BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 75 mg, hårda kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Hård kapsel Kapslar med vit, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel i storlek 2, fyllda med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen med ”R75”. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi) Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i knäled Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à 110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höftled Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à 110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28 - 35 dagar. För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen av Pradaxa 150 mg taget som 2 kapslar à 75 mg en gång dagligen. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à 75 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar (vid protesoperation i knäled) eller 28 - 35 dagar (vid protesoperation i höftled): Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30-50 ml/min) [se nedsatt njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)] Patienter som samtidigt använder verapamil, amiodaron, kinidin [se Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (P-gp)-hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi)] Patienter som är 75 år eller äldre [se Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi)] 2 För båda operationerna gäller att behandlingen ska skjutas upp vid inadekvat hemostas. Om behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per dag. Bedömning av njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi): För alla patienter: Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före behandlingsstart för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL <30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning. Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel) Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under den kliniska utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod. Se formel nedan: För kreatininvärden i µmol/liter: 1,23 x (140 – ålder [år]) x vikt [kg] (x 0,85 för kvinnor) serumkreatinin [µmol/l] För kreatininvärden i mg/dl: (140-ålder [år]) vikt [kg] ( 0,85 för kvinnor) 72 serumkreatinin [mg/dl] Metoden rekommenderas vid bedömning av patientens CrCL före insättning av och under behandling med Pradaxa. Speciella patientgrupper Nedsatt njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi) Behandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL< 30 ml/min) med Pradaxa är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 - 50 ml/min) finns begränsad klinisk erfarenhet. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoproteinhämmare (P-gp)-hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi) Doseringen ska reduceras till 150 mg Pradaxa taget en gång per dag som 2 kapslar á 75 mg hos patienter som får dabigatranetexilat samtidigt som amiodaron, kinidin eller verapamil (se avsnitt 4.4 och 4.5). Pradaxa ska i så fall tas vid samma tidpunkt som dessa mediciner. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlas med dabigatranetexilat och verapamil samtidigt ska en dosreduktion av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi) Det finns begränsad klinisk erfarenhet av behandling av äldre patienter (> 75 år). Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade dosen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). 3 Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med svår njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör även bedömas under pågående behandling vid kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (till exempel vid hypovolemi, dehydrering eller annan samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi) Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades från de kliniska studier som rörde VTE-profylax efter elektiv höft- eller knäprotesoperation. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna undergrupp varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Vikt (pVTEp ortopedisk kirurgi) Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet avseende patienter med kroppsvikt < 50 kg eller > 110 kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2) men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt 4.4). Kön (pVTEp ortopedisk kirurgi) Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2). Övergång mellan behandlingar(pVTEp ortopedisk kirurgi) Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 24 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt 4.5). Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5). Pediatrisk population (pVTEp ortopedisk kirurgi) Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höfteller knäled. Missad dos (pVTEp ortopedisk kirurgi) Fortsätt med de återstående doserna av dabigatranetexilat vid samma tid nästa dag. Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser. Administreringssätt (pVTEp ortopedisk kirurgi) Pradaxa kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta transport till magen. Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se avsnitt 5.2 och 6.6). 4 4.3 Kontraindikationer 4.4 Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2) Pågående kliniskt signifikant blödning Organskada som anses vara en signifikant riskfaktor för större blödning. Detta kan innefatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskuläraneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc) såvida det inte specifikt handlar om övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.5). Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt 5.1). Varningar och försiktighet Nedsatt leverfunktion Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i de kontrollerade kliniska studier som undersökte VTE-prevention efter elektiv höft- eller knäprotesoperation. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför Pradaxa inte rekommenderas till denna population. Risk för blödning Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning och vid samtidig behandling med läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med dabigatranetexilat. Sök efter blödningsställe vid oförklarad minskning av hemoglobin och/eller hematokrit eller blodtryck. Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad blödning (se avsnitt 4.9). Faktorer såsom nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min), ålder ≥ 75 år, låg kroppsvikt <50 kg eller samtidig medicinering med svag till måttlig P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, kinidin eller verapamil) är förknippat med ökade nivåer av dabigatran i plasma (se avsnitt 4.2, 4.5 och 5.2). Samtidig behandling med tikagrelor ökar exponeringen av dabigatran och kan innebära farmakodynamisk interaktion, vilket kan ge en ökad risk för blödning (se avsnitt 4.5). Risken för gastrointestinal blödning ökar vid användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller ickestereoida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) liksom vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux. Tillägg av en PPI kan övervägas för att förebygga gastrointestinal blödning. Blödningsrisken kan vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt 4.5). 5 Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt vid förekomst av flera riskfaktorer (se avsnitt 5.1). Tabell 1 summerar faktorer som kan öka risken för blödning. Se även kontraindikationer i avsnitt 4.3. Tabell 1: Faktorer som kan öka risken för blödning. Ålder ≥ 75 år Betydande: Måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 3050 ml/min) Samtidig användning av en P-gp-hämmare (vissa P-gp-hämmare är kontraindicerade, se avsnitt 4.3 och 4.5) Farmakodynamiska och kinetiska faktorer Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran Måttlig: Låg kroppsvikt (< 50 kg) ASA NSAID Klopidogrel SSRI eller SNRI Andra läkemedel som kan påverka hemostasen. Medfödda eller förvärvade koagulationsrubbningar Trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter Nyligen genomförd biopsi eller större trauma Bakteriell endokardit Esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux Farmakodynamiska interaktioner Sjukdomar/ingrepp som innebär särskild risk för blödning Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt 4.5), vilka signifikant ökar risken för blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger blödningsriskerna. Pradaxa kräver i allmänhet inte rutinmässig mätning av antikoagulationen. Det kan dock vara värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att undvika överdrivet hög exponering av dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer. INR-testet är inte tillförlitligt för patienter som använder Pradaxa, och falskt positiva INR-stegringar har rapporterats. Därför bör INR-test inte utföras. Test av utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time, ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men då dessa tester inte är standardiserade bör resultaten tolkas försiktigt (se avsnitt 5.1). Tabell 2 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk (se avsnitt 5.1). Tabell 2: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk. Test (dalvärde) dTT [ng/ml] ECT [x-faldig övre gräns för normalvärde] aPTT [x-faldig övre gräns för normalvärde] INR > 67 Inga data > 1.3 Bör ej utföras 6 Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se avsnitt 4.3). Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt 5.2). Om svåra blödningar uppstår måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se avsnitt 4.9). Läkemedel som kan öka risken för blödning bör inte ges samtidigt eller ges med försiktighet tillsammans med Pradaxa (se avsnitt 4.5). Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT, ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns. Interaktion med P-gp-inducerare Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas minska plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas (se avsnitt 4.5 och 5.2). Kirurgi och ingrepp Patienter som står på dabigatranetexilat som genomgår operationer eller invasiva procedurer har en ökad blödningsrisk. Därför kan kirurgiska ingrepp kräva tillfälligt behandlingsuppehåll med dabigatranetexilat. Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se avsnitt 5.2). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt 4.4 och 5.1) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt. Akut kirurgi eller brådskande procedurer Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs. Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts. Subakut kirurgi/procedurer Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska behovet för proceduren är. Elektiv kirurgi Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större operationer där fullständig hemostas kan behövas. Dabigatranclearance kan ta längre tid hos patienter med nedsatt njurfunktion. Detta bör övervägas före alla procedurer. Tabell 3 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp. 7 Tabell 3: Riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp. Njurfunktion (CrCL, ml/min) Uppskattad halveringstid (timmar) ≥ 80 ≥50- < 80 ≥ 30-< 50 ~ 13 ~ 15 ~ 18 Dabigatranavbrott inför elektiv kirurgi Hög blödningsrisk eller omfattande kirurgi 2 dagar före 2-3 dagar före 4 dagar före Normal risk 24 timmar före 1-2 dagar före 2-3 dagar före (> 48 timmar) Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion. Risken för spinalt eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tas bort bör åtminstone 2 timmar förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat ges. Täta observationer av neurologisk funktion och symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter. Postoperativ fas Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas har uppnåtts. Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet för patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.1). Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet vid användning på denna patientgrupp varför de ska behandlas med försiktighet. Kirurgi vid höftfrakturer Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna behandling rekommenderas därför inte. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderviat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska läkemedel och vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt 4.3) och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt 4.4). UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se avsnitt 4.3). Klopidogrel: I en fas-I-studie på unga frivilliga män, resulterade samtidig administrering av dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran samt 8 koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på blodplättsaggregering (som effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrat när kombinationsbehandling jämfördes med respektive monoterapi. Med en initialdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran med omkring 30-40% (se avsnitt 4.4). ASA: Effekt på blödningsrisk vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA studerades hos patienter med förmaksflimmer i en fas-II-studie där samtidig användning av ASA randomiserades. Baserat på logistisk regressionsanalys, innebar tillägg av ASA till 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen en potentiell risk för blödning från 12 % till 18 % med 81 mg ASA respektive 24 % med 325 mg ASA (se avsnitt 4.4). NSAID: NSAID givet som tillfällig analgesi i anslutning till operation har inte förknippats med någon ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. Vid kronisk användning av NSAID ökar risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin. På grund av detta och med tanke på blödningsrisken i synnerhet för NSAID med halveringstider över 12 timmar, rekommenderas att tecken på blödning observeras noggrant (se avsnitt 4.4). LMWH: Samtidig användning av LMWH såsom enoxaparin och dabigatran har inte undersökts specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre vid 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-Fxa/FIIA-aktivitet observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses vara på grund av en carry-overeffekt vid enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade antikoagulationstest ändrades inte signifikant efter förbehandlingen med enoxaparin. Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran. Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna P-gp-hämmare Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare (såsom amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin och tikagrelor) förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran. Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. Ett koagulationstest kan vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk till följd av dabigatranexponering (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1). Följande starka P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.3). Samtidig användning med takrolimus rekommenderas ej. Andra svaga till måttliga P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil eller tikagrelor) bör användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4). Ketokonazol: ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax-värden med 138 % respektive 135 %, efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering med ketokonazol 400 mg en gång dagligen, ökade värdena med 153 % respektive 149 %. Tid till maximal plasmakoncentration, terminal halveringstid och MRT (mean residence time) påverkades inte av ketokonazol (se avsnitt 4.4). Samtidig systemisk behandling med ketokonazol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). 9 Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0-∞ och Cmax-värden för dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger (+136% och 125 %) efter upprepade doser av dronedaron 400 mg två gånger dagligen och med 2,1 respektive 1,9 gånger (+114% och 87 %) efter en enstaka dos på 400 mg. Den terminala halveringstiden och renalt clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron. När enstaka och upprepade doser av dronedaron gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat ökade AUC0-∞ för dabigatran med 1,3 respektive 1,6 gånger. Samtidig användning med dronedaron är kontraindicerad. Amiodaron: När Pradaxa gavs samtidigt som en oral engångsdos av 600 mg amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt 4.2 och 4.4). För patienter som erhåller profylaktisk behandling mot VTE efter höft- eller knäledsoperation, ska dosen reduceras till 150 mg en gång dagligen, taget som 2 kapslar Pradaxa á 75 mg, vid samtidig användning av amiodaron (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med amiodaron, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Kinidin: Kinidin gavs i 200-mg-doser var annan timme upp till en totaldos på 1000 mg. Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 53 % respektive 56 % med samtidig kinidindosering (se avsnitt 4.2 och 4.4). För patienter som erhåller profylaktisk behandling mot VTE efter höft- eller knäledsoperation, ska dosen sänkas till 150 mg Pradaxa dagligen, taget som 2 kapslar Pradaxa á 75 mg, vid samtidig användning av kinidin (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med kinidin, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) gavs samtidigt som oralt verapamil, ökade Cmax och AUC för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och formuleringen av verapamil (se avsnitt 4.2 och 4.4). Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med omedelbar frisättning givet en timme före administrering av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 180 % och AUC med cirka 150 %). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 90 % och AUC med cirka 70 %) eller vid administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60 % och AUC med cirka 50 %). Därför krävs noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) när dabigatran ges samtidigt med verapamil. Hos patienter med normal njurfunktion efter höft- eller knäoperationen, som får dabigatranetexilat och verapamil samtidigt, ska dosen Pradaxa reduceras till 150 mg dagligen, taget en gång dagligen som 2 kapslar Pradaxa à 75 mg. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlas med dabigatranetexilat och verapamil samtidigt, ska en dossänkning av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 10 % och AUC med cirka 20 %). Detta förklaras av att dabigatran absorberas fullständigt inom 2 timmar (se avsnitt 4.4). Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med dabigatranetexilat till friska frivilliga försökspersoner, sågs en ökning av AUC med cirka 19 % och Cmax med cirka 15 % vilket ur klinisk synpunkt inte innebar någon säkerhetsrisk. Hos patienter som får dabigatran kan en klinisk relevant interaktion inte uteslutas vid kombination med klaritromycin. På 10 grund av detta ska patienter med samtidig behandling med dabigatranetexilat och klaritromycin noggrant övervakas kliniskt beträffande tecken på blödning, särskilt hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Tikagrelor: När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på 180 mg tikagrelor ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73-faldigt respektive 1,95-faldigt (+73 % respektive 95 %). Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade exponeringen av dabigatran 1,56-faldig respektive 1,46-faldig (+56 % respektive 46 %) för Cmax och AUC. Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49-faldigt respektive 1,65-faldigt (+49% och 65%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran till 1,27-faldig respektive 1,23-faldig (+27% och 23%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart med en laddningsdos tikagrelor. Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg dabigatranetexilat ökade de justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26-faldigt respektive 1,29faldigt i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt men in vitro-resultat tyder på att likartad effekt som med ketokonazol kan förväntas: Itrakonazol och ciklosporin, vilka är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P-gp som det som visats för itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus. Dock finns begränsade kliniska data för en annat P-gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning av P-gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P-gp. Baserat på dessa data rekommenderas inte samtidig behandling med takrolimus. Posakonazol hämmar också P-gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol. Inducerare av P-gp Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas minska dabigatrankoncentrationer och bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 5.2). Rifampicin: Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju dagar minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5% respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen ytterligare ökning av biotillgängligheten. Andra läkemedel som påverkar p-gp Proteashämmare, såsom ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare, påverkar P-gp (antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför samtidig användning inte rekommenderas. 11 P-gp-substrat: Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen. Samtidig behandling med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI) SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien. pH i magsäcken Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare (PPI) gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier men samtidig PPI-användning verkade inte minska Pradaxas effekt. Ranitidin: Tillförsel av ranitidin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertila kvinnor/Graviditetsprevention för män och kvinnor Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat. Graviditet Data från behandling med dabigatranetexilat hos gravida kvinnor är begränsade. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt. Amning Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas. Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa. Fertilitet Inga humana data finns tillgängliga. I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en ökning av preimplantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som setts hos patient). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 12 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Totalt har 10 795 patienter behandlats i 6 studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom med aktiv kontroll och med minst en dos av läkemedlet. Av dessa behandlades 6 684 patienter med Pradaxa 150 mg eller 220 mg per dag. De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar som totalt förekom hos ca 14 % av patienterna; frekvensen större blödningar (inklusive blödningar vid operationssåret) var mindre än 2 %. Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var sällsynt i kliniska prövningar, och kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig. Tabell över biverkningar Tabell 4 visar biverkningar under olika rubriker för Systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, <1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, <1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 4: Biverkningar Organklass Blodet och lymfsystemet Minskat hemoglobin Anemi Minskat hematokrit Trombocytopeni Immunsystemet Överkänslighet Anafylaktisk reaktion Angioödem Urticaria Utslag Pruritus Bronkialspasm Centrala och perifera nervsystemet Intrakraniell blödning Blodkärl Hematom Sårblödning Blödning Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Näsblödning Hemoptys Magtarmkanalen Gastrointestinal blödning Rektalblödning Hemorrojdblödning Diarré Illamående Kräkning Magsår inklusive sår i esofagus Gastroesofagit Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta Sällsynta Sällsynta Sällsynta Ingen känd frekvens Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta 13 Organklass Gastroesofageal refluxsjukdom Buksmärta Dyspepsi Sväljsvårigheter Lever och gallvägar Avvikande leverfunktioner/ leverfunktionstest Förhöjt ALAT Förhöjt ASAT Förhöjda leverenzymer Hyperbilirubinemi Hud och subkutan vävnad Hudblödning Muskuloskeletala systemet och bindväv Hemartros Njurar och urinvägar Urogenital blödning, inklusive hematuri Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället Blödning vid injektionsstället Blödning vid kateter Blodblandad sekretion Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Traumatisk blödning Postoperativt hematom Postoperativ blödning Sekretion efter ingrepp Sårsekretion Blödning vid incisionsställe Postoperativ anemi Kirurgiska och medicinska åtgärder Sårdränering Sårdränering efter ingrepp Sällsynta Sällsynta Sällsynta Sällsynta Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta Sällsynta Sällsynta Blödning Tabell 5 visar antal (%) patienter som erfar någon blödningsbiverkning under den behandlingsperiod som de får profylaktisk behandling mot VTE i de två pivotala kliniska prövningarna, sorterat per dos. Tabell 5: Antal (%) patienter som erfar någon blödningsbiverkning Behandlade Större blödning Blödning Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 1 866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8) Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 1 825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8) Enoxaparin N (%) 1 848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4) Större blödningsbiverkning definierades i RE-NOVATE och RE-MODEL-studierna som: Fatal blödning Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade och associerat med en minskning av hemoglobin ≥ 20 g/l (motsvarande 1,24 mmol/l) utöver det förväntade Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade som ledde till transfusion av ≥ 2 enheter packade celler eller helblod utöver det förväntade 14 Symtomatisk retroperitoneal, intrakraniell, intraokulär eller intraspinalblödning Blödning som kräver behandlingsavbrott Blödning som leder till omoperation Objektiv testning krävdes för retroperitoneal blödning (ultraljud eller datortomografi (CT) och för intrakraniell och intraspinalblödning (CT eller magnetisk resonanstomografi). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad blödningsrisk. Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se avsnitt 4.4 och 5.1). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt 5.1) även då ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys. Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning. Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas farmakodynamiska effekt (se avsnitt 4.4). Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges enligt läkarens bedömning. Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig. Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt 5.2). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antitrombotisk direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07 Verkningsmekanism Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys 15 i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma. Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation. Farmakodynamisk effekt Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika trombosmodeller på djur. Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT. Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas. ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare. aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktig tyder ett högt aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten. Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt 4.4, tabell 2). Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentrationen i plasma vid steady state (efter dag 3) uppmätt omkring 2 timmar efter tillförsel av 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml, med spridning från 35,2 till 162 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), var i genomsnitt 22,0 ng/ml, från 13,0-35,7 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). I en särskild studie där enbart patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CrCL 30-50 ml/min) behandlades med 150 mg dabigatranetexilat en gång dagligen, var det geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen av dabigatran i plasma 47,5 ng/ml, mätt i slutet av doseringsintervallet, med en spridning från 29,6 – 72,2 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). Hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled, var den 90:e percentilen av plasmakoncentrationen för dabigatran 67 ng/ml, uppmätt vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos)(se avsnitt 4.4 och 4.9), var den 90:e percentilen av aPTT vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) 51 sekunder, vilket skulle vara 1,3 gånger den övre gränsen för normalvärdet. ECT var inte uppmätt hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled. 16 Klinisk effekt och säkerhet Etniskt ursprung Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser. Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter protesoperation i leder I två stora randomiserade studier, med dubbel-blinda parallella grupper och med dosbekräftande design, fick patienter som genomgått elektiv protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled och i den andra kirurgiskt byte av höftled) Pradaxa 75 mg eller 110 mg inom 1 - 4 timmar efter operation följt av 150 mg eller 220 mg per dag därefter vid säkerställd hemostas eller enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var behandlingstiden 6 - 10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28 - 35 dagar. Totalt behandlades 2 076 patienter (knä) och 3 494 patienter (höft). Primärt effektmått för båda studierna var total VTE (inklusive lungemboli samt proximal och distal djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundärt effektmått, som bedöms ha bättre klinisk relevans, var större VTE (inklusive lungemboli samt proximal DVT, oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE-relaterad mortalitet. Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg var statistiskt icke underlägsen (non-inferior) enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 6). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 6). De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder > 65 år. I de kliniska fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och säkerhet. I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5539 behandlade patienter), hade 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronar artärsjukdom och 20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på effekten av dabigatran avseende VTE-prevention och förekomst av blödningar. Data för större VTE och VTE-relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande primärt effektmått visas i tabell 6. Data för effektmåttet total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 7. Data för blödningar som bedöms vara större visas i tabell 8 nedan. 17 Tabell 6: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioderna i de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE Studie Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg 909 28 (3,1) 888 38 (4,3) 917 36 (3,9) 0,78 1,09 0,48, 1,27 0,70, 1,70 506 13 (2,6) 527 20 (3,8) 0,73 1,08 0,36, 1,47 0,58, 2,01 RE-NOVATE (höft) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin 95 % konfidensintervall RE-MODEL (knä) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin 95 % konfidensintervall 511 18 (3,5) Tabell 7: Analys av total VTE och mortalitet av alla orsaker under behandlingsperioderna i de ortopediska operationsstudierna RE-NOVATE och RE-MODEL Studie Dabigatranetexilat 220 mg RE-NOVATE (höft) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin (%) 95 % konfidensintervall RE-MODEL (knä) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin (%) 95 % konfidensintervall Dabigatranetexilat 150 mg 880 53 (6,0) 0,9 874 75 (8,6) 1,28 (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) 503 183 (36,4) 0,97 526 213 (40,5) 1,07 (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) Enoxaparin 40 mg 897 60 (6,7) 512 193 (37,7) Tabell 8: Större blödningar fördelade på behandling i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE Studie RE-NOVATE (höft) Behandlade patienter N Antal större blödningar N(%) RE-MODEL (knä) Behandlade patienter N Antal större blödningar N(%) Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg 1146 23 (2,0) 1163 15 (1,3) 1154 18 (1,6) 679 10 (1,5) 703 9 (1,3) 694 9 (1,3) Pediatrisk population Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att redovisa resultat i alla pediatriska undergrupper vid studier av Pradaxa som profylax mot tromboemboliska händelser för den godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning). 18 Kliniska studier av prevention av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser: I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser (framför allt stroke och symtomatiska/asymtomatiska klaffprotestromboser) och fler blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning, speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffbytet (det vill säga på tredje dagen)(se avsnitt 4.3). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %. Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen, Cmax uppnåddes inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel. Absorption En studie som utvärderade post-operativ absorption av dabigatranetexilat, 1 - 3 timmar efter operation, visade på relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner samt en jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi oberoende av läkemedlets beredningsform. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration 2 timmar efter administrering. Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar. När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % efter en singeldos och med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat ska HPMCkapslar därför inte öppnas vid klinisk användning. Patienterna ska avrådas från att öppna kapslarna för att enbart ta pellets (t ex strött över föda eller blandat i drycker) (se avsnitt 4.2). Distribution Låg (34 – 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60 - 70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna. Cmax och AUC var proportionella mot dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11timmar hos friska äldre försökspersoner. Efter upprepade doser observerades en terminal halveringstid på omkring 12-14 timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden är förlängd om njurfunktionen är nedsatt vilket framgår av tabell 9. Metabolism Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt via urinen (85 %). Utsöndring via faeces 19 motsvarade 6 % av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88 – 94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10 % av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten. Särskilda patientgrupper Njurinsufficiens I fas I-studier var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7 gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 - 50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens. Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 1030 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4). Tabell 9: Halveringstid av dabigatran hos friska försökspersoner och försökspersoner med njurfunktionsnedsättning. Glomerulär filtrationshastighet (CrCL,) [ml/min] ≥ 80 ≥50- < 80 ≥ 30-< 50 < 30 gMedel (gCV%; intervall) halveringstid [h] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 27,2(15,3 %; 21,6-35,0) Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen, randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15-30 ml/min) som fick dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter administrering av den senaste dosen. Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % av fritt dabigatran respektive 60 % av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden läkemedel som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PDförhållandet påverkades inte av denna procedur. Äldre patienter Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 – 60 % och ökad Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns effekt på dabigatranexponeringen bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31 % högre dalkoncentration för försökspersoner ≥ 75 år och med omkring 22 % lägre dalkoncentration för personer < 65 år jämfört med försökspersoner mellan 65 och 75 år (se avsnitt 4.2 och 4.4). Leverfunktionsnedsättning Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt 4.2 och 4.4). 20 Kroppsvikt Dalvärdet för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre hos patienter med en kroppsvikt på > 100 kg jämfört med 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna låg i intervallet ≥ 50 kg och < 100 kg där inga större skillnader kunde noteras (se avsnitt 4.2 och 4.4). Begränsade kliniska data för patienter < 50 kg finns tillgängligt. Kön Exponeringen för den aktiva substansen i den primära VTE-preventionsstudien ca 40 - 50 % högre hos kvinnliga patienter, ingen dosjustering rekommenderas. Etniskt ursprung Inga kliniskt relevanta skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienters farmakokinetik och farmakodynamik för dabigatran observerades. Farmakokinetiska interaktioner Dabigatranetexilat är en prodrug som till skillnad från dabigatran är ett substrat för effluxtransportproteinet p-gp. Därför har samtidig medicinering med p-gp-hämmare (amiodaron, verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, tikagrelor och ketokonazol) och -inducerare (rifampicin) studerats (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5). Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gp-transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet. De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta farmakologiska effekter av dabigatran. En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5 – 10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och postnatalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerats hos patienter). I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg. Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Innehåll i kapseln Vinsyra Akaciagummi Hypromellos Dimetikon 350 Talk 21 Hydroxipropylcellulosa Kapselhölje Karragenan Kaliumklorid Titandioxid Hypromellos Svart tryckfärg Shellack Svart järnoxid (E 172) Kaliumhydroxid 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet Blister och burk: 3 år Efter att burken har öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Blister Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Burk Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Kartonger innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar i perforerad endosblister av aluminium. Dessutom kartonger innehållande 6 blisterkartor (60 x 1) i perforerad vit endosblister av aluminium. Polypropylenburken med skruvlock innehåller 60 hårda kapslar Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan: Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen. Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut. Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien. Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs. Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken: Tryck och vrid för att öppna locket. När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt. 22 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 EU/1/08/442/017 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 18/mars/2008 Datum för den senaste förnyelsen: 17 januari 2013 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/. 23 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg, hårda kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat) För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Hård kapsel Kapslar med ljusblå ogenomskinlig överdel och ljusblå, ogenomskinlig underdel i storlek 1, fyllda med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen med ”R110”. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA); ålder ≥ 75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II); diabetes mellitus; hypertension. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi)) Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i knäled Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à 110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar. Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höftled Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg. Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à 110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28 - 35 dagar. För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen av Pradaxa 150 mg taget som 2 kapslar à 75 mg en gång dagligen. 24 Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à 75 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar (vid protesoperation i knäled) eller 28 - 35 dagar (vid protesoperation i höftled): Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30-50 ml/min) [se nedsatt njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)] Patienter som samtidigt använder verapamil, amiodaron, kinidin [se Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (P-gp)-hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi)] Patienter som är 75 år eller äldre [se Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi)] För båda operationerna gäller att behandlingen ska skjutas upp vid inadekvat hemostas. Om behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per dag. Bedömning av njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi) För alla patienter: Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före behandlingsstart för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCl <30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning. Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel). Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod (se avsnitt 4.2 Pradaxa 75 mg). Metoden rekommenderas vid bedömning av patientens CrCL före insättning av och under behandling med Pradaxa. Speciella patientgrupper Nedsatt njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi) Behandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) med Pradaxa är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 - 50 ml/min) finns begränsad klinisk erfarenhet. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (Pgp-)hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi) Doseringen ska reduceras till 150 mg Pradaxa taget en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg hos patienter som får dabigatranetexilat samtidigt som amiodaron, kinidin eller verapamil (se avsnitt 4.4 och 4.5). I så fall ska Pradaxa och dessa mediciner tas vid samma tidpunkt. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlas med både dabigatranetexilat och verapamil ska en dosreduktion av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi) Det finns begränsad klinisk erfarenhet av behandling av äldre patienter (> 75 år). Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1). 25 Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med svår njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör även bedömas under pågående behandling vid kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (till exempel vid hypovolemi, dehydrering eller annan samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi) Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades från de kliniska studier som rörde VTE-profylax efter elektiv höft- eller knäprotesoperation. Ingen behandlingserfarenhet finns för denna undergrupp patienter, varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Vikt (pVTEp ortopedisk kirurgi) Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kroppsvikt < 50 kg eller > 110 kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data tyder inte på att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2), men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt 4.4). Kön (pVTEp ortopedisk kirurgi) Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2). Övergång mellan behandlingar (pVTEp ortopedisk kirurgi) Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 24 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt 4.5). Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för kontinuerlig behandling (exempelvis intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5). Pediatrisk population (pVTEp ortopedisk kirurgi) Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höfteller knäled. Missad dos (pVTEp ortopedisk kirurgi) Fortsätt med resterande doser dabigatranetexilat vid den planerade tiden nästa dag. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för enstaka missade doser. 26 Dosering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer) Den rekommenderade dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. Behandlingen bör fortsätta på lång sikt. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. Den rekommenderade dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen efter behandling med ett parenteralt antikoagulantia under minst 5 dagar. Behandlingslängden ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av fördelarna med behandlingen jämfört med risken för blödning (se avsnitt 4.4). Kort behandlingstid (minst 3 månader) bör baseras på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE. Strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa 220 mg, taget som en kapsel 110 mg två gånger dagligen: Patienter 80 år eller äldre Patienter som samtidigt behandlas med verapamil För följande grupper bör daglig dos på 300 mg eller 220 mg Pradaxa väljas baserat på en individuell bedömning av tromboembolisk risk och blödningsrisk: Patienter mellan 75-80 år Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning Patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux Andra patienter med ökad blödningsrisk För DVT/LE är rekommendationen för användning av Pradaxa 220 mg, taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, baserad på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och har inte studerats i denna kliniska situation. Se längre ned i texten och avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2. Ifall dabigatran inte tolereras, bör patienter rådas att omedelbart konsultera behandlande läkare för att byta till alternativ acceptabel behandling för att förebygga förmaksflimmerassocierad stroke och artärembolism eller DVT/LE. Äldre (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter mellan 75-80 år bör behandlas med en daglig dos på 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. En dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen kan övervägas utifrån individuell bedömning av behandlande läkare om risken för tromboembolism är låg och blödningsrisken är hög (se avsnitt 4.4). Patienter över 80 års ålder bör behandlas med en daglig dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen eftersom blödningsrisken är förhöjd i denna åldersgrupp. Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med svår njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras 27 (till exempel vid hypovolemi, dehydrering eller annan samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Patienter med förhöjd blödningsrisk (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter med förhöjd blödningsrisk (se avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2) bör övervakas tätt kliniskt (med uppmärksamhet på tecken på blödning eller anemi). Läkaren beslutar utifrån en individuell risk/nyttabedömning för patienten om eventuell dosjustering. Ett koagulationstest (se avsnitt 4.4) kan vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk på grund av för hög dabigatranexponering. Om en för hög dabigatranexponering identifierats hos en blödningsbenägen patient, rekommenderas en dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen. I de fall kliniskt relevant blödning uppstår bör behandlingen avbrytas. För patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux bör dosen 220 mg givet som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen övervägas på grund av den förhöjda risken för större gastrointestinal blödning (se avsnitt 4.4). Bedömning av njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE): För alla patienter: Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före insättning på Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL <30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel). Ytterligare krav för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter över 75 år: Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel). Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod (se avsnitt 4.2 Pradaxa 75 mg). Nedsatt njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Vid svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance (CrCL) <30 ml/min) är behandling med Pradaxa kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50≤ 80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är den rekommenderade Pradaxadosen också 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger om dagen. Dock ska en dosreduktion, till 220 mg dagligen taget som en kapsel à 110 mg två gånger om dagen, övervägas hos patienter med hög blödningsrisk (se avsnitt 4.4 och 5.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga P-glykoprotein (Pgp-)hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av amiodaron eller kinidin (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2) 28 Doseringen bör minskas till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen hos patienter som får dabigatranetexilat och verapamil samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.5). I dessa fall ska Pradaxa och verapamil tas vid samma tidpunkt. Vikt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2) men noggrann övervakning av patienter med en kroppsvikt < 50 kg rekommenderas (se avsnitt 4.4). Kön (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns för denna undergrupp patienter varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion och leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Övergång mellan behandlingar (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt 4.5). Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa: Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5). Från Pradaxa till vitamin-K-antagonister (VKA) Anpassa tid för behandlingsstart av vitamin-K-antagonisten så här: CrCL ≥ 50 ml/min, påbörja behandling med VKA 3 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas. CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, påbörja VKA 2 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas. Eftersom Pradaxa kan höja INR, återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad behandling med Pradaxa. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet. Från vitamin-K-antagonister (VKA) till Pradaxa Avbryt behandlingen. Dabigatranetexilat kan ges så snart INR (International Normalized Ratio) är <2,0. Elkonvertering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter kan fortsätta använda dabigatranetexilat under elkonvertering. Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer) Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen prevention av stroke eller systemisk embolism hos patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF). 29 Pediatrisk population (DVT/LE) Säkerhet och effekt för Pradaxa för barn från födseln till under 18 år har inte fastställts. De data som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan ges. Missad dos (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) En glömd dos dabigatranetexilat kan tas fram till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle, ska den missade dosen hoppas över. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för enstaka missade doser. Administreringssätt (pVTEp ortopedisk kirurgi, strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Pradaxa kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta transport till magen. Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se avsnitt 5.2 och 6.6). 4.3 4.4 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2) Pågående kliniskt signifikant blödning Organskada som anses vara en signifikant riskfaktor för större blödning. Detta kan innefatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc) såvida det inte specifikt handlar om övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5) Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnad Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.5) Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt 5.1). Varningar och försiktighet Nedsatt leverfunktion Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population. Risk för blödning Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning och vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med dabigatran. Sök efter blödningsställe vid en oförklarad minskning av hemoglobin, hematokrit och/eller blodtryck. 30 Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad blödning (se avsnitt 4.9). Faktorer såsom nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min), ålder ≥ 75 år, låg kroppsvikt < 50 kg eller samtidig medicinering med svag till måttlig P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, kinidin eller verapamil) förknippade med ökade nivåer av dabigatran i plasma (se avsnitt 4.2, 4.5 och 5.2). Samtidig behandling med tikagrelor ökar exponeringen av dabigatran och kan innebära farmakodynamisk interaktion, vilket kan ge en ökad risk för blödning (se avsnitt 4.5). I en studie på prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), var dabigatranetexilat förknippat med högre frekvens av större gastrointestinal blödning, vilket var statistiskt signifikant för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen. Denna ökade risk sågs hos äldre (≥ 75 år). Risken för gastrointestinal blödning ökade vid samtidig användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller NSAID (non steroidal antiinflammatory drug) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofagal reflux. Hos dessa patienter med förmaksflimmer kan en dosering med 220 mg dabigatran givet som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen övervägas och dosrekommendationerna i avsnitt 4.2 följas. Tillägg av PPI kan övervägas för att förebygga gastrointestinal blödning. Blödningsrisken kan vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt 4.5). Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt vid kombination av riskfaktorer (se avsnitt 5.1). Tabell 1 summerar faktorer som kan öka blödningsrisken. Se även kontraindikationer i avsnitt 4.3. Tabell 1: Faktorer som kan öka blödningsrisken. Ålder ≥ 75 år Betydande: Måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) Samtidig användning av p-gp-hämmare (vissa P-gp-hämmare är kontraindicerade, se avsnitt 4.3 och 4.5) Farmakodynamiska och kinetiska faktorer Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran Måttliga: Låg kroppsvikt (< 50 kg) ASA NSAID Klopidogrel SSRI eller SNRI Andra läkemedel som kan påverka hemostasen Medfödd eller förvärvad koagulationsrubbning Trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter Nyligen genomförd biopsi eller större trauma Bakteriell endokardit Esofagit, gastrit och gastroesofageal reflux Farmakodynamiska interaktioner Sjukdomar/ingrepp med speciell blödningsrisk 31 Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (som NSAID, trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt 4.5), vilka signifikant ökar risken för blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger blödningsriskerna. Pradaxa kräver i allmänhet inte rutinmässig mätning av antikoagulationen. Det kan dock vara värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att undvika överdrivet hög exponering av dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer. INR-testet är inte tillförlitligt för patienter som använder Pradaxa, och falskt positiva INR-stegringar har rapporterats. Därför bör INR-test inte utföras. Test av utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time, ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men då dessa tester inte är standardiserade bör resultaten tolkas försiktigt (se avsnitt 5.1). Tabell 2 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk (se avsnitt 5.1). Tabell 2: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk. Test (dalvärde) dTT [ng/ml] ECT [x-faldig övre gräns för normalvärde] aPTT [x-faldig övre gräns för normalvärde] INR Indikation pVTEp ortopedisk kirurgi Strokeprevention vid förmaksflimmer och DVT/LE > 67 > 200 Inga data >3 > 1.3 >2 Bör ej utföras Bör ej utföras Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se avsnitt 4.3). Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt 5.2). Om svåra blödningar uppstår måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se avsnitt 4.9). Läkemedel som kan öka risken för blödning bör inte ges samtidigt eller ges med försiktighet tillsammans med Pradaxa (se avsnitt 4.5). Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT, ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns. Interaktion med P-gp-inducerare Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas också resultera i minskade plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas (se avsnitt 4.5 och 5.2). Kirurgi och ingrepp Patienter som behandlas med dabigatranetexilat som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en ökad risk för blödning. Därför kan kirurgiska interventioner kräva att behandlingen med dabigatranetexilat sätts ut tillfälligt. Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se 32 avsnitt 5.2). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt 4.4 och 5.1) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt. Akut kirurgi eller brådskande procedurer Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs. Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts. Subakut kirurgi/procedurer Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska behovet för proceduren är (för elkonvertering se avsnitt 4.2). Elektiv kirurgi Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större operationer där fullständig hemostas kan behövas. Dabigatranclearance kan ta längre tid hos patienter med nedsatt njurfunktion. Detta bör övervägas före alla procedurer. Tabell 3 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp. Tabell 3: Riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp. Njurfunktion (CrCL, ml/min) ≥ 80 ≥50- < 80 ≥ 30-< 50 Uppskattad halveringstid (timmar) ~ 13 ~ 15 ~ 18 Dabigatranavbrott inför elektiv kirurgi Hög blödningsrisk eller omfattande kirurgi 2 dagar före 2-3 dagar före 4 dagar före Normal risk 24 timmar före 1-2 dagar före 2-3 dagar före (> 48 timmar) Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion. Risken för spinal eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat ges. Täta observationer av neurologisk funktion och symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter. Postoperativ fas Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas har uppnåtts. Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.1). 33 Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet vid användning på denna patientgrupp varför de ska behandlas med försiktighet. Kirurgi vid höftfrakturer Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna behandling rekommenderas därför inte. Hjärtinfarkt (strokeprevention vid förmaksflimmer) I fas III-studien RE-LY var den totala förekomsten av hjärtinfarkt 0,82 % per år för dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen, 0,81 % per år för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen respektive 0,64 % per år för warfarin, en ökning av relativ risk för dabigatran på 29 % och 27 % jämfört med warfarin. Den största absoluta risken för hjärtinfarkt sågs i följande undergrupper med jämförbar relativ risk, oberoende av terapi: patienter med tidigare hjärtinfarkt, patienter ≥ 65 år med antingen diabetes eller hjärtkärlsjukdom, patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion, ejektionsfraktion < 40 %, patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning. Vidare sågs en högre risk för hjärtinfarkt hos patienter som samtidigt behandlades med ASA plus klopidogrel eller enbart klopidogrel. Hjärtinfarkt (DVT/LE) I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022). I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo. Patienter med aktiv cancer (DVT/LE) Säkerhet och effekt har inte fastställts för DVT/LE patienter med aktiv cancer. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska läkemedel och vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt 4.3) och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt 4.4). Från de begränsade data som samlades in i fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer observerades att samtidig användning av andra orala eller parenterala antikoagulantia ökar risken för större blödning både för dabigatranetexilat och warfarin med ungefär 2,5 gånger, i huvudsak i samband med byte från ett antikoagulantium till ett annat (se avsnitt 4.3). UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se avsnitt 4.3). 34 Klopidogrel och ASA: Utifrån insamlade data från fas-III-studien RE-LY (se avsnitt 5.1) observerades att samtidig användning av trombocytaggregationshämmande läkemedel, ASA eller klopidogrel ungefär fördubblade blödningsfrekvensen för både dabigatranetexilat och warfarin (se avsnitt 4.4). Klopidogrel: I en fas-I-studie på unga frivilliga män resulterade samtidig administrering av dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran samt koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på blodplättsaggregering (som effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrat när kombinationsbehandling jämfördes med respektive monoterapi. Med en initialdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran med omkring 30-40% (se avsnitt 4.4) (se även stycket om ASA nedan). ASA: Effekt på blödningsrisk vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA studerades hos patienter med förmaksflimmer i en fas-II-studie där samtidig användning av ASA randomiserades. Baserat på logistisk regressionsanalys, innebar samtidig användning av ASA och 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen en potentiell risk för blödning från 12 % till 18 % med 81 mg ASA respektive 24 % med 325 mg ASA (se avsnitt 4.4). NSAID: NSAID givet som tillfällig analgesi i anslutning till operation har inte förknippats med någon ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. I RE-LY-studien sågs kronisk användning av NSAID öka risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin. På grund av den ökade blödningsrisken rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning, i synnerhet för NSAID med halveringstider >12 timmar (se avsnitt 4.4). LMWH: Användning av LMWH såsom enoxaparin samtidigt med dabigatran har inte undersökts specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre vid 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-Fxa/FIIA-aktivitet observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses vara på grund av en carry-overeffekt vid enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade antikoagulationstest ändrades inte signifikant efter förbehandlingen med enoxaparin. Interaktioner som har samband med den metabola profilen för dabigatranetexilat och dabigatran Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran. Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna P-gp-hämmare Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare (som amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin och tikagrelor) förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran. Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. Ett koagulationstest kan vara av värde för att identifiera patienter som har ökad blödningsrisk till följd av en högre dabigatranexponering (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1). Följande starka P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemisk användning av ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.3). Samtidig användning med takrolimus rekommenderas ej. Andra svaga till måttliga P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil eller tikagrelor) bör användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4). 35 Ketokonazol: ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax-värden med 138 % respektive 135 % efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering, med ketokonazol 400 mg en gång dagligen, ökade värdena med 153 % respektive 149 %. Tid till maximal plasmakoncentration, terminal halveringstid och MRT (mean residence time) påverkades inte av ketokonazol (se avsnitt 4.4). Samtidig systemisk behandling med ketokonazol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0-∞ och Cmax-värden för dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger (+136% och 125 %) efter upprepade doser av dronedaron 400 mg två gånger dagligen och med 2,1 respektive 1,9 gånger (+114% och 87 %) efter en enstaka dos på 400 mg. Den terminala halveringstiden och renalt clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron. När enstaka och upprepade doser av dronedaron gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat ökade AUC0-∞ för dabigatran med 1,3 respektive 1,6 gånger. Samtidig användning med dronedaron är kontraindicerad. Amiodaron: När Pradaxa gavs samtidigt som en engångsdos av 600 mg amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt 4.2 och 4.4). Patienter som behandlas profylaktiskt mot VTE efter elektiv total protesoperation i höft- eller knäled bör få dosen reducerad till 150 mg taget som 2 kapslar Pradaxa à 75 mg en gång per dag om de använder dabigatranetexilat och amiodaron samtidigt (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med amiodaron, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Kinidin: Kinidin gavs i 200-mg-doser varannan timme upp till en totaldos på 1000 mg. Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 53 % respektive 56 % med samtidig kinidindosering (se avsnitt 4.2 och 4.4). För patienter som behandlas profylaktiskt mot VTE efter höft- eller knäledsoperation, bör dosen sänkas till 150 mg taget en gång dagligen som 2 kapslar Pradaxa à 75 mg hos patienter som samtidigt behandlas med kinidin (se avsnitt 4.2) Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med kinidin, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) gavs samtidigt som oralt verapamil, ökade Cmax och AUC för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och formuleringen av verapamil (se avsnitt 4.2 och 4.4). Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med omedelbar frisättning givet en timme före administrering av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 180 % och AUC med cirka 150 %). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 90 % och AUC med cirka 70 %) eller vid administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60 % och AUC med cirka 50 %). Därför krävs noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) när dabigatran ges samtidigt med verapamil. Efter höft- eller knäprotesoperation ska dosen Pradaxa reduceras till 150 mg taget som 2 kapslar à 75 mg en gång per dag hos patienter med normal njurfunktion som får dabigatranetexilat tillsammans med verapamil. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlas med dabigatranetexilat och verapamil samtidigt, ska en dossänkning av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4). För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlas med dabigatranetexilat för prevention av stroke och systemisk embolism och för DVT/LE patienter som samtidigt använder 36 verapamil, bör dosen av Pradaxa reduceras till 220 mg taget som en kapsel 110 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil, särskilt vid förekomst av blödning, i synnerhet hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 10 % och AUC med cirka 20 %). Detta förklaras av att dabigatran absorberas fullständigt inom 2 timmar (se avsnitt 4.4). Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med dabigatranetexilat till friska frivilliga, sågs en ökning av AUC med cirka 19 % och Cmax med cirka 15 % vilket ur klinisk synpunkt inte innebar någon säkerhetsrisk. Dock kan en klinisk relevant interaktion inte uteslutas hos patienter som får dabigatran i kombination med klaritromycin. På grund av detta ska patienter med samtidig behandling med dabigatranetexilat och klaritromycin noggrant övervakas kliniskt beträffande tecken på blödning, särskilt hos patienter med mild till måttlig nedsatt njurfunktionsnedsättning. Tikagrelor: När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på 180 mg tikagrelor, ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73-faldigt respektive 1,95-faldigt (+73 % respektive 95 %). Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade exponeringen av dabigatran 1,56-faldig respektive 1,46-faldig (+56 % respektive 46 %) för Cmax och AUC. Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49-faldigt respektive 1,65-faldigt (+49% och 65%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran till 1,27-faldig respektive 1,23-faldig (+27% och 23%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart med en laddningsdos tikagrelor. Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg dabigatranetexilat ökade det justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26-faldigt respektive 1,29faldigt i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt men in vitro-resultat tyder på att likartad effekt som med ketokonazol kan förväntas: Itrakonazol och ciklosporin, vilka är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P-gp som det som visats för itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus. Dock finns begränsade kliniska data för en annat P-gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning av P-gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P-gp. Baserat på dessa data rekommenderas inte samtidig behandling med takrolimus. Posakonazol hämmar också P-gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol. Inducerare av P-gp Samtidig användning av en P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas minska dabigatrankoncentrationer och bör undvikas (se avsnitt 4.4. och 5.2). 37 Rifampicin: Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju dagar, minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5% respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen ytterligare ökning av biotillgängligheten. Andra läkemedel som påverkar P-gp Proteashämmare, inklusive ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare, påverkar Pgp (antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför samtidig användning inte rekommenderas. P-gp-substrat Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin eller kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen. Samtidig behandling med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI) SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien. pH i magsäcken: Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare (PPI) gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier, men samtidig PPI-användning verkade inte minska Pradaxas effekt. Ranitidin: Tillförsel av ranitidin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertila kvinnor/graviditetsprevention för män och kvinnor Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat. Graviditet Data från behandling med dabigatranetexilat hos gravida kvinnor är begränsade. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt. Amning Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas. Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa. Fertilitet Inga uppgifter finns tillgängliga. I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en ökning av pre-implantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört 38 med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som setts hos patient). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Totalt har 10 795 patienter behandlats i 6 studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom med aktiv kontroll och med minst en dos av läkemedlet. Av dessa behandlades 6 684 patienter med Pradaxa 150 mg eller 220 mg per dag. I den pivotala studien som utvärderade prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer behandlades totalt 12 042 patienter med dabigatranetexilat. Av dessa behandlades 6 059 med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen och 5 983 fick dosen 110 mg två gånger dagligen. I de 2 DVT/LE studierna med aktiv kontroll, RE-COVER och RE-COVER II, inkluderades totalt 2 553 patienter i säkerhetsanalysen av dabigatranetexilat. Samtliga patienter fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen. Biverkningarna för båda behandlingarna, dabigatranetexilat eller warfarin, räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla biverkningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla biverkningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, förutom de som inträffade under den period där warfarinbehandling och parenteral behandling överlappade. Totalt behandlades 2 114 patienter i den DVT/LE-förebyggande studien med aktiv kontroll, REMEDY, och den placebo-kontrollerade VTE-förebyggande studien RE-SONATE. Samtliga patienter fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen. Totalt upplevdes biverkningar av omkring 9 % av patienterna som behandlades efter höft- eller knäledsoperation (korttidsbehandling i upp till 42 dagar), 22 % av patienterna som fick preventiv behandling av stroke- och artärembolism vid förmaksflimmer (långtidsbehandling i upp till tre år), 14 % av patienterna som behandlades för DVT/LE och 15 % av patienterna som behandlades förebyggande för DVT/LE. De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar vilket totalt förekom hos ca 14 % av patienterna vid korttidsbehandling efter höft- eller knäprotesoperation, hos 16,6 % hos patienterna med förmaksflimmer som fick förebyggande långtidsbehandling mot stroke och artärembolism och hos 14,4 % av patienterna som behandlades för DVT/LE. Vidare förekom blödning hos 19,4% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande studien, RE-MEDY, och hos 10,5% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande RE-SONATE-studien. Eftersom patientpopulationerna för de tre olika indikationerna inte är jämförbara och blödningshändelser drabbar olika organsystem, följer en summerande beskrivning, i tabellerna 5, 6, 7, 8 och 9 nedan, av större blödning och blödning fördelat per indikation. Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var låg i kliniska prövningar, och kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig. 39 Tabell över biverkningar Tabell 4 visar biverkningar som identifierats från studier av primär VTE-profylax efter höft- eller knäprotesoperation, prevention av stroke, artärembolism hos patienter med hjärtflimmer och studierna av DVT/LE behandling och förebyggande av DVT/LE. De listas under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, <1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, <1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 4: Biverkningar Organklass Primär VTEprevention efter höfteller knäprotesoperation Blodet och lymfsystemet Anemi Mindre vanliga Minskat hemoglobin Vanliga Trombocytopeni Sällsynta Minskat hematokrit Mindre vanliga Immunsystemet Överkänslighet Mindre vanliga Utslag Sällsynta Pruritus Sällsynta Anafylaktisk reaktion Sällsynta Angioödem Sällsynta Urtikaria Sällsynta Bronkialspasm Ingen känd frekvens Centrala och perifera nervsystemet Intrakraniell blödning Sällsynta Blodkärl Hematom Mindre vanliga Blödning Sällsynta Sårblödning Mindre vanliga Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Näsblödning Mindre vanliga Hemoptys Sällsynta Magtarmkanalen Gastrointestinal Mindre vanliga blödning Buksmärta Sällsynta Diarré Mindre vanliga Dyspepsi Sällsynta Illamående Mindre vanliga Rektalblödning Mindre vanliga Hemorrojdblödning Mindre vanliga Magsår inklusive sår i Sällsynta esofagus Gastroesofagit Sällsynta Gastroesofageal Sällsynta refluxsjukdom Kräkning Mindre vanliga Sväljsvårigheter Sällsynta 40 Prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer DVT/LE behandling och förebyggande av DVT/LE Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Ingen känd frekvens Sällsynta Ingen känd frekvens Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta Sällsynta Ingen känd frekvens Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta Sällsynta Ingen känd frekvens Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga - Mindre vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Lever och gallvägar Avvikande Vanliga Mindre vanliga leverfunktioner/ leverfunktionstest Förhöjt ALAT Mindre vanliga Mindre vanliga Förhöjt ASAT Mindre vanliga Mindre vanliga Förhöjda leverenzymer Mindre vanliga Sällsynta Hyperbilirubinemi Mindre vanliga Sällsynta Hud och subkutan vävnad Hudblödning Mindre vanliga Vanliga Muskuloskeletala systemet och bindväv Hemartros Mindre vanliga Sällsynta Njurar och urinvägar Urogenital blödning, Mindre vanliga Vanliga inklusive hematuri Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället Blödning vid Sällsynta Sällsynta injektionsstället Blödning vid kateter Sällsynta Sällsynta Blodblandad flytning Sällsynta Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Traumatisk blödning Mindre vanliga Sällsynta Blödning vid Sällsynta Sällsynta incisionsställe Postoperativt hematom Mindre vanliga Postoperativ blödning Mindre vanliga Postoperativ anemi Sällsynta Sekretion efter ingrepp Mindre vanliga Sårsekretion Mindre vanliga Kirurgiska och medicinska åtgärder Sårdränering Sällsynta Sårdränering efter Sällsynta ingrepp Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Ingen känd frekvens Vanliga Mindre vanliga Vanliga Sällsynta Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta - Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi Blödning Tabell 5 visar antalet (%) patienter med blödningsbiverkning under behandlingsperioden i de två pivotala studierna beträffande profylax av venös tromboembolisk sjukdom, med hänsyn till dosen. Tabell 5: Antalet (%) patienter med blödningsbiverkning Antal behandlade Större blödningar Blödning av något slag Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 1 866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8) Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 1 825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8) Enoxaparin N (%) 1 848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4) Större blödningsbiverkning definierades i RE-NOVATE och RE-MODEL-studierna som: Fatal blödning Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade och associerat med en minskning av hemoglobin ≥ 20 g/l (motsvarande 1,24 mmol/l) utöver det förväntade 41 Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade som ledde till transfusion av ≥ 2 enheter packade celler eller helblod utöver det förväntade Symtomatisk retroperitoneal, intrakraniell, intraokulär eller intraspinalblödning Blödning som kräver behandlingsavbrott Blödning som leder till omoperation Objektiv testning krävdes för retroperitoneal blödning (ultraljud eller datortomografi (CT) och för intrakraniell och intraspinalblödning (CT eller magnetisk resonanstomografi). Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer Blödning Tabell 6 visar blödningshändelser fördelat på större blödning och blödning i de pivotala studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer. Tabell 6: Blödningshändelser i studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer. Antal randomiserade patienter Större blödning Intrakraniell blödning Gastrointestinal blödning Fatal blödning Mindre blödning Blödning av något slag Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen 6 015 347 (2,92 %) 27 (0,23 %) 134 (1,13 %) 26 (0,22 %) 1 566 (13,16 %) 1 759 (14,78 %) Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen 6 076 409 (3,40 %) 39 (0,32 %) 192 (1,60 %) 30 (0,25 %) 1 787 (14,85%) 1 997 (16,60 %) Warfarin 6 022 426 (3,61 %) 91 (0,77 %) 128 (1,09 %) 42 (0,36 %) 1 931 (16,37%) 2 169 (18,39 %) Större blödning definierades till att uppfylla ett eller fler av följande kriterier: Blödning associerat med en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller som medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter blod eller packade celler. Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal eller intramuskulär med kompartmentsyndrom, retroperitoneal blödning, intraartikulär blödning eller perikardiell blödning. Större blödningar klassificerades som livshotande om de uppfyllde ett eller flera av följande kriterier: Fatal blödning; symtomatisk intrakraniell blödning; minskning av hemoglobin på minst 50 g/l; transfusion av minst 4 enheter blod eller packade celler; blödning associerat med ett blodtryck som krävt intravenös användning av inotropt läkemedel; blödning som krävt kirurgisk intervention. Försökspersoner randomiserade till dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen eller 150 mg två gånger dagligen hade signifikant lägre risk för livshotande blödning och intrakraniell blödning jämfört med warfarin [p <0,05]. Båda dosstyrkor dabigatranetexilat gav en statistiskt signifikant lägre total blödningsfrekvens. Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen hade en signifikant lägre risk för större blödning jämfört med warfarin (riskkvot 0,81 [p=0,0027]). Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen hade signifikant högre risk för större gastrointestinal blödning jämfört med warfarin (riskkvot 1,48 [p=0,0005]. Denna effekt sågs framför allt hos patienter ≥ 75 år. Den kliniska nyttan av dabigatran i avseendet prevention av stroke och artärembolism samt minskad risk för intrakraniell blödning jämfört med warfarin kvarstår för individuella undergrupper, till exempel njurfunktionsnedsättning, ålder, samtidig användning av trombocytaggregationshämmare l eller p-gp-hämmare. Även om vissa patientundergrupper får ökad risk för allvarlig blödning på grund 42 av behandling med antikoagulantia, så är den överskjutande blödningsrisken med dabigatran orsakad av gastrointestinal blödning vilket vanligtvis uppstår inom de första 3-6 månadernas dabigatranetexilatbehandling. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. Tabell 7 visar blödningshändelser i de poolade pivotala studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). I de poolade studierna var de primära säkerhetsvariablerna större blödningar, större eller kliniskt relevant blödning samt blödning av något slag, signifikant lägre än för warfarin vid en nominell alfa-nivå på 5 %. Tabell 7: Blödningshändelser i studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Patienter inkluderade isäkerhetsanalys Större blödningar Intrakraniell Blödning Större gastrointestinal blödning Livshotande blödning Större blödningar/kliniskt relevanta blödningar Blödning av något slag Gastrointestinal blödning av något slag Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Warfarin Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) 2 456 2 462 24 (1,0 %) 2 (0,1 %) 40 (1,6 %) 4 (0,2 %) 0,60 (0,36, 0,99) 0,50 (0,09, 2,74) 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36, 1,93) 4 (0,2 %) 109 (4,4 %) 6 (0,2 %) 189 (7,7 %) 0,66 (0,19, 2,36) 0,56 (0,45, 0,71) 354 (14,4 %) 70 (2,9 %) 503 (20,4 %) 55 (2,2 %) 0,67 (0,59, 0,77) 1,27 (0,90, 1,82) Blödningshändelserna för båda behandlingarna räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla blödningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla blödningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den period där warfarin- och parenteral behandling överlappade. Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis. En blödning kategoriserades som större om den uppfyllde åtminstone ett av följande kriterier: Fatal blödning Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ såsom intrakraniell, intraspinal intraokulär, retroperitoneal, intraartikulär, perikardiell eller intramuskulär med kompartmentsyndrom. För att blödningen i ett kritiskt område eller organ skulle klassas som en större blödning krävdes att den förknippades av kliniska symtom. Blödning som orsakade en minskning av hemoglobin på minst 20g/l eller mer, eller som medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter helblod eller röda blodkroppar. Tabell 8 visar blödningar i den pivotala RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Vissa blödningshändelser (större blödningar/kliniskt relevanta blödningar) var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått dabigatranetexilat i jämförelse med de som fått warfarin. 43 Tabell 8: Blödningshändelser i RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Warfarin Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) Behandlade patienter 1 430 1 426 Större blödningar 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25, 1,16) Intrakraniell blödning 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Kan ej beräknas* Större 4 (0,3%) 8 (0,5%) Kan ej beräknas* gastrointestinal blödning Livshotande blödning 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Kan ej beräknas* Större blödningar/kliniskt 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41, 0,72) relevanta blödningar Blödning av något slag 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61, 0,83) Gastrointestinal 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87, 2,20) blödning av något slag * Riskkvot kan inte uppskattas då händelse inte förekom i antingen kohort eller behandling Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II. Tabell 9 visar blödningshändelser i den pivotala studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Frekvensen av kombinationen större blödningar/kliniskt relevanta blödningar samt frekvensen av blödning av något slag var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått placebo i jämförelse med de som fått dabigatranetexilat. Tabell 9: Blödningshändelser i studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Placebo 684 (0,3 %) 659 0 Intrakraniell blödning 0 0 Större gastrointestinal blödning Livshotande blödning 2 (0,3%) 0 0 0 Behandlade patienter Större blödningar Riskkvot i jämförelse med placebo (95 % KI) Kan ej beräknas * Kan ej beräknas * Kan ej beräknas * Kan ej beräknas * 2,69 (1,43, 5,07) 1,77 (1,20, 2,61) 2,38 (0,46, 12,27) Större blödningar/kliniskt 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) relevanta blödningar Blödning av något slag 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) Gastrointestinal 5 (0,7%) 2 (0,3%) blödning av något slag * Riskkvot kan inte uppskattas då det inte fanns någon händelse i antingen kohort/behandling 44 Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II. Hjärtinfarkt Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer Årlig incidens av hjärtinfarkt med dabigatranetexilat jämfört med warfarin ökade i RE-LY-studien från 0,64 % (warfarin) till 0,82 % (dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen) / 0,81 % (dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen)(se avsnitt 5.1). Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022). I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population (DVT/LE) I den kliniska studien 1160.88 fick totalt 9 ungdomar (ålder 12 till < 18 år) med diagnosen primär VTE en initial dos dabigatranetexilat motsvarande 1,71 (± 10 %) mg/kg kroppsvikt. Baserat på dabigatrankoncentrationen, som bestämdes med testet för beräknad utspädd trombintid och klinisk bedömning, justerades dosen till måldosen 2,14 (± 10%) mg/kg kroppsvikt dabigatranetexilat. Under behandling upplevde 2 (22,1 %) patienter milda biverkningar (gastroesofageal reflux/buksmärta; obehag i buken) och 1 (11.1 %) patient fick en icke relaterad allvarlig biverkan (återkommande VTE i benet) under perioden efter behandlingen > 3 dagar efter avslutad dabigatranetexilatbehandling. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning. Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se avsnitt 4.4 och 5.1). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt 5.1) även om ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys. Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning. Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas farmakodynamiska effekt (se avsnitt 4.4). 45 Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges enligt läkarens bedömning. Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig. Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt 5.2). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antitrombotisk direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07 Verkningsmekanism Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma. Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation. Farmakodynamisk effekt Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika trombosmodeller på djur. Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT. Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas. ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare. aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktigtyder ett högt aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten. Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt 4.4, tabell 2). 46 Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state (efter dag 3) uppmätt omkring 2 timmar efter tillförsel av 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml, med spridning från 35,2 till 162 ng/ml (mellan 25.e och 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), var i genomsnitt 22,0 ng/ml, från 13,0 till 35,7 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). I en särskild studie där enbart patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CrCL 30-50 ml/min) behandlades med 150 mg dabigatranetexilat en gång dagligen, var det geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen av dabigatran i plasma 47,5 ng/ml, mätt i slutet av doseringsintervallet, med en spridning från 29,6 – 72,2 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). Hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled, var den 90:e percentilen av plasmakoncentrationen för dabigatran 67 ng/ml, uppmätt vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos)(se avsnitt 4.4 och 4.9), var den 90:e percentilen av aPTT vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) 51 sekunder, vilket skulle vara 1,3 gånger den övre gränsen för normalvärdet. ECT var inte uppmätt hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled. Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state mätt omkring 2 timmar efter 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var 175 ng/ml med en spridning från 117275 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt mot slutet av doseringsintervallet på morgonen (det vill säga 12 timmar efter en kvällsdos på 150 mg) var i genomsnitt 91,0 ng/ml, med spridning från 61,0 till 143 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlades med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen för prevention av stroke och artärembolism var plasmakoncentrationer av dabigatran uppmätt vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 200 ng/ml för den 90:e percentilen motsvarade en ECT-förlängning på 103 sekunder vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär en trefaldig höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen motsvarade en aPTT-kvot större än tvåfaldig övre gräns för normalvärde (aPTT-förlängning på omkring 80 sekunder) vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos). observationer vid 90:e percentilen Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. Hos patienter som behandlades mot DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var det geometriska medeldalvärdet för koncentrationen av dabigatran, mätt inom 10−16 timmar efter dosering, vid slutet at doseringsintervallet (dvs 12 timmar efter kvällsdosen av 150 mg dabigatran) 59,7 ng/ml med en spridning på mellan 38,6 – 94,5 ng/ml (25:e-75:e percentilen). För behandling av DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var plasmakoncentrationen av dabigatran uppmätt vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 146 ng/ml för den 90:e percentilen motsvarade en ECT-förlängning på 74 sekunder vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär 2,3 gångers förhöjning jämfört med utgångsvärdet vid den 90:e percentilen, aPTT var vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) 62 sekunder vid den 90:e percentilen vilket motsvarar 1,8 gånger jämfört med utgångsvärdet. 47 Hos patienter som behandlades för förebyggande av återkommande DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen finns inga farmakokinetiska data tillgängliga. Klinisk effekt och säkerhet Etniskt ursprung Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser. Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter protesoperation i led I två stora randomiserade studier, med parallella grupper, dubbel-blinda och med dosbekräftande design, fick patienter som genomgått elektiv protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled och i den andra kirurgiskt byte av höftled) 75 mg eller 110 mg Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter operation följt av 150 mg eller 220 mg en gång per dag därefter, vid säkerställd hemostas, eller enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var behandlingstiden 6 - 10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28 - 35 dagar. Totalt behandlades 2 076 patienter (knä) och 3 494 patienter (höft). Primärt effektmått för båda studierna var total VTE (inklusive lungembolism samt proximal och distal djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundärt effektmått, som bedöms ha bättre klinisk relevans, var större VTE (inklusive lungemboli samt proximal DVT, oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE-relaterad mortalitet. Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg var statistiskt icke underlägsen (non-inferior) enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 10). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 10). De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder > 65 år. I de kliniska fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och säkerhet. I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5 539 behandlade patienter), hade 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronar artärsjukdom och 20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på effekten av dabigatran avseende VTE-prevention och förekomst av blödningar. Data för större VTE och VTE-relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande endpoint för primär effekt och visas i tabell 10. Data för endpoint total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 11. Data för blödningar som bedöms vara större visas i tabell 12 nedan. 48 Tabell 10: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioderna i de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE Studie Dabigatranetexilat 220 mg en gång dagligen RE-NOVATE (höft) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin 95 % konfidensintervall RE-MODEL (knä) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin 95 % konfidensintervall Dabigatranetexilat 150 mg en gång dagligen 909 28 (3,1) 888 38 (4,3) 0,78 1,09 0,48, 1,27 0,70, 1,70 506 13 (2,6) 527 20 (3,8) 0,73 1,08 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Enoxaparin 40 mg 917 36 (3,9) 511 18 (3,5) Tabell 11: Analys av total VTE och mortalitet av alla orsaker under behandlingsperioderna i de ortopediska operationsstudierna RE-NOVATE och RE-MODEL Studie Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin 220 mg en gång 150 mg en gång 40 mg dagligen dagligen RE-NOVATE (höft) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin (%) 95 % konfidensintervall RE-MODEL (knä) N Incidens (%) Riskkvot över enoxaparin (%) 95 % konfidensintervall 880 53 (6,0) 0,9 874 75 (8,6) 1,28 897 60 (6,7) (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) 503 183 (36,4) 0,97 526 213 (40,5) 1,07 (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) 512 193 (37,7) Tabell 12: Större blödningar fördelade på behandling i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE Studie RE-NOVATE (höft) Behandlade patienter N Antal större blödningar N(%) RE-MODEL (knä) Behandlade patienter N Antal större blödningar N(%) Dabigatranetexilat 220 mg en gång dagligen Dabigatranetexilat 150 mg en gång dagligen Enoxaparin 40 mg 1146 23 (2,0) 1163 15 (1,3) 1154 18 (1,6) 679 10 (1,5) 703 9 (1,3) 694 9 (1,3) Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer Klinisk evidens för dabigatrans effekt härrör från RE-LY studien (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapy), som var en multicenter, multinationell, randomiserad parallellgruppstudie med två blindade doseringar av dabigatranetexilat (110 mg och 150 mg två gånger dagligen) jämfört 49 med öppen warfarinanvändning hos förmaksflimmerpatienter med måttlig till hög risk för stroke och artärembolism. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var ickeunderlägsen warfarin på att minska förekomsten av det sammansatta effektmåttet stroke och artärembolism. Statistisk överlägsenhet analyserades också. I RE-LY-studien randomiserades totalt 18 113 patienter med en medelålder på 71,5 år och genomsnittlig CHADS2-poäng 2,1 till dabigatranetexilat. Patientpopulationen var till 64 % män; 70 % var kaukasier och 16 % asiater. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga tiden inom terapeutiskt intervall (TTR)(INR 2-3) 64,4% (median TTR 67 %). RE-LY-studien visade att dabigatranetexilat vid dosen 110 mg två gånger dagligen var ickeunderlägsen warfarin på prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer och gav en minskad risk för intrakraniell blödning, total blödning och större blödning. Dosen 150 mg två gånger dagligen reducerade risk för ischemisk och hemorragisk stroke, vaskulär död, intrakraniell blödning och total blödning signifikant jämfört med warfarin. Frekvensen större blödning med denna dos var jämförbar med warfarin. Frekvensen för hjärtinfarkt var något ökad med dabigatranetexilat 110 mg eller 150 mg två gånger dagligen jämfört med warfarin (riskkvot 1,29; p=0,0929 respektive 1,27; p=0,1240). Med förbättrad INR-monitorering sågs en minskning av Pradaxas fördelar jämfört med warfarin. Tabellerna 13-15 visar i detalj huvudresultaten i den övergripande populationen: Tabell 13: Analys av första stroke eller artäremboli (primära effektmått) under RE-LY-studietiden. Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen 6 015 Antal randomiserade patienter Stroke och/eller artärembolism Incidenser (%) 183 (1,54) Riskkvot i jämförelse 0,89 (0,73; 1,09) med warfarin (95 % KI) p-värde för p=0,2721 överlägsenhet % refererar till årlig händelsefrekvens Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen 6 076 Warfarin 135 (1,12) 0,65 (0.52; 0,81) 203 (1,72) 6 022 p=0,0001 Tabell 14: Analys av första händelse av ischemisk eller hemorragisk stroke under RE-LY-studietiden. Antal randomiserade patienter Stroke Incidenser (%) Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) p-värde Artärembolism Incidenser (%) Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) p-värde Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen två gånger dagligen 6 015 6 076 171 (1,44) 0,91 (0,74, 1,12) 123 (1,02) 0,64 (0,51, 0,81) 0,3553 0,0001 15 (0,13) 0,71 (0,37, 1,38) 13 (0,11) 0,61 (0,30, 1,21) 0,3099 0,1582 50 Warfarin 6 022 187 (1,59) 21 (0,18) Ischemisk stroke Incidenter (%) 152 (1,28) Riskkvot i jämförelse 1,13 (0,89, 1,42) med warfarin (95 % KI) p-värde 0,3138 Hemorragisk stroke Incidenser (%) 14 (0,12) Riskkvot i jämförelse 0,31 (0,17, 0,56) med warfarin (95 % KI) p-värde 0,0001 % refererar till årlig händelsefrekvens 104 (0,86) 0,76 (0,59, 0,98) 134 (1,14) 0,0351 12 (0,10) 0,26 (0,14, 0,49) 45 (0,38) <0,0001 Tabell 15: Analys av all mortalitet och kardiovaskulär överlevnad under RE-LY-studietiden. Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen två gånger dagligen 6 015 6 076 Antal randomiserade patienter Mortalitet oavsett orsak Incidenser (%) 446 (3,75) Riskkvot i jämförelse 0,91 (0,80, 1,03) med warfarin (95 % KI) p-värde 0,1308 Vaskulär mortalitet Incidenser (%) 289 (2,43) Riskkvot i jämförelse 0,90 (0,77, 1,06) med warfarin (95 % KI) p-värde 0,2081 % refererar till årlig händelsefrekvens 438 (3,64) 0,88 (0,77, 1,00) Warfarin 6 022 487 (4,13) 0,0517 274 (2,28) 0,85 (0,72, 0,99) 317 (2,69) 0,0430 Tabell 16-18 visar resultat av effekt- och säkerhetsmått i relevanta undergrupper: För de primära effektmåtten stroke och artäremboli, identifierades inga undergrupper (det vill säga vikt, kön, njurfunktion, etnicitet etc.) med en avvikande riskkvot jämfört med warfarin. Tabell 16: Riskkvot och 95 % konfidensintervall för stroke/artäremboli fördelat på undergrupper Effektmått Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen mot warfarin Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin Ålder (år) < 65 65 ≤ och < 75 ≥ 75 ≥ 80 Kreatininclearance (ml/min) 30 ≤ och < 50 50≤ och < 80 ≥ 80 1,10 (0,64, 1,87) 0,86 (0,62, 1,19) 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,44, 1,05) 0,51 (0,26, 0,98) 0,67 (0,47, 0,95) 0,68 (0,50, 0,92) 0,67 (0,44, 1,02) 0,89 (0,61, 1,31) 0,91 (0,68, 1,20) 0,81 (0,51, 1,28) 0,48 (0,31, 0,76) 0,65 (0,47, 0,88) 0,69 (0,43, 1,12) För det primära säkerhetsmåttet större blödning fanns en interaktion mellan behandlingseffekt och ålder. Den relativa blödningsrisken för dabigatran i jämförelse med warfarin ökade med åldern. Den 51 relativa risken var högst för patienter ≥75 år. Samtidig användning av trombocytaggregationshämmarna ASA eller klopidogrel ungefär fördubblar frekvens av större blödningshändelse för både dabigatranetexilat och warfarin. Det fanns ingen signifikant påverkan på behandlingseffekt för undergrupperna njurfunktion och CHADS2-poäng. Tabell 17: Riskkvot och 95 % KI för större blödning fördelat på undergrupper Effektmått Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen mot warfarin Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin Ålder (år) < 65 65 ≤ och < 75 ≥ 75 ≥ 80 Kreatininclearance (ml/min) 30 ≤ och < 50 50 ≤ och < 80 ≥ 80 Användning av ASA Användning av klopidogrel 0,32 (0,18, 0,57) 0,71 (0,56, 0,89) 1,01 (0,84, 1,23) 1,14 (0,86, 1,51) 0,35 (0,20, 0,61) 0,82 (0,66, 1,03) 1,19 (0,99, 1,43) 1,35 (1,03, 1,76) 1,02 (0,79, 1,32) 0,75 (0,61, 0,92) 0,59 (0,43, 0,82) 0,84 (0,69, 1,03) 0,89 (0,55, 1,45) 0,94 (0,73, 1,22) 0,90 (0,74, 1,09) 0,87 (0,65, 1,17) 0,97 (0,79, 1,18) 0,92 (0,57, 1,48) RELY-ABLE (en multicenter, långtids- och förlängningsstudie med dabigatranbehandling hos patienter med förmaksflimmer som slutförde RE-LY studien) Förlängningen av RE-LY studien (RELY-ABLE) gav ytterligare säkerhetsinformation för en kohort av patienter som fortsatte med samma dosering av dabigatranetexilat som i RE-LY studien. Patienter var lämpliga för RELY-ABLE studien om de inte avbrutit behandlingen med studieläkemedlet permanent vid det sista besöket i RE-LY studien. De inkluderade patienterna fortsatte att få samma dubbelblindade dos av dabigatranetexilat som de randomiserats till i RE-LY, i upp till 43 månaders uppföljning efter RE-LY (totalt medelvärde för uppföljning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år). 5 897 patienter inkluderades, vilket motsvarar 49 % av patienterna som ursprungligen randomiserats till att få dabigatranetexilat i RE-LY-studien och 86 % av alla valbara patienter till RELY-ABLE studien. Under de ytterligare 2,5 åren av behandling i RELY-ABLE, med en maximal exponering i 6 år (total exponering i RE-LY + RELY-ABLE), bekräftades den långsiktiga säkerhetsprofilen för de båda testade doserna av dabigatranetexilat, 110 mg och 150 mg två gånger dagligen. Inga nya säkerhetsfynd observerades. Frekvensen av händelser, inklusive större blödning och andra blödningshändelser, var överensstämmande med de som sågs i RE-LY. Pediatrisk population Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att begära in resultat av studier med Pradaxa i alla undergrupper av den pediatriska populationen för prevention av tromboemboliska händelser för den godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning). Etniskt ursprung (strokeprevention vid förmaksflimmer) Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser. Klinisk effekt och säkerhet (DVT/LE behandling) Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (DVT/LE behandling) Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbel-blinda, upprepade, parallellgruppstudier RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin (mål-INR 2,0-3,0) hos patienter med akut DVT och/eller LE. 52 Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (noninferior) warfarin på att minska förekomsten av av det primära effektmåttet som var en kombination av återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa behandlingstiden. I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107 behandlades. Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,03,0) 60,6 %. Studierna visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var ickeunderlägsen (non-inferior) warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6 för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot). Tabell 18: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för de poolade studierna RE-COVER och RE-COVER II Behandlade patienter Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% konfidensintervall) Sekundära effektmått Återkommande VTE och dödsfall oberoende av orsak 95 % konfidensintervall Symtomatisk DVT 95 % konfidensintervall Symtomatisk LE 95 % konfidensintervall VTE-relaterade dödsfall 95 % konfidensintervall Dödsfall oberoende av orsak 95 % konfidensintervall Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen 2 553 68 (2,7 %) Warfarin 2 554 62 (2,4 %) 1,09 (0,77, 1,54) 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) 3,52, 5,13 45 (1,8 %) 1,29, 2,35 27 (1,1 %) 0,70, 1,54 4 (0,2 %) 0,04, 0,40 3,34, 4,91 39 (1,5 %) 1,09, 2,08 26 (1,0 %) 0,67, 1,49 3 (0,1 %) 0,02, 0,34 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) 1,49, 2,62 1,52, 2,66 Etniskt ursprung (DVT/LE behandling) Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser. Pediatrisk population (DVT/LE behandling) Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). 53 Farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatranetexilat givet två gånger dagligen under tre dagar i rad (totalt 6 doser) vid slutet av standard antikoagulationsbehandling utvärderades i en öppen säkerhets- och toleransstudie med 9 stabila ungdomar (12 till < 18 år). Alla patienter fick en initial oral dos av dabigatranetexilat 1,71 (± 10 %) mg/kg (80 % av vuxendosen, 150 mg/70 kg justerad för patientens vikt). Baserat på dabigatrankoncentrationen och klinisk bedömning modifierades sedan dosen till måldosen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatranetexilat (100 % av vuxendosen, justerad för patientens vikt). Inom detta begränsade antal ungdomar tolererades dabigatranetexilatkapslarna uppenbarligen, med endast tre fall av mild och övergående gastrointestinal biverkan, rapporterat av två patienter. I överenstämmelse med den relativt låga exponeringen var koagulationen efter 72 timmar (uppskattad dalnivå för dabigatran vid eller nära steady state) endast något förlängd med ökningar motsvarande 1,60 gånger för aPTT vid maximum, 1,86 gånger för ECT respektive 1,36 gånger för Hemoclot® TT (Anti-FIIa). Plasmakoncentrationera av dabigatran som observerades efter 72 timmar var relativt låga, mellan 32,9 ng/ml och 97,2 ng/ml, vid finala doser på mellan 100 mg och 150 mg (geometriskt medelvärde för dosnormaliserad total plasmakoncentration av dabigatran var 0,493 ng/ml/mg). Klinisk effekt och säkerhet (förebyggande av DVT/LE) Förebyggande av återkommande djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (förebyggande av DVT/LE) Två randomiserade, dubbel-blinda parallellgruppstudier utfördes med patienter som tidigare fått antikoagulationsbehandling. I RE-MEDY, en warfarin kontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 3 till 12 månader som hade behov av fortsatt antikoagulationsbehandling och i RESONATE, en placebo kontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 6 till 18 månader med vitamin K-hämmare. Syftet med RE-MEDY studien var att jämföra säkerhet och effekt hos oralt dabigatranetexilat (150 mg två gånger dagligen) med warfarin (mål-INR 2,0-3,0) för långtidsbehandling och förebyggande av återkommande, symtomatisk DVT och/eller LE. Totalt randomiserades 2 866 patienter och 2 856 patienter behandlades. Behandlingstiden med dabigatranetexilat var mellan 6 till 36 månader (median 534,0 dagar). För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 64,9 %. RE-MEDY studien visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen warfarin (non-inferiority marginal: 2,85 för riskkvot och 2,8 för skillnad i risk). Tabell 19: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är sammansatt av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-MEDY studien Behandlade patienter Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% konfidensintervall) non-inferiority marginal Patienter med händelse vid 18 månader Kumulativ risk vid 18 månader (%) Riskskillnad i jämförelse med warfarin (%) 95% konfidensintervall non-inferiority marginal Sekundära effektmått Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Warfarin 1430 1426 26 (1,8 %) 18 (1,3 %) 1,44 (0,78, 2,64) 2,85 22 17 1,7 1,4 0,4 2,8 54 Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall oberoende av orsak 95% konfidensintervall Symtomatisk DVT 95% konfidensintervall Symptomatic LE 95% konfidensintervall VTE-relaterade dödsfall 95% konfidensintervall Dödsfall oberoende av orsak 95% konfidensintervall 42 (2,9 %) 36 (2,5 %) 2,12, 3,95 17 (1,2 %) 0,69, 1,90 10 (0,7 %) 0,34, 1,28 1 (0,1 %) 0,00, 0,39 17 (1,2 %) 0,69, 1,90 1,77, 3,48 13 (0,9 %) 0,49, 1,55 5 (0,4 %) 0,11, 0,82 1 (0,1 %) 0,00, 0,39 19 (1,3 %) 0,80, 2,07 Syftet med RE-SONATE studien var att utvärdera om dabigatranetexilat var överlägset placebo på att förbygga återkommande symtomatisk DVT och/eller LE hos patienter som redan fullföljt 6 till 18 månaders behandling med VKA. Den avsedda behandlingen var 6 månader med dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen utan behov av kontroll. RE-SONATE-studien visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo på att förbygga återkommande symtomatisk DVT/LE inklusive oförklarlig död, med en riskreduktion från 5,6 % till 0,4 % (relativ riskreduktion på 92 % baserat på riskkvot) under behandlingsperioden (p<0,0001). Samtliga sekundära och känslighetsanalyser av det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo. Studien innefattade observationsuppföljning under 12 månader efter avslutad behandling. Efter avslutad behandling med studieläkemedlet kvarstod effekten till uppföljningsperiodens slut, vilket tyder på att den initiala behandlingseffekten av dabigatranetexilat bibehölls. Ingen rebound-effekt obeserverades. Vid uppföljningsperiodens slut var frekvensen VTE händelser hos patienter som behandlats med dabigatranetexilat 6.9 % jämfört med 10.7 % i placebogruppen (riskkvot 0,61 (95% CI 0,42, 0,88), p=0,0082). 55 Tabell 20 Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är sammansatt av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-SONATE studien Behandlade patienter Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall Riskkvot i jämförelse med placebo (95% konfidensintervall) p-värde för överlägsenhet Sekundära effektmått Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall oberoende av orsak 95% konfidensintervall Symtomatisk DVT 95% konfidensintervall Symtomatisk LE 95% konfidensintervall VTE-relaterade dödsfall 95% konfidensintervall Oförklarliga dödsfall 95% konfidensintervall Dödsfall oberoende av orsak 95% konfidensintervall Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Placebo 681 662 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) 0,08 (0,02, 0,25) < 0,0001 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) 0,09, 1,28 2 (0,3 %) 0,04, 1,06 1 (0,1 %) 0,00, 0,82 0 (0) 0,00, 0,54 0 (0) 0,00, 0,54 3,97, 7,62 23 (3,5 %) 2,21, 5,17 14 (2,1 %) 1,16, 3,52 0 (0) 0,00, 0,56 2 (0,3 %) 0,04, 1,09 0 (0) 2 (0,3 %) 0,00, 0,54 0,04, 1,09 Etniskt ursprung (förebyggande av DVT/LE) Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser. Pediatrisk population (förebyggande av DVT/LE) Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). Kliniska studier av profylax av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser (framför allt stroke och symtomatisk/asymtomatisk klaffprotestrombos) och mindre blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning, speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på tredje dagen)(se avsnitt 4.3). 56 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %. Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen med Cmax uppnått inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel. Absorption En studie som utvärderade den post-operativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1 - 3 timmar efter operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner samt en jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi oberoende av läkemedlets beredningsform. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration 2 timmar efter administrering. Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar. När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % efter en singeldos och med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat, ska HPMCkapslar inte delas vid klinisk användning. Patienterna ska avrådas från att öppna kapslarna för att enbart ta pellets (t ex strött över föda eller blandat i drycker) (se avsnitt 4.2). Distribution Låg (34 – 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60 - 70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna. Cmax och AUC var proportionell mot dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre personer. Efter multipla doser sågs en terminal halveringstid på omkring 12-14 timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden förlängs om njurfunktionen är nedsatt vilket visas i tabell 21. Metabolism Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt via urinen (85 %). Utsöndring via faeces motsvarade 6 % av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88 – 94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10 % av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten. 57 Särskilda patientgrupper Njurinsufficiens I fas I-studier var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7 gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens. Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10-30 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4). Tabell 21: Halveringstid av total dabigatran för friska försökspersoner och försökspersoner med nedsatt njurfunktion. glomerulär filtrationshastighet (kreatininclearance) [ml/min] ≥ 80 ≥50- < 80 ≥ 30-< 50 < 30 g(medel) (gCV%; intervall) halveringstid [timmar] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 27,2(15,3 %; 21,6-35,0) Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen, randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15-30 ml/min) som fick dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter administrering av den senaste dosen. Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % av fritt dabigatran respektive 60 % av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden läkemedel som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PDförhållandet påverkades inte av denna procedur. Mediankreatininclearance i RE-LY-studien var 68,4 ml/min. Nära hälften (45,8%) av patienterna i RELY hade CrCL >50- <80 ml/min. Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30-50 ml/min) hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre före respektive efter dos jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning (CrCL ≥ 80 ml/min). Median CrCL i RE-COVERstudien var 100,4 ml/min. 21,7 % av patienterna hade mild njurfunktionsnedsättning (CrCL > 50 - < 80 ml/min) och 4,5 % hade måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30 och 50 ml/min). Patienter med mild och måttlig njurfunktionsnedsättning hade vid steady state i medel 1,8 respektive 3,6 gånger högre plasmakoncentrationer av dabigatran före dos jämfört med patienter med CrCL > 80 ml/min. I RE-COVER II fann man liknande värden för CrCL. Median CrCL var 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna. 22,9 % respektive 22,5 % av patienterna hade CrCL > 50-< 80 ml/min och 4,1 % respektive 4,8 % hade CrCL mellan 30 och 50 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna. Äldre patienter Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 – 60 % och ökad Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31 % högre dalkoncentration för patienter ≥ 75 år och 58 med omkring 22 % lägre dalnivå för patienter <65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se avsnitt 4.2 och 4.4). Leverfunktionsnedsättning Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kroppsvikt Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre för patienter med en kroppsvikt över 100 kg jämfört med intervallet 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna befann sig i spannet ≥ 50 kg och < 100 kg där ingen klar skillnad observerades (se avsnitt 4.2, 4.4). Kliniska data för patienter < 50 kg är begränsade. Kön Exponeringen för den aktiva substansen i studierna på primär prevention av VTE var ca 40 - 50 % högre än hos män, ingen dosjustering rekommenderas. För kvinnliga förmaksflimmerpatienter var dalvärden och koncentrationer efter dos i genomsnitt 30 % högre. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2). Etniskt ursprung Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik. Farmakokinetiska interaktioner Dabigatranetexilat är en prodrug som till skillnad från dabigatran är ett substrat för effluxtransportproteinet p-gp. Därför har samtidig medicinering med p-gp-hämmare (amiodaron, verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, tikagrelor och ketokonazol) och -inducerare (rifampicin) studerats (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5). Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet. De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta farmakologiska effekter av dabigatran. En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5 – 10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerats hos patienter). I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg. Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön. 59 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Innehåll i kapseln Vinsyra Akaciagummi Hypromellos Dimetikon 350 Talk Hydroxipropylcellulosa Kapselhölje Karragenan Kaliumklorid Titandioxid Indigokarmin (E 132) Hypromellos Svart tryckfärg Shellack Svart järnoxid (E 172) Kaliumhydroxid 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet Blister och burk: 3 år Efter att förpackningen öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Blister Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Burk Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Kartonger innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar, en multiförpackning innehållande 3 kartonger med 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar) och en multiförpackning innehållande 2 kartonger med 50 x 1 hårda kapslar (100 kapslar) i perforerad endosblister av aluminium. Dessutom kartonger innehållande 6 blisterkartor (60 x 1) i perforerad vit endosblister av aluminium. Polypropylenburken med skruvlock innehåller 60 hårda kapslar Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 60 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan: Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen. Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut. Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien. Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs. Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken: 7. Tryck och vrid för att öppna locket. När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 EU/1/08/442/008 EU/1/08/442/014 EU/1/08/442/015 EU/1/08/442/018 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 18/mars/2008 Datum för senaste förnyelsen: 17 januari 2013 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/. 61 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 150 mg, hårda kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Hård kapsel Kapslar med ljusblå ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel i storlek 0, fyllda med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen med ”R150”. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA); ålder ≥ 75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II); diabetes mellitus; hypertension. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer) Den rekommenderade dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. Behandlingen bör fortsätta på lång sikt. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. Den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen efter behandling med ett parenteralt antikoagulantia under minst 5 dagar. Behandlingslängden ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av fördelarna med behandlingen jämfört med risken för blödning (se avsnitt 4.4). Kort behandlingstid (minst 3 månader) bör baseras på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE. Strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa 220 mg taget som en kapsel 110 mg två gånger dagligen: 62 Patienter 80 år eller äldre Patienter som samtidigt behandlas med verapamil För följande grupper bör daglig dos om 300 mg eller 220 mg Pradaxa väljas baserat på en individuell bedömning av tromboembolisk risk och blödningsrisk: Patienter mellan 75-80 år Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning Patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux Andra patienter med ökad blödningsrisk För DVT/LE är rekommendationen för användning av Pradaxa220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, baserad på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och har inte studerats i denna kliniska situation. Se längre ned i texten och avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2. Ifall dabigatran inte tolereras bör patienter rådas att omedelbart konsultera behandlande läkare för att byta till alternativ acceptabel behandling för prevention av förmaksflimmerassocierad stroke och artärembolism eller för DVT/LE. Äldre (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter mellan 75-80 år bör behandlas med en daglig dos på 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. En dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen kan övervägas utifrån individuell bedömning av behandlande läkare om risken för tromboembolism är låg och blödningsrisken är hög (se avsnitt 4.4). Patienter över 80 års ålder bör behandlas med en daglig dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen eftersom blödningsrisken är förhöjd i denna åldersgrupp. Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering eller annan samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Patienter med förhöjd blödningsrisk (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter med förhöjd blödningsrisk (se avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2) bör övervakas tätt kliniskt (med uppmärksamhet på tecken på blödning eller anemi). Läkaren beslutar utifrån en individuell risk/nyttabedömning för patienten om eventuell dosjustering. Ett koagulationstest (se avsnitt 4.4) kan vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk på grund av för hög dabigatranexponering. Om en för hög dabigatranexponering identifierats hos en blödningsbenägen patient, rekommenderas en dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen. Om kliniskt relevant blödning uppstår bör behandlingen avbrytas. För patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux bör dosen 220 mg givet som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen övervägas på grund av den förhöjda risken för större gastrointestinal blödning (se avsnitt 4.4). Bedömning av njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer,DVT, LE): För alla patienter: Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före insättning på Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL 63 <30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning. Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning med vissa läkemedel). Ytterligare krav för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter över 75 år: Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel). Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod (se avsnitt 4.2 Pradaxa 75 mg). Speciella patientgrupper Nedsatt njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Vid svår njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min) är behandling med Pradaxa kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50≤ 80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är dosrekommendationen också 300 mg Pradaxa taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. Dock bör en dosreduktion, till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, övervägas för patienter med hög blödningsrisk (se avsnitt 4.4 och5.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas för patienter med njurfunktionsnedsättning. Samtidig användning av Pradaxa och svag till måttlig P-glykoprotein (Pgp)-hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av amiodaron eller kinidin (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2) Dosering bör reduceras till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen hos patienter som använder dabigatranetexilat och verapamil samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.5). I dessa fall ska Pradaxa och verapamil tas vid samma tidpunkt. Vikt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Med tanke på tillgängliga kliniska och kinetiska data är dosjustering inte nödvändig (se avsnitt 5.2) men noggrann övervakning av patienter med en kroppsvikt < 50 kg rekommenderas (se avsnitt 4.4). Kön (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Med tanke på tillgängliga kliniska och kinetiska data är dosjustering inte nödvändig (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns för denna undergrupp patienter, varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). 64 Övergång mellan behandlingar (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt 4.5). Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5). Från Pradaxa till vitamin K-antagonister (VKA) Anpassa tid för behandlingsstart av vitamin-K-antagonisten så här: CrCL ≥ 50 ml/min, påbörja behandling med VKA 3 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas. CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, påbörja VKA 2 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas. Eftersom Pradaxa kan höja INR, återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad behandling med Pradaxa. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet. Från vitamin-K-antagonister (VKA) till Pradaxa Avbryt behandlingen. Dabigatranetexilat kan ges så snart International Normalized Ratio (INR) är <2,0. Elkonvertering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Patienter kan fortsätta använda dabigatranetexilat under elkonvertering. Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer) Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen prevention av stroke eller embolism hos patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF). Pediatrisk population (DVT/LE) Säkerhet och effekt för Pradaxa för barn från födseln till under 18 år har inte fastställts. De data som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan ges. Missad dos (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) En glömd dos dabigatranetexilat kan tas fram till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle, ska den missade dosen hoppas över. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för enstaka missade doser. Administreringssätt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE) Pradaxa kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta transport till magen. Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se avsnitt 5.2 och 6.6). 65 4.3 4.4 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2) Pågående kliniskt signifikant blödning Organskada som anses vara en signifikant risk faktor för större blödning. Detta kan innefatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulärs aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc) såvida det inte specifikt handlar om övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.5) Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt 5.1). Varningar och försiktighet Nedsatt leverfunktion Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 5.2). Risk för blödning Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning och vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med dabigatranetexilat. Sök efter blödningsställe vid en oförklarad minskning av hemoglobin, hematokrit och/eller blodtryck. Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad blödning (se avsnitt 4.9). Faktorer såsom nedsatt njurfunktion (CrCL mellan 30-50 ml/min), ålder ≥ 75 år, låg kroppsvikt < 50 kg eller samtidig medicinering med svag till måttlig p-gp-hämmare (till exempel amiodaron, kinidin eller verapamil) förknippade med ökade nivåer av dabigatran i plasma (se avsnitt 4.2, 4.5 och 5.2). Samtidig behandling med tikagrelor ökar exponeringen av dabigatran och kan innebära farmakodynamisk interaktion, vilket kan ge en ökad risk för blödning (se avsnitt 4.5). I en studie på prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), var dabigatranetexilat förknippat med högre frekvens av större gastrointestinal blödning, vilket var statistiskt signifikant för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen. Denna ökade risk sågs hos äldre (≥ 75 år). Risken för gastrointestinal blödning ökade vid samtidig användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller NSAID (non steroidal antiinflammatory drugs) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux. Hos dessa patienter med förmaksflimmer kan en dosering med 220 mg dabigatran givet som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen övervägas, och dosrekommendationerna i avsnitt 4.2 följas. Tillägg av PPI kan övervägas för att förebygga gastrointestinal blödning. 66 Blödningsrisken kan vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt 4.5). Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt vid kombination av riskfaktorer (se avsnitt 5.1). Tabell 1 summerar faktorer som kan öka blödningsrisken. Se även kontraindikationer i avsnitt 4.3. Tabell 1: Faktorer som kan öka blödningsrisken. Farmakodynamiska och kinetiska faktorer Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran Farmakodynamiska interaktioner Sjukdomar/ingrepp med speciell blödningsrisk Ålder ≥ 75 år Betydande: Måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) Samtidig användning av p-gp-hämmare (vissa Pgp-hämmare är kontraindicerade, se avsnitt 4.3 och 4.5) Måttligt: Låg kroppsvikt (< 50 kg) ASA NSAID Klopidogrel SSRI eller SNRI Andra läkemedel som kan påverka hemostasen Medfödd eller förvärvad koagulationsrubbning Trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter Nyligen genomförd biopsi eller större trauma Bakteriell endokardit Esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt 4.5), vilka signifikant ökar risken för blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger blödningsriskerna. Pradaxa kräver i allmänhet inte rutinmässig mätning av antikoagulationen. Det kan dock vara värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att undvika överdrivet hög exponering av dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer. INR-testet är inte tillförlitligt för patienter som använder Pradaxa, och falskt positiva INR-stegringar har rapporterats. Därför bör INR-test inte utföras. Test av utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time, ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men då dessa tester inte är standardiserade bör resultaten tolkas försiktigt (se avsnitt 5.1). Tabell 2 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk (se avsnitt 5.1). 67 Tabell 2: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk. Test (dalvärde) Indikation Strokeprevention vid förmaksflimmer och DVT/LE > 200 >3 >2 Bör ej utföras dTT [ng/ml] ECT [x-faldigt mot övre gräns för normalvärde] aPTT [x-faldigt mot övre gräns för normalvärde] INR Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se avsnitt 4.3). Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt 5.2). Om svåra blödningar förekommer måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se avsnitt 4.9). Läkemedel som kan öka risken för blödning bör inte ges samtidigt som Pradaxa eller ges med försiktighet (se avsnitt 4.5). Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT, ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns. Interaktion med P-gp-inducerare Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas också resultera i minskade plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas (se avsnitt 4.5 och 5.2). Kirurgi och ingrepp Patienter som behandlas med dabigatranetexilat som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en ökad risk för blödning. Därför kan kirurgiska interventioner kräva att behandlingen med dabigatranetexilat sätts ut tillfälligt. Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se avsnitt 5.2). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt 4.4 och 5.1) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt. Akut kirurgi eller brådskande procedurer Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs. Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts. Subakut kirurgi/procedurer Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska behovet för proceduren är (för elkonvertering se avsnitt 4.2). 68 Elektiv kirurgi Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större operationer där fullständig hemostas kan behövas. Dabigatranclearance kan ta längre tid hos patienter med nedsatt njurfunktion. Detta bör övervägas före alla procedurer. Tabell 3 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp. Tabell 3: Riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp. Njurfunktion (CrCL, ml/min) ≥ 80 ≥50- < 80 ≥ 30-< 50 Uppskattad halveringstid (timmar) ~ 13 ~ 15 ~ 18 Dabigatranavbrott inför elektiv kirurgi Hög blödningsrisk eller omfattande kirurgi 2 dagar före 2-3 dagar före 4 dagar före Normal risk 24 timmar före 1-2 dagar före 2-3 dagar före (> 48 timmar) Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion. Risken för spinal eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat ges. Täta observationer av neurologisk funktion och symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter. Postoperativ fas Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas har uppnåtts. Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.1). Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet vid användning på denna patientgrupp varför de ska behandlas med försiktighet. Hjärtinfarkt (strokeprevention vid förmaksflimmer) I fas III-studien RE-LY var den totala förekomsten av hjärtinfarkt 0,82 % per år för dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen, 0,81 % per år för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen respektive 0,64 % per år för warfarin, en ökning av relativ risk för dabigatran på 29 % och 27 % jämfört med warfarin. Den största absoluta risken för hjärtinfarkt sågs i följande undergrupper med jämförbar relativ risk, oberoende av terapi: patienter med tidigare hjärtinfarkt, patienter ≥ 65 år med antingen diabetes eller hjärtkärlsjukdom, patienter med ejektionsfraktion vänster kammare < 40 %, patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.1). Dessutom sågs en högre risk för hjärtinfarkt hos patienter som samtidigt behandlades med ASA plus klopidogrel eller enbart klopidogrel. 69 Hjärtinfarkt (DVT/LE) I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022). I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo. Patienter med aktiv cancer (DVT/LE) Säkerhet och effekt har inte fastställts för DVT/LE patienter med aktiv cancer. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska läkemedel och vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt 4.3) och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt 4.4). Från de begränsade data som samlades in i fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer observerades att samtidig användning av andra orala eller parenterala antikoagulantia ökar risken för större blödning både för dabigatranetexilat och warfarin med ungefär 2,5 gånger, i huvudsak i samband med byte från ett antikoagulantium till ett annat (se avsnitt 4.3). UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se avsnitt 4.3). Utifrån insamlade data från fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer (se avsnitt 5.1) observerades att samtidig användning av trombocytaggregationshämmande läkemedel, ASA eller klopidogrel ungefär fördubblade blödningsfrekvensen för både dabigatranetexilat och warfarin (se avsnitt 4.4). Klopidogrel: I en fas-I-studie på unga frivilliga män resulterade samtidig administrering av dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran samt koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på blodplättsaggregering (som effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrat när kombinationsbehandling jämfördes med respektive monoterapi. Med en initialdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran med omkring 30-40% (se avsnitt 4.4) (se även stycket om ASA nedan). ASA: Effekt på blödningsrisk vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA studerades hos patienter med förmaksflimmer i en fas-II-studie där samtidig användning av ASA randomiserades. Baserat på logistisk regressionsanalys, innebar samtidig användning av ASA och 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen en potentiell risk för blödning från 12 % till 18 % med 81 mg ASA respektive 24 % med 325 mg ASA (se avsnitt 4.4). NSAID: NSAID givet som tillfällig analgesi i anslutning till operation har inte förknippats med någon ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. I RE-LY-studien sågs kronisk användning av NSAID öka risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin. På grund av den ökade blödningsrisken rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning, i synnerhet för NSAID med halveringstider >12 timmar (se avsnitt 4.4). 70 LMWH: Användning av LMWH såsom enoxaparin samtidigt med dabigatran har inte undersökts specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre vid 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-Fxa/FIIA-aktivitet observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses vara på grund av en carry-overeffekt vid enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade antikoagulationstest ändrades inte signifikant efter förbehandlingen med enoxaparin. Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran. Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna P-gp-hämmare Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare (som amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin eller tikagrelor) förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran. Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. Ett koagulationstest kan vara av värde för att identifiera patienter som har ökad blödningsrisk till följd av en högre dabigatranexponering (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1). Följande starka P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemisk användning av ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.3). Samtidig användning med takrolimus rekommenderas ej. Andra svaga till måttliga P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil eller tikagrelor) bör användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4). Ketokonazol: ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax-värden med 138 % respektive 135 %, efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering med ketokonazol 400 mg en gång dagligen, ökade värdena med 153 % respektive 149 %. Tid till maximal plasmakoncentration, terminal halveringstid och MRT (mean residence time) påverkades inte av ketokonazol (se avsnitt 4.4). Samtidig systemisk behandling med ketokonazol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0-∞ och Cmax-värden för dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger (+136% och 125 %) efter upprepade doser av dronedaron 400 mg två gånger dagligen och med 2,1 respektive 1,9 gånger (+114% och 87 %) efter en enstaka dos på 400 mg. Den terminala halveringstiden och renalt clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron. När enstaka och upprepade doser av dronedaron gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat ökade AUC0-∞ för dabigatran med 1,3 respektive 1,6 gånger. Samtidig användning med dronedaron är kontraindicerad. Amiodaron: När Pradaxa gavs samtidigt som en engångsdos av 600 mg amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt 4.2 och 4.4). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med amiodaron, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Kinidin: Kinidin gavs i 200-mg-doser varannan timme upp till en totaldos på 1000 mg. Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller 71 utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 53 % respektive 56 % med samtidig kinidindosering (se avsnitt 4.2 och 4.4). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med kinidin, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) gavs samtidigt som oralt verapamil, ökade Cmax och AUC för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och formuleringen av verapamil (se avsnitt 4.2 och 4.4). Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med omedelbar frisättning givet en timme före administrering av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 180 % och AUC med cirka 150 %). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 90 % och AUC med cirka 70 %) eller vid administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60 % och AUC med cirka 50 %). För patienter som får dabigatranetexilat och verapamil samtidigt bör Pradaxadosen reduceras till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil, särskilt vid tecken på blödning, i synnerhet hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning. Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 10 % och AUC med cirka 20 %). Detta förklaras av att dabigatran absorberas fullständigt inom 2 timmar (se avsnitt 4.4). Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med dabigatranetexilat till friska frivilliga, sågs en ökning av AUC med cirka 19 % och Cmax med cirka 15 % vilket ur klinisk synpunkt inte innebar någon säkerhetsrisk. Dock kan en klinisk relevant interaktion inte uteslutas hos patienter som får dabigatran i kombination med klaritromycin. På grund av detta ska patienter med samtidig behandling med dabigatranetexilat och klaritromycin noggrant övervakas kliniskt beträffande tecken på blödning särskilt hos patienter med mild till måttlig nedsatt njurfunktionsnedsättning. Tikagrelor: När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på 180 mg tikagrelor, ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73-faldigt respektive 1,95-faldigt (+73 % respektive 95 %). Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade exponeringen av dabigatran 1,56-faldig respektive 1,46-faldig (+56 % respektive 4 6%) för Cmax och AUC. Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49-faldigt respektive 1,65-faldigt (+49% och 65%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran till 1,27-faldig respektive 1,23-faldig (+27% och 23%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart med en laddningsdos tikagrelor. Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg dabigatranetexilat ökade det justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26-faldigt respektive 1,29faldigt i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt men in vitro-resultat tyder på att likartad effekt som med ketokonazol kan förväntas: Itrakonazol och ciklosporin, vilka är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P-gp som det som visats för itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus. Dock finns begränsade kliniska data för en annat P-gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning 72 av P-gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P-gp. Baserat på dessa data rekommenderas inte samtidig behandling med takrolimus. Posakonazol hämmar också P-gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol. Inducerare av P-gp Samtidig användning av en P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas resultera i minskade dabigatrankoncentrationer och bör undvikas (se avsnitt 4.4. och 5.2). Rifampicin: Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju dagar, minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5% respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen ytterligare ökning av biotillgängligheten. Andra läkemedel som påverkar P-gp Proteashämmare, såsom ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare, påverkar P-gp (antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför samtidig användning inte rekommenderas. P-gp-substrat Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen. Samtidig behandling med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI) SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien. pH i magsäcken: Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare (PPI) gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier, men samtidig PPI-användning verkade inte minska Pradaxas effekt. Ranitidin: Tillförsel av ranitidin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertila kvinnor/Graviditetsprevention för män och kvinnor Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat. Graviditet Data från behandling med dabigatranetexilat hos gravida kvinnor är begränsade. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt. 73 Amning Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas. Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa. Fertilitet Inga uppgifter finns tillgängliga. I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en ökning av pre-implantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som observerats hos patient). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen I den pivotala studien som utvärderade prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer behandlades totalt 12 042 patienter med dabigatranetexilat. Av dessa behandlades 6 059 med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen och 5 983 fick dosen 110 mg två gånger dagligen. I de 2 DVT/LE studierna med aktiv kontroll, RE-COVER och RE-COVER II, inkluderades totalt 2 553 patienter i säkerhetsanalysen av dabigatranetexilat. Samtliga patienter fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen. Biverkningarna för båda behandlingarna, dabigatranetexilat eller warfarin, räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla biverkningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla biverkningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den period där warfarinbehandling och parenteral behandling överlappade. Totalt behandlades 2 114 patienter i den DVT/LE-förebyggande studien med aktiv kontroll, REMEDY, och den placebo-kontrollerade VTE-förebyggande studien RE-SONATE. Samtliga patienter fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen. Totalt upplevdes biverkningar av omkring 22 % av patienterna som fick preventiv behandling av stroke och artärembolism vid förmaksflimmer (långtidsbehandling i upp till tre år), 14 % av patienterna som behandlades för DVT/LE och 15 % av patienterna som behandlades förebyggande mot DVT/LE. De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar som totalt förekom hos 16,6 % hos patienterna med förmaksflimmer som fick förebyggande långtidsbehandling mot stroke och artärembolism och hos 14,4 % av patienterna som behandlades för DVT/LE. Vidare förekom blödning hos 19,4% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande studien, RE-MEDY, och hos 10,5% av patienterna i den DVT/LE- förebyggande studien RE-SONATE. Eftersom patientpopulationerna för de tre olika indikationerna inte är jämförbara och blödningshändelser drabbar olika organsystem, följer en summerande beskrivning i tabell 5, 6, 7 och 8 nedan av större blödning och blödning fördelat per indikation. 74 Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var låg i kliniska prövningar, och kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig. Tabell över biverkningar Tabell 4 visar biverkningar som identifierats från studien av prevention av stroke och artärembolism hos patienter med hjärtflimmer och studierna av DVT/LE-behandling och DVT/LE-förebyggande behandling. De listas under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, <1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, <1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 4: Biverkningar Organklass Blodet och lymfsystemet Anemi Minskat hemoglobin Trombocytopeni Minskat hematokrit Immunsystemet Överkänslighet Utslag Pruritus Anafylaktisk reaktion Angioödem Urtikaria Bronkialspasm Centrala och perifera nervsystemet Intrakraniell blödning Blodkärl Hematom Blödning Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Näsblödning Hemoptys Magtarmkanalen Gastrointestinal blödning Buksmärta Diarré Dyspepsi Illamående Rektalblödning Hemorrojdblödning Magsår inklusive sår i esofagus Gastroesofagit Gastroesofageal refluxsjukdom Kräkning Sväljsvårigheter Lever och gallvägar Avvikande leverfunktioner/ leverfunktionstest Prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer DVT/LE-behandling och förebyggande av DVT/LE Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Ingen känd frekvens Sällsynta Ingen känd frekvens Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta Sällsynta Ingen känd frekvens Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta Sällsynta Ingen känd frekvens Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga 75 Förhöjt ALAT Mindre vanliga Förhöjt ASAT Mindre vanliga Förhöjda leverenzymer Sällsynta Hyperbilirubinemi Sällsynta Hud och subkutan vävnad Hudblödning Vanliga Muskuloskeletala systemet och bindväv Hemartros Sällsynta Njurar och urinvägar Urogenital blödning, inklusive hematuri Vanliga Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället Blödning vid injektionsstället Sällsynta Blödning vid kateter Sällsynta Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Traumatisk blödning Sällsynta Blödning vid incisionsställe Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga Ingen känd frekvens Vanliga Mindre vanliga Vanliga Sällsynta Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Blödning Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer Tabell 5 visar blödningshändelser fördelat på större blödning och blödning i de pivotala studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer. Tabell 5: Blödningshändelser i studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer. Antal randomiserade patienter Större blödning Intrakraniell blödning Gastrointestinal blödning Fatal blödning Mindre blödning Blödning av något slag Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen 6 015 347 (2,92 %) 27 (0,23 %) 134 (1,13 %) 26 (0,22 %) 1 566 (13,16 %) 1 759 (14,78 %) Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen 6 076 409 (3,40 %) 39 (0,32 %) 192 (1,60 %) 30 (0,25 %) 1 787 (14,85%) 1 997 (16,60 %) Warfarin 6 022 426 (3,61 %) 91 (0,77 %) 128 (1,09 %) 42 (0,36 %) 1 931 (16,37%) 2 169 (18,39 %) Större blödning definierades till att uppfylla ett eller fler av följande kriterier: Blödning associerat med en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller som medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter blod eller packade celler. Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal eller intramuskulär med kompartmentsyndrom, retroperitoneal blödning, intraartikulär blödning eller perikardiell blödning. Större blödningar klassificerades som livshotande om de uppfyllde ett eller flera av följande kriterier: Fatal blödning; symtomatisk intrakraniell blödning; minskning av hemoglobin på minst 50 g/l; transfusion av minst 4 enheter blod eller packade celler; blödning associerat med ett blodtryck som krävt intravenös användning av inotropt läkemedel; blödning som krävt kirurgisk intervention. Försökspersoner randomiserade till dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen eller 150 mg två gånger dagligen hade signifikant lägre risk för livshotande blödning och intrakraniell blödning jämfört med warfarin [p <0,05]. Båda dosstyrkor dabigatranetexilat gav en statistiskt signifikant lägre total blödningsfrekvens. Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 110 mg två gånger 76 dagligen hade en signifikant lägre risk för större blödning jämfört med warfarin (riskkvot 0,81 [p=0,0027]). Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen hade signifikant högre risk för större gastrointestinal blödning jämfört med warfarin (riskkvot 1,48 [p=0,0005]. Denna effekt sågs framför allt hos patienter ≥ 75 år. Den kliniska nyttan av dabigatran i avseendet prevention av stroke och artärembolism samt minskad risk för intrakraniell blödning jämfört med warfarin står fast för individuella undergrupper, till exempel njurfunktionsnedsättning, ålder, samtidig användning av trombocytaggregationshämmare eller p-gp-hämmare. Även om vissa patientundergrupper får ökad risk för allvarlig blödning på grund av behandling med antikoagulantia, så är den överskjutande blödningsrisken med dabigatran orsakad av gastrointestinal blödning vilket vanligtvis uppstår inom de första 3-6 månadernas dabigatranetexilatbehandling. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna Tabell 6 visar blödningshändelser i de poolade pivotala studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). I de poolade studierna var de primära säkerhetsvariablerna större blödningar, större eller kliniskt relevant blödning samt blödning signifikant lägre än för warfarin vid en nominell alfa-nivå på 5 %. Tabell 6: Blödningshändelser i studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Patienter inkluderade i säkerhetsanalys Större blödningar Intrakraniell Blödning Större gastrointestinal blödning Livshotande blödning Större blödningar/kliniskt relevanta blödningar Blödning av något slag Gastrointestinal blödning av något slag Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Warfarin Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) 2 456 2 462 24 (1,0 %) 2 (0,1 %) 40 (1,6 %) 4 (0,2 %) 0,60 (0,36, 0,99) 0,50 (0,09, 2,74) 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36, 1,93) 4 (0,2 %) 109 (4,4 %) 6 (0,2 %) 189 (7,7 %) 0,66 (0,19, 2,36) 0,56 (0,45, 0,71) 354 (14,4 %) 70 (2,9 %) 503 (20,4 %) 55 (2,2 %) 0,67 (0,59, 0,77) 1,27 (0,90, 1,82) Blödningshändelserna för båda behandlingarna räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla blödningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla blödningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den överlappande perioden mellan warfarin- och parenteral behandling. Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis. En blödning kategoriserades som större om den uppfyllde åtminstone ett av följande kriterier: Fatal blödning Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ såsom intrakraniell, intraspinal intraokulär, retroperitoneal, intraartikulär, perikardiell eller intramuskulär med kompartmentsyndrom. För att blödningen i ett kritiskt område eller organ skulle klassas som en större blödning krävdes att den förknippades av kliniska symtom. 77 Blödning som orsakade en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller mer, eller som medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter helblod eller röda blodkroppar. Tabell 7 visar blödningar i den pivotala RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Vissa blödningshändelser (större blödningar/kliniskt relevanta blödningar) var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått dabigatranetexilat i jämförelse med de som fått warfarin. Tabell 7: Blödningshändelser i RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Behandlade patienter Större blödningar Intrakraniell blödning Större gastrointestinal blödning Livshotande blödning Större blödningar/kliniskt relevanta blödningar Blödning av något slag Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Warfarin Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) 1 430 13 (0,9 %) 2 (0,1 %) 4 (0,3%) 1 426 25 (1,8 %) 4 (0,3 %) 8 (0,5%) 0,54 (0,25, 1,16) Kan ej beräknas* Kan ej beräknas* 1 (0,1 %) 80 (5,6 %) 3 (0,2 %)) 145 (10,2 %) Kan ej beräknas* 0,55 ( 0,41, 0,72) 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61, 0,83) Gastrointestinal 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87, 2,20) blödning av något slag * Riskkvot kan inte uppskattas då händelse inte förekom i antingen kohort eller behandling Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II. Tabell 8 visar blödningshändelser i den pivotala studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Frekvensen av kombinationen större blödningar/kliniskt relevanta blödningar samt frekvensen av blödning av något slag var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått placebo i jämförelse med de som fått dabigatranetexilat. Tabell 8: Blödningshändelser i RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Placebo 684 (0,3 %) 659 0 Intrakraniell blödning 0 0 Större gastrointestinal blödning Livshotande blödning 2 (0,3%) 0 0 0 Behandlade patienter Större blödningar 78 Riskkvot i jämförelse med placebo (95 % KI) Kan ej beräknas * Kan ej beräknas * Kan ej beräknas * Kan ej beräknas * Större blödningar/kliniskt 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43, relevanta blödningar 5,07) Blödning av något slag 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20, 2,61) Gastrointestinal 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46, 12,27) blödning av något slag * Riskkvot kan inte uppskattas då ingen händelse förekom i någon av behandlingarna. Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II. Hjärtinfarkt Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer Årlig incidens av hjärtinfarkt med dabigatranetexilat jämfört med warfarin ökade i RE-LY-studien från 0,64 % (warfarin) till 0,82 % (dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen) / 0,81 % (dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen) jämfört med warfarin (se avsnitt 5.1). Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022). I RE-SONATE-studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population (DVT/LE) I den kliniska studien 1160.88 fick totalt 9 ungdomar (ålder 12 till < 18 år) med diagnosen primär VTE en initial dos dabigatranetexilat motsvarande 1,71 (± 10 %) mg/kg kroppsvikt. Baserat på dabigatrankoncentrationen, som bestämdes med testet för beräknad utspädd trombintid och klinisk bedömning, justerades dosen till måldosen 2,14 (± 10%) mg/kg kroppsvikt dabigatranetexilat. Under behandling upplevde 2 (22,1 %) patienter milda biverkningar (gastroesofageal reflux/buksmärta; obehag i buken) och 1 (11.1 %) patient fick en icke relaterad allvarlig biverkan (återkommande VTE i benet) under perioden efter behandlingen > 3 dagar efter avslutad dabigatranetexilatbehandling. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning. Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se avsnitt 4.4 och 5.1). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt 5.1) även om ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys. Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen 79 undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning. Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas farmakodynamiska effekt (se avsnitt 4.4). Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges enligt läkarens bedömning. Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig. Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt 5.2). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07 Verkningsmekanism Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma. Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation. Farmakodynamisk effekt Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika trombosmodeller på djur. Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT. Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas. ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare. 80 aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktigtyder ett högt aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten.. Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt 4.4, tabell 2). Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state mätt omkring 2 timmar efter 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var 175 ng/ml med en spridning från 117275 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt mot slutet av doseringsintervallet på morgonen (det vill säga 12 timmar efter en kvällsdos på 150 mg) var i genomsnitt 91,0 ng/ml, med spridning från 61,0 till 143 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlades med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen för prevention av stroke och artärembolism var plasmakoncentrationer av dabigatran uppmätt vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 200 ng/ml för den 90:e percentilen motsvarade en ECT-förlängning på 103 sekunder vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär en trefaldig höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen motsvarade en aPTT-kvot större än tvåfaldig övre gräns för normalvärde (aPTT-förlängning på omkring 80 sekunder) vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) observationer vid 90:e percentilen. Hos patienter som behandlades mot DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var det geometriska medeldalvärdet för plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt inom 10−16 timmar efter dosering, vid slutet av doseringsintervallet (dvs 12 timmar efter 150 mg dabigatran dosen på kvällen) 59,7 ng/ml med spridning mellan 38,6 – 94,5 ng/ml (25:e-75:e percentilen). För behandling av DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var plasmakoncentrationen av dabigatran uppmätt vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 146 ng/ml för den 90:e percentilen motsvarade en ECT-förlängning på 74 sekunder vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär 2,3 gångers höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen, aPTT var vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) 62 sekunder vid den 90:e percentilen vilket motsvarar 1,8 gånger jämfört med utgångsvärdet. Hos patienter som behandlades för förebyggande av återkommande DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen finns inga farmakokinetiska data tillgängliga. Klinisk effekt och säkerhet (strokeprevention vid förmaksflimmer) Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer Klinisk evidens för dabigatrans effekt härrör från RE-LY studien (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapy), som var en multicenter, multinationell, randomiserad parallellgruppstudie med två blindade doseringar av dabigatranetexilat (110 mg och 150 mg två gånger dagligen) jämfört med öppen warfarinanvändning hos förmaksflimmerpatienter med måttlig till hög risk för stroke och artärembolism. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var ickeunderlägsen warfarin på att minska förekomsten av det sammansatta effektmåttet stroke och artärembolism. Statistisk överlägsenhet analyserades också. I RE-LY-studien randomiserades totalt 18 113 patienter med en medelålder på 71,5 år och genomsnittlig CHADS2-poäng 2,1 till dabigatranetexilat. Patientpopulationen var till 64 % män; 70 % 81 var kaukasier och 16 % asiater. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga tiden inom terapeutiskt intervall (TTR)(INR 2-3) 64,4% (median TTR 67 %) RE-LY-studien visade att dabigatranetexilat vid dosen 110 mg två gånger dagligen var ickeunderlägsen warfarin på prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer och gav en minskad risk för intrakraniell blödning, total blödning och större blödning. Dosen 150 mg två gånger dagligen reducerade risk för ischemisk och hemorragisk stroke, vaskulär död, intrakraniell blödning och total blödning signifikant jämfört med warfarin. Frekvensen större blödning med denna dos var jämförbar med warfarins. Frekvensen för hjärtinfarkt var något ökad med dabigatranetexilat 110 mg eller 150 mg två gånger dagligen jämfört med warfarin (riskkvot 1,29; p=0,0929 respektive 1,27; p=0,1240). Med förbättrad INR-monitorering sågs en minskning av Pradaxas fördelar jämfört med warfarin. Tabellerna 9-11 visar i detalj huvudresultaten i den övergripande populationen: Tabell 9: Analys av första stroke eller artärembolism (primära effektmått) under RE-LY-studietiden. Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen 6 015 Antal randomiserade patienter Stroke och/eller artärembolism Incidenser (%) 183 (1,54) Riskkvot i jämförelse 0,89 (0,73; 1,09) med warfarin (95 % KI) p-värde för p=0,2721 överlägsenhet % refererar till årlig händelsefrekvens Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen 6 076 Warfarin 135 (1,12) 0,65 (0.52; 0,81) 203 (1,72) 6 022 p=0,0001 Tabell 10: Analys av första händelse av ischemisk eller hemorragisk stroke under RE-LY-studietiden. Antal randomiserade patienter Stroke Incidenser (%) Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) p-värde Artärembolism Incidenser (%) Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) p-värde Ischemisk stroke Incidenter (%) Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI) p-värde Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen två gånger dagligen 6 015 6 076 171 (1,44) 0,91 (0,74, 1,12) 123 (1,02) 0,64 (0,51, 0,81) 0,3553 0,0001 15 (0,13) 0,71 (0,37, 1,38) 13 (0,11) 0,61 (0,30, 1,21) 0,3099 0,1582 152 (1,28) 1,13 (089, 1,42) 104 (0,86) 0,76 (0,59, 0,98) 0,3138 0,0351 82 Warfarin 6 022 187 (1,59) 21 (0,18) 134 (1,14) Hemorragisk stroke Incidenser (%) 14 (0,12) Riskkvot i jämförelse 0,31 (0,17, 0,56) med warfarin (95 % KI) p-värde 0,0001 % refererar till årlig händelsefrekvens 12 (0,10) 0,26 (0,14, 0,49) 45 (0,38) <0,0001 Tabell 11: Analys av mortalitet oavsett orsak samt kardiovaskulär överlevnad under RE-LYstudietiden. Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen två gånger dagligen 6 015 6 076 Antal randomiserade patienter Mortalitet oavsett orsak Incidenser (%) 446 (3,75) Riskkvot i jämförelse 0,91 (0,80, 1,03) med warfarin (95 % KI) p-värde 0,1308 Vaskulär mortalitet Incidenser (%) 289 (2,43) Riskkvot i jämförelse 0,90 (0,77, 1,06) med warfarin (95 % KI) p-värde 0,2081 % refererar till årlig händelsefrekvens 438 (3,64) 0,88 (0,77, 1,00) Warfarin 6 022 487 (4,13) 0,0517 274 (2,28) 0,85 (0,72, 0,99) 317 (2,69) 0,0430 Tabell 12-13 visar resultat av effekt- och säkerhetsmått i relevanta undergrupper: För de primära effektmåtten stroke och artärembolism identifierades inga undergrupper (det vill säga vikt, kön, njurfunktion, etnicitet etc.) med en avvikande riskkvot jämfört med warfarin. Tabell 12: Riskkvot och 95 % konfidensintervall för stroke/artärembolism fördelat på undergrupper Effektmått Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen mot warfarin Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin Ålder (år) < 65 65 ≤ och < 75 ≥ 75 ≥ 80 Kreatininclearance (ml/min) 30 ≤ och < 50 50≤ och < 80 ≥ 80 1,10 (0,64, 1,87) 0,86 (0,62, 1,19) 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,44, 1,05) 0,51 (0,26, 0,98) 0,67 (0,47, 0,95) 0,68 (0,50, 0,92) 0,67 (0,44, 1,02) 0,89 (0,61, 1,31) 0,91 (0,68, 1,20) 0,81 (0,51, 1,28) 0,48 (0,31, 0,76) 0,65 (0,47, 0,88) 0,69 (0,43, 1,12) För det primära säkerhetsmåttet större blödning fanns en interaktion mellan behandlingseffekt och ålder. Den relativa blödningsrisken för dabigatran i jämförelse med warfarin ökade med åldern. Den relativa risken var högst för patienter ≥75 år. Samtidig användning av trombocytaggregationshämmarna ASA eller klopidogrel ungefär fördubblar frekvens av större blödningshändelse för både dabigatranetexilat och warfarin. Det fanns ingen signifikant påverkan på behandlingseffekt för undergrupperna njurfunktion och CHADS2-poäng. 83 Tabell 13: Riskkvot och 95 % KI för större blödning fördelat på undergrupper Effektmått Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen mot warfarin Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin Ålder (år) < 65 65 ≤ och < 75 ≥ 75 ≥ 80 Kreatininclearance (ml/min) 30 ≤ och < 50 50≤ och < 80 ≥ 80 Användning av ASA Användning av klopidogrel 0,32 (0,18, 0,57) 0,71 (0,56, 0,89) 1,01 (0,83, 1,23) 1,14 (0,86, 1,51) 0,35 (0,20, 0,61) 0,82 (0,66, 1,03) 1,19 (0,99, 1,43) 1,35 (1,03, 1,76) 1,02 (0,79, 1,32) 0,75 (0,61, 0,92) 0,59 (0,43, 0,82) 0,84 (0,69, 1,03) 0,89 (0,55, 1,45) 0,94 (0,72, 1,22) 0,90 (0,74, 1,09) 0,87 (0,65, 1,17) 0,97 (0,79, 1,18) 0,92 (0,57, 1,48) RELY-ABLE (en multicenter, långtids- och förlängningsstudie med dabigatranbehandling hos patienter med förmaksflimmer som slutförde RE-LY studien) Förlängningen av RE-LY studien (RELY-ABLE) gav ytterligare säkerhetsinformation för en kohort av patienter som fortsatte med samma dosering av dabigatranetexilat som i RE-LY studien. Patienter var lämpliga för RELY-ABLE studien om de inte avbrutit behandlingen med studieläkemedlet permanent vid det sista besöket i RE-LY studien. De inkluderade patienterna fortsatte att få samma dubbelblindade dos av dabigatranetexilat som de randomiserats till i RE-LY, i upp till 43 månaders uppföljning efter RE-LY (totalt medelvärde för uppföljning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år). 5 897 patienter inkluderades, vilket motsvarar 49 % av patienterna som ursprungligen hade randomiserats till att få dabigatranetexilat i RE-LY studien och 86 % av alla valbara patienterna till RELY-ABLE studien. Under de ytterligare 2,5 åren av behandling i RELY-ABLE, med en maximal exponering i 6 år (total exponering i RE-LY + RELY-ABLE), bekräftades den långsiktiga säkerhetsprofilen för de båda testade doserna av dabigatranetexilat, 110 mg och 150 mg två gånger dagligen. Inga nya säkerhetsfynd observerades. Frekvensen av händelser, inklusive större blödning och andra blödningshändelser, var överensstämmande med de som sågs i RE-LY. Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer) Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att begära in resultat av studier med Pradaxa i alla undergrupper av den pediatriska populationen för prevention av tromboemboliska händelser för den godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning). Etniskt ursprung (strokeprevention vid förmaksflimmer) Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik. Klinisk effekt och säkerhet (DVT/LE behandling) Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (DVT/LE behandling) Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbel-blinda, upprepade parallellgruppstudier: RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin (mål-INR 2,0-3,0) hos patienter med akut DVT och/eller LE. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (noninferior) warfarin för att minska förekomsten av av det primära effektmåttet som var en kombination 84 av återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa behandlingstiden. I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107 behandlades. Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,03,0) 60,6 %. Studierna visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var ickeunderlägsen (non-inferior) warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6 för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot). Tabell 14: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för de poolade studierna RE-COVER och RE-COVER II Behandlade patienter Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% konfidensintervall) Sekundära effektmått Återkommande VTE och dödsfall oberoende av orsak 95 % konfidensintervall Symtomatisk DVT 95 % konfidensintervall Symtomatisk LE 95 % konfidensintervall VTE-relaterade dödsfall 95 % konfidensintervall Dödsfall oberoende av orsak 95 % konfidensintervall Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen 2 553 68 (2,7 %) Warfarin 2 554 62 (2,4 %) 1,09 (0,77, 1,54) 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) 3,52, 5,13 45 (1,8 %) 1,29, 2,35 27 (1,1 %) 0,70, 1,54 4 (0,2 %) 0,04, 0,40 3,34, 4,91 39 (1,5 %) 1,09, 2,08 26 (1,0 %) 0,67, 1,49 3 (0,1 %) 0,02, 0,34 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) 1,49, 2,62 1,52, 2,66 Etniskt ursprung (DVT/LE behandling) Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser. Pediatrisk population (DVT/LE behandling) Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). Farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatranetexilat givet två gånger dagligen under tre dagar i rad (totalt 6 doser) vid slutet av standard antikoagulationsbehandling utvärderades i en öppen 85 säkerhets- och toleransstudie med 9 stabila ungdomar (12 till < 18 år). Alla patienter fick en initial oral dos av dabigatranetexilat 1,71 (± 10%) mg/kg (80 % av vuxendosen, 150 mg/70 kg justerad för patientens vikt). Baserat på dabigatrankoncentrationen och klinisk bedömning modifierades sedan dosen till måldosen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatranetexilat (100 % av vuxendosen, justerad för patientens vikt). I detta begränsade antal ungdomar tolererades dabigatranetexilatkapslarna uppenbarligen, med endast tre fall av mild och övergående gastrointestinal biverkan rapporterat av två patienter. I överenstämmelse med den relativt låga exponeringen var koagulationen efter 72 timmar (uppskattad dalnivå för dabigatran vid eller nära steady state) endast något förlängd med ökningar motsvarande 1,60 gånger för aPTT vid maximum, 1,86 gånger för ECT respektive 1,36 gånger för Hemoclot® TT (Anti-FIIa). Plasmakoncentrationera av dabigatran som observerades efter 72 timmar var relativt låga, mellan 32,9 ng/ml och 97,2 ng/ml, vid finala doser på mellan 100 mg och 150 mg (geometriskt medelvärde för dosnormaliserad total plasmakoncentration av dabigatran var 0,493 ng/ml/mg). Klinisk effekt och säkerhet (förebyggande av DVT/LE) Förebyggande av återkommande djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (förebyggande av DVT/LE) Två randomiserade, dubbel-blinda parallellgruppstudier utfördes med patienter som tidigare fått antikoagulationsbehandling. I RE-MEDY, en warfarin kontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 3 till 12 månader som hade behov av fortsatt antikoagulationsbehandling och i RESONATE, den placebokontrollerade studien, inkluderades patienter som redan behandlats i 6 till 18 månader med vitamin K-hämmare. Syftet med RE-MEDY-studien var att jämföra säkerhet och effekt hos oralt dabigatranetexilat (150 mg två gånger dagligen) med warfarin (mål-INR 2,0-3,0) för långtidsbehandling och förebyggande av återkommande, symtomatisk DVT och/eller LE. Totalt randomiserades 2 866 patienter och 2 856 patienter behandlades. Behandlingstiden med dabigatranetexilat var mellan 6 till 36 månader (median 534,0 dagar). För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 64,9 %. RE-MEDY studien visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen warfarin (non-inferiority marginal: 2,85 för riskkvot och 2,8 för skillnad i risk). Tabell 15: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-MEDY studien Behandlade patienter Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% konfidensintervall) non-inferiority marginal Patienter med händelse vid 18 månader Kumulativ risk vid 18 månader (%) Riskskillnad i jämförelse med warfarin (%) 95% konfidensintervall non-inferiority marginal Sekundära effektmått Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall oberoende av orsak Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Warfarin 1430 1426 26 (1,8 %) 18 (1,3 %) 1,44 (0,78, 2,64) 2,85 22 17 1,7 1,4 0,4 2,8 42 (2,9 %) 86 36 (2,5 %) 95% konfidensintervall Symtomatisk DVT 95% konfidensintervall Symtomatisk LE 95% konfidensintervall VTE-relaterade dödsfall 95% konfidensintervall Dödsfall oavsett orsak 95% konfidensintervall 2,12, 3,95 17 (1,2 %) 0,69, 1,90 10 (0,7 %) 0,34, 1,28 1 (0,1 %) 0,00, 0,39 17 (1,2 %) 0,69, 1,90 1,77, 3,48 13 (0,9 %) 0,49, 1,55 5 (0,4 %) 0,11, 0,82 1 (0,1 %) 0,00, 0,39 19 (1,3 %) 0,80, 2,07 Syftet med RE-SONATE studien var att utvärdera om dabigatranetexilat var överlägset placebo för att förbygga återkommande symtomatisk DVT och/eller LE hos patienter som redan fullföljt 6 till 18 månaders behandling med VKA. Den avsedda behandlingen var 6 månader med dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen utan behov av kontroll. RE-SONATE-studien visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo för att förbygga återkommande symtomatisk DVT/LE inklusive oförklarlig död, med en riskreduktion från 5,6 % till 0,4 % (relativ riskreduktion på 92 % baserat på riskkvot) under behandlingsperioden (p<0,0001). Samtliga sekundära och känslighetsanalyser av det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo. Studien innefattade uppföljning för observation under 12 månader efter avslutad behandling. Efter avslutad behandling med studieläkemedlet kvarstod effekten till uppföljningsperiodens slut, vilket tyder på att den initiala behandlingseffekten av dabigatranetexilat bibehölls. Ingen rebound-effekt observerades. Vid uppföljningsperiodens slut var frekvensen VTE händelser hos patienter som behandlats med dabigatranetexilat 6,9 % jämfört med 10,7 % i placebogruppen (riskkvot 0,61 (95% CI 0,42, 0,88), p=0,0082). Tabell 16: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-SONATE studien. Behandlade patienter Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall Riskkvot i jämförelse med placebo (95% konfidensintervall) p-värde för överlägsenhet Sekundära effektmått Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall oberoende av orsak 95% konfidensintervall Symtomatisk DVT 95% konfidensintervall Symtomatisk LE 95% konfidensintervall VTE-relaterade dödsfall 95% konfidensintervall Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen Placebo 681 662 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) 0,08 (0,02, 0,25) < 0,0001 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) 0,09, 1,28 2 (0,3 %) 0,04, 1,06 1 (0,1 %) 0,00, 0,82 0 (0) 0,00, 0,54 3,97, 7,62 23 (3,5 %) 2,21, 5,17 14 (2,1 %) 1,16, 3,52 0 (0) 0,00, 0,56 87 Oförklarliga dödsfall 95% konfidensintervall Dödsfall oberoende av orsak 95% konfidensintervall 0 (0) 0,00, 0,54 2 (0,3 %) 0,04, 1,09 0 (0) 2 (0,3 %) 0,00, 0,54 0,04, 1,09 Etniskt ursprung (förebyggande av DVT/LE) Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser. Pediatrisk population (förebyggande av DVT/LE) Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). Kliniska studier av prevention av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser: I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser (främst stroke och symtomatisk/asymtomatisk trombos på hjärtklaffprotes) och fler blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning, speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på tredje dagen)(se avsnitt 4.3). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %. Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen med Cmax uppnått inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel. Absorption En studie som utvärderade den post-operativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1 - 3 timmar efter operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner med en jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi oberoende av formulering av läkemedlet. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb, maximal plasmakoncentration uppnås 2 timmar efter administrering. Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar. När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % efter en singeldos och med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat, ska HPMCkapslar inte öppnas vid klinisk användning. 88 Patienterna ska därför avrådas från att öppna kapslarna för att enbart ta pellets (t ex strött över föda eller blandat i drycker) (se avsnitt 4.2). Distribution Låg (34 – 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60 - 70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna. Cmax och AUC var proportionell mot dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre personer. Efter multipla doser sågs en terminal halveringstid på omkring 12-14 timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden förlängs om njurfunktionen är nedsatt vilket visas i tabell 17. Metabolism Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran i framförallt urinen (85 %). Utsöndring i faeces motsvarade 6 % av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88 – 94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10 % av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten. Särskilda patientgrupper Njurfunktionsnedsättning I en fas I-studie var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7 gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 - 50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens. Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 1030 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4). Tabell 17: Halveringstid av total dabigatran för friska försökspersoner och försökspersoner med nedsatt njurfunktion. glomerulär filtrationshastighet (kreatininclearance) [ml/min] ≥ 80 ≥50- < 80 ≥ 30-< 50 < 30 g(medel) (gCV%; intervall) halveringstid [timmar] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 27,2(15,3 %; 21,6-35,0) Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen, randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15-30 ml/min) som fick dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter administrering av den senaste dosen. Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med 89 blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % av fritt dabigatran respektive 60 % av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden läkemedel som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PDförhållandet påverkades inte av denna procedur. Mediankreatininclearance i RE-LY-studien var 68,4 ml/min. Nära hälften (45,8%) av patienterna i RELY hade kreatininclearance >50- <80 ml/min. Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min) hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre före respektive efter dos jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≥ 80 ml/min). Median CrCL i RE-COVER-studien var 100,4 ml/min. 21,7 % av patienterna hade mild njurfunktionsnedsättning (CrCL > 50 - < 80 ml/min) och 4,5 % hade måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30 och 50 ml/min). Patienter med mild och måttlig njurfunktionsnedsättning hade vid steady state i medel 1,8 respektive 3,6 gånger högre plasmakoncentrationer av dabigatran före dos jämfört med patienter med CrCL > 80 ml/min. I RE-COVER II fanns liknande värden för CrCL. Median CrCL var 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna. 22,9 % respektive 22,5 % av patienterna hade CrCL > 50-< 80 ml/min och 4,1 % respektive 4,8 % hade CrCL mellan 30 och 50 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna. Äldre patienter Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 – 60 % och ökad Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31 % högre dalkoncentration för patienter ≥ 75 år och med omkring 22 % lägre dalnivå för patienter <65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se avsnitt 4.2 och 4.4). Leverinsufficiens Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kroppsvikt Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre för patienter med en kroppsvikt över 100 kg jämfört med intervallet 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna befann sig i kategorin ≥ 50 kg och < 100 kg där ingen klar skillnad observerades (se avsnitt 4.2, 4.4). Kliniska data för patienter < 50 kg är begränsade. Kön För kvinnliga förmaksflimmerpatienter var dalvärden och koncentrationer efter dos i genomsnitt 30 % högre. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2). Etniskt ursprung Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik. Farmakokinetiska interaktioner Dabigatranetexilat är en prodrug som till skillnad från dabigatran är ett substrat för effluxtransportproteinet p-gp. Därför har samtidig användning med p-gp-hämmare (amiodaron, verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, tikagrelor och ketokonazol) och -inducerare (rifampicin) studerats (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5). Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som 90 inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet. De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta farmakologiska effekter av dabigatran. En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5 – 10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerades hos patienter). I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg. Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Innehåll i kapseln Vinsyra Akaciagummi Hypromellos Dimetikon 350 Talk Hydroxipropylcellulosa Kapselhölje Karragenan Kaliumklorid Titandioxid Indigokarmin (E 132) Hypromellos Svart tryckfärg Shellack Svart järnoxid (E 172) Kaliumhydroxid 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 91 6.3 Hållbarhet Blister och burk: 3 år Efter att förpackningen öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Blister Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Burk Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Kartonger innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar, en multiförpackning innehållande 3 kartonger med 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar) och en multiförpackning innehållande 2 kartonger med 50 x 1 hårda kapslar (100 kapslar) i perforerad endosblister av aluminium. Dessutom kartonger innehållande 6 blisterkartor (60 x 1) i perforerad vit endosblister av aluminium. Polypropylenburken med skruvlock innehåller 60 hårda kapslar Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan: Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen. Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut. Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien. Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs. Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken: 7. Tryck och vrid för att öppna locket. När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019 92 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 18 mars 2008 Datum för den senaste förnyelsen: 17 januari 2013 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/. 93 BILAGA II A. TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR FÖRSKRIVNING OCH ANVÄNDNING C. ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING D. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET E. SÄRSKILD SKYLDIGHET ATT VIDTA ÅTGÄRDER EFTER GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 94 A. TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Tyskland I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar för frisläppandet av den relevanta tillverkningssatsen anges. B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR FÖRSKRIVNING OCH ANVÄNDNING Receptbelagt läkemedel. C. ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Periodiska säkerhetsrapporter Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den förteckning över referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för europeiska läkemedel. D. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Riskhanteringsplan Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter och –åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2. i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen. En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten; när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts. Ytterligare riskminimeringsåtgärder Innehavaren av godkännandet för försäljning ska erbjuda ett utbildningspaket för varje terapeutisk indikation, riktat mot läkare som förväntas förskriva/använda Pradaxa. 95 Detta utbildningspaket syftar till att öka kännedom om potentiella risker för blödning under behandling med Pradaxa och ge vägledning för hur man hanterar den risken. Innehavaren av godkännandet för försäljning måste komma överens om innehåll och format för utbildningspaket, tillsammans med en kommunikationsplan, med nationell kompetent myndighet. Utbildningspaketet måste finnas tillgängligt för distribution för alla indikationerna före lansering i medlemsstaten. Läkarens utbildningspaket ska innehålla: Produktresumé Förskrivarguide Patientinformationskort Förskrivarguiden ska innehålla följande nyckelbudskap om säkerhet: Detaljer om population som potentiellt har högre risk för blödning Information om läkemedel som är kontraindicerade eller som användas med försiktighet på grund av en högre risk för blödning och/eller ökad dabigatran exponering Kontraindikationer för patienter med mekanisk hjärtklaffsprotes som fordrar behandling med antikoagulantia Rekommendationer för njurfunktionsmätningar Rekommendationer för dosreducering hos riskpopulationer Hantering vid överdoseringssituationer Användning av koagulationstester och tolkning av dessa Att alla patienter ska ges ett patientinformationskort och undervisas om: Tecken och symtom på blödning och när man ska uppsöka en hälsovårdsgivare Vikten av behandlingsföljsamhet Nödvändigheten att alltid bära patientinformationskortet med sig Vikten av att informera hälsovårdspersonal om alla läkemedel som de använder för tillfället Vikten av att informera hälsovårdspersonal om att de tar Pradaxa om de behöver opereras eller annan invasiv procedur. En instruktion hur man använder Pradaxa Innehavaren av godkännandet för försäljning ska också bifoga ett patientinformationskort i varje läkemedelsförpackning, för vilken texten inkluderats i Annex III. E. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKA KOMPLETTERA ÅTAGANDEN EFTER GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Ej relevant. 96 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 97 A. MÄRKNING 98 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG FÖR BLISTER FÖR 75 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 75 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 10 x 1 hårda kapslar 30 x 1 hårda kapslar 60 x 1 hårda kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning Innehåller patientinformationskort. Riv loss Dra bort 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 99 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/001 10 x 1 kapslar EU/1/08/442/002 30 x 1 kapslar EU/1/08/442/003 60 x 1 kapslar EU/1/08/442/017 60 x 1 kapslar 13. BATCHNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 75 mg 100 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 101 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG FÖR BLISTER FÖR 110 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 10 x 1 hårda kapslar 30 x 1 hårda kapslar 60 x 1 hårda kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. Innehåller patientinformationskort. Riv loss Dra bort 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 102 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/005 10 x 1 kapslar EU/1/08/442/006 30 x 1 kapslar EU/1/08/442/007 60 x 1 kapslar EU/1/08/442/018 60 x 1 kapslar 13. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 110 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 103 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 104 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING MULTIFÖRPACKNING PÅ 180 (3 FÖRPACKNINGAR PÅ 60 HÅRDA KAPSLAR) - UTAN BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 60 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. Innehåller patientinformationskort. Riv loss Dra bort 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 105 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/014 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 110 mg 106 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 180 (3 FÖRPACKNINGAR MED 60 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGEN MED GENOMSKINLIG FOLIE - INKLUSIVE BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDELSNAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Multiförpackning: 180 (3 förpackningar med 60 x 1) hårda kapslar. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning Oral användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 107 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/014 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 110 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 108 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING MULTIFÖRPACKNING PÅ 100 (2 FÖRPACKNINGAR PÅ 50 HÅRDA KAPSLAR) - UTAN BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 50 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. Innehåller patientinformationskort. Riv loss Dra bort 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 109 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/015 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 110 mg 110 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 100 (2 FÖRPACKNINGAR MED 50 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGEN MED GENOMSKINLIG FOLIE - INKLUSIVE BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDELSNAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Multiförpackning: 100 (2 förpackningar med 50 x 1) hårda kapslar. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 111 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/015 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 110 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 112 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG FÖR BLISTER 150 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 10 x 1 hårda kapslar 30 x 1 hårda kapslar 60 x 1 hårda kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. Innehåller patientinformationskort. Riv loss Dra bort 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 113 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/009 10 x 1 kapslar EU/1/08/442/010 30 x 1 kapslar EU/1/08/442/011 60 x 1 kapslar EU/1/08/442/019 60 x 1 kapslar 13. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 150 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 114 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 115 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING MULTIFÖRPACKNING PÅ 180 (3 FÖRPACKNINGAR PÅ 60 HÅRDA KAPSLAR) – UTAN BLUE BOX - 150 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 60 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning Oral användning. Innehåller patientinformationskort. Riv loss Dra bort 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 116 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/012 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 150 mg 117 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 180 (3 FÖRPACKNINGAR 60 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGET MED GENOMSKINLIG FOLIE – INKLUSIVE BLUE BOX – 150 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDELSNAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Multiförpackning: 180 (3 förpackningar med 60 x 1) hårda kapslar. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning Oral användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt 118 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/012 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 150 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 119 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING MULTIFÖRPACKNING PÅ 100 (2 FÖRPACKNINGAR PÅ 50 HÅRDA KAPSLAR) – UTAN BLUE BOX - 150 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 50 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. Innehåller patientinformationskort. Riv loss Dra bort 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 120 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/016 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 150 mg 121 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 100 (2 FÖRPACKNINGAR 50 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGET MED GENOMSKINLIG FOLIE – INKLUSIVE BLUE BOX – 150 mg HÅRDA KAPSLAR 1. LÄKEMEDELSNAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. 4. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Multiförpackning: 100 (2 förpackningar med 50 x 1) hårda kapslar. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning. Oral användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt 122 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/016 13. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Pradaxa 150 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 123 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS BLISTER FÖR 75 MG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 75 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim (logo) 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. BATCHNUMMER Batch 5. ÖVRIGT Dra bort folien 124 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ VITA BLISTER ELLER STRIPS BLISTER FÖR 75 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 75 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim (logo) 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. BATCHNUMMER Batch 5. ÖVRIGT Dra bort folien 125 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ VITA BLISTER ELLER STRIPS BLISTER FÖR 110 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim (logo) 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 5. ÖVRIGT Dra bort folien 126 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS BLISTER FÖR 110 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim (logo) 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Batch 5. ÖVRIGT Dra bort folien 127 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS BLISTER FÖR 150 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim (logo) 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 5. ÖVRIGT Dra bort folien 128 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ VITA BLISTER ELLER STRIPS BLISTER FÖR 150 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Boehringer Ingelheim (logo) 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINSGSSATSNUMMER Batch 5. ÖVRIGT Dra bort folien 129 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ INNERFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG OCH ETIKETT FÖR BURK FÖR 75 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 75 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 60 hårda kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning Innehåller patientinformationskort. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP Måste användas inom 4 månader, efter att förpackningen öppnats 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Tillslut förpackningen väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt 130 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/004 13. BATCHNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Etikett: Braille krävs ej Ytterkartong: Pradaxa 75 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 131 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ INNERFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG OCH ETIKETT FÖR BURK FÖR 110 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 60 hårda kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning Oral användning Innehåller patientinformationskort. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP Måste användas inom 4 månader, efter att förpackningen öppnats 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Tillslut förpackningen väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 132 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/008 13. BATCHNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Etikett: Braille krävs ej Ytterkartong: Pradaxa 110 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 133 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ INNERFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG OCH ETIKETT FÖR BURK FÖR 150 mg 1. LÄKEMEDLETS NAMN Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat) 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 60 hårda kapslar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas. Läs bipacksedeln före användning Oral användning Innehåller patientinformationskort. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP Måste användas inom 4 månader, efter att förpackningen öppnats 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Tillslut förpackningen väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 134 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/08/442/013 13. BATCHNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT Etikett: Braille krävs ej Ytterkartong: Pradaxa 150 mg 17. UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen. 18. UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT ÖGA PC: {nummer} [produktkod] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det möjligt att identifiera läkemedlet] 135 B. BIPACKSEDEL 136 Bipacksedel: Information till användaren Pradaxa 75 mg hårda kapslar dabigatranetexilat Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig. - Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4. I denna bipacksedel finns information om följande: 1. Vad Pradaxa är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa 3. Hur du använder Pradaxa 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Pradaxa ska förvaras 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar 1. Vad Pradaxa är och vad det används för Pradaxa är ett läkemedel som innehåller det aktiva ämnet dabigatranetexilat. Det verkar genom att blockera ett ämne i blodet som medverkar i bildningen av blodproppar. Pradaxa används för att motverka bildning av blodproppar i blodkärlen efter operation för byte av höft- eller knäled hos vuxna. 2. Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa Använd inte Pradaxa - - om du är allergisk mot dabigatranetexilat eller något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). om du har svår njursvikt. om du har en pågående blödning. om du har en sjukdom i något organ i kroppen som leder till ökad risk för allvarlig blödning. om du har en ökad tendens att få blödningar. Detta kan vara medfött, anledningen kan vara okänd eller på grund av andra läkemedel. om du har svårt nedsatt leverfunktion eller en leversjukdom som skulle kunna vara livshotande. om du via munnen tar ketokonazol eller itrakonazol, läkemedel som används för att behandla svampinfektioner. om du tar ciklosporin, ett läkemedel som förhindrar att transplanterade organ stöts bort. om du tar dronedaron, ett läkemedel som motverkar oregelbunden hjärtrytm. om du tar läkemedel för att förhindra blodproppar (till exempel warfarin, rivaroxaban, apixaban eller heparin), såvida du inte byter mellan blodproppsförebyggande behandlingar eller får heparin för att hålla en kateter (ett rörformat medicinskt instrument) till ett blodkärl öppen. om du har en konstgjord hjärtklaff 137 Varningar och försiktighet Tala med läkare innan du använder Pradaxa. Du kan även behöva tala med din läkare under behandling med Pradaxa om du upplever symtom eller om du behöver opereras. Tala om för din läkare om du har eller har haft något speciellt tillstånd eller sjukdom, särskilt något av de på följande lista: - om du har en leversjukdom som är förknippad med förändringar i blodprover rekommenderas inte användning av Pradaxa. - om du har ökad risk för blödning, vilket kan förekomma i följande fall: om du nyligen har haft en blödning. om du har fått en biopsi utförd (kirurgiskt borttagande av vävnad) under den senaste månaden. om du har fått en allvarlig skada (t ex benfraktur, skallskada eller annan skada som kräver kirurgisk behandling). om du lider av magsäcks- eller matstrupsinflammation. om du har problem med att magsaft tränger upp i matstrupen (sura uppstötningar). om du får läkemedel som kan öka risken för blödning, såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel, tikagrelor. om du använder antiinflammatoriska läkemedel såsom diklofenak, ibuprofen, piroxicam. om du lider av en infektion i hjärtat (bakteriell endokardit). om du vet att du har nedsatt njurfunktion eller om du lider av vätskebrist (tecken på vätskebrist är törst och att man kissar små mängder mörkt färgad (koncentrerad) urin). om du är äldre än 75 år. om du väger 50 kg eller mindre. - om du har haft hjärtinfarkt eller om du har något tillstånd som ökar risken för att utveckla en hjärtinfarkt. - om du ska genomgå planerad kirurgi. Behandlingen behöver avbrytas tillfälligt på grund av ökad risk för blödning under och strax efter en operation. Om möjligt ska Pradaxabehandlingen avbrytas 24 timmar före en operation. För patienter med högre risk för blödning kan läkaren besluta att behandlingen ska avbrytas tidigare. - om du behöver opereras akut. Om det är möjligt bör operationen fördröjas till minst 12 timmar efter den sista dosen. Om operationen inte kan fördröjas finns en ökad risk för blödning. Din läkare kommer att ta med denna blödningsrisk i bedömningen av hur brådskande operationen är. - om du har ett rör (kateter) som placerats i ryggen: Ett rör kan placeras i ryggen, t ex för bedövning eller smärtlindring under eller efter operationen. Om du får Pradaxa efter att katetern tagits bort, kommer din läkare att undersöka dig regelbundet. - om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet, kontakta genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i riskzonen för att få blödning. Barn och ungdomar Pradaxa ska inte användas av barn eller ungdomar under 18 år. Andra läkemedel och Pradaxa Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Till exempel: - Läkemedel som förhindrar blodproppar (till exempel warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban) Antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (till exempel acetylsalicylsyra) 138 - - Johannesört, ett växtbaserat läkemedel mot nedstämdhet Antidepressiva läkemedel som tillhör gruppen selektiva serotoninåterupptagshämmare eller serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare Rifampicin eller klaritromycin, två antibiotika Mediciner vid oregelbundna hjärtslag (till exempel amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil) Om du använder läkemedel som innehåller amiodaron, kinidin eller verapamil ska du behandlas med lägre dos, 150 mg Pradaxa taget som 2 kapslar à 75 mg en gång dagligen, eftersom risken för blödning kan öka. Pradaxa ska i så fall tas vid samma tidpunkt som dessa mediciner. Om du använder läkemedel som innehåller verapamil och din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften ska du behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa eftersom risken för blödning kan öka. Läkemedel mot svampinfektioner (till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) såvida inte läkemedlet sätts direkt på huden Läkemedel som hindrar att organ stöts bort efter transplantation (till exempel takrolimus, ciklosporin) Antivirala läkemedel mot AIDS (till exempel ritonavir). Läkemedel vid behandling av epilepsi (till exempel karbamazepin, fenytoin). Graviditet och amning Effekten av Pradaxa på graviditeten och det ofödda barnet är inte känd. Därför ska du inte ta Pradaxa under graviditet annat än om din läkare säger att det är säkert att göra så. Om du är en kvinna i fertil ålder ska du undvika att bli gravid under behandling med Pradaxa. Du ska inte amma under behandling med Pradaxa. Körförmåga och användning av maskiner Pradaxa har inga kända effekter beträffande förmågan att köra bil och använda maskiner. 3. Hur du använder Pradaxa Använd alltid detta läkemedel exakt enligt din läkares anvisningar. Rådfråga din läkare om du är osäker. Den rekommenderade dosen är 220 mg Pradaxa en gång per dag (som 2 kapslar Pradaxa à 110 mg). Om din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften eller om du är 75 år eller äldre, är den rekommenderade dosen 150 mg en gång dagligen (som 2 kapslar à 75 mg). Om du tar läkemedel med amiodaron, kinidin eller verapamil är den rekommenderade dosen 150 mg en gång per dag (som 2 kapslar à 75 mg). Om du tar läkemedel med verapamil och din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften ska du behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa, på grund av att risken för blödning kan öka. Efter kirurgiskt byte av knäled: Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1 kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen under totalt 10 dagar. Efter kirurgiskt byte av höftled: Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1 kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen under totalt 28 - 35 dagar. 139 För båda operationstyperna gäller att behandlingen inte ska startas om det blöder från operationsområdet. Om behandlingen inte kunnat påbörjas förrän dagen efter operationen ska doseringen påbörjas med 2 kapslar en gång om dagen. Pradaxa kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att se till att kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och du ska inte tömma kapseln på korn eftersom det kan öka risken för blödning. Följ följande anvisningar när du tar ut Pradaxa kapslar ur blistret. Bilderna visar hur Pradaxa kapslar ska tas ut ur förpackningen (blisterkartan) Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva längs perforeringen. Dra bort blisterfolien och ta ut kapseln. Tryck inte kapslarna igenom folien. Dra inte bort folien förrän du behöver en kapsel. Följ följande anvisning när du tar ut kapslar ur burken: Tryck och vrid för att öppna. När du tagit ut kapseln och tagit din dos, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt. Byte mellan blodproppsförebyggande behandlingar Övergång från behandling med Pradaxa till blodproppsförebyggande behandling som injektion Starta inte behandling med antikoagulantia som injektion (t ex heparin) förrän 24 timmar efter den sista Pradaxa-dosen. Övergång från blodproppsförebyggande behandling som injektion till behandling med Pradaxa Börja ta Pradaxa 0-2 timmar innan nästa injektion skulle ha tagits. Om du har använt för stor mängd av Pradaxa Om du har använt mer Pradaxa än rekommenderat, kan du ha en ökad risk för blödning. Din läkare kan ta ett blodprov för att bedöma blödningsrisken. Informera omedelbart din läkare om du har använt mer än den förskrivna dosen av Pradaxa. Om det börjar blöda kan operation eller blodtransfusioner behövas. Om du har glömt att använda Pradaxa Fortsätt med de återstående dagliga doserna Pradaxa vid föreskriven tidpunkt nästa dag. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. 140 Om du slutar att använda Pradaxa Ta Pradaxa precis som du har blivit instruerad. Sluta inte använda Pradaxa utan att först diskutera med din läkare. En avbruten behandling kan öka risken för att en blodpropp ska utvecklas hos patienter som genomgått en höft- eller knäprotesoperation. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal. 4. Eventuella biverkningar Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem. Pradaxa påverkar blodkoagulationen, så de flesta biverkningarna har samband med symtom som blåmärken eller blödningar. En större eller allvarlig blödning kan inträffa, vilket utgör den mest allvarliga biverkningen. En sådan blödning kan bli invalidiserande, livshotande eller leda till döden, oberoende av var i kroppen blödningen inträffar. I vissa fall är dessa blödningar inte uppenbara. Om du får någon blödning som inte slutar av sig självt eller om du får tecken på kraftig blödning (ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad), kontakta omedelbart din läkare. Din läkare kan besluta att hålla dig under noggrannare övervakning eller ändra din medicinering. Kontakta genast din läkare om du får en allvarlig allergisk reaktion som ger andnöd eller yrsel. Biverkningarna anges nedan, sorterade efter hur troligt det är att de inträffar. Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare): - Minskad mängd hemoglobin i blodet (färgämnet i de röda blodkropparna) - Avvikande leverfunktionsprover Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare): - Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (inklusive blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd), från hemorrojder, från ändtarmen, under huden, i led, från eller efter en skada eller operation - Blodutgjutning eller blåmärke som bildas efter en operation - Blod som upptäcks i avföringen vid ett laboratorietest - Färre röda blodkroppar - Lägre andel röda blodkroppar i blodet - Allergisk reaktion - Kräkning - Diarré - Illamående - Utsöndring av vätska från snitt efter kirurgiskt ingrepp - Sårsekret (vätska som utsöndras från operationssåret) Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare): - Blödning - Blödning kan uppstå i hjärnan, från ett kirurgiskt snitt, från injektionsstället eller från ingången av en kateter i en ven - Blodblandat sekret från ingången av en kateter i en ven - Blodig upphostning eller blodblandat slem - Färre blodplättar - Färre röda blodkroppar efter ett kirurgiskt ingrepp - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg. 141 - Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion Plötslig färg- och utseendeförändring av hud Klåda Magsår (inklusive sår i matstrupen) Inflammation i matstrupe och mage Sura uppstötningar Buksmärta eller magont Dålig matsmältning Sväljsvårigheter Utsöndring av vätska från ett sår Utsöndring av vätska från snitt efter kirurgiskt ingrepp Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare): - Svårigheter att andas eller pipande andning Rapportering av biverkningar Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. 5. Hur Pradaxa ska förvaras Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen och blisterkartan eller burken efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad. Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter, om de då inte kan vara kvar i originalförpackningen. Efter att förpackningen öppnats måste kapslarna användas inom 4 månader. Tillslut burken väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter. Burk: 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar Innehållsdeklaration - Den aktiva substansen är dabigatran som administreras som 75 mg dabigatranetexilat givet som mesilat. - Övriga innehållsämnen är: vinsyra, akaciagummi, hypromellos, dimetikon 350, talk och hydroxipropylcellulosa - Kapselhöljet innehåller karragenan, kaliumklorid, titandioxid och hypromellos. - Den svarta märkfärgen innehåller shellack, svart järnoxid och kaliumhydroxid. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Pradaxa 75 mg är hårda kapslar med en vit, ogenomskinlig överdel och en ogenomskinlig, vit, underdel. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol och underdelen med ”R75”. 142 Pradaxa finns tillgängligt i förpackningar som innehåller 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 kapslar i endosblister av perforerad aluminium. Dessutom finns Pradaxa tillgängligt i förpackningar som innehåller 60 x 1 kapslar i vita endosblister av perforerad aluminium. Pradaxa 75 mg hårda kapslar finns även tillgängliga i burk av polypropylen (plast) med 60 hårda kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Innehavare av godkännande för försäljning Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Tillverkare Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland och Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Tyskland 143 Kontakta den lokala företrädaren för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta läkemedel: België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 47 39 22 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00 Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600 România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 28 00 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 144 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Denna bipacksedel ändrades senast Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/ 145 Bipacksedel: Information till användaren Pradaxa 110 mg hårda kapslar dabigatranetexilat Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig. - Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4. I denna bipacksedel finns information om följande: 1. Vad Pradaxa är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa 3. Hur du använder Pradaxa 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Pradaxa ska förvaras 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar 1. Vad Pradaxa är och vad det används för Pradaxa är ett läkemedel som innehåller det aktiva ämnet dabigatranetexilat. Det verkar genom att blockera ett ämne i blodet som medverkar i bildningen av blodproppar. Pradaxa används för att motverka bildning av blodproppar i blodkärlen efter operation för byte av höft- eller knäled hos vuxna. Pradaxa är ett läkemedel som används för att minska risken för att det ska bildas blodproppar som täpper till blodkärl i hjärnan eller i kroppen hos vuxna patienter med förmaksflimmer (onormal hjärtrytm) och ytterligare riskfaktorer. Pradaxa är ett blodförtunnande läkemedel som minskar risken att blodproppar bildas. Pradaxa är ett läkemedel som används för att behandla blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor. 2. Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa Använd inte Pradaxa - - om du är allergisk mot dabigatranetexilat eller något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). om du har svår njursvikt. om du har en pågående blödning. om du har en sjukdom i något organ i kroppen som leder till ökad risk för allvarlig blödning. om du har en ökad tendens att få blödningar. Detta kan vara medfött, anledningen kan vara okänd eller på grund av andra läkemedel. om du har svårt nedsatt leverfunktion eller en leversjukdom som skulle kunna vara livshotande. 146 - om du via munnen tar ketokonazol eller itrakonazol, läkemedel som används för att behandla svampinfektioner. om du tar ciklosporin, ett läkemedel som förhindrar att transplanterade organ stöts bort. om du tar dronedaron, ett läkemedel som motverkar oregelbunden hjärtrytm. om du tar läkemedel för att förhindra blodproppar (till exempel warfarin, rivaroxaban, apixaban eller heparin), såvida du inte byter mellan blodproppsförebyggande behandlingar eller får heparin för att hålla en kateter (ett rörformat medicinskt instrument) till ett blodkärl öppen. om du har en konstgjord hjärtklaff Varningar och försiktighet Tala med läkare innan du använder Pradaxa. Du kan även behöva tala med din läkare under behandling med Pradaxa om du upplever symtom eller om du behöver opereras. Tala om för din läkare om du har eller har haft något speciellt tillstånd eller sjukdom, särskilt något av de på följande lista: - om du har en leversjukdom som är förknippad med förändringar i blodprover, rekommenderas inte användning av Pradaxa. om du har ökad risk för blödning, vilket kan förekomma i följande fall: om du nyligen har haft en blödning. om du har fått en biopsi utförd (kirurgiskt borttagande av vävnad) under den senaste månaden. om du har fått en allvarlig skada (t ex benfraktur, skallskada eller någon annan skada som kräver kirurgisk behandling). om du lider av magsäcks- eller matstrupsinflammation. om du har problem med att magsaft tränger upp i matstrupen (sura uppstötningar). om du får läkemedel som kan öka risken för blödning såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel, tikagrelor. om du använder antiinflammatoriska läkemedel såsom diklofenak, ibuprofen, piroxicam. om du lider av en infektion i hjärtat (bakteriell endokardit). om du vet att du har nedsatt njurfunktion eller om du lider av vätskebrist (tecken på vätskebrist är törst och att man kissar små mängder mörkt färgad (koncentrerad) urin). om du är äldre än 75 år. om du väger 50 kg eller mindre. - om du har haft hjärtinfarkt eller om du har något tillstånd som ökar risken för att utveckla en hjärtinfarkt. - om du ska genomgå planerad kirurgi. Behandlingen behöver avbrytas tillfälligt på grund av ökad risk för blödning under och strax efter en operation. Om möjligt ska Pradaxabehandlingen avbrytas 24 timmar före en operation. För patienter med högre risk för blödning kan läkaren besluta att behandlingen ska avbrytas tidigare. - om du behöver opereras akut. Om det är möjligt bör operationen fördröjas till minst 12 timmar efter den sista dosen. Om operationen inte kan fördröjas finns en ökad risk för blödning. Din läkare kommer att ta med denna blödningsrisk i bedömningen av hur brådskande operationen är. - om du har ett rör (kateter) som placerats i ryggen: Ett rör kan placeras i ryggen, t ex för bedövning eller smärtlindring under eller efter operationen. Om du får Pradaxa efter att katetern tagits bort, kommer din läkare att undersöka dig regelbundet. - om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet, kontakta genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i riskzonen för att få blödning. Barn och ungdomar Pradaxa ska inte användas av barn eller ungdomar under 18 år. 147 Andra läkemedel och Pradaxa Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Till exempel: - Läkemedel som förhindrar blodproppar (till exempel warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban) Antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (till exempel acetylsalicylsyra) Johannesört, ett växtbaserat läkemedel mot nedstämdhet Antidepressiva läkemedel som hör till gruppen selektiva serotoninåterupptagshämmare eller serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare Rifampicin eller klaritromycin, två antibiotika Läkemedel vid oregelbundna hjärtslag (till exempel amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil) Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation Om du använder läkemedel som innehåller amiodaron, kinidin eller verapamil ska du behandlas med lägre dos, 150 mg Pradaxa, (ta 2 kapslar à 75 mg samtidigt en gång varje dag), eftersom risken för blödning kan öka. Pradaxa ska i så fall tas vid samma tidpunkt som dessa läkemedel. Om du använder läkemedel som innehåller verapamil och din njurfunktion är mer än halverad ska du behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa, eftersom risken för blödning kan öka. Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor Om du tar läkemedel som innehåller verapamil ska du behandlas med en lägre dos Pradaxa: 220 mg (en 110 mg kapsel två gånger om dagen). Det beror på att du kan ha ökad risk för blödning. Läkemedlet som innehåller verapamil ska tas vid samma tidpunkt som Pradaxa. - Läkemedel mot svampinfektioner (till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) såvida inte läkemedlet sätts direkt på huden. Läkemedel som förhindrar att organ stöts bort efter transplantation (till exempel takrolimus, ciklosporin). Antivirala läkemedel mot AIDS (till exempel ritonavir). Läkemedel vid behandling av epilepsi (till exempel karbamazepin, fenytoin). Graviditet och amning Effekten av Pradaxa på graviditeten och det ofödda barnet är inte känd. Därför ska du inte ta Pradaxa under graviditet annat än om din läkare säger att det är säkert att göra så. Om du är en kvinna i fertil ålder ska du undvika att bli gravid under behandling med Pradaxa. Du ska inte amma under behandling med Pradaxa. Körförmåga och användning av maskiner Pradaxa har inga kända effekter beträffande förmågan att köra bil och använda maskiner. 3. Hur du använder Pradaxa Använd alltid detta läkemedel exakt enligt din läkares anvisningar. Rådfråga läkare om du är osäker. 148 Ta Pradaxa som rekommenderat vid följande tillstånd: Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation Den rekommenderade dosen är 220 mg en gång per dag (som 2 kapslar à 110 mg). Om din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften eller om du är 75 år eller äldre är den rekommenderade dosen 150 mg en gång dagligen (som 2 kapslar à 75 mg). Om du tar läkemedel med amiodaron, kinidin eller verapamil är den rekommenderade dosen 150 mg en gång per dag (som 2 kapslar à 75 mg). Om du tar läkemedel med verapamil och din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften ska du behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa, på grund av att risken för blödning kan öka. Efter kirurgiskt byte av knäled: Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1 kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen i totalt 10 dagar. Efter kirurgiskt byte av höftled: Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1 kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen i totalt 28 - 35 dagar. För båda operationerna gäller att behandlingen inte ska startas om det blöder från operationsområdet. Om behandlingen inte kunnat påbörjas förrän dagen efter operationen ska doseringen påbörjas med 2 kapslar en gång om dagen. Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor Den rekommenderade dosen är 300 mg dagligen fördelat på en 150 mg kapsel på morgonen och en 150 mg kapsel på kvällen. Om du är 80 år eller äldre är den rekommenderade dosen 220 mg dagligen fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen. Om du tar läkemedel som innehåller verapamil bör du behandlas med en lägre dos Pradaxa, 220 mg fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen, eftersom din risk för blödning kan vara förhöjd. Om du kan ha högre risk för blödning kan din läkare förskriva 220 mg Pradaxa fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen. Pradaxa kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att se till att kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och du ska inte tömma kapseln på korn eftersom det kan öka risken för blödning. Följ följande anvisningar när du tar ut Pradaxa kapslar ur blistret. Bilderna visar hur Pradaxa kapslar ska tas ut ur förpackningen (blisterkartan) 149 Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva längs perforeringen. Dra bort blisterfolien och ta ut kapseln. Tryck inte kapslarna igenom folien. Dra inte bort folien förrän du behöver en kapsel. Följ följande anvisning när du tar ut kapslar ur burken: Tryck och vrid för att öppna. När du tagit ut kapseln och tagit din dos, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt. Byte mellan blodproppsförebyggande behandlingar Övergång från behandling med Pradaxa till blodproppsförebyggande behandling som injektion Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation Påbörja inte behandling med antikoagulantia som injektion (t ex heparin) förrän 24 timmar efter den sista Pradaxa-dosen. Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor Börja inte behandlingen med den blodproppsförebyggande injektionen förrän det har gått 12 timmar sedan den sista Pradaxadosen. Övergång från blodproppsförebyggande behandling som injektion till behandling med Pradaxa Börja ta Pradaxa 0-2 timmar innan nästa injektion skulle ha tagits. Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärl i dina ben och lungor Övergång från Pradaxa till blodförtunnande medel med vitamin K-antagonister (exempelvis fenprokumon) Din läkare behöver ta blodprov för att kunna tala om när det är dags att börja behandlingen med vitamin K-antagonisten. Övergång från blodförtunnande medel med vitamin-K-antagonister (exempelvis fenprokumon) till Pradaxa Sluta att ta medicinen med vitamin-K-antagonisten. Din läkare behöver ta blodprov och tala om för dig när du ska börja med Pradaxa. 150 Om du har använt för stor mängd av Pradaxa Om du har använt mer Pradaxa än rekommenderat kan du ha en ökad risk för blödning. Din läkare kan ta ett blodprov för att bedöma blödningsrisken. Informera omedelbart din läkare om du har använt mer än den förskrivna dosen av Pradaxa. Om det börjar blöda kan operation eller blodtransfusioner behövas. Om du har glömt att använda Pradaxa Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation Fortsätt med de återstående dagliga doserna Pradaxa vid föreskriven tidpunkt nästa dag. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor En missad dos kan tas upp till 6 timmar före tid för nästa dos. Hoppa över den missade dosen helt om det är mindre än 6 timmar kvar tills nästa dos. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om du slutar att använda Pradaxa Ta Pradaxa precis som du har blivit instruerad. Sluta inte använda Pradaxa utan att först diskutera med din läkare. En avbruten behandling kan öka risken för att en blodpropp ska utvecklas hos patienter som genomgått en höft- eller knäprotesoperation och kan öka risken för att ett blodkärl i hjärnan eller kroppen täpps till hos patienter med förmaksflimmer. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal. 4. Eventuella biverkningar Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Pradaxa påverkar blodkoagulationen, så de flesta biverkningarna har samband med symtom som blåmärken eller blödningar. En större eller allvarlig blödning kan inträffa, vilket utgör den mest allvarliga biverkningen. En sådan blödning kan bli invalidiserande, livshotande eller leda till döden, oberoende av var i kroppen blödningen inträffar. I vissa fall är dessa blödningar inte uppenbara. Om du får någon blödning som inte slutar av sig självt eller om du märker tecken på kraftig blödning (ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad), kontakta omedelbart din läkare. Din läkare kan besluta att hålla dig under noggrannare övervakning eller ändra din medicinering. Kontakta genast din läkare om du får en allvarlig allergisk reaktion som ger andnöd eller yrsel. Biverkningarna anges nedan, sorterade efter hur troligt det är att de inträffar. Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare): - Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna) - Avvikande leverfunktionsprover 151 Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare): - Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd), från hemorrojder, i ändtarmen, under huden, i en led, från eller efter kroppsskada eller operation - Blodutgjutning eller blåmärke efter en operation - Blod som upptäcks i avföringen vid ett laboratorietest - Färre röda blodkroppar i blodet - Lägre andel röda blodkroppar i blodet - Allergisk reaktion - Kräkning - Diarré - Illamående - Utsöndring av vätska från snitt efter kirurgiskt ingrepp - Sårsekret (vätska som utsöndras efter operationssåret) Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare): - Blödning - Blödning kan uppstå i hjärnan, från kirurgiskt snitt, från injektionsställe eller plats där man sätter venkateter - Blodblandat sekret från ingången av en kateter i en ven - Blodig upphostning eller blodblandat slem - Minskat antal blodplättar i blodet - Minskat antal röda blodkroppar i blodet efter operation - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg - Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion - Plötslig färg- och utseendeförändring av hud - Klåda - Magsår (inklusive sår i matstrupen) - Inflammation i matstrupe och mage - Sura uppstötningar - Buksmärta eller magont - Dålig matsmältning - Sväljsvårigheter - Vätska från ett sår - Vätskande operationssår Biverkningar där det inte går att beräkna frekvens från tillgängliga data: - Svårigheter att andas eller väsande andning Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare): - Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden - Färre röda blodkroppar i blodet - Buksmärta eller magont - Dålig matsmältning - Diarré - Illamående Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare): - Blödning - Blödning kan uppstå från hemorrojder, i ändtarmen eller i hjärnan - Blodutgjutning - Blodig upphostning eller blodblandat slem - Minskat antal blodplättar i blodet 152 - Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna) Allergisk reaktion Plötslig färg- och utseendeförändring av hud Klåda Magsår (inklusive sår i matstrupen) Inflammation i matstrupe och mage Sura uppstötningar Kräkning Sväljsvårigheter Avvikande leverfunktionsprover Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare): - Blödning kan uppstå i en led, från kirurgiskt snitt, från en kroppsskada eller från ett injektionsställe eller plats där man sätter venkateter - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg - Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion - Lägre andel röda blodkroppar i blodet - Ökade leverenzymer - Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare): - Svårigheter att andas eller pipande andning I en klinisk läkemedelsstudie förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och/eller lungor Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare): - Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från ändtarmen, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden - Dålig matsmältning Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare): - Blödning - Blödning kan uppstå i en led eller från en kroppsskada - Blödning kan uppstå från hemorrojder - Färre röda blodkroppar i blodet - Blodutgjutning - Blodig upphostning eller blodblandat slem - Allergisk reaktion - Plötslig färg- och utseendeförändring av hud - Klåda - Magsår - Inflammation i matstrupe och mage - Sura uppstötningar - Illamående - Kräkning - Buksmärta eller magont - Diarré - Avvikande leverfunktionsprover - Ökade leverenzymer Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare): - Blödning kan uppstå från kirurgiskt snitt, eller från ett injektionsställe eller plats där man sätter venkateter eller från hjärnan 153 - Minskat antal blodplättar i blodet Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion Sväljsvårigheter Lägre andel röda blodkroppar i blodet Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare): Svårigheter att andas eller pipande andning Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna) Färre röda blodkroppar i blodet Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod I kliniska läkemedelsstudier förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg. Det var ingen skillnad i frekvensen av hjärtinfarkter hos patienter som använde dabigatran jämfört med de som använde placebo. Rapportering av biverkningar Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. 5. Hur Pradaxa ska förvaras Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen och blisterkartan eller burken efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad. Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter, om de då inte kan vara kvar i originalförpackningen. Efter att förpackningen öppnats måste kapslarna användas inom 4 månader. Tillslut burken väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter. Burk: 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar Innehållsdeklaration - Den aktiva substansen är dabigatran som administreras som 110 mg dabigatranetexilat givet som mesilat. - Övriga innehållsämnen är: vinsyra, akaciagummi, hypromellos, dimetikon 350, talk och hydroxipropylcellulosa. - Kapselhöljet innehåller karragenan, kaliumklorid, titandioxid, indigokarmin och hypromellos. - Den svarta märkfärgen innehåller shellack, svart järnoxid och kaliumhydroxid. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Pradaxa 110 mg är hårda kapslar med en ljusblå, ogenomskinlig överdel och en ljusblå, ogenomskinlig 154 underdel. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol och underdelen med ”R110”. Pradaxa finns tillgängligt i förpackningar som innehåller 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1, en multiförpackning bestående av 3 förpackningar med vardera 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar) eller en multiförpackning bestående av 2 förpackningar med vardera 50 x 1 hårda kapslar (100 hårda kapslar) i endosblister av perforerad aluminium. Dessutom finns Pradaxa tillgängligt i förpackningar som innehåller 60 x 1 kapslar i vita endosblister av perforerad aluminium. Pradaxa 110 mg hårda kapslar finns även tillgängliga i burk av polypropylen (plast) med 60 hårda kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Innehavare av godkännande för försäljning Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Tillverkare Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland och Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Tyskland 155 Kontakta den lokala företrädaren för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta läkemedel: België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 47 39 22 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00 Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600 România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 28 00 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 156 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Denna bipacksedel ändrades senast Information om detta läkemedel finns tillgänglig på europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/. 157 Bipacksedel: Information till användaren Pradaxa 150 mg hårda kapslar dabigatranetexilat Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig. - Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4. I denna bipacksedel finns information om följande: 1. Vad Pradaxa är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa 3. Hur du använder Pradaxa 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Pradaxa ska förvaras 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar 1. Vad Pradaxa är och vad det används för Pradaxa är ett läkemedel som innehåller det aktiva ämnet dabigatranetexilat. Det verkar genom att blockera ett ämne i blodet som medverkar i bildningen av blodproppar. Pradaxa är ett läkemedel som används för att minska risken för att det ska bildas blodproppar som täpper till blodkärl i hjärnan eller i kroppen hos vuxna patienter med förmaksflimmer (onormal hjärtrytm) och ytterligare riskfaktorer. Pradaxa är ett blodförtunnande läkemedel som minskar risken att blodproppar bildas. Pradaxa är ett läkemedel som används för att behandla blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor 2. Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa Använd inte Pradaxa - - om du är allergisk mot dabigatranetexilat eller något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). om du har svår njursvikt. om du har en pågående blödning. om du har en sjukdom i något organ i kroppen som leder till ökad risk för allvarlig blödning. om du har en ökad tendens att få blödningar. Detta kan vara medfött, anledningen kan vara okänd eller på grund av andra läkemedel. om du har svårt nedsatt leverfunktion eller en leversjukdom som skulle kunna vara livshotande. om du via munnen tar ketokonazol eller itrakonazol, läkemedel som används för att behandla svampinfektioner. om du tar ciklosporin, ett läkemedel som förhindrar att transplanterade organ stöts bort. om du tar dronedaron, ett läkemedel som motverkar oregelbunden hjärtrytm. 158 - om du tar läkemedel för att förhindra blodproppar (till exempel warfarin, rivaroxaban, apixaban eller heparin), såvida du inte byter mellan blodproppsförebyggande behandlingar eller får heparin för att hålla en kateter (ett rörformat medicinskt instrument) till ett blodkärl öppen. om du har en konstgjord hjärtklaff. Varningar och försiktighet Tala med din läkare innan du börjar använda Pradaxa. Du kan även behöva tala med din läkare under behandling med Pradaxa om du upplever symtom eller om du behöver opereras. Tala om för din läkare om du har eller har haft något speciellt tillstånd eller sjukdom, särskilt något av de på följande lista: - om du har en leversjukdom som är förknippad med förändringar i blodprover, rekommenderas inte användning av Pradaxa. - om du har ökad risk för blödning, vilket kan förekomma i följande fall: om du nyligen har haft en blödning. om du har fått en biopsi utförd (kirurgiskt borttagande av vävnad) under den senaste månaden. om du har fått en allvarlig skada (t ex benfraktur, huvudskada eller någon annan skada som kräver kirurgisk behandling). om du lider av magsäcks- eller matstrupsinflammation. om du har problem med sura uppstötningar. om du får läkemedel som kan öka risken för blödning såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel, tikagrelor. om du använder antiinflammatoriska läkemedel såsom diklofenak, ibuprofen, piroxicam. om du lider av en infektion i hjärtat (bakteriell endokardit). om du vet att du har nedsatt njurfunktion eller om du lider av vätskebrist (tecken på vätskebrist är törst och att man kissar små mängder mörkt färgad (koncentrerad) urin). om du är äldre än 75 år. om du väger 50 kg eller mindre. - om du har haft hjärtinfarkt eller om du har något tillstånd som ökar risken för att utveckla en hjärtinfarkt. - om du ska genomgå planerad kirurgi. Behandlingen behöver avbrytas tillfälligt på grund av ökad risk för blödning under och strax efter en operation. Om möjligt ska Pradaxabehandlingen avbrytas 24 timmar före en operation. För patienter med högre risk för blödning kan läkaren besluta att behandlingen ska avbrytas tidigare. - om du behöver opereras akut. Om det är möjligt bör operationen fördröjas till minst 12 timmar efter den sista dosen. Om operationen inte kan fördröjas finns en ökad risk för blödning. Din läkare kommer att ta med denna blödningsrisk i bedömningen av hur akut operationen är. - om du har ett rör (kateter) som placerats i ryggen: Ett rör kan placeras i ryggen, t ex för bedövning eller smärtlindring under eller efter operationen. Om du får Pradaxa efter att katetern tagits bort, kommer din läkare att undersöka dig regelbundet. - om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet, kontakta genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i riskzonen för att få blödning. Barn och ungdomar Pradaxa ska inte användas av barn eller ungdomar under 18 år. 159 Andra läkemedel och Pradaxa Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Till exempel: - Läkemedel som förhindrar blodproppar (till exempel warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban) Antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (till exempel acetylsalicylsyra) Johannesört, ett växtbaserat läkemedel mot nedstämdhet Antidepressiva läkemedel som tillhör gruppen selektiva serotoninåterupptagshämmare eller serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare Rifampicin eller klaritromycin, två antibiotika Läkemedel vid oregelbundna hjärtslag (till exempel amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil) Om du tar något läkemedel som innehåller verapamil bör du behandlas med en lägre dos Pradaxa, 220 mg, taget som en kapsel på 110 mg morgon och kväll, eftersom du kan ha förhöjd blödningsrisk. Pradaxa och läkemedel med verapamil bör tas vid samma tidpunkt. - Läkemedel mot svampinfektioner (till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) såvida inte läkemedlet används direkt på huden Läkemedel som förhindrar att organ stöts bort efter transplantation (till exempel takrolimus, ciklosporin) Antivirala läkemedel mot AIDS (till exempel ritonavir). Läkemedel vid behandling av epilepsi (till exempel karbamazepin, fenytoin). Graviditet och amning Effekten av Pradaxa på graviditeten och det ofödda barnet är inte känd. Därför ska du inte ta Pradaxa under graviditet annat än om din läkare säger att det är säkert att göra så. Om du är en kvinna i fertil ålder ska du undvika att bli gravid under behandling med Pradaxa. Du ska inte amma under behandling med Pradaxa. Körförmåga och användning av maskiner Pradaxa har inga kända effekter beträffande förmågan att köra bil och använda maskiner. 3. Hur du använder Pradaxa Använd alltid detta läkemedel exakt enligt din läkares anvisningar. Rådfråga din läkare om du är osäker. Den rekommenderade dosen är 300 mg dagligen fördelat på en 150 mg kapsel på morgonen och en 150 mg kapsel på kvällen. Om du är 80 år eller äldre är den rekommenderade dosen 220 mg dagligen fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen. Om du använder läkemedel som innehåller verapamil bör du behandlas med en lägre dos Pradaxa, 220 mg dagligen, fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen, eftersom du kan ha förhöjd risk för blödning. Om du kan ha högre risk för blödning kan din läkare förskriva 220 mg Pradaxa dagligen fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen. 160 Pradaxa kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att se till att kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och du ska inte tömma kapseln på korn eftersom det kan öka risken för blödning. Följ följande anvisningar när du tar ut Pradaxa kapslar ur blistret. Bilderna visar hur Pradaxa kapslar ska tas ut ur förpackningen (blisterkartan) Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva längs perforeringen. Dra bort blisterfolien och ta ut kapseln. Tryck inte kapslarna igenom folien. Dra inte bort folien förrän du behöver en kapsel. Följ följande anvisning när du tar ut kapslar ur burken: Tryck och vrid för att öppna. När du tagit ut kapseln och tagit din dos, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt. Byte mellan blodproppsförebyggande behandlingar - Övergång från behandling med Pradaxa till blodproppsförebyggande behandling som injektion Påbörja inte behandlingen med den blodproppsförebyggande injektionen förrän det har gått 12 timmar sedan den sista Pradaxadosen. - Övergång från blodproppsförebyggande behandling som injektion till behandling med Pradaxa Börja ta Pradaxa 0-2 timmar innan nästa injektion skulle ha tagits. - Övergång från Pradaxa till blodförtunnande medel med vitamin K-antagonister (exempelvis fenprokumon) Din läkare behöver ta blodprov för att kunna avgöra när det är dags för dig att påbörja behandlingen med vitamin K-antagonisten. - Övergång från blodförtunnande medel med vitamin-K-antagonister (exempelvis fenprokumon) till Pradaxa Sluta att ta medicinen med vitamin K-antagonisten. Din läkare behöver ta blodprov och tala om för dig när du ska börja med Pradaxa. Om du har använt för stor mängd av Pradaxa Om du har använt mer Pradaxa än rekommenderat, kan du ha en ökad risk för blödning. Din läkare kan ta ett blodprov för att bedöma blödningsrisken. Informera omedelbart din läkare om du har använt mer än den förskrivna dosen av Pradaxa. Om det börjar blöda kan operation eller blodtransfusioner behövas. 161 Om du har glömt att använda Pradaxa En missad dos kan tas upp till 6 timmar före tid för nästa dos. Hoppa över den missade dosen helt om det är mindre än 6 timmar kvar tills nästa dos. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om du slutar att använda Pradaxa Ta Pradaxa precis som du har blivit instruerad. Sluta inte använda Pradaxa utan att först diskutera med din läkare. En avbruten behandling kan öka risken för att ett blodkärl i kroppen eller hjärnan täpps till hos patienter med förmaksflimmer. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal. 4. Eventuella biverkningar Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Pradaxa påverkar blodkoagulationen, så de flesta biverkningarna har samband med symtom som blåmärken eller blödningar. En större eller allvarlig blödning kan inträffa, vilket utgör den mest allvarliga biverkningen. En sådan blödning kan bli invalidiserande, livshotande eller leda till döden, oberoende av var i kroppen blödningen inträffar. I vissa fall är dessa blödningar inte uppenbara. Om du får någon blödning som inte slutar av sig självt eller om du märker tecken på kraftig blödning (ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad) kontakta omedelbart din läkare. Din läkare kan besluta att hålla dig under noggrannare övervakning eller ändra din medicinering. Kontakta genast din läkare om du får en allvarlig allergisk reaktion som ger andnöd eller yrsel. Biverkningarna anges nedan, sorterade efter hur troligt det är att de inträffar: Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare): - Blödning kan uppstå från näsa, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden - Färre röda blodkroppar i blodet - Buksmärta eller magont - Dålig matsmältning - Diarré - Illamående Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare): - Blödning Blödning kan uppstå från hemorrojder, från ändtarmen eller i hjärnan. - Blodutgjutning - Blodig upphostning eller blodfärgat slem - Färre blodplättar i blodet - Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna) - Allergisk reaktion - Plötslig färg- och utseendeförändring av hud - Klåda - Magsår (inklusive sår i matstrupen) - Inflammation i matstrupe och mage - Sura uppstötningar 162 - Kräkning Sväljsvårigheter Avvikande leverfunktionsprover Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare): - Blödning kan uppstå i led, från kirurgiskt snitt, från en kroppsskada, från injektionsställe eller plats där man sätter venkateter - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg - Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion - Lägre andel röda blodkroppar i blodet - Ökade leverenzymer - Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod Biverkningar där det inte går att beräkna frekvens från tillgängliga data: - Svårigheter att andas eller väsande andning I en klinisk läkemedelsstudie förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare): - Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från ändtarmen, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden - Dålig matsmältning Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare): - Blödning - Blödning kan uppstå i en led eller från en kroppsskada - Blödning kan uppstå från hemorrojder - Färre röda blodkroppar i blodet - Blodutgjutning - Blodig upphostning eller blodblandat slem - Allergisk reaktion - Plötslig färg- och utseendeförändring av hud - Klåda - Magsår - Inflammation i matstrupe och mage - Sura uppstötningar - Sjukdomskänsla - Kräkning - Buksmärta eller magont - Diarré - Avvikande leverfunktionsprover - Ökade leverenzymer Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare): - Blödning kan uppstå från kirurgiskt snitt eller från ett injektionsställe eller plats där man sätter venkateter eller från hjärnan - Minskat antal blodplättar i blodet - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel - Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg - Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion - Sväljsvårigheter 163 - Lägre andel röda blodkroppar i blodet Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare): Svårigheter att andas eller pipande andning Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna) Färre röda blodkroppar i blodet Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod I kliniska läkemedelsstudier förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg. Det var ingen skillnad i frekvensen av hjärtinfarkter hos patienter som använde dabigatran jämfört med de som använde placebo. Rapportering av biverkningar Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. 5. Hur Pradaxa ska förvaras Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen och blisterkartan eller burken efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad. Blister: Burk: 6. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter, om de då inte kan vara kvar i originalförpackningen. Efter att förpackningen öppnats måste kapslarna användas inom 4 månader. Tillslut burken väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar Innehållsdeklaration - Den aktiva substansen är dabigatran som administreras som 150 mg dabigatranetexilat givet som mesilat. - Övriga innehållsämnen är: vinsyra, akaciagummi, hypromellos, dimetikon 350, talk och hydroxipropylcellulosa. - Kapselhöljet innehåller karragenan, kaliumklorid, titandioxid, indigokarmin och hypromellos. - Den svarta märkfärgen innehåller shellack, svart järnoxid och kaliumhydroxid. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Pradaxa 150 mg är hårda kapslar med en ljusblå, ogenomskinlig överdel och en vit, ogenomskinlig underdel. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol och underdelen med ”R150”. Pradaxa finns tillgängligt i förpackningar som innehåller 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, en multiförpackning bestående av 3 förpackningar med vardera 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar) eller en multiförpackning bestående av 2 förpackningar med vardera 50 x 1 hårda kapslar (100 hårda kapslar) i 164 endosblister av perforerad aluminium. Dessutom finns Pradaxa tillgängligt i förpackningar som innehåller 60 x 1 kapslar i vita endosblister av perforerad aluminium. Pradaxa 150 mg hårda kapslar finns även tillgängliga i burk av polypropylen (plast) med 60 hårda kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Innehavare av godkännande för försäljning Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Tillverkare Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland och Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Tyskland 165 Kontakta den lokala företrädaren för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta läkemedel: België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 47 39 22 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98 Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0 España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00 Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600 România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 28 00 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 166 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Denna bipacksedel ändrades senast Information om detta läkemedel finns tillgänglig på europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/. 167 PATIENTINFORMATIONSKORT Pradaxa® Dabigatranetexilat Bär alltid med dig detta patientinformationskort Se till att det är den senaste versionen [xxxx 201x] [Boehringer Ingelheim logo] Bästa patient Du har nu börjat behandlas med Pradaxa® (dabigatranetexilat). För att kunna använda Pradaxa® på ett säkert sätt bör du läsa den viktiga informationen som finns i det här informationskortet. Detta informationskort innehåller viktig information om din behandling. Bär därför alltid med dig det. Informera vårdpersonal om att du använder Pradaxa®. [Pradaxa logo] Information om Pradaxa® för patienter Följ din läkares anvisningar när du tar Pradaxa® Pradaxa® gör blodet mindre "klibbigt”, motverkar bildandet av blodproppar och minskar risken för att du ska drabbas av en stroke eller andra komplikationer. Det innebär dock att blödningsrisken kan öka. Om du börjar blöda och det inte slutar av sig självt ska du genast ta kontakt med din läkare. Om du börjar blöda ska du kontakta din läkare innan du slutar att ta Pradaxa®. Om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet, kontakta genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i riskzonen för att få blödning. Tecken och symtom på att blödning förekommer kan vara blåmärken, svart avföring, blod i urinen, näsblod m.m. Om du måste genomgå en operation eller andra ingrepp ska du berätta för den behandlande läkaren att du tar Pradaxa® innan ingreppet. Sluta inte att ta Pradaxa® utan att först prata med din läkare. Ta Pradaxa® regelbundet enligt anvisningarna och se till att du inte glömmer att ta någon dos. Informera din läkare om alla läkemedel som du använder. Pradaxa® kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att se till att kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och inte tömma kapseln på korn eftersom det kan öka risken för blödning. Information om Pradaxa® för vårdpersonal Pradaxa® (dabigatranetexilat) är ett oralt antikoagulantium som verkar direkt trombinhämmande. Om patienten måste genomgå en operation eller annat ingrepp ska behandlingen med Pradaxa® avbrytas innan dess (för detaljer se produktresumén). Om en allvarlig blödning uppstår måste behandlingen med Pradaxa® avbrytas omedelbart. Eftersom Pradaxa® huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Pradaxa® kan dialyseras. Ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind®) finns tillgängligt (för detaljer och ytterligare råd om att reversera den antikoagulatoriska effekten hos Pradaxa®, se produktresumén). Fyll i denna del eller be din läkare att göra det 168 Patientinformation ________________________________ Patientens namn _________________________________ Födelsedatum _________________________________ Indikation för antikoagulation _________________________________ Dosering av Pradaxa® 169