SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 2-2002 Plötslig hjärtdöd bland svenska orienterare 1979-2000 De plötsliga dödsfallen bland unga svenska orienterare väckte stor och berättigad uppmärksamhet i slutet av 1992. Därefter har ett långvarigt och omfattande utredningsarbete ägt rum. De viktigaste resultaten sammanfattas här. Anhopningen av plötslig hjärtdöd bland orienterarna berodde på subakut myokardit som kunnat kopplas till Bartonella-bakterier. Bakgrund och fallkarakteristik Egil Henriksen Lars Wesslén Ivar Ringqvist Göran Friman Infektionssektionen vid institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala universitet/Akademiska sjukhuset, Uppsala, och Avd. för klinisk fysiologi och kliniskt forskningscentrum, Uppsala universitet/ Centralsjukhuset, Västerås 4 Omkring 160.000 svenskar i olika åldrar ägnar sig åt orienteringssporten, dvs. närmare 2% av befolkningen. 3000 orienterare rankas varje år och de utgör en elitgrupp. Av dessa är c:a 1/3 kvinnor, vilket motsvarar könsfördelningen bland svenska orienterare. Ungefär 200 deltar i internationella tävlingar. Plötslig död bland unga idrottsutövare är ett välkänt fenomen men dess bättre sällsynt. Hjärtsjukdomar är vanligaste orsak till icke-traumatisk plötslig död inom idrotten. Frekvensen av plötslig hjärtdöd (PHD) bland idrottsmän under 30 års ålder har från USA rapporterats vara 0,5-1 fall per 100.000 per år. I slutet av 1992 kände vi till 16 fall av PHD bland unga (<35 år) svenska orienterare, som inträffat från 1979 tom.1992 (Wesslén et al. 1996). Den enda kvinnan bland dessa, och alla utom två av männen, tillhörde den högpresterande eliten. Den genomsnittliga årliga CHD-frekvensen bland rankade manliga orienterare kunde beräknas till ett fall per 2.900 för hela perioden och ett fall per 1.900 för periodens andra hälft. Så vitt vi kunnat finna är detta den enda anhopningen (”cluster”) av PHD som rapporterats i litteraturen med undantag av PHD orsakad SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 2-2002 av ischemisk hjärtsjukdom bland aboriginska fotbollspelare i norra Australien 1982-1996. Karakteristiskt för de 16 PHD-fallen bland svenska orienterare var att de var unga (medelålder 26 år), av manskön, befann sig på elitnivå, avled under pågående eller mindre än 30 minuter efter arbete och hade hög fysisk kapacitet kort före dödsfallet. En sjukhistoria tydande på hjärtsjukdom fanns hos 1/3 (syncope under ansträngning i 2 fall, förhöjd hjärtfrekvens i 2 fall, bröstsmärta i 1 fall) och mer än hälften hade inte haft några hjärtsymtom någonsin. Histopatologi och initiala mikrobiologiska fynd Eftersom de avlidna orienterarna hade obducerats vid olika rättsmedicinska och patologiska institutioner vid olika tidpunkter under många år, gjordes en samlad utvärdering av sparat väv- nadsmaterial och sparade obduktionsprotokoll. Denna utfördes av erfarna hjärtpatologer utan anknytning till dödsfallen. Den delvis sparsamma tillgången till vävnadsmaterial begränsade i vissa fall möjligheterna till en konklusiv histopatologisk diagnos. Myokardit, med eller utan andra förändringar, var det enskilt vanligaste histopatologiska fyndet och sågs i 75% av fallen. Baserat på histopatologiska särdrag indelades fallen i tre undergrupper: Grupp 1: Myokardit utan andra förändringar (5 fall) Grupp 2: Myokardit och arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC)-liknande sjukdom (4 fall) Grupp 3: Övriga fall, vilka ej uppfyllde kriterierna för grupp 1 eller 2 (7 fall). I flera av dessa fanns så pass avancerad fibros, autolytiska förändringar eller så sparsamt material att en specifik huvuddiagnos inte gick att ställa. Ingen hade arterioskleros i hjärtats kranskärl, kranskärlsanomali eller klaffel. I samtliga fall utom