Pradaxa, INN-dabigatran etexilate

BILAGA I
PRODUKTRESUMÉ
1
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 75 mg, hårda kapslar
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Hård kapsel
Kapslar med vit, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel i storlek 2, fyllda med
gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen med
”R75”.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation
i höft- eller knäled.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i knäled
Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg.
Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à
110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar.
Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höftled
Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg.
Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à
110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28 - 35 dagar.
För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen av Pradaxa 150 mg taget som 2 kapslar à
75 mg en gång dagligen.
Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à
75 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar (vid protesoperation i
knäled) eller 28 - 35 dagar (vid protesoperation i höftled):
 Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30-50 ml/min) [se nedsatt
njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)]
 Patienter som samtidigt använder verapamil, amiodaron, kinidin [se Samtidig användning av
Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (P-gp)-hämmare, det vill säga amiodaron,
kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi)]
 Patienter som är 75 år eller äldre [se Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi)]
2
För båda operationerna gäller att behandlingen ska skjutas upp vid inadekvat hemostas. Om
behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per
dag.
Bedömning av njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi):
För alla patienter:
 Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före
behandlingsstart för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga
CrCL <30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med
allvarlig njurfunktionsnedsättning.
 Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under
behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa
läkemedel)
Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under den kliniska
utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod. Se formel nedan:


För kreatininvärden i µmol/liter:
1,23 x (140 – ålder [år]) x vikt [kg] (x 0,85 för kvinnor)
serumkreatinin [µmol/l]
För kreatininvärden i mg/dl:
(140-ålder [år])  vikt [kg] ( 0,85 för kvinnor)
72  serumkreatinin [mg/dl]
Metoden rekommenderas vid bedömning av patientens CrCL före insättning av och under behandling
med Pradaxa.
Speciella patientgrupper
Nedsatt njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Behandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL< 30 ml/min) med Pradaxa är
kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 - 50 ml/min) finns begränsad klinisk
erfarenhet. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är
150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoproteinhämmare (P-gp)-hämmare, det
vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Doseringen ska reduceras till 150 mg Pradaxa taget en gång per dag som 2 kapslar á 75 mg hos
patienter som får dabigatranetexilat samtidigt som amiodaron, kinidin eller verapamil (se avsnitt 4.4
och 4.5). Pradaxa ska i så fall tas vid samma tidpunkt som dessa mediciner.
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlas med dabigatranetexilat och verapamil
samtidigt ska en dosreduktion av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Det finns begränsad klinisk erfarenhet av behandling av äldre patienter (> 75 år). Dessa patienter ska
behandlas med försiktighet. Den rekommenderade dosen är 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à
75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1).
3
Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas
med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med svår
njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör även
bedömas under pågående behandling vid kliniska situationer där det finns anledning att tro att
njurfunktionen kan minska eller försämras (till exempel vid hypovolemi, dehydrering eller annan
samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades från de
kliniska studier som rörde VTE-profylax efter elektiv höft- eller knäprotesoperation. Ingen
behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna undergrupp varför behandling med Pradaxa inte
rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom
som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Vikt (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet avseende patienter med kroppsvikt < 50 kg eller > 110
kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering
är nödvändig (se avsnitt 5.2) men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Kön (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2).
Övergång mellan behandlingar(pVTEp ortopedisk kirurgi)
Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia
Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 24 timmar före byte till ett parenteralt
antikoagulantium (se avsnitt 4.5).
Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa
Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för
kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen profylax
av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höfteller knäled.
Missad dos (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Fortsätt med de återstående doserna av dabigatranetexilat vid samma tid nästa dag.
Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser.
Administreringssätt (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Pradaxa kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta
transport till magen. Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk
för blödning (se avsnitt 5.2 och 6.6).
4
4.3
Kontraindikationer








4.4
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2)
Pågående kliniskt signifikant blödning
Organskada som anses vara en signifikant riskfaktor för större blödning. Detta kan innefatta
pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög
blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller
ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta
esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskuläraneurysm eller större intraspinala eller
intracerebrala vaskulära missbildningar
Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH),
lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala
antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc) såvida det inte specifikt handlar om
övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges i doser som
krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5).
Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden
Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se
avsnitt 4.5).
Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt 5.1).
Varningar och försiktighet
Nedsatt leverfunktion
Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i de
kontrollerade kliniska studier som undersökte VTE-prevention efter elektiv höft- eller
knäprotesoperation. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför
Pradaxa inte rekommenderas till denna population.
Risk för blödning
Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning
och vid samtidig behandling med läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av
trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med dabigatranetexilat.
Sök efter blödningsställe vid oförklarad minskning av hemoglobin och/eller hematokrit eller blodtryck.
Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb
reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad
blödning (se avsnitt 4.9).
Faktorer såsom nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min), ålder ≥ 75 år, låg
kroppsvikt <50 kg eller samtidig medicinering med svag till måttlig P-gp-hämmare (till exempel
amiodaron, kinidin eller verapamil) är förknippat med ökade nivåer av dabigatran i plasma (se avsnitt
4.2, 4.5 och 5.2).
Samtidig behandling med tikagrelor ökar exponeringen av dabigatran och kan innebära
farmakodynamisk interaktion, vilket kan ge en ökad risk för blödning (se avsnitt 4.5).
Risken för gastrointestinal blödning ökar vid användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller
ickestereoida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) liksom vid förekomst av esofagit, gastrit eller
gastroesofageal reflux. Tillägg av en PPI kan övervägas för att förebygga gastrointestinal blödning.
Blödningsrisken kan vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se
avsnitt 4.5).
5
Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under
hela behandlingsperioden, särskilt vid förekomst av flera riskfaktorer (se avsnitt 5.1).
Tabell 1 summerar faktorer som kan öka risken för blödning. Se även kontraindikationer i avsnitt 4.3.
Tabell 1: Faktorer som kan öka risken för blödning.
 Ålder ≥ 75 år
Betydande:
 Måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 3050 ml/min)
 Samtidig användning av en P-gp-hämmare
(vissa P-gp-hämmare är kontraindicerade, se
avsnitt 4.3 och 4.5)
Farmakodynamiska och kinetiska faktorer
Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran
Måttlig:
 Låg kroppsvikt (< 50 kg)
 ASA
 NSAID
 Klopidogrel
 SSRI eller SNRI
 Andra läkemedel som kan påverka
hemostasen.
 Medfödda eller förvärvade
koagulationsrubbningar
 Trombocytopeni eller funktionella
trombocytdefekter
 Nyligen genomförd biopsi eller större trauma
 Bakteriell endokardit
 Esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux
Farmakodynamiska interaktioner
Sjukdomar/ingrepp som innebär särskild risk för
blödning
Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID,
trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt 4.5), vilka signifikant ökar risken för
blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger
blödningsriskerna.
Pradaxa kräver i allmänhet inte rutinmässig mätning av antikoagulationen. Det kan dock vara
värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att undvika överdrivet hög exponering av
dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer. INR-testet är inte tillförlitligt för patienter som använder
Pradaxa, och falskt positiva INR-stegringar har rapporterats. Därför bör INR-test inte utföras. Test av
utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time,
ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men då
dessa tester inte är standardiserade bör resultaten tolkas försiktigt (se avsnitt 5.1).
Tabell 2 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad
blödningsrisk (se avsnitt 5.1).
Tabell 2: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad
blödningsrisk.
Test (dalvärde)
dTT [ng/ml]
ECT [x-faldig övre gräns för normalvärde]
aPTT [x-faldig övre gräns för normalvärde]
INR
> 67
Inga data
> 1.3
Bör ej utföras
6
Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se avsnitt 4.3).
Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt 5.2).
Om svåra blödningar uppstår måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se
avsnitt 4.9).
Läkemedel som kan öka risken för blödning bör inte ges samtidigt eller ges med försiktighet
tillsammans med Pradaxa (se avsnitt 4.5).
Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke
Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT,
ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns.
Interaktion med P-gp-inducerare
Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum),
karbamazepin eller fenytoin) förväntas minska plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas
(se avsnitt 4.5 och 5.2).
Kirurgi och ingrepp
Patienter som står på dabigatranetexilat som genomgår operationer eller invasiva procedurer har en
ökad blödningsrisk. Därför kan kirurgiska ingrepp kräva tillfälligt behandlingsuppehåll med
dabigatranetexilat.
Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se
avsnitt 5.2). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt
4.4 och 5.1) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt.
Akut kirurgi eller brådskande procedurer
Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind,
idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs.
Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är
knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter
administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har
uppnåtts.
Subakut kirurgi/procedurer
Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas
upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det
föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska
behovet för proceduren är.
Elektiv kirurgi
Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg
att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större
operationer där fullständig hemostas kan behövas. Dabigatranclearance kan ta längre tid hos patienter
med nedsatt njurfunktion. Detta bör övervägas före alla procedurer.
Tabell 3 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.
7
Tabell 3: Riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.
Njurfunktion
(CrCL, ml/min)
Uppskattad
halveringstid
(timmar)
≥ 80
≥50- < 80
≥ 30-< 50
~ 13
~ 15
~ 18
Dabigatranavbrott inför elektiv kirurgi
Hög blödningsrisk eller
omfattande kirurgi
2 dagar före
2-3 dagar före
4 dagar före
Normal risk
24 timmar före
1-2 dagar före
2-3 dagar före (> 48 timmar)
Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion
Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion.
Risken för spinalt eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt
vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tas bort bör åtminstone 2 timmar
förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat ges. Täta observationer av neurologisk funktion och
symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter.
Postoperativ fas
Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller
ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas
har uppnåtts.
Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet för
patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet
(se avsnitt 4.4 och 5.1).
Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för
tromboemboliska händelser
Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet vid användning på denna patientgrupp
varför de ska behandlas med försiktighet.
Kirurgi vid höftfrakturer
Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna
behandling rekommenderas därför inte.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel
Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av
Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH),
lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderviat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska
läkemedel och vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt 4.3)
och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tiklopidin,
prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt 4.4).
UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se
avsnitt 4.3).
Klopidogrel: I en fas-I-studie på unga frivilliga män, resulterade samtidig administrering av
dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid
jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran samt
8
koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på blodplättsaggregering (som
effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrat när kombinationsbehandling jämfördes med
respektive monoterapi. Med en initialdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och
Cmax, ss för dabigatran med omkring 30-40% (se avsnitt 4.4).
ASA: Effekt på blödningsrisk vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA studerades
hos patienter med förmaksflimmer i en fas-II-studie där samtidig användning av ASA randomiserades.
Baserat på logistisk regressionsanalys, innebar tillägg av ASA till 150 mg dabigatranetexilat två
gånger dagligen en potentiell risk för blödning från 12 % till 18 % med 81 mg ASA respektive 24 %
med 325 mg ASA (se avsnitt 4.4).
NSAID: NSAID givet som tillfällig analgesi i anslutning till operation har inte förknippats med någon
ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. Vid kronisk användning av NSAID ökar
risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin. På grund av detta och
med tanke på blödningsrisken i synnerhet för NSAID med halveringstider över 12 timmar,
rekommenderas att tecken på blödning observeras noggrant (se avsnitt 4.4).
LMWH: Samtidig användning av LMWH såsom enoxaparin och dabigatran har inte undersökts
specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång
dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre vid 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter
administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-Fxa/FIIA-aktivitet
observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört
med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses vara på grund av en carry-overeffekt vid
enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade
antikoagulationstest ändrades inte signifikant efter förbehandlingen med enoxaparin.
Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran
Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt
in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner
med dabigatran.
Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna
P-gp-hämmare
Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare
(såsom amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin och tikagrelor)
förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran.
Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges
tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. Ett koagulationstest kan vara
av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk till följd av dabigatranexponering (se
avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).
Följande starka P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemisk behandling med ketokonazol,
ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.3). Samtidig användning med takrolimus
rekommenderas ej. Andra svaga till måttliga P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, posakonazol,
kinidin, verapamil eller tikagrelor) bör användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ketokonazol: ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax-värden med 138 % respektive
135 %, efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering med ketokonazol 400 mg en gång
dagligen, ökade värdena med 153 % respektive 149 %. Tid till maximal plasmakoncentration, terminal
halveringstid och MRT (mean residence time) påverkades inte av ketokonazol (se avsnitt 4.4). Samtidig
systemisk behandling med ketokonazol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
9
Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0-∞ och Cmax-värden för
dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger (+136% och 125 %) efter upprepade doser av dronedaron
400 mg två gånger dagligen och med 2,1 respektive 1,9 gånger (+114% och 87 %) efter en enstaka dos på
400 mg. Den terminala halveringstiden och renalt clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron.
När enstaka och upprepade doser av dronedaron gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat ökade AUC0-∞ för
dabigatran med 1,3 respektive 1,6 gånger. Samtidig användning med dronedaron är kontraindicerad.
Amiodaron: När Pradaxa gavs samtidigt som en oral engångsdos av 600 mg amiodaron, var
absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett
oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen
har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för
läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt 4.2 och 4.4).
För patienter som erhåller profylaktisk behandling mot VTE efter höft- eller knäledsoperation, ska
dosen reduceras till 150 mg en gång dagligen, taget som 2 kapslar Pradaxa á 75 mg, vid samtidig
användning av amiodaron (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när
dabigatranetexilat kombineras med amiodaron, framför allt om blödning förekommer hos patienter
med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Kinidin: Kinidin gavs i 200-mg-doser var annan timme upp till en totaldos på 1000 mg.
Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller
utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 53 % respektive 56 % med
samtidig kinidindosering (se avsnitt 4.2 och 4.4).
För patienter som erhåller profylaktisk behandling mot VTE efter höft- eller knäledsoperation, ska
dosen sänkas till 150 mg Pradaxa dagligen, taget som 2 kapslar Pradaxa á 75 mg, vid samtidig
användning av kinidin (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när
dabigatranetexilat kombineras med kinidin, framför allt om blödning förekommer hos patienter med
mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) gavs samtidigt som oralt verapamil, ökade Cmax och AUC
för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och
formuleringen av verapamil (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med
omedelbar frisättning givet en timme före administrering av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med
cirka 180 % och AUC med cirka 150 %). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning
med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 90 % och AUC med cirka 70 %) eller vid
administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60 % och AUC med cirka 50 %).
Därför krävs noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) när
dabigatran ges samtidigt med verapamil. Hos patienter med normal njurfunktion efter höft- eller
knäoperationen, som får dabigatranetexilat och verapamil samtidigt, ska dosen Pradaxa reduceras till
150 mg dagligen, taget en gång dagligen som 2 kapslar Pradaxa à 75 mg. Hos patienter med måttligt
nedsatt njurfunktion som behandlas med dabigatranetexilat och verapamil samtidigt, ska en
dossänkning av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4). Noggrann klinisk
övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil, framför allt om
blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av
Cmax med cirka 10 % och AUC med cirka 20 %). Detta förklaras av att dabigatran absorberas
fullständigt inom 2 timmar (se avsnitt 4.4).
Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med
dabigatranetexilat till friska frivilliga försökspersoner, sågs en ökning av AUC med cirka 19 % och
Cmax med cirka 15 % vilket ur klinisk synpunkt inte innebar någon säkerhetsrisk. Hos patienter som får
dabigatran kan en klinisk relevant interaktion inte uteslutas vid kombination med klaritromycin. På
10
grund av detta ska patienter med samtidig behandling med dabigatranetexilat och klaritromycin
noggrant övervakas kliniskt beträffande tecken på blödning, särskilt hos patienter med mild till måttlig
njurfunktionsnedsättning.
Tikagrelor: När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på
180 mg tikagrelor ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73-faldigt respektive 1,95-faldigt (+73 %
respektive 95 %). Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade
exponeringen av dabigatran 1,56-faldig respektive 1,46-faldig (+56 % respektive 46 %) för Cmax och
AUC.
Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid
steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49-faldigt respektive 1,65-faldigt (+49% och
65%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor
gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och
Cmax,ss för dabigatran till 1,27-faldig respektive 1,23-faldig (+27% och 23%) i jämförelse med
dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart
med en laddningsdos tikagrelor.
Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg
dabigatranetexilat ökade de justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26-faldigt respektive 1,29faldigt i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt.
Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt men in vitro-resultat tyder på att likartad
effekt som med ketokonazol kan förväntas:
Itrakonazol och ciklosporin, vilka är kontraindicerade (se avsnitt 4.3).
Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P-gp som det som visats för
itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus.
Dock finns begränsade kliniska data för en annat P-gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning
av P-gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P-gp. Baserat på
dessa data rekommenderas inte samtidig behandling med takrolimus.
Posakonazol hämmar också P-gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas
när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol.
Inducerare av P-gp
Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum),
karbamazepin eller fenytoin) förväntas minska dabigatrankoncentrationer och bör undvikas (se avsnitt
4.4 och 5.2).
Rifampicin: Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju
dagar minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5%
respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen
var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen
ytterligare ökning av biotillgängligheten.
Andra läkemedel som påverkar p-gp
Proteashämmare, såsom ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare, påverkar P-gp
(antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför
samtidig användning inte rekommenderas.
11
P-gp-substrat:
Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner
observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i
dabigatranexponeringen.
Samtidig behandling med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva
serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI)
SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien.
pH i magsäcken
Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC
för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare
(PPI) gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier men samtidig PPI-användning verkade inte minska
Pradaxas effekt.
Ranitidin: Tillförsel av ranitidin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter
på absorptionsgraden för dabigatran.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Fertila kvinnor/Graviditetsprevention för män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat.
Graviditet
Data från behandling med dabigatranetexilat hos gravida kvinnor är begränsade.
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.
Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt.
Amning
Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas.
Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.
Fertilitet
Inga humana data finns tillgängliga.
I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en
ökning av preimplantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört
med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades
inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med
patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal
variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av
den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre
plasmakoncentration än den som setts hos patient).
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
12
4.8
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Totalt har 10 795 patienter behandlats i 6 studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom med
aktiv kontroll och med minst en dos av läkemedlet. Av dessa behandlades 6 684 patienter med Pradaxa
150 mg eller 220 mg per dag.
De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar som totalt förekom hos ca 14 % av
patienterna; frekvensen större blödningar (inklusive blödningar vid operationssåret) var mindre än
2 %.
Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var sällsynt i kliniska prövningar, och
kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig.
Tabell över biverkningar
Tabell 4 visar biverkningar under olika rubriker för Systemorganklass (SOC) och frekvens enligt
följande konvention: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, <1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000,
<1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte
beräknas från tillgängliga data).
Tabell 4: Biverkningar
Organklass
Blodet och lymfsystemet
Minskat hemoglobin
Anemi
Minskat hematokrit
Trombocytopeni
Immunsystemet
Överkänslighet
Anafylaktisk reaktion
Angioödem
Urticaria
Utslag
Pruritus
Bronkialspasm
Centrala och perifera nervsystemet
Intrakraniell blödning
Blodkärl
Hematom
Sårblödning
Blödning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Näsblödning
Hemoptys
Magtarmkanalen
Gastrointestinal blödning
Rektalblödning
Hemorrojdblödning
Diarré
Illamående
Kräkning
Magsår inklusive sår i esofagus
Gastroesofagit
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Ingen känd frekvens
Sällsynta
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
13
Organklass
Gastroesofageal refluxsjukdom
Buksmärta
Dyspepsi
Sväljsvårigheter
Lever och gallvägar
Avvikande leverfunktioner/
leverfunktionstest
Förhöjt ALAT
Förhöjt ASAT
Förhöjda leverenzymer
Hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad
Hudblödning
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Hemartros
Njurar och urinvägar
Urogenital blödning, inklusive hematuri
Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället
Blödning vid injektionsstället
Blödning vid kateter
Blodblandad sekretion
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Traumatisk blödning
Postoperativt hematom
Postoperativ blödning
Sekretion efter ingrepp
Sårsekretion
Blödning vid incisionsställe
Postoperativ anemi
Kirurgiska och medicinska åtgärder
Sårdränering
Sårdränering efter ingrepp
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Blödning
Tabell 5 visar antal (%) patienter som erfar någon blödningsbiverkning under den behandlingsperiod
som de får profylaktisk behandling mot VTE i de två pivotala kliniska prövningarna, sorterat per dos.
Tabell 5: Antal (%) patienter som erfar någon blödningsbiverkning
Behandlade
Större blödning
Blödning
Dabigatranetexilat
150 mg
N (%)
1 866 (100,0)
24 (1,3)
258 (13,8)
Dabigatranetexilat
220 mg
N (%)
1 825 (100,0)
33 (1,8)
251 (13,8)
Enoxaparin
N (%)
1 848 (100,0)
27 (1,5)
247 (13,4)
Större blödningsbiverkning definierades i RE-NOVATE och RE-MODEL-studierna som:



Fatal blödning
Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade och associerat med en minskning av
hemoglobin ≥ 20 g/l (motsvarande 1,24 mmol/l) utöver det förväntade
Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade som ledde till transfusion av ≥ 2 enheter
packade celler eller helblod utöver det förväntade
14



Symtomatisk retroperitoneal, intrakraniell, intraokulär eller intraspinalblödning
Blödning som kräver behandlingsavbrott
Blödning som leder till omoperation
Objektiv testning krävdes för retroperitoneal blödning (ultraljud eller datortomografi (CT) och för
intrakraniell och intraspinalblödning (CT eller magnetisk resonanstomografi).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.
4.9
Överdosering
Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad blödningsrisk.
Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se
avsnitt 4.4 och 5.1). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det
möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt 5.1) även då
ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys.
Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Om
blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen
undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla
adekvat diures. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande
behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning.
Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt
reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas
farmakodynamiska effekt (se avsnitt 4.4).
Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns
vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera
dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller
möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli
otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa
tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då
långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges
enligt läkarens bedömning.
Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig.
Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns
dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt 5.2).
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antitrombotisk direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07
Verkningsmekanism
Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel
absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys
15
i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för
den huvudsakliga aktiviteten i plasma.
Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar
även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation.
Farmakodynamisk effekt
Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av
dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika
trombosmodeller på djur.
Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av
antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT.
Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av
plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av
dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under
kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas.
ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare.
aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig
antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och
är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga
plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktig tyder ett högt
aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten.
Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan
erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e
percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde
kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt 4.4, tabell 2).
Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentrationen i plasma vid steady state (efter dag 3)
uppmätt omkring 2 timmar efter tillförsel av 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml, med spridning
från 35,2 till 162 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av
dabigatran, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), var i
genomsnitt 22,0 ng/ml, från 13,0-35,7 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).
I en särskild studie där enbart patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance,
CrCL 30-50 ml/min) behandlades med 150 mg dabigatranetexilat en gång dagligen, var det
geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen av dabigatran i plasma 47,5 ng/ml, mätt i slutet av
doseringsintervallet, med en spridning från 29,6 – 72,2 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).
Hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös
tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled,
 var den 90:e percentilen av plasmakoncentrationen för dabigatran 67 ng/ml, uppmätt vid
dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos)(se avsnitt 4.4 och 4.9),
 var den 90:e percentilen av aPTT vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) 51 sekunder,
vilket skulle vara 1,3 gånger den övre gränsen för normalvärdet.
ECT var inte uppmätt hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen
vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled.
16
Klinisk effekt och säkerhet
Etniskt ursprung
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner,
latinamerikaner, japaner eller kineser.
Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter protesoperation i leder
I två stora randomiserade studier, med dubbel-blinda parallella grupper och med dosbekräftande
design, fick patienter som genomgått elektiv protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled
och i den andra kirurgiskt byte av höftled) Pradaxa 75 mg eller 110 mg inom 1 - 4 timmar efter
operation följt av 150 mg eller 220 mg per dag därefter vid säkerställd hemostas eller enoxaparin 40
mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var
behandlingstiden 6 - 10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28 - 35 dagar. Totalt
behandlades 2 076 patienter (knä) och 3 494 patienter (höft).
Primärt effektmått för båda studierna var total VTE (inklusive lungemboli samt proximal och distal
djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom
rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundärt effektmått, som bedöms ha bättre
klinisk relevans, var större VTE (inklusive lungemboli samt proximal DVT, oberoende av om den var
symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE-relaterad
mortalitet.
Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg
var statistiskt icke underlägsen (non-inferior) enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla
orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var
något sämre än för enoxaparin (tabell 6). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken
punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 6).
De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder > 65 år.
I de kliniska fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och
säkerhet.
I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5539 behandlade patienter),
hade 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronar artärsjukdom och
20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på
effekten av dabigatran avseende VTE-prevention och förekomst av blödningar.
Data för större VTE och VTE-relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande primärt effektmått visas i
tabell 6.
Data för effektmåttet total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 7.
Data för blödningar som bedöms vara större visas i tabell 8 nedan.
17
Tabell 6: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioderna i
de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE
Studie
Dabigatranetexilat
220 mg
Dabigatranetexilat
150 mg
Enoxaparin
40 mg
909
28 (3,1)
888
38 (4,3)
917
36 (3,9)
0,78
1,09
0,48, 1,27
0,70, 1,70
506
13 (2,6)
527
20 (3,8)
0,73
1,08
0,36, 1,47
0,58, 2,01
RE-NOVATE (höft)
N
Incidens (%)
Riskkvot över
enoxaparin
95 %
konfidensintervall
RE-MODEL (knä)
N
Incidens (%)
Riskkvot över
enoxaparin
95 %
konfidensintervall
511
18 (3,5)
Tabell 7: Analys av total VTE och mortalitet av alla orsaker under behandlingsperioderna i de
ortopediska operationsstudierna RE-NOVATE och RE-MODEL
Studie
Dabigatranetexilat
220 mg
RE-NOVATE (höft)
N
Incidens (%)
Riskkvot
över
enoxaparin (%)
95 % konfidensintervall
RE-MODEL (knä)
N
Incidens (%)
Riskkvot
över enoxaparin (%)
95 % konfidensintervall
Dabigatranetexilat
150 mg
880
53 (6,0)
0,9
874
75 (8,6)
1,28
(0,63, 1,29)
(0,93, 1,78)
503
183 (36,4)
0,97
526
213 (40,5)
1,07
(0,82, 1,13)
(0,92, 1,25)
Enoxaparin
40 mg
897
60 (6,7)
512
193 (37,7)
Tabell 8: Större blödningar fördelade på behandling i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE
Studie
RE-NOVATE (höft)
Behandlade patienter N
Antal större blödningar N(%)
RE-MODEL (knä)
Behandlade patienter N
Antal större blödningar N(%)
Dabigatranetexilat
220 mg
Dabigatranetexilat
150 mg
Enoxaparin
40 mg
1146
23 (2,0)
1163
15 (1,3)
1154
18 (1,6)
679
10 (1,5)
703
9 (1,3)
694
9 (1,3)
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att redovisa resultat i alla
pediatriska undergrupper vid studier av Pradaxa som profylax mot tromboemboliska händelser för den
godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
18
Kliniska studier av prevention av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser:
I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen
genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter
som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser
(framför allt stroke och symtomatiska/asymtomatiska klaffprotestromboser) och fler
blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade
patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning,
speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffbytet (det vill säga på
tredje dagen)(se avsnitt 4.3).
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är
den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad
hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk
tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %.
Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den
farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen, Cmax
uppnåddes inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel.
Absorption
En studie som utvärderade post-operativ absorption av dabigatranetexilat, 1 - 3 timmar efter operation,
visade på relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner samt en jämn
plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal
plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden
beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi
oberoende av läkemedlets beredningsform. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd
absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av
dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration 2 timmar efter administrering.
Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till
maximal plasmakoncentration med 2 timmar.
När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % efter en singeldos och
med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa
(HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat ska HPMCkapslar därför inte öppnas vid klinisk användning.
Patienterna ska avrådas från att öppna kapslarna för att enbart ta pellets (t ex strött över föda eller
blandat i drycker) (se avsnitt 4.2).
Distribution
Låg (34 – 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades.
Distributionsvolymen för dabigatran, 60 - 70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket
tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna.
Cmax och AUC var proportionella mot dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en
biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11timmar hos friska äldre
försökspersoner. Efter upprepade doser observerades en terminal halveringstid på omkring 12-14
timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden är förlängd om njurfunktionen är
nedsatt vilket framgår av tabell 9.
Metabolism
Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt
märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades
den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt via urinen (85 %). Utsöndring via faeces
19
motsvarade 6 % av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88 – 94 % av radioaktiviteten från den givna
dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider.
Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar
mindre än 10 % av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med
höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en
hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten.
Särskilda patientgrupper
Njurinsufficiens
I fas I-studier var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7
gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 - 50
ml/min) än hos de utan njurinsufficiens.
Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 1030 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger
längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Tabell 9: Halveringstid av dabigatran hos friska försökspersoner och försökspersoner med
njurfunktionsnedsättning.
Glomerulär filtrationshastighet
(CrCL,)
[ml/min]
≥ 80
≥50- < 80
≥ 30-< 50
< 30
gMedel (gCV%; intervall)
halveringstid
[h]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %;11,7-34,1)
18,4 (18,5 %;13,3-23,0)
27,2(15,3 %; 21,6-35,0)
Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen,
randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och
svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15-30 ml/min) som fick
dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för
dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos
och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter
administrering av den senaste dosen.
Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan
förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med
blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % av fritt dabigatran
respektive 60 % av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden läkemedel som avlägsnas
genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min.
Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PDförhållandet påverkades inte av denna procedur.
Äldre patienter
Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 – 60 % och ökad
Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns effekt på dabigatranexponeringen
bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31 % högre dalkoncentration för försökspersoner ≥ 75
år och med omkring 22 % lägre dalkoncentration för personer < 65 år jämfört med försökspersoner
mellan 65 och 75 år (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Leverfunktionsnedsättning
Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens
(Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt 4.2 och 4.4).
20
Kroppsvikt
Dalvärdet för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre hos patienter med en kroppsvikt på
> 100 kg jämfört med 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna låg i intervallet ≥ 50 kg
och < 100 kg där inga större skillnader kunde noteras (se avsnitt 4.2 och 4.4). Begränsade kliniska data
för patienter < 50 kg finns tillgängligt.
Kön
Exponeringen för den aktiva substansen i den primära VTE-preventionsstudien ca 40 - 50 % högre hos
kvinnliga patienter, ingen dosjustering rekommenderas.
Etniskt ursprung
Inga kliniskt relevanta skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller
kinesiska patienters farmakokinetik och farmakodynamik för dabigatran observerades.
Farmakokinetiska interaktioner
Dabigatranetexilat är en prodrug som till skillnad från dabigatran är ett substrat för
effluxtransportproteinet p-gp. Därför har samtidig medicinering med p-gp-hämmare (amiodaron,
verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, tikagrelor och ketokonazol) och -inducerare
(rifampicin) studerats (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5).
Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i
cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som
inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin
(CYP3A4), digoxin (P-gp-transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av
säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet.
De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta
farmakologiska effekter av dabigatran.
En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal
preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid
doser som var toxiska för mödrarna (5 – 10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter),
minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren
observerades hos råtta och kanin. I pre- och postnatalstudien observerades ökad fostermortalitet vid
doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad
som observerats hos patienter).
I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential
vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg.
Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Innehåll i kapseln

Vinsyra

Akaciagummi

Hypromellos

Dimetikon 350

Talk
21

Hydroxipropylcellulosa
Kapselhölje

Karragenan

Kaliumklorid

Titandioxid

Hypromellos
Svart tryckfärg

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
Blister och burk: 3 år
Efter att burken har öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Blister
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Burk
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Kartonger innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar i perforerad endosblister av
aluminium. Dessutom kartonger innehållande 6 blisterkartor (60 x 1) i perforerad vit endosblister av
aluminium.
Polypropylenburken med skruvlock innehåller 60 hårda kapslar
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan:




Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen.
Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut.
Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien.
Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs.
Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken:


Tryck och vrid för att öppna locket.
När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt.
22
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 18/mars/2008
Datum för den senaste förnyelsen: 17 januari 2013
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida
http://www.ema.europa.eu/.
23
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 110 mg, hårda kapslar
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Hård kapsel
Kapslar med ljusblå ogenomskinlig överdel och ljusblå, ogenomskinlig underdel i storlek 1, fyllda
med gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen
med ”R110”.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation
i höft- eller knäled.
Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack
(TIA); ålder ≥ 75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II); diabetes mellitus; hypertension.
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi))
Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i knäled
Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg.
Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à
110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar.
Patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höftled
Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång per dag, som 2 kapslar à 110 mg.
Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à
110 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 28 - 35 dagar.
För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen av Pradaxa 150 mg taget som 2 kapslar à
75 mg en gång dagligen.
24
Behandling med Pradaxa ska initieras peroralt inom 1 - 4 timmar efter avslutad kirurgi med 1 kapsel à
75 mg och därefter fortsätta med 2 kapslar en gång per dag under totalt 10 dagar (vid protesoperation i
knäled) eller 28 - 35 dagar (vid protesoperation i höftled):
 Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30-50 ml/min) [se nedsatt
njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)]
 Patienter som samtidigt använder verapamil, amiodaron, kinidin [se Samtidig användning av
Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (P-gp)-hämmare, det vill säga amiodaron,
kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi)]
 Patienter som är 75 år eller äldre [se Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi)]
För båda operationerna gäller att behandlingen ska skjutas upp vid inadekvat hemostas. Om
behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per
dag.
Bedömning av njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)
För alla patienter:
 Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före
behandlingsstart för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga
CrCl <30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med
allvarlig njurfunktionsnedsättning.
 Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under
behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa
läkemedel).
Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under
utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod (se avsnitt 4.2 Pradaxa 75 mg).
Metoden rekommenderas vid bedömning av patientens CrCL före insättning av och under behandling
med Pradaxa.
Speciella patientgrupper
Nedsatt njurfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Behandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) med Pradaxa är
kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 - 50 ml/min) finns begränsad klinisk
erfarenhet. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är
150 mg en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (Pgp-)hämmare, det vill säga
amiodaron, kinidin eller verapamil (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Doseringen ska reduceras till 150 mg Pradaxa taget en gång dagligen som 2 kapslar à 75 mg hos
patienter som får dabigatranetexilat samtidigt som amiodaron, kinidin eller verapamil (se avsnitt 4.4
och 4.5). I så fall ska Pradaxa och dessa mediciner tas vid samma tidpunkt.
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlas med både dabigatranetexilat och
verapamil ska en dosreduktion av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Äldre (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Det finns begränsad klinisk erfarenhet av behandling av äldre patienter (> 75 år). Dessa patienter ska
behandlas med försiktighet. Den rekommenderade doseringen är 150 mg en gång dagligen som 2
kapslar à 75 mg (se avsnitt 4.4 och 5.1).
25
Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas
med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med svår
njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör även
bedömas under pågående behandling vid kliniska situationer där det finns anledning att tro att
njurfunktionen kan minska eller försämras (till exempel vid hypovolemi, dehydrering eller annan
samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades från de
kliniska studier som rörde VTE-profylax efter elektiv höft- eller knäprotesoperation. Ingen
behandlingserfarenhet finns för denna undergrupp patienter, varför behandling med Pradaxa inte
rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom
som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Vikt (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kroppsvikt < 50 kg eller > 110 kg vid
rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data tyder inte på att någon justering är
nödvändig (se avsnitt 5.2), men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Kön (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2).
Övergång mellan behandlingar (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia
Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 24 timmar före byte till ett parenteralt
antikoagulantium (se avsnitt 4.5).
Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa
Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för
kontinuerlig behandling (exempelvis intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen profylax
av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höfteller knäled.
Missad dos (pVTEp ortopedisk kirurgi)
Fortsätt med resterande doser dabigatranetexilat vid den planerade tiden nästa dag.
Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för enstaka missade doser.
26
Dosering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Den rekommenderade dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen.
Behandlingen bör fortsätta på lång sikt.
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna.
Den rekommenderade dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen
efter behandling med ett parenteralt antikoagulantia under minst 5 dagar. Behandlingslängden ska
anpassas individuellt efter noggrann bedömning av fördelarna med behandlingen jämfört med risken
för blödning (se avsnitt 4.4). Kort behandlingstid (minst 3 månader) bör baseras på övergående
riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid
bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.
Strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE
För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa 220 mg, taget som en kapsel
110 mg två gånger dagligen:
 Patienter 80 år eller äldre
 Patienter som samtidigt behandlas med verapamil
För följande grupper bör daglig dos på 300 mg eller 220 mg Pradaxa väljas baserat på en individuell
bedömning av tromboembolisk risk och blödningsrisk:
 Patienter mellan 75-80 år
 Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning
 Patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux
 Andra patienter med ökad blödningsrisk
För DVT/LE är rekommendationen för användning av Pradaxa 220 mg, taget som en kapsel à 110 mg
två gånger dagligen, baserad på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och har inte
studerats i denna kliniska situation.
Se längre ned i texten och avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2.
Ifall dabigatran inte tolereras, bör patienter rådas att omedelbart konsultera behandlande läkare för att
byta till alternativ acceptabel behandling för att förebygga förmaksflimmerassocierad stroke och
artärembolism eller DVT/LE.
Äldre (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter mellan 75-80 år bör behandlas med en daglig dos på 300 mg taget som en kapsel à 150 mg
två gånger dagligen. En dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen kan
övervägas utifrån individuell bedömning av behandlande läkare om risken för tromboembolism är låg
och blödningsrisken är hög (se avsnitt 4.4).
Patienter över 80 års ålder bör behandlas med en daglig dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg
två gånger dagligen eftersom blödningsrisken är förhöjd i denna åldersgrupp.
Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas
med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med svår
njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör också
bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs
i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras
27
(till exempel vid hypovolemi, dehydrering eller annan samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och
5.2).
Patienter med förhöjd blödningsrisk (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter med förhöjd blödningsrisk (se avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2) bör övervakas tätt kliniskt (med
uppmärksamhet på tecken på blödning eller anemi). Läkaren beslutar utifrån en individuell
risk/nyttabedömning för patienten om eventuell dosjustering. Ett koagulationstest (se avsnitt 4.4) kan
vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk på grund av för hög
dabigatranexponering. Om en för hög dabigatranexponering identifierats hos en blödningsbenägen
patient, rekommenderas en dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen. I de fall
kliniskt relevant blödning uppstår bör behandlingen avbrytas.
För patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux bör dosen 220 mg givet som en kapsel à
110 mg två gånger dagligen övervägas på grund av den förhöjda risken för större gastrointestinal
blödning (se avsnitt 4.4).
Bedömning av njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE):
För alla patienter:
 Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före insättning på
Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL
<30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med allvarlig
njurfunktionsnedsättning
 Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under
behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa
läkemedel).
Ytterligare krav för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter över 75 år:
 Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med
Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro
att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering och vid samtidig
användning av vissa läkemedel).
Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under
utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod (se avsnitt 4.2 Pradaxa 75 mg).
Nedsatt njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Vid svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance (CrCL) <30 ml/min) är behandling med Pradaxa
kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50≤ 80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är den
rekommenderade Pradaxadosen också 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger om dagen.
Dock ska en dosreduktion, till 220 mg dagligen taget som en kapsel à 110 mg två gånger om dagen,
övervägas hos patienter med hög blödningsrisk (se avsnitt 4.4 och 5.2). Noggrann klinisk övervakning
rekommenderas för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga P-glykoprotein (Pgp-)hämmare, det vill säga
amiodaron, kinidin eller verapamil (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av amiodaron eller kinidin (se avsnitt 4.4,
4.5 och 5.2)
28
Doseringen bör minskas till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen hos patienter
som får dabigatranetexilat och verapamil samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.5). I dessa fall ska Pradaxa
och verapamil tas vid samma tidpunkt.
Vikt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2) men
noggrann övervakning av patienter med en kroppsvikt < 50 kg rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Kön (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Tillgängliga kliniska och kinetiska data visar inte att någon justering är nödvändig (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i
huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns för denna undergrupp patienter varför behandling
med Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion
och leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Övergång mellan behandlingar (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia
Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt
antikoagulantium (se avsnitt 4.5).
Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa:
Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för
kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5).
Från Pradaxa till vitamin-K-antagonister (VKA)
Anpassa tid för behandlingsstart av vitamin-K-antagonisten så här:

CrCL ≥ 50 ml/min, påbörja behandling med VKA 3 dagar innan Pradaxabehandlingen
avslutas.

CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, påbörja VKA 2 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas.
Eftersom Pradaxa kan höja INR, återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad
behandling med Pradaxa. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet.
Från vitamin-K-antagonister (VKA) till Pradaxa
Avbryt behandlingen. Dabigatranetexilat kan ges så snart INR (International Normalized Ratio) är
<2,0.
Elkonvertering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter kan fortsätta använda dabigatranetexilat under elkonvertering.
Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen
prevention av stroke eller systemisk embolism hos patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF).
29
Pediatrisk population (DVT/LE)
Säkerhet och effekt för Pradaxa för barn från födseln till under 18 år har inte fastställts. De data som
för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan ges.
Missad dos (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
En glömd dos dabigatranetexilat kan tas fram till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är
mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle, ska den missade dosen hoppas över.
Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för enstaka missade doser.
Administreringssätt (pVTEp ortopedisk kirurgi, strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Pradaxa kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta
transport till magen.
Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se
avsnitt 5.2 och 6.6).
4.3








4.4
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2)
Pågående kliniskt signifikant blödning
Organskada som anses vara en signifikant riskfaktor för större blödning. Detta kan innefatta
pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög
blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller
ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta
esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller
intracerebrala vaskulära missbildningar
Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH),
lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala
antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc) såvida det inte specifikt handlar om
övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges i doser som
krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5)
Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnad
Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se
avsnitt 4.5)
Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt 5.1).
Varningar och försiktighet
Nedsatt leverfunktion
Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i
huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför
behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population.
Risk för blödning
Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning
och vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av
trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med dabigatran. Sök efter
blödningsställe vid en oförklarad minskning av hemoglobin, hematokrit och/eller blodtryck.
30
Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb
reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad
blödning (se avsnitt 4.9).
Faktorer såsom nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min), ålder ≥ 75 år, låg
kroppsvikt < 50 kg eller samtidig medicinering med svag till måttlig P-gp-hämmare (till exempel
amiodaron, kinidin eller verapamil) förknippade med ökade nivåer av dabigatran i plasma (se avsnitt
4.2, 4.5 och 5.2).
Samtidig behandling med tikagrelor ökar exponeringen av dabigatran och kan innebära
farmakodynamisk interaktion, vilket kan ge en ökad risk för blödning (se avsnitt 4.5).
I en studie på prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt
förmaksflimmer (NVAF), var dabigatranetexilat förknippat med högre frekvens av större
gastrointestinal blödning, vilket var statistiskt signifikant för dabigatranetexilat 150 mg två gånger
dagligen. Denna ökade risk sågs hos äldre (≥ 75 år). Risken för gastrointestinal blödning ökade vid
samtidig användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller NSAID (non steroidal
antiinflammatory drug) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofagal reflux. Hos dessa patienter med förmaksflimmer kan en dosering med 220 mg dabigatran givet som en kapsel à 110 mg
två gånger dagligen övervägas och dosrekommendationerna i avsnitt 4.2 följas. Tillägg av PPI kan
övervägas för att förebygga gastrointestinal blödning.
Blödningsrisken kan vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se
avsnitt 4.5).
Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under
hela behandlingsperioden, särskilt vid kombination av riskfaktorer (se avsnitt 5.1).
Tabell 1 summerar faktorer som kan öka blödningsrisken. Se även kontraindikationer i avsnitt 4.3.
Tabell 1: Faktorer som kan öka blödningsrisken.
 Ålder ≥ 75 år
Betydande:
 Måttligt nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance 30-50 ml/min)
 Samtidig användning av p-gp-hämmare (vissa
P-gp-hämmare är kontraindicerade, se avsnitt
4.3 och 4.5)
Farmakodynamiska och kinetiska faktorer
Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran
Måttliga:
 Låg kroppsvikt (< 50 kg)
 ASA
 NSAID
 Klopidogrel
 SSRI eller SNRI
 Andra läkemedel som kan påverka hemostasen
 Medfödd eller förvärvad koagulationsrubbning
 Trombocytopeni eller funktionella
trombocytdefekter
 Nyligen genomförd biopsi eller större trauma
 Bakteriell endokardit
 Esofagit, gastrit och gastroesofageal reflux
Farmakodynamiska interaktioner
Sjukdomar/ingrepp med speciell blödningsrisk
31
Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (som NSAID,
trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt 4.5), vilka signifikant ökar risken för
blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger
blödningsriskerna.
Pradaxa kräver i allmänhet inte rutinmässig mätning av antikoagulationen. Det kan dock vara
värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att undvika överdrivet hög exponering av
dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer. INR-testet är inte tillförlitligt för patienter som använder
Pradaxa, och falskt positiva INR-stegringar har rapporterats. Därför bör INR-test inte utföras. Test av
utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time,
ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men då
dessa tester inte är standardiserade bör resultaten tolkas försiktigt (se avsnitt 5.1).
Tabell 2 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad
blödningsrisk (se avsnitt 5.1).
Tabell 2: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad
blödningsrisk.
Test (dalvärde)
dTT [ng/ml]
ECT [x-faldig övre gräns för normalvärde]
aPTT [x-faldig övre gräns för normalvärde]
INR
Indikation
pVTEp ortopedisk kirurgi Strokeprevention vid
förmaksflimmer och
DVT/LE
> 67
> 200
Inga data
>3
> 1.3
>2
Bör ej utföras
Bör ej utföras
Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se avsnitt 4.3).
Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt 5.2).
Om svåra blödningar uppstår måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se
avsnitt 4.9).
Läkemedel som kan öka risken för blödning bör inte ges samtidigt eller ges med försiktighet
tillsammans med Pradaxa (se avsnitt 4.5).
Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke
Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT,
ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns.
Interaktion med P-gp-inducerare
Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum),
karbamazepin eller fenytoin) förväntas också resultera i minskade plasmakoncentrationer av
dabigatran och bör undvikas (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Kirurgi och ingrepp
Patienter som behandlas med dabigatranetexilat som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en
ökad risk för blödning. Därför kan kirurgiska interventioner kräva att behandlingen med
dabigatranetexilat sätts ut tillfälligt.
Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se
32
avsnitt 5.2). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt
4.4 och 5.1) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt.
Akut kirurgi eller brådskande procedurer
Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind,
idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs.
Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är
knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter
administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har
uppnåtts.
Subakut kirurgi/procedurer
Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas
upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det
föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska
behovet för proceduren är (för elkonvertering se avsnitt 4.2).
Elektiv kirurgi
Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg
att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större
operationer där fullständig hemostas kan behövas. Dabigatranclearance kan ta längre tid hos patienter
med nedsatt njurfunktion. Detta bör övervägas före alla procedurer.
Tabell 3 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.
Tabell 3: Riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.
Njurfunktion
(CrCL, ml/min)
≥ 80
≥50- < 80
≥ 30-< 50
Uppskattad
halveringstid
(timmar)
~ 13
~ 15
~ 18
Dabigatranavbrott inför elektiv kirurgi
Hög blödningsrisk eller
omfattande kirurgi
2 dagar före
2-3 dagar före
4 dagar före
Normal risk
24 timmar före
1-2 dagar före
2-3 dagar före (> 48 timmar)
Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion
Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion.
Risken för spinal eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt
vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar
förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat ges. Täta observationer av neurologisk funktion och
symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter.
Postoperativ fas
Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller
ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas
har uppnåtts.
Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet
patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet
(se avsnitt 4.4 och 5.1).
33
Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för
tromboemboliska händelser
Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet vid användning på denna patientgrupp
varför de ska behandlas med försiktighet.
Kirurgi vid höftfrakturer
Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna
behandling rekommenderas därför inte.
Hjärtinfarkt (strokeprevention vid förmaksflimmer)
I fas III-studien RE-LY var den totala förekomsten av hjärtinfarkt 0,82 % per år för dabigatranetexilat
110 mg två gånger dagligen, 0,81 % per år för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen
respektive 0,64 % per år för warfarin, en ökning av relativ risk för dabigatran på 29 % och 27 %
jämfört med warfarin. Den största absoluta risken för hjärtinfarkt sågs i följande undergrupper med
jämförbar relativ risk, oberoende av terapi: patienter med tidigare hjärtinfarkt, patienter ≥ 65 år med
antingen diabetes eller hjärtkärlsjukdom, patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion,
ejektionsfraktion < 40 %, patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning. Vidare sågs en högre risk
för hjärtinfarkt hos patienter som samtidigt behandlades med ASA plus klopidogrel eller enbart
klopidogrel.
Hjärtinfarkt (DVT/LE)
I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som
fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var
statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).
I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt
0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo.
Patienter med aktiv cancer (DVT/LE)
Säkerhet och effekt har inte fastställts för DVT/LE patienter med aktiv cancer.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel
Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av
Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH),
lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska
läkemedel och vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt 4.3)
och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tiklopidin,
prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt 4.4).
Från de begränsade data som samlades in i fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer
observerades att samtidig användning av andra orala eller parenterala antikoagulantia ökar risken för
större blödning både för dabigatranetexilat och warfarin med ungefär 2,5 gånger, i huvudsak i
samband med byte från ett antikoagulantium till ett annat (se avsnitt 4.3).
UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se
avsnitt 4.3).
34
Klopidogrel och ASA: Utifrån insamlade data från fas-III-studien RE-LY (se avsnitt 5.1) observerades
att samtidig användning av trombocytaggregationshämmande läkemedel, ASA eller klopidogrel
ungefär fördubblade blödningsfrekvensen för både dabigatranetexilat och warfarin (se avsnitt 4.4).
Klopidogrel: I en fas-I-studie på unga frivilliga män resulterade samtidig administrering av
dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid
jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran samt
koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på blodplättsaggregering (som
effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrat när kombinationsbehandling jämfördes med
respektive monoterapi. Med en initialdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och
Cmax, ss för dabigatran med omkring 30-40% (se avsnitt 4.4) (se även stycket om ASA nedan).
ASA: Effekt på blödningsrisk vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA studerades
hos patienter med förmaksflimmer i en fas-II-studie där samtidig användning av ASA randomiserades.
Baserat på logistisk regressionsanalys, innebar samtidig användning av ASA och 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen en potentiell risk för blödning från 12 % till 18 % med 81 mg
ASA respektive 24 % med 325 mg ASA (se avsnitt 4.4).
NSAID: NSAID givet som tillfällig analgesi i anslutning till operation har inte förknippats med någon
ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. I RE-LY-studien sågs kronisk användning av
NSAID öka risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin. På grund
av den ökade blödningsrisken rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning, i
synnerhet för NSAID med halveringstider >12 timmar (se avsnitt 4.4).
LMWH: Användning av LMWH såsom enoxaparin samtidigt med dabigatran har inte undersökts
specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång
dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre vid 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter
administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-Fxa/FIIA-aktivitet
observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört
med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses vara på grund av en carry-overeffekt vid
enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade
antikoagulationstest ändrades inte signifikant efter förbehandlingen med enoxaparin.
Interaktioner som har samband med den metabola profilen för dabigatranetexilat och dabigatran
Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt
in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner
med dabigatran.
Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna
P-gp-hämmare
Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare
(som amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin och tikagrelor) förväntas
öka plasmakoncentrationer av dabigatran.
Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges
tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. Ett koagulationstest kan vara
av värde för att identifiera patienter som har ökad blödningsrisk till följd av en högre dabigatranexponering (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).
Följande starka P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemisk användning av ketokonazol,
ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.3). Samtidig användning med takrolimus
rekommenderas ej. Andra svaga till måttliga P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, posakonazol,
kinidin, verapamil eller tikagrelor) bör användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4).
35
Ketokonazol: ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax-värden med 138 % respektive
135 % efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering, med ketokonazol 400 mg en gång
dagligen, ökade värdena med 153 % respektive 149 %. Tid till maximal plasmakoncentration, terminal
halveringstid och MRT (mean residence time) påverkades inte av ketokonazol (se avsnitt 4.4). Samtidig
systemisk behandling med ketokonazol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0-∞ och Cmax-värden för
dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger (+136% och 125 %) efter upprepade doser av dronedaron
400 mg två gånger dagligen och med 2,1 respektive 1,9 gånger (+114% och 87 %) efter en enstaka dos på
400 mg. Den terminala halveringstiden och renalt clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron.
När enstaka och upprepade doser av dronedaron gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat ökade AUC0-∞ för
dabigatran med 1,3 respektive 1,6 gånger. Samtidig användning med dronedaron är kontraindicerad.
Amiodaron: När Pradaxa gavs samtidigt som en engångsdos av 600 mg amiodaron, var
absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett
oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen
har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för
läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Patienter som behandlas profylaktiskt mot VTE efter elektiv total protesoperation i höft- eller knäled
bör få dosen reducerad till 150 mg taget som 2 kapslar Pradaxa à 75 mg en gång per dag om de
använder dabigatranetexilat och amiodaron samtidigt (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning
rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med amiodaron, framför allt om blödning
förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Kinidin: Kinidin gavs i 200-mg-doser varannan timme upp till en totaldos på 1000 mg.
Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller
utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 53 % respektive 56 % med
samtidig kinidindosering (se avsnitt 4.2 och 4.4).
För patienter som behandlas profylaktiskt mot VTE efter höft- eller knäledsoperation, bör dosen
sänkas till 150 mg taget en gång dagligen som 2 kapslar Pradaxa à 75 mg hos patienter som samtidigt
behandlas med kinidin (se avsnitt 4.2) Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med kinidin, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till
måttlig njurfunktionsnedsättning.
Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) gavs samtidigt som oralt verapamil, ökade Cmax och AUC
för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och
formuleringen av verapamil (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med
omedelbar frisättning givet en timme före administrering av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med
cirka 180 % och AUC med cirka 150 %). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning
med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 90 % och AUC med cirka 70 %) eller vid
administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60 % och AUC med cirka 50 %).
Därför krävs noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) när
dabigatran ges samtidigt med verapamil. Efter höft- eller knäprotesoperation ska dosen Pradaxa
reduceras till 150 mg taget som 2 kapslar à 75 mg en gång per dag hos patienter med normal
njurfunktion som får dabigatranetexilat tillsammans med verapamil. Hos patienter med måttligt nedsatt
njurfunktion som behandlas med dabigatranetexilat och verapamil samtidigt, ska en dossänkning av
Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlas med dabigatranetexilat för
prevention av stroke och systemisk embolism och för DVT/LE patienter som samtidigt använder
36
verapamil, bör dosen av Pradaxa reduceras till 220 mg taget som en kapsel 110 mg två gånger
dagligen (se avsnitt 4.2).
Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil,
särskilt vid förekomst av blödning, i synnerhet hos patienter med mild till måttlig
njurfunktionsnedsättning.
Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av
Cmax med cirka 10 % och AUC med cirka 20 %). Detta förklaras av att dabigatran absorberas
fullständigt inom 2 timmar (se avsnitt 4.4).
Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med
dabigatranetexilat till friska frivilliga, sågs en ökning av AUC med cirka 19 % och Cmax med cirka
15 % vilket ur klinisk synpunkt inte innebar någon säkerhetsrisk. Dock kan en klinisk relevant
interaktion inte uteslutas hos patienter som får dabigatran i kombination med klaritromycin. På grund
av detta ska patienter med samtidig behandling med dabigatranetexilat och klaritromycin noggrant
övervakas kliniskt beträffande tecken på blödning, särskilt hos patienter med mild till måttlig nedsatt
njurfunktionsnedsättning.
Tikagrelor: När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på
180 mg tikagrelor, ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73-faldigt respektive 1,95-faldigt (+73 %
respektive 95 %). Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade
exponeringen av dabigatran 1,56-faldig respektive 1,46-faldig (+56 % respektive 46 %) för Cmax och
AUC.
Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid
steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49-faldigt respektive 1,65-faldigt (+49% och
65%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor
gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och
Cmax,ss för dabigatran till 1,27-faldig respektive 1,23-faldig (+27% och 23%) i jämförelse med
dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart
med en laddningsdos tikagrelor.
Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg
dabigatranetexilat ökade det justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26-faldigt respektive 1,29faldigt i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt.
Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt men in vitro-resultat tyder på att likartad
effekt som med ketokonazol kan förväntas:
Itrakonazol och ciklosporin, vilka är kontraindicerade (se avsnitt 4.3).
Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P-gp som det som visats för
itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus.
Dock finns begränsade kliniska data för en annat P-gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning
av P-gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P-gp. Baserat på
dessa data rekommenderas inte samtidig behandling med takrolimus.
Posakonazol hämmar också P-gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas
när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol.
Inducerare av P-gp
Samtidig användning av en P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum),
karbamazepin eller fenytoin) förväntas minska dabigatrankoncentrationer och bör undvikas (se avsnitt
4.4. och 5.2).
37
Rifampicin: Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju
dagar, minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5%
respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen
var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen
ytterligare ökning av biotillgängligheten.
Andra läkemedel som påverkar P-gp
Proteashämmare, inklusive ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare, påverkar Pgp (antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför
samtidig användning inte rekommenderas.
P-gp-substrat
Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner
observerades inte några förändringar av digoxin eller kliniskt relevanta skillnader i
dabigatranexponeringen.
Samtidig behandling med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva
serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI)
SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien.
pH i magsäcken:
Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC
för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare
(PPI) gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier, men samtidig PPI-användning verkade inte
minska Pradaxas effekt.
Ranitidin: Tillförsel av ranitidin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter
på absorptionsgraden för dabigatran.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Fertila kvinnor/graviditetsprevention för män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat.
Graviditet
Data från behandling med dabigatranetexilat hos gravida kvinnor är begränsade.
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.
Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt.
Amning
Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas.
Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.
Fertilitet
Inga uppgifter finns tillgängliga.
I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en
ökning av pre-implantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört
38
med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades
inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med
patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal
variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av
den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre
plasmakoncentration än den som setts hos patient).
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Totalt har 10 795 patienter behandlats i 6 studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom med
aktiv kontroll och med minst en dos av läkemedlet. Av dessa behandlades 6 684 patienter med Pradaxa
150 mg eller 220 mg per dag.
I den pivotala studien som utvärderade prevention av stroke och artärembolism hos patienter med
förmaksflimmer behandlades totalt 12 042 patienter med dabigatranetexilat. Av dessa behandlades
6 059 med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen och 5 983 fick dosen 110 mg två gånger
dagligen.
I de 2 DVT/LE studierna med aktiv kontroll, RE-COVER och RE-COVER II, inkluderades totalt
2 553 patienter i säkerhetsanalysen av dabigatranetexilat. Samtliga patienter fick 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen. Biverkningarna för båda behandlingarna, dabigatranetexilat
eller warfarin, räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling
med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla
biverkningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla biverkningar som inträffade under
warfarinbehandