad av en finsk grupp och
inkluderad monitorns programvara och vi har tillsammans med de isländska
programmerarna bakom denna kalibrerat algoritmen för vårt material. Inom detta
samarbete med programvarutillverkaren för jag även för tillfället diskussioner kring
design av en personlig upplaga av programvaran för överskådligare kvantifiering
och beräkningstekniskt säkrare hantering av mina data.
Utvidgning av den hypotesprövande delen av projektet
För att ge forskningsrådet en uppfattning om min och min handledares ambitioner
för de närmaste tre åren beskriver jag nedan de fortsatta delstudier som jag planerat
ska ingå i mitt avhandlingsarbete. Jag äskar även medel för att fortsätta detta
arbete.
1. Frågeställning nummer 2 i ansökan: Undertecknad beviljades 2006 medel för
detta projekt men i nu aktuell projektansökan äskas medel för ytterligare tid
till bearbetning av dessa aEEG-data. Cirka 50 mycket prematurfödda barn
registreras med aEEG/EEG under de första levnadsdygnen på
neonatalavdelningen i Lund, datainsamling pågår, hittills har cirka 45 barn
registrerats. Vid fullgången tid genomgår barnen ett fullständigt EEG och
MR-undersökning av hjärnan. Studien är ett delprojekt i en studie som
undersöker effekter av inflammation, tillväxtfaktorer och nutrition på
hjärnans utveckling och aEEG/EEG data korreleras även till sådana
variabler. För frågeställningen om aEEG/EEG indikerar risk för hjärnskada
undersöks registreringarna i 6-timmars epoker med avseende på:
interburstintervall och aEEG-amplituder. Fynden korreleras till EEG och
MR vid fullgången tid, och senare till uppföljning vid 2-års ålder.
2. Vår grupp har sedan tidigare ett samarbete med professor Linda de Vries i
Holland och hon har för vår räkning registrerat ett 30-tal något mindre
omogna barn (upp till 32 veckors graviditetslängd). Sammanslagning av
denna kohort med vår Lundkohort har planerats prospektivt och vi har
samordnat insamlandet av respektive material för att möjliggöra jämförelser
och även vissa analyser av hela materialet i sammanslagning för en
beskrivning av extremt till måttligt prematura barns aEEG.
3. Frågeställning nummer 3 i ansökan: I Lundakohorten ovan undersöks aEEGvariabler 30 minuter före det klockslag då blodgasanalyser utförts, och
aEEG/EEG variablerna sätts i relation till koldioxidnivåerna. Denna analys
har påbörjats.
4. En ny kohort av barn med aEEG och fysiologiska data kommer att
undersökas på neonatalavdelningen i Uppsala med samma teknik som i
Lund. Insamling av dessa data kommer att påbörjas efter ytterligare
godkännande från regional forskningsetisk kommitté. Om arbetet fortsätter
planenligt kommer data från dessa barn även att registreras i en europeisk
EU-stödd multicenterstudie (Neobrain). I Neobrain kommer barnen att
registreras med BrainZ-monitorer som skiljer sig något från de
Nervusmonitorer (Viasys) som finns i både Uppsala och Lund, varför
registeringen blir med kluvna kablar –det vill säga kabeln från
registreringslektroden delas och går både till BrainZ-monitorn och till
Nervusmonitorn för att barnen ej ska störas av ytterligare elektroder. Dock
fordras för inblandad personal, däribland undertecknad, utbildningsinsatser
för att hantera den nya monitorn. I Neobrain-projektet beräknas även ingå
provtagning från blod och urin (inflammatorisk aktivitet, tecken på reaktiva
syreradikaler), samt MR vid fullgången tid och uppföljning vid 2 års ålder.
Då datainsamling sker på liknande sätt i Lund och Uppsala kommer dessa
kohorter också att kunna jämföras.
5. Frågeställning nummer 4: I samband med den nya Uppsalakohorten (ca 30-40
barn) kommer rutinmässiga vårdhandlingar och undersökningar att registeras
prospektivt i en logg enligt särskilt protokoll och eventuella effekter av
omvårdnaden på aEEG/EEG och andra fysiologiska variabler kommer att
utvärderas.
Beskrivning av aEEG-variabler
I aEEG-monitorn lagras ett enkanaligt EEG digitalt för bearbetning till flera
möjliga EEG-mått att presentera. Ett viktigt mått är interburstintervallet som
speglar det prematura barnets diskontinuerliga EEG-aktivitet. Denna karakteriseras
av skurar (”bursts”) av aktivitet med hög amplitud och däremellan en lågvoltig
närmast helt flack EEG-registrering. Interburstintervallens längd, alltså avståndet
mellan skurarna bedöms vara av prognostiskt värde, åtminstone för fullgångna
barn, på så vis att ett längre intervall speglar en sämre prognos. Programvaran i
aEEG-monitorn innehåller en automatisk detektion av interburstintervallens längd,
baserad på en validerad algoritm (non-linear energy operator) och denna algoritm
har finjusterats utifrån karaktären på det av oss insamlade materialet.
Diskontinuiteten i EEG kan dock även beskrivas med andra mått, exempelvis för
att även ta hänsyn till burstarnas (”aktivitetsskurarnas”) längd, och undertecknad
arbetar med att ta fram en kombination av kontinuitetsmått från de variabler som
monitorns programmerare kan tillhandahålla. Dessa mått skall vara kliniskt
applicerbara och begripliga men samtidigt möjliggöra kvantitativa analyser.
Den andra sidan av aEEG är amplituderna. Det ursprungliga EEG’t filtreras hårt
och tidskomprimeras för att möjliggöra monitorering över lång tid, naturligtvis på
bekostnad av detaljer i analysen. Amplituderna reduceras till ett par av mått för
varje vald epok av registreringen. Vid analysen kan olika epoklängd väljas (grovt
sett mellan en sekund och en minut) vilket har stor betydelse för vilka aspekter av
den ursprungliga bioelektriska signalen man önskar spegla. De nyligen lanserade
aEEG-monitorer som används tex i Lund, Uppsala och Karlstad har
signalbehandlingsmässigt väl validerade tekniker för framtagande av ovanstående
variabler, men möjligheterna att ta fram dessa är alltså nya och forskning baserad på
dessa saknas till stor del. Därav finns ett stort behov av metodologiskt grundarbete
för att dra nytta av de nyöppnade möjligheterna.