ett, där ett WPW-syndrom/preexcitation var känt, var myokardförändringarna avancerade. Obduktionsresultaten indikerade därför att döden sannolikt orsakades av elektrisk instabilitet och fatal kammararytmi. De histopatologiska förändringarna hos orienterarna avviker starkt från tidigare publicerade rapporter av plötslig hjärtdöd bland unga idrottsmän. I studier från Nordamerika har genomgående hypertrofisk kardiomyopati varit den dominerande dödsorsaken, medan en hög förekomst av ARVC och tidig arterioskleros i kranskärlen varit utmärkande för studier från nordöstra 5 SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 2-2002 Italien. Hos de svenska orienterarna var däremot myokardit det dominerande fyndet, antingen isolerad eller kombinerad med andra förändringar. Myokarditen var i samtliga fall av subakut typ, eftersom fibros förelåg samtidigt. Myokardit som orsak till PHD bland unga idrottsmän har i tidigare rapporter förelegat endast i en minoritet av fallen; i en översikt som upptar ett antal nordamerikanska undersökningar anges i genomsnitt 12% myokardit. Det är välkänt att vissa läkemedel och vissa droger kan ge upphov till myokardit. Det finns emellertid ingenting som tyder på att doping har förekommit eller att sådana läkemedel, som kan ge myokardit som biverkan, har använts av orienterarna. De histopatologiska fynden med en dominans av myokardit, samt att det var frågan om en anhopning av PHD, pekade mot en gemensam underliggande orsak till dödsfallen. Eftersom hållpunkter för doping saknades, var infektion mest trolig. Några likartade fall bland andra elitidrottsmän i landet var inte kända. Blodserum fanns sparat från obduktionen i fem av de 16 PHD-fallen. De användes för en omfattande serologisk screening för antikroppar mot ett stort antal olika virus och bakterier. Det enda gemensamma fyndet var höga antikroppsnivåer mot Chlamydia pneumoniae (”TWAR”). Ett flertal olika organ testades för Chlamydia pneumoniae med hjälp av polymeraskedjereaktionen (PCR) i de två orienterare som avled 1992. Dessa två var de enda fallen där vävnad omhändertagits vid obduktionen på ett sådant sätt att testning var möjlig. I ett av dessa fall kunde 16S rDNA som band till en Chlamydia pneumoniae-specifik probe amplifieras från hjärta och lunga men inte från andra organ. Detta utgjorde grunden för den sk. TWAR-hypotesen. Försök att verifiera Chlamydia pneumoniae eller andra bakterier genom odling eller att med olika metoder påvisa enterovirus, som erfarenhetsmässigt är vanligaste orsaken till myokardit, utföll negativt. Förebyggande åtgärder I slutet av 1992 stod det klart att ett alltför stort antal fall av PHD inträffat bland unga manliga elitorienterare i landet, där myokardit var ett vanligt histopatologiskt fynd. Ett expertmöte sammankallades av Socialstyrelsen, där denna subgrupp av orienterare identifierades som en riskgrupp för PHD. Tillsammans med Svenska orienterings- 6 a b Histopatologi av hjärtat hos en av de hastigt avlidna orienterarna: a: Del av vänsterkammaren med ARVC-liknande förändringar (utbredd fibros, inflammation samt ett område med fettinfiltration) (50x förstoring); b: Aktiv myokardit (200x förstoring) i ett annat område. Från Larsson E och medarbetare, 1999). förbundet (SOFT) vidtogs ett antal åtgärder i syfte att förhindra ytterligare dödsfall. Dessa var i stora delar desamma som visat sig effektiva under tidigt 60-tal, då 600 svenska orienterare insjuknade i gulsot. Gulsoten debuterade 3-6 månader efter tävlingssäsongen, och epidemin pågick under ett flertal år. Tio år senare, då metoder fanns tillgängliga, kunde det fastställas att hepatit B-virus var orsak till gulsotsepidemin. Följande åtgärder vidtogs primärt: elitklasserna inställdes i samtliga orienteringstävlingar under 