SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 3-2001
Myostatin – en hämmande
faktor för reparation och
muskeltillväxt vid träning?
Michael B Svensson
Institutionen För
Fysiologi och
Farmakologi,
Karolinska
Institutet, samt
Idrottshögskolan
Stockholm
Muskulaturens tillväxt är både av betydelse för idrottarens prestation, inte minst inom kraftsporter, och för individer i medicinsk
vård där tillväxt av muskulatur eller motverkande av muskelförlust är av avgörande betydelse för mobilitet, livskvalitet och
prestationsförmåga. Under senaste decenniet har intresset för
forskning kring uppbyggnad respektive nedbrytning av muskulaturens proteiner ökat och nya tekniker inom molekylärbiologi
och proteomics1 möjliggör nu spännande forskning som på sikt
kan leda till ökad kunskap om de reglerande mekanismerna som
avgör effekten på muskelfunktionen av fysisk träning. Med denna
korta artikel vill undertecknade belysa en relativt nyupptäckt och
spännande gen, myostatin, en faktor som kan vara av avgörande
betydelse för resultatet av träning av skelettmuskulaturen inom
såväl idrott som inom medicinsk rehabilitering.
Mutationer & muskeltillväxt
Bertil Sjödin
Institutionen För
Fysiologi och
Farmakologi,
Karolinska
Institutet
86
Genetiska undersökningar på den
mycket muskulösa nötkreaturetet Belgian blue (Bild 1a) har visat att
denna typ av nötkreatur har en
avvikelse i genetiska koden för myostatin (TGF-ß2) i jämförelse med andra
mindre muskulösa nötkreatur (McPherron & Lee 1997, Kambadur et al.
1997). Myostatin är ett regulatoriskt
protein som tillhör familjen transforming growth factors (TGFs) och kallas
även growth and differentiation factor 8
(GDF-8). Myostatin fungerar troligen
som en hämmande faktor genom
att stänga av celldelningen av satellitceller (muskulaturens stamceller) och
myoblaster vilket därigenom indirekt
negativt påverkar proteinsyntes och
hypertrofi av skelettmuskulaturen.
Avvikelsen i den genetiska koden för
myostatin hos Belgian blue medför att
det myostatin som bildas inte blir lika
verkningsfullt som hos andra nötkre-
SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 3-2001
gamla och uttjänade cellkärnor bryts
ner i en sorts kontrollerad partiell apoptos (Allen et al. 1997) och vidare att
nya cellkärnor måste tillföras via satellitcellerna för att upprätthålla tätheten
med cellkärnor per muskelcell och därigenom kapaciteten för transkription
av DNA och proteinsyntes. Efter de
deskriptiva studierna på Belgian blue
så har senare undersökningar visat
att muskeltillväxten ökar markant om
genen för myostatin är blockerad på
mus (Bild 1b) och kyckling. Vidare har
nivån av myostatin visats öka vid kort
tids immobilisering vilket väl samvarierade med muskelatrofi (Wehling et al.
2000).
Huruvida myostatin är en viktig faktor
som reglerar muskelmassan storlek hos
människan är idag okänt men i en
studie på patienter infekterade med
HIV har man funnit ett samband
mellan muskelatrofi och ökat uttryck
av myostatin (Gonzalez-Cadavid et al.
1998).
Myostatinets antagonister
Om myostatin är en viktig faktor som
motverkar celldelning och hypertrofi i
skelettmuskulaturen så är insulin growth
factor (IGF) samt hepatocyt growth
factor (HGF) dess motsats (Figur 2)
d.v.s. de aktiverar och stimulerar satellitcellernas celldelning vilket troligen
är en förutsättning till muskeltillväxt.
Regleringsmekanismerna bakom myostatinets aktivering är idag till stor del
okända. På senare tid har man kunnat
visat att två proteiner, follistatin och
aktivin har en viktig funktion i myostatinets inaktivering, genom att bilda
komplex med myostatin varvid aktivering motverkas (Figur 3).
Betydelse för idrotten
Bild 1a och b. Monstertjuren Belgian Blue (a) bär på en muterad gen för myostatin vilket medför
att stoppsignalen för muskeltillväxt är nedsatt som resulterar i en 20-30% ökad muskelmassa,
trots att dessa djur inte behöver mer föda än vanliga nötkreatur. Experiment på möss där genen
för myostatin har blockerats medför att muskulaturen ökar med 2-3 gånger (1 b, se myostatinblockerad mus till vänster i jämförelse med normal mus till höger).
atur vilket resulterar i 20-30% mer
muskelmassa i jämförelse med ordinära
nötkreatur och detta med ett lika
stort födointag. Mekanistiska studier
på möss (McPherron et al. 1997) och
tvärsnittsstudier på människa (Kadi &
Thornell 2000) indikerar att det finns
ett positivt samband mellan antalet
cellkärnor inne i muskelcellerna och
muskelcellernas tvärsnittsarea. En muskelvikt motsvarande 2-3 gånger det
normala har visats på möss där genen
för myostatin var modifierad och den
stora muskelmassa hos mutanta möss
är ett resultat av både hyperplasi och
hypertrofi.
Aktivering av satellitceller
Mycket talar för att aktivering och
celldelning av satellitceller samt sammansmältning av satellitceller in i muskelceller är en viktig och avgörande
faktor för muskeltillväxt vid ökad
belastning (Roy et al. 1999). Det verkar
också som om cellkärnorna i muskelcellerna förnyas med tiden genom att
Tillräcklig återhämtning, där vila och
optimalt kostintag är mycket viktiga
och begränsande faktorer för positiv
adaptation till hård träning, både inom
idrottsgrenar med utpräglat krav på
stor maximal styrka och inom idrotter
av mer uthållig karaktär. I detta sammanhang är det intressant att notera
att myostatin stimuleras av bl.a. kortisol (Figur 3), vilket i allra högsta
grad påverkas av träning, vila och
näringsintag. Inom uthållighetsidrotter,
där träningsvolymen är omfattande och
energisintag samt tid för vila inte alltid
är optimalt, kan leda till rubbad balans
mellan anabola och katabola faktorer
som i sin tur påverkar balansen mellan
myostatin och IGF samt HGF och
därefter anpassningsförmågan till träningen. För optimal träningseffekt bör
87
SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 3-2001
Foto: Bo Andersson
88
SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 3-2001
Figur 1. Hypertrofi eller hypotrofi av muskelfiber är effekten av balansen
mellan uppbyggnad och nedbrytning av cellens proteiner. I detta sammanhang
så har troligen aktivering, celldelning och sammanslagning av satellitceller
in i befintlig muskelfiber en bidragande betydelse för muskeltillväxten. För
att detta skall kunna ske måste nivåerna av myostatin nedregleras och nivåerna av IGF och HGF uppregleras. Vi omvänt förhållande undergår vissa satellitceller samt en del av de intramuskulära cellkärnorna apoptos, vilket minskar
kapaciteten för transkription av DNA och därigenom också proteinsyntesen i
muskelfibern.
Figur 3. När kortisol binder sig till sin receptor aktiveras myostatin som sen binder sig till activin- receptorn varvid p21 uppregleras och Cdk2 nedregleras vilket bromsar celldelningen. Den
minskade hastigheten av celldelning kan då vara en faktor bakom
atrofi. Genom att öka halten av den androgena steoriden, testosteron, eller / och halten av de endogena hämmarna follistatin
och activin, som hindrar bindningen av myostatin till sin receptor,
ökar aktiviteten i celldelningen (cellcykeln) vilket kan leda till
hypertrofi.
således nivåerna av kortisol och myostatin hållas så
låga som möjligt. För närvarande pågår studier i vår
forskningsgrupps regi där effekter av styrketräning på
uttrycket av myostatin, IGF-1/2 ochHGF studeras på
män respektive kvinnor.
Referenser
Allen, DL., et al. Am. J. Physiology.
273(42): C579-C587, 1997.
Gonzalez-Cadavid, NF., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,
95: 14938-14943, 1998.
Kadi, F., & Thornell, LE. Histochemistry & Cell Biology.
113(2):99-103, 2000.
Kambadur, R., et al. Genome Res. 7: 910-916, 1997.
McPherron, AC., et al. Nature, 387, 83-90, 1997.
McPherron, AC., & Lee, SJ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,
94: 12457-12461, 1997.
Roy, RR., et al. Journal of Applied Physiology,
87(2): 634-642, 1999.
Wehling, M., et al. FASEB J., 14: 103-110, 2000.
Figur 2. Fysisk (tryck eller metabol) eller mental stress leder till förändringar i
den kemiska miljön omkring och inom satellitcellen (grå med svart kärna) som
då antingen aktiveras, vilket leder till celldelning och sammansmältning med
muskelfiber (antalet cellkärnor (svarta) och mängden DNA ökar inom muskelfibern), eller dör i apoptotiskt reglerad celldöd. Myostatin hämmar celldelningen
medans IGF och HGF stimulerar, vilket är en trolig förutsättning till reparation
och tillväxt av muskelvävanden.
89
