Endoskopisk submukosal dissektion – när kan endoskopi ersätta

advertisement
Översiktsartikel
Endoskopisk submukosal dissektion –
när kan endoskopi ersätta kirurgi?
Den öppna kirurgin tappar successivt allt
mer mark mot endoskopiska ingrepp till
gagn för patienten och sjukvården med kortare vårdtider. Avvägningen är som alltid dock
det slutgiltiga onkologiska resultatet vid premaligna och maligna
tillstånd. Richard Marsk, Stockholm, fick genom ett resestipendium
från SIKT och Storz möjligheten att auskultera på Hokkaido University Hospital i Sapporo, Japan. Med en helt annan prevalens
av ventrikelcancer i Japan erbjöds stora möjligheter att få se deras
erfarenheter av endoskopisk submukosal dissektions teknik.
Y
tliga tumörer i mag-tarmkanalen har tidigare framförallt
behandlats med resektions­
kirurgi. Senaste tio åren har en förändring skett där framförallt Japan gått i
spetsen för endoskopisk behandling.
Initialt låg fokus på behandling av
tidig ventrikelcancer, men tekniken
har nu tillämpats på såväl esofagussom koloncancer. En förutsättning
för den utveckling som skett har varit
en vidareutveckling av tekniken för
mukosal resektion vid endoskopi.
Syftet med denna artikel är att belysa
var den endoskopiska behandlingen
av ytliga GI-tumörer står idag samt
att gå igenom den nya tekniken för
mukosal resektion, så kallad endoskopisk submukosal dissektion (ESD).
Bakgrund
I mitten av 90-talet publicerades en
serie på över 1 000 patienter i Japan
som genomgått gastrektomi med
körteldissektion på grund av så kallad
Early Gastric Cancer (EGC), det villsäga en tumör lokaliserad till mukosa
eller submukosa oberoende av eventuell spridning till lymfkörtlar (fig.1).
262
Man kunde i materialet identifiera
vissa faktorer som var förenat med
hög risk för lymfkörtelmetastaser1.
Fyra år senare kom en större japansk
studie, där 5 265 patienter med EGC
som genomgått gastrektomi med
körtelutrymning analyserades2. Även
i detta material identifierades vissa
makroskopiska och mikroskopiska
fynd som var associerat till lymfkörtelmetastaser, framförallt histologiskt
låg differentieringsgrad och förekomst
av ulceration. Även inväxt i lymf- och
blodkärl var associerat till lymfkörtelmetastaser. Vid tumörväxt ner i
submukosan ökade risken för lymfkörtelmetastaser men subgruppsanalyser kunde identifiera grupper med
RICHARD MARSK
Stockholm
[email protected]
minimal risk. Motsvarande studier
har gjorts på såväl esofagus som kolon
(Tabell 1) och detta ligger till grund
för vilka tumörer som kan behandlas,
kurativt syftande, med endoskopisk
resektion, (Tabell 2).
Hur vet man att en tumör är ytlig?
För att en tumör ska vara aktuell för
en kurativt syftande endoskopisk
resektion måste risken för lymfkörtelmetastaser vara minimal. Det innebär
att det bara är aktuellt vid T1-tumörer, det vill säga en cancer lokaliserad
i mukosa eller submukosa. Risken
ökar dessutom påtagligt vid växt
ner i submukosa (Tabell 1) så det är
bara vid ytlig submukosal infiltration
som risken för körtelmetastaser är så
Tabell 1. Andel positiva lymfkörtlar
beroende av tumördjup (utan hänsyn
till tumörstorlek, utseende, differentieringsgrad etc.)
MukosaSubmukosa
%%
Figur 1. En EGC i cardia efter färgning med
indigocarmin.
Esofagus skivepitel3-5 1.4-11.0
41.6-53.8
Esofagus adenocarcinom6,7
18.0-21.6
Ventrikel1,2
Kolon8,9
0-1.3
2.2-3.5
17.9
0
10.1–13.1
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 5 • 2011
Översiktsartikel
Tabell 2: Indikationer för endoskopisk behandling av GI-tumörer10
Lokal
Indikation
Esofagus5,6 •Högt till medelhögt differentierad skivepitelcancer i ytlig mukosa (m1-m2) utan lymf- eller kärlinväxt
•Adenocarcinom (Barrett) <20mm stor utan lymf- eller kärlinväxt
•Förändringar med höggradig dysplasi
Ventrikel2,11 •Adenom som ej går att ta ”en bloc” med endoskopisk mukosal resektion
•Högt till medelhögt differentierad intramukosal tumör utan lymf- eller kärlinväxt
1. Oberoende av storlek om ej ulcererad
2. <30 mm stor om ulcererad
•Högt till medelhögt differentierad tumör, <30 mm stor, utan lymf- eller kärlinväxt med minimal ytlig (<500 μm) submukosal inväxt
•Lågt differentierad intramukosal tumör, < 20 mm stor, utan lymf- eller kärlinväxt eller ulceration
•Adenom som ej går att ta ”en bloc” med endoskopisk mukosal resektion
Kolon12,13
•Intramukosal tumör
•Högt till medelhögt differentierad tumör, utan lymf- eller kärlinväxt med minimal ytlig (<1000 μm) submukosal inväxt
pass låg att det är aktuellt. Tecken
på spridd sjukdom kan utredas på
sedvanligt vis med datortomografi.
Infiltrationsdjup (T-stadie) utreds
bäst med endoskopiskt ultraljud. Det
kan prediktera rätt i över 90 procent
av fallen i ventrikeln14 men är sämre
i esofagus15. Framförallt har metoden svårigheter att skilja submukosal
fibros, på grund av ulceration eller
biopsi, från submukosal tumörinfilt­
ra­
tion.
Endoskopiskt
ultraljud
används sällan i kolon.
I Japan har man ägnat stort
intresse åt detta problem och det har
visat sig att man rent endoskopiskt kan
bedöma invasivitetsgrad. I ventri­
kel,
kolon och Barrett slemhinna utnyttjas
förändringar i slemhinnans körtelstruktur, ofta efter färgning med indigocarmin eller gentianaviolett, sett
med hög förstoring. Även utseendet
på kapillärer i slemhinnan sett med
hög förstoring och med filtrerat ljus,
så kallad Narrow Band Imaging (NBI)
ger information om invasivitetsgrad.
Fig. 2 a-c visar exempel på förändringar på kapillärnivå vid skivepitelcancer i esofagus. I en stor prospektiv studie demonstrerade Matsuda
Figur 2a. Normala kapillärer i frisk esofagus­
slemhinna.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 5 • 2011
et al träffsäkerheten vid endoskopisk
diagnos i kolon. 99,4 procent av de
fall som endoskopiskt diagnostiserats
som icke-invasiva förändringar var
adenom eller adenocarcinom med
minimal submukosal infiltration och
87 procent av de förändringarna som
endoskopiskt diagnosticerats som
invasiva var också det16. Denna endoskopiska diagnostik används idag i
japansk rutinsjukvård men ställer
stora krav på endoskopisten och även
på endoskopet, som måste ha goda
förstoringsmöjligheter. Intresserade
hänvisas till speciallitteratur inom
området17,18.
Endoskopisk resektion
Tabell 2 redovisar idag använda indikationer för endoskopisk resektion.
Faktorer som infiltrationsdjup och
lymf- eller kärlinväxt är inte kända
innan resektionen är genomförd och
slutgiltigt PAD finns. En kurativ
resektion definieras som en resektion
uttagen i ett stycke med fri lateral
resektionsrand och som i övrigt uppfyller indikationerna enligt tabell 2.
Det finns idag två olika principer
för mukosal resektion. Endoskopisk
Figur 2b. Tätare och grövre kapillärer med
tydlig demarkationslinje ses i denna ytliga
skivepitelcancer.
mukosaresektion (EMR) är sedan
länge en etablerad metod att resekera
slemhinneförändringar i magtarmkanalen. Dock har metoden vissa tillkortakommanden, se nedan, vilket
har lett till utvecklingen av endoskopisk submukosal dissektion (ESD).
Bägge metoderna går att genomföra
med ett vanligt endoskop.
Endoskopisk mukosaresektion
(EMR)
Med en snara kopplad till en diatermiapparat fångas förändringen i
slemhinnan upp och bränns av vid
den stjälk som bildas när snaran dras
åt. Vid flacka förändringar injiceras
en vätska i submukosan för att skapa
en ”pseudopolyp” som sedan kan
resekeras. En variant är den så kallade
”cap” metoden där en huva (”cap”)
fästes på endoskopet. En diatermisnara öppnas mest distalt i ”capen”,
slemhinnan sugs sedan in i ”capen”
och bränns av. EMR är en teknik som
är relativt lätt att lära sig och har en
låg komplikationsfrekvens. Den stora
nackdelen är att det finns begränsningar på hur stora förändringar som
kan tas bort. En förändring större än
15 mm får ofta tas bort i omgångar, så
kallad piecemeal-teknik. Det innebär
att preparatet består av flera småbitar
vilket gör det svårare för patologen att
bedöma radikalitet. En annan nackdel med EMR är att det är svårt om
det föreligger submukosal fibros efter
biopsitagning eller om förändringen
är ulcererad. En flack förändring blir
då svår att lyfta med den submukosala injektionen.
Endoskopisk submukosal dis­
sektion (ESD)
Liksom vid EMR är det mukosa och
en del av submukosan som resekeras men ESD möjliggör en i princip
Figur 2c. Helt oregelbundna och mycket grövre
kapillärer förenliga med neovaskularisering och
hög sannolikhet för tumörväxt ner i submukosa
ses i denna skivepitelcancer.
263
Översiktsartikel
Figur 3a. Tumörgränsen bränns in i mukosan.
Figur 3b. Efter vätskeinjektion i submukosan
incideras mukosan.
Figur 3d. Submukosal dissektion med en IT-knife.
Figur 3e. Tumören resekerad en bloc.
obegränsat stor resektion och resektionsranden kan väljas mycket säkert
av operatören. Således kan även stora
förändringar tas en bloc. Tekniken är
i princip identisk i hela mag-tarmkanalen och ingreppet kan delas upp
i fyra olika steg. Bildserien i figur 3
visar en ESD av en tidig skivepitelcancer i esofagus. Området är färgat
med Lugols lösning, som färgar normalt skivepitel brungult, men inte
tumören som då får en rosa nyans.
blått. Det underlättar visualiseringen
av det skikt man sen dissekerar i.
1. Märkning (fig. 3a)
Tumörgränsen märks ut. Med en
diatermikniv eller argon plasma
koagulation görs små brännmärken
runt tumören då tumörgränsen kan
vara svår att se när dissektionsarbetet
väl börjat. För att tydligt visualisera
tumörgränsen kan såväl NBI som
färgning, med till exempel indigocarmin eller Lugols lösning användas.
3. Mukosal incision (fig. 3b&c)
Med diatermikniv görs en incision i
mukosan. Den submukosala injektionen ligger som en buffert så att man
inte skär ner i muskellagret av misstag.
4. Submukosal dissektion (fig. 3d)
Den submukosala dissektionen sker
med någon av de antal diatermiknivar som framtagits för ändamålet
(fig. 4). Traktion i vävnaden under
dissektionsarbetet får man genom
upprepade submukosala injektioner av vätska och dels med hjälp av
den ”cap” (fig. 5) man har i spetsen
på endoskopet. Capen kan lyfta förändringen vilket ger traktion och
underlättar dissektionen. Capen ser
också till att distans bibehålls mellan
kamera och vävnad.
Figur 3c. Mukosan incideras kring hela tumören.
Slutresultat ses i figur 3e. Förändringen är borttagen en bloc och ett
intakt cirkulärt muskellager ses i botten.
För att kunna bedöma om den
endoskopiska resektionen är kurativ
är det patologiska omhändertagandet viktig. Rekommendationen är att
preparatet orienteras och nålas upp
på korkplatta innan det fixeras i formalin. Preparatet snittas sedan i två
mm skivor. Tumörväxt i förhållande
till lateral och vertikal resektionsrand
samt submukosalt infiltrationsdjup
mäts (på mikrometernivå) och eventuell lymf- eller kärlinväxt noteras.
Skillnader mellan EMR och ESD
samt komplikationer till endo­
skopisk resektion
Som tidigare nämnts är svagheten
med EMR att större förändringar
måste tas bort i omgångar. ESD ger
en mycket högre frekvens en bloc
resektioner oberoende av förändringens storlek och även en högre
andel kurativa resektioner19. Dock
är ESD påtagligt mer tidskrävande,
med resektionstider upp mot två–
tre timmar. Dessutom finns en fyra
gånger större perforationsrisk och
en två gånger högre blödningsrisk19.
Tabell 3 presenterar komplikationsfrekvenser efter ESD. Majoriteten
av komplikationerna kan handläggas
2. Submukosal injektion
För att lyfta mukosan från muskellagret sprutas vätska in i det submukosala rummet med en injektionsnål. Vanligt koksalt med eller utan
adrenalin är kanske det enklaste, men
det stannar i submukosan relativt
kort tid varför diverse andra lösningar
ofta används. Lösningar innehållande
hyaluronsyra eller glycerol stannar
längre i vävnaden och ger på så sätt
ett mer ihållande ”lyft”. Ofta färgas
vätskan med indigokarmin vilket gör
att det submukosala rummet färgas
264
Figur 4. Några av de olika knivar som finns tillgängliga för ESD. a/ IT knife; b/ IT knife2; c/ B-knife;
d/ Flex knife; e/ Hook knife; f/ Flush knife
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 5 • 2011
Översiktsartikel
vilket i merparten av fall
innebär resektionskirurgi.
Endoskopisk långtidsuppföljning är nödvändig för att detektera
eventuella recidiv eller
metakron cancer, som i
en studie på ventrikelFigur 5. Två varianter av cap/hood som fästs på endoskopet
cancer var 5,9 procent
efter tre år33. Några
endoskopiskt och eventuella perforationer kan näst intill alltid endoclip- egentliga riktlinjer avseende endoskosas med gott resultat. Det finns idag piska kontroller finns inte idag.
inga studier som har undersökt om
en perforation i samband med ESD
ökar risken för en intraperitoneal
spridning av tumören.
En annan komplikation som kan
uppstå efter ESD är strikturer. Detta
ses framförallt i esofagus men även
distalt i ventrikeln (Fig. 6) efter resektioner som är över ¾ av cirkumferensen. Behandlingen utgörs av tidiga
dilatationer.
Resultat och uppföljning
Andelen lyckade en bloc resektioner
efter ESD ligger i de flesta serierna
kring 85–95 procent och motsvarande andel kurativa resektioner
ligger mellan 75–94 procent26-29.
Långtidsresultat efter kurativ endoskopisk resektion i ventrikeln är
utmärkta med sjukdomsspecifik såväl
fem- som tio-års överlevnad på 99
procent30. Motsvarande finns rapporterat efter ESD i kolon med sjukdomsspecifik överlevnad efter såväl
tre som fem år på 100 procent31. I
esofagus ses liknande siffror (100
procent) vid ytliga mukosala tumörer men 85 procent sjukdomsspecifik
överlevnad efter fem år vid tumörväxt
djupare i mukosan32. Värt att notera
är dock att de flesta serier avseende
långtidsresultat är på små material.
En icke kurativ resektion, som
inträffar i 6–25 procent av fallen26-29,
beror oftast på att tumören växte
djupare än vad man skattade preoperativt. Det i sig är ingen katastrof
men innebär förstås att man måste
gå vidare med ytterligare behandling,
Sammanfattning
ESD är en ny minimalinvasiv metod
för att behandla tidiga tumörer i gastro­
intestinalkanalen. Teknikens stora
fördel är att den ger endoskopisten
större precision vid resektionen och
i princip obegränsat stora resektioner
kan göras. Rent tekniskt är metoden
krävande vilket avspeglas i påtagligt
högre komplikationsfrekvens jämfört med vanliga slyngresektioner
och inlärningskurvan är betydande.
Ökade kunskaper om endoskopisk diagnos är viktigt för att kunna
välja ut lämpliga fall. ESD har goda
behandlingsresultat på tidiga tumörer
och ger framförallt inte samma morbiditet som organresektioner. Dock
krävs noggrann endoskopisk uppföljning i efterförloppet. Indikationer
för kurativ ESD kommer med stor
sannolikhet utvidgas i takt med att
kunskapen om tumörbiologin ökar.
Tekniken har sin plats även här i Sverige där förvisso tidiga ventrikel- och
esofaguscancrar är sällsynta men stora
adenom och ytliga tumörer i kolon är
vanligare. Kolon anses vara ett svårt
organ för ESD, dels på grund av den
tunna väggen och dels att paradoxala
rörelser kan göra det svårt att styra
instrumentet. Då tekniken är likartad
oberoende av plats kommer erfarenhet från kolon möjliggöra ESD i såväl
esofagus som ventrikel på de fall som
trots allt dyker upp. 
Tabell 3. Frekvens av de vanligaste
komplikationerna efter ESD.
BlödningPerforation
%%
Esofagus20-22
Ventrikel23, 24
Kolon25, 26
0
3.4-6.0
1.0-1.5
0-6.9
3.6-3.9
5.3-6.0
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 5 • 2011
Figur 6. En resektion >3/4 av cirkumferensen
är en risk för framtida stenos.
Referenser
1. Yamao T, Shirao K, Ono H, et al. Risk
factors for lymph node metastasis from
intramucosal gastric carcinoma. Cancer
1996;77:602-6.
2. Gotoda T, Yanagisawa A, Sasako M, et al.
Incidence of lymph node metastasis from
early gastric cancer: estimation with a
large number of cases at two large centers.
Gastric Cancer 2000;3:219-225.
3. Eguchi T, Nakanishi Y, Shimoda T, et al.
Histopathological criteria for additional
treatment after endoscopic mucosal resection for esophageal cancer: analysis of
464 surgically resected cases. Mod Pathol
2006;19:475-80.
4. Endo M, Yoshino K, Kawano T, et al.
Clinicopathologic analysis of lymph node
metastasis in surgically resected superficial
cancer of the thoracic esophagus. Dis
Esophagus 2000;13:125-9.
5. Tajima Y, Nakanishi Y, Ochiai A, et al.
Histopathologic findings predicting
lymph node metastasis and prognosis of
patients with superficial esophageal carcinoma: analysis of 240 surgically resected
tumors. Cancer 2000;88:1285-93.
6. Leers JM, DeMeester SR, Oezcelik A,
et al. The prevalence of lymph node
metastases in patients with T1 esophageal
adenocarcinoma a retrospective review
of esophagectomy specimens. Ann Surg;
253:271-8.
7. Stein HJ, Feith M, Mueller J, et al. Limited resection for early adenocarcinoma
in Barrett's esophagus. Ann Surg 2000;
232:733-42.
8. Nascimbeni R, Burgart LJ, Nivatvongs S,
Larson DR. Risk of lymph node metastasis
in T1 carcinoma of the colon and rectum.
Dis Colon Rectum 2002;45:200-6.
9. Wang HS, Liang WY, Lin TC, et al. Curative resection of T1 colorectal carcinoma:
risk of lymph node metastasis and longterm prognosis. Dis Colon Rectum 2005;
48:1182-92.
10.Conlin A, Kaltenbach T, Kusano C, et al.
Endoscopic resection of gastrointestinal
lesions: advancement in the application
of endoscopic submucosal dissection. J
Gastroenterol Hepatol 2010;25:1348-57.
11.Hirasawa T, Gotoda T, Miyata S, et al.
Incidence of lymph node metastasis and
the feasibility of endoscopic resection for
undifferentiated-type early gastric cancer.
Gastric Cancer 2009;12:148-52.
12.Kitajima K, Fujimori T, Fujii S, et al.
Correlations between lymph node metastasis and depth of submucosal invasion in
submucosal invasive colorectal carcinoma:
a Japanese collaborative study. J Gastroenterol 2004;39:534-43.
13.Tanaka S, Oka S, Chayama K. Colorectal
endoscopic submucosal dissection: present
status and future perspective, including its
differentiation from endoscopic mucosal
resection. J Gastroenterol 2008;43:641-51.
14.Mouri R, Yoshida S, Tanaka S, et al.
Usefulness of endoscopic ultrasonography
in determining the depth of invasion and
indication for endoscopic treatment of
early gastric cancer. J Clin Gastroenterol
2009;43:318-22.
265
Översiktsartikel
Sapporo sett från stans högsta byggnad.
15.Pech O, Gunter E, Dusemund F, et al.
Accuracy of endoscopic ultrasound in
preoperative staging of esophageal cancer:
results from a referral center for early
esophageal cancer. Endoscopy; 42:456-61.
16.Matsuda T, Fujii T, Saito Y, et al. Efficacy
of the invasive/non-invasive pattern by
magnifying chromoendoscopy to estimate
the depth of invasion of early colorectal
neoplasms. Am J Gastroenterol 2008;
103:2700-6.
17.The Paris endoscopic classification of
superficial neoplastic lesions: esophagus,
stomach, and colon: November 30 to
December 1, 2002. Gastrointest Endosc
2003;58:S3-43.
18.Cohen J. Advanced digestive endoscopy:
Comprehensive atlas of high resolution
endoscopy and narrowband imaging:
Blackwell Publishing, 2007.
19.Cao Y, Liao C, Tan A, et al. Meta-analysis
of endoscopic submucosal dissection
versus endoscopic mucosal resection
for tumors of the gastrointestinal tract.
Endoscopy 2009;41:751-7.
20.Fujishiro M, Yahagi N, Kakushima N, et
al. Endoscopic submucosal dissection of
esophageal squamous cell neoplasms. Clin
Gastroenterol Hepatol 2006;4:688-94.
21.Ishihara R, Iishi H, Takeuchi Y, et al.
Local recurrence of large squamous-cell
carcinoma of the esophagus after endoscopic resection. Gastrointest Endosc 2008;
67:799-804.
22.Oyama T, Tomori A, Hotta K, et al.
Endoscopic submucosal dissection of early
esophageal cancer. Clin Gastroenterol
Hepatol 2005;3:S67-70.
23.Kakushima N, Fujishiro M, Kodashima
S, et al. A learning curve for endoscopic
submucosal dissection of gastric epithelial
neoplasms. Endoscopy 2006;38:991-5.
24.Oda I, Saito D, Tada M, et al. A multicenter retrospective study of endoscopic
resection for early gastric cancer. Gastric
Cancer 2006;9:262-70.
25.Fujishiro M, Yahagi N, Kakushima N,
et al. Outcomes of endoscopic submucosal dissection for colorectal epithelial
266
neoplasms in 200 consecutive cases. Clin
Gastroenterol Hepatol 2007;5:678-83;
quiz 645.
26.Saito Y, Uraoka T, Yamaguchi Y, et al. A
prospective, multicenter study of 1111
colorectal endoscopic submucosal dissections (with video). Gastrointest Endosc
2010;72:1217-25.
27.Chung IK, Lee JH, Lee SH, et al. Therapeutic outcomes in 1000 cases of endoscopic submucosal dissection for early gastric
neoplasms: Korean ESD Study Group
multicenter study. Gastrointest Endosc
2009;69:1228-35.
28.Isomoto H, Shikuwa S, Yamaguchi N, et
al. Endoscopic submucosal dissection for
early gastric cancer: a large-scale feasibility
study. Gut 2009;58:331-6.
29.Puli SR, Kakugawa Y, Saito Y, et al. Successful complete cure en-bloc resection of
large nonpedunculated colonic polyps by
endoscopic submucosal dissection: a metaanalysis and systematic review. Ann Surg
Oncol 2009;16:2147-51.
30.Uedo N, Iishi H, Tatsuta M, et al. Longterm outcomes after endoscopic mucosal
resection for early gastric cancer. Gastric
Cancer 2006;9:88-92.
31.Niimi K, Fujishiro M, Kodashima S, et al.
Long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection for colorectal epithelial
neoplasms. Endoscopy 2010;42:723-9.
32.Ono S, Fujishiro M, Niimi K, et al. Longterm outcomes of endoscopic submucosal
dissection for superficial esophageal squamous cell neoplasms. Gastrointest Endosc
2009;70:860-6.
33.Nakajima T, Oda I, Gotoda T, et al.
Metachronous gastric cancers after endoscopic resection: how effective is annual
endoscopic surveillance? Gastric Cancer
2006;9:93-8.
Hoppbacken från OS 1972.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 5 • 2011
Download
Random flashcards
Svenska

105 Cards Anton Piter

organsik kemi

5 Cards oauth2_google_80bad7b3-612c-4f00-b9d5-910c3f3fc9ce

Fgf

5 Cards oauth2_google_07bf2a28-bcd3-42a3-9eef-1d63e3edcbe8

Create flashcards