6 månader (december –92 -- maj –93) för att åstadkomma ett ”förändrat beteende” hos eliten och minska risken för spridning av smittämnen. Alla orienterare rekommenderades också att minska sin träningstid och –intensitet under denna period för att gynna självläkning av eventuell symtomlös hjärtsjukdom, eftersom det är välkänt att myokardit kan försvåras av fysisk belastning. Vidare genomfördes en informationskampanj riktad främst till orienterare, men även till andra idrottsutövare samt till sjukvårdspersonal i landet, där det betonades att fysisk belastning skall undvikas i samband med infektionssymtom. Anmärkningsvärt var att någon ökning av PHD inte fanns inom någon annan idrott än orientering, som karakteriseras av intim kontakt med naturen. ”TWAR”-hypotesen samt en misstanke om tänkbar vektorburen zoonotisk infektion från den vilda faunan i naturen ledde till en rekommendation att behandla orienterare med doxycyklin eller makrolidantibiotika på vida indikationer. Det kunde senare konstateras att de flesta elitorienterarna i landet fick sådan behandling. Slutligen erbjöds en grupp av 200 elitorienterare en ingående kardiologisk och infektionsmedicinsk undersökning, eftersom det inte kunde uteslutas att subklinisk hjärtsjukdom var spridd bland i första hand manliga elitorienterare. Fysiologiska hjärtundersökningar av elitorienterare och kontroller Syftet med undersökningarna var, dels att med non-invasiva metoder undersöka om tecken på icke symtomgivande hjärtsjukdom var vanligare bland manliga elitorieterare (n=96) än bland manliga skidlöpare (n=23) och medeldistanslöpare (n=24), dels att identifiera individer med symtomlös hjärtsjukdom. Vidare erbjöds på detta sätt även en möjlighet att skapa representativa referensvärden, särskilt för höger hjärtkammare, där sådana saknas. Dessa kunskaper kunde senare användas vid undersökningar av idrottsmän med misstänkt sjukdom i höger kammare. Även kvinnliga elitorienterare erbjöds SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 2-2002 (grupp 1) har en dold skada i vänsterkammaren. I likhet med de orienterare som drabbades av PHD uppvisade de emellertid inga tecken på nedsatt fysisk arbetsförmåga. Därför är det sannolikt att deras hjärtminutvolym under arbete inte påverkas av patologin bakom avvikelserna vid ekokardiografi och radionuklidventrikulografi. Orienterare i livet med ventrikulära tachyarytmier Fall av plötslig hjärtdöd bland svenska orienterare under 35 års ålder 1979- april 2002. att ingå (n=42), trots att de inte uppvisade någon ökad PHD-frekvens. Undersökningarna omfattade ekokardiografi, TI-201-myokardscintigrafi i vila, ejektionsfraktionsbestämning av vänsterkammaren (LVEF) i vila och under arbete med radionuklidventrikulografi, EKG, 24 tim-bandspelarEKG (Holter), ”sena potentialer” (late potential ECG) och variabilitets-EKG (beat-to-beat ORS amplitude variability). Flera manliga orienterare (9/96, 9%) hade väggrörelseavvikelser vid ekokardiografi men prevalensen av väggrörelseavvikelser hos orienterarna var för låg, alternativt de undersökta grupperna för små, för att statistiskt kunna säkerställa en skillnad mellan orienterare och de båda andra grupperna av idrottsmän (9% resp. 4%). Vid undersökningstillfället hade ingen av orienterarna eller de övriga löparna några symtom på myokardit, men sju av orienterarna (för undersökarna okänt vilka) hade en tidigare sjukhistoria av misstänkt myokardit. Hos fyra av dessa sju påvisades avvikande väggrörlighet, vars orsak kan vara fibrotiska partier i hjärtmuskeln till följd av myokardit. Eftersom det inte finns något ekokardiografiskt mönster som är specifikt för vare sig myokardit eller myokardfibros, kan några säkra slutsatser inte dras om patologin bakom väggrörelseavvikelserna. Fyra av de avlidna orienterarna hade ARVC-liknande histopatologiska förändringar, men några säkra förändringar i högerkammaren gick inte att påvisa med ekokardiografi hos någon av de undersökta elitorienterarna. Radionuklidventrikulografiundersökningen visade att i den grupp orienterare som hade ekokardiografiska tecken på väggrörelsestörningar (grupp 1) var ökningen i vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF) från vila till arbete <0,05 enheter hos 62%, medan av de orienterare som hade normalt ekokardiogram (grupp 2) hade endast 27% <0,05 enheters ökning i LVEF. Motsvarande andel bland kontrollöparna var 19% (grupp 3). Då resultatet i grupp 1 jämfördes med resultaten i grupp 2 och 3 sammantagna blev skillnaden statistiskt signifikant. Undersökning med myokardscintigrafi (Tallium-201) i vila visade ingen skillnad i upptagsdefekter mellan orienterare och kontrollöpare. Fem av orienterarna hade patologiskt vilo-EKG med abnorm prekordial T-vågsinvertering. Sena potentialer saknades hos samtliga orienterare och kontrollöpare. Variabilitets-EKG visade avvikande QRS-amplitudmönster hos fem orienterare. Inga abnorma tachyarytmier registrerades med 24-tim Holter-EKG. Det fanns inga säkra samband mellan fynden vid de olika elektrofysiologiska undersökningarna och inte heller mellan elektrofysiologiska data och ekokardiografiska fynd eller mellan elektrofysiologiska data och fynden vid radionuklidventrikulografin. Resultaten av de olika hjärtundersökningarna var sålunda inte fullt ut överensstämmande. Eftersom LVEF i vila inte skilde sig mellan de olika grupperna, kan olikheterna i LVEFökning under arbete tänkas bero på att väggrörelsestörningarna aggraverades som en funktion av arbetsbelastningen. De ekokardiografiska och radionuklidventrikulografiska fynden indikerar att orienterarna med väggrörelsestörningar Vi känner till fyra manliga fd. elitorienterare som drabbats av livshotande kammartachyarytmier. Samtliga fyra genomgick hjärtutredning inklusive invasiv elektrofysiologisk undersökning och två fick en defibrillator inopererad pga. att de hade inducerbar ihållande kammartachykardi. Undersökningsfynden överensstämde i båda fallen med ARVC. De två övriga personerna är fortfarande under utredning. Den sannolika ARVC-diagnosen baseras i båda fallen på episoder av tachykardi och presynkope, prekordial T-våginvertering i V1-V3-V4-avledningarna på EKG, en QRS-durationskvot (V2+V3/V4+V5) >1,2 på EKG, verifierad ihållande kammartachykardi med högersidig skänkelblockskonfiguration samt en lokaliserad utbuktning i högerkammarens apex visualiserad med ekokardiografi. Plötslig hjärtdöd bland orienterare 1993-2000 Efter 1992 har ingen ung (<35 år) svensk orienterare drabbats av plötslig PHD. Den tioårsperiod som gått utan något fall av PHD indikerar att de förebyggande åtgärder som vidtogs 1992-1993 var effektiva. Dessa var främst riktade till den unga eliten. Efter 1992 känner vi emellertid till ett flertal PHD-fall bland orienterare över 35 års ålder. Fem av dessa var rankade. Om PHD till följd av ischemisk hjärtsjukdom exkluderas (dödsfall pga. denna vanliga sjukdom bland äldre, dvs. >35 år, föll utanför ramen för våra undersökningar) känner vi till sammanlagt 25 fall av PHD bland svenska orienterare i åldrarna 19-61 år mellan åren 1979-2000. Molekylärgenetiska mikrobiologiska undersökningar och serologi gick att utföra i fem av dessa fall, nämligen de som snabbt kom till vår kännedom, så att vi kunde tillse att vävnadsprover för sådana analyser togs vid obduktionen. Dessutom togs blodserum från de två orienterarna med inopererad defibrillator. Det ursprungliga fyndet av Chlamy- 7 SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 2-2002 dia pneumoniae i hjärtat i en av de avlidna och den tidiga misstanken om vektorburen smitta från naturen resulterade i en forskning som inriktades, dels mot kända vektorburna infektioner, dels mot sådana mikroorganismer som kan korsreagera i testerna med Chlamydia. Inga hållpunkter erhölls för kända zoonoser, t.ex. borrelios. Genom att testa de fem avlidna med PCR och därvid utnyttja citratsyntasgenen i Bartonellabakterier erhölls positiva band i samtliga fem, i fyra fall från 8 hjärtat och i det femte från lungvävnad. Bestämning av nukleotidsekvenserna i PCR-produkterna visade att dessa var identiska med sekvensen för Bartonella henselae i tre av fallen och nästan identiska med sekvensen för Bartonella quintana i de övriga två. Specifika antikroppar mot Bartonella fanns i serum från fyra av de fem avlidna (det är känt att förhöjd antikroppstiter inte alltid uppstår vid bartonelloser). I de två orienterarna med episoder av ventrikulär tachykardi fanns inget biopsima- terial tillgängligt för PCR, men båda hade förhöjda antikroppsnivåer mot Bartonella. Detta är suggestivt men inte bevisande för sådan Bartonella-infektion. I fem kontrollhjärtan från unga män som avlidit pga. trauma kunde Bartonella-nukleotidsekvenser ej återfinnas. För att ta reda på om orienterare är exponerade för Bartonella-bakterier oftare än andra undersöktes blodsera från 1.136 orienterare rankade 1992-93 samt en kontrollgrupp av 322 SVENSK IDROTTSFORSKNING NR 2-2002 blodgivare. Det visade sig att antikroppar mot Bartonella var 4-5 gånger vanligare bland orienterarna (31%) än bland blodgivarna (6,8%; p<0,001). läkning av ev. infektioner. Det är också välkänt att myokardit försvåras av tungt fysiskt arbete. Referenser Bartonellainfektion och hjärtsjukdom Hur orienterarna smittats med Bartonella-bakterier är inte klarlagt. Bartonella-infektionerna är zoonoser, dvs. infektioner som överförs till människa från djurriket. Bartonella-infektion är den vanligaste zoonosen i USA. Smitta kan ske genom djurkontakt och ibland via artropodvektorer (se nedan). Det finns ett flertal arter av Bartonella med olika kliniska manifestationer och subklinisk infektion är vanlig. Det är möjligt att orienterarna har fått sina infektioner genom sin intima kontakt med naturen, men eftersom Bartonella är en blodburen bakterie, är smitta från en person till en annan också tänkbar. Det finns kända reservoarer för Bartonella, tex. katter, olika vilda gnagare i naturen och invid människoboningar. Loppor, löss och fästingar kan överföra smittan. De olika arterna av Bartonellabakterier har delvis gemensamma egenskaper, tex. förmåga att ge upphov till subakut-kronisk infektion. 1992 rapporterades från utlandet ett antal fall av Chlamydia-orsakad endokardit, som 1995 återrapporterades som Bartonella-endokardit. Orsaken var korsreaktion i testerna mellan dessa bakterier, vilken senare konfirmerats av andra. Myokardit har rapporterats vid experimentell Bartonella-infektion hos katt och hos hundar som synkoperat och drabbats av plötslig död. Varför elitorienterare? PHD-fallen inträffade huvudsakligen bland manliga rankade orienterare (21 av de 25 fallen) och inte i den stora gruppen av orienterare som tävlar på lägre nivåer eller bara utövar sporten som motionärer. Detta kan ha flera förklaringar. Av ännu okända skäl är incidensen av PHD mer än fem gånger högre bland manliga än kvinnliga idrottsutövare. Vidare väcker ett fall av PHD hos en högpresterande elitidrottsman mera uppmärksamhet än ett PHD-fall hos en lägre presterande. Det kan därför inte uteslutas att ytterligare fall av PHD kan ha inträffat bland orienterare utanför eliten. Hårt fysiskt arbete av uthållighetstyp ger upphov till en övergående fysiologisk nedsättning av immunfunktionen, och alltför frekvent hårt arbete kan därför förhindra den normala återhämtningen av immunfunktionen och försvåra själv- Lannergard A, Fohlman J, Wesslen L, Rolf C, Friman G. Immune function in Swedish elite orienteers. Scand J Med Sci Sports. 2001 Oct;11(5):274-9. Hjelm E, Wesslen L, Gnarpe H, Gnarpe J, Nystrom-Rosander C, Rolf C, Friman G. Antibodies to Chlamydia pneumoniae in young Swedish orienteers. Scand J Infect Dis. 2001;33(8):589-92. Wesslen L, Ehrenborg C, Holmberg M, McGill S, Hjelm E, Lindquist O, Henriksen E, Rolf C, Larsson E, Friman G. Subacute bartonella infection in Swedish orienteers succumbing to sudden unexpected cardiac death or having malignant arrhythmias. Scand J Infect Dis. 2001;33(6):429-38. McGill S, Wesslen L, Hjelm E, Holmberg M, Rolf C, Friman G. Serological and epidemiological analysis of the prevalence of Bartonella spp. antibodies in Swedish elite orienteers 1992-93. Scand J Infect Dis. 2001;33(6):423-8. Larsson E, Wesslen L, Lindquist O, Baandrup U, Eriksson L, Olsen E, Rolf C, Friman G. Sudden unexpected cardiac deaths among young Swedish orienteers--morphological changes in hearts and other organs. APMIS. 1999 Mar;107(3):325-36. Damm S, Andersson LG, Henriksen E, Niklasson U, Jonason T, Ahren T, Wesslen L, Nystrom-Rosander C, Rolf C, Hedenstierna G, Ringqvist I, Friman G. Wall motion abnormalities in male elite orienteers are aggravated by exercise. Clin Physiol. 1999 Mar;19(2):121-6. Henriksen E, Landelius J, Kangro T, Jonason T, Hedberg P, Wesslen L, Rosander CN, Rolf C, Ringqvist I, Friman G. An echocardiographic study of right and left ventricular adaptation to physical exercise in elite female orienteers. Eur Heart J. 1999 Feb;20(4):309-16. Henriksen E, Landelius J, Wesslen L, Kangro T, Jonason T, Nystrom-Rosander C, Niklasson U, Arnell H, Rolf C, Hammarstrom E, Lidell C, Ringqvist I, Friman G. An echocardiographic study comparing male Swedish elite orienteers with other elite endurance athletes. Am J Cardiol. 1997 Feb 15;79(4):521-4. Henriksen E, Landelius J, Wesslen L, Arnell H, Nystrom-Rosander C, Kangro T, Jonason T, Rolf C, Lidell C, Hammarstrom E, Ringqvist I, Friman G. Echocardiographic right and left ventricular measurements in male elite endurance athletes. Eur Heart J. 1996 Jul;17(7):1121-8. Wesslen L, Pahlson C, Lindquist O, Hjelm E, Gnarpe J, Larsson E, Baandrup U, Eriksson L, Fohlman J, Engstrand L, Linglof T, Nystrom-Rosander C, Gnarpe H, Magnius L, Rolf C, Friman G. An increase in sudden unexpected cardiac deaths among young Swedish orienteers during 1979-1992. Eur Heart J. 1996 Jun;17(6):902-10. Wesslen L, Pahlson C, Friman G, Fohlman J, Lindquist O, Johansson C. Myocarditis caused by Chlamydia pneumoniae (TWAR) and sudden unexpected death in a Swedish elite orienteer. Lancet. 1992 Aug 15;340(8816):427-8. Läs mera Henriksen, Egil: Cardiac morphology and dynamics in Swedish elite orienteers : Evaluation of the right and left ventricle by two-dimensional and doppler echocardiography. - Uppsala, 1999. - 61p. - (Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine, ISSN 0282-7476 ; 876) ISBN 91-5544573-X. [email protected] Wesslén, Lars: Sudden Cardiac death in Swedish orienteers. - Uppsala, 2001. - 46p. - (Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine, ISSN 0282-7476 ; 1017) ISBN 91-554-4986-7 Fulltextversionen kan laddas hem från: http://publications.uu.se/theses/fulltext/ 91-554-4986-7.pdf [email protected] Okända fall? Rapporteringen av hastiga oväntade dödsfall hos orienterare bygger på initiativ från enskilda personer. Vi är därför tacksamma om den som känner till sådana dödsfall kontaktar oss. Detsamma gäller fall av livshotande arytmi hos orienterare. Även händelser långt bakåt i tiden eller hos personer med fd nationell ranking är av intresse. Kontakta enklast [email protected] 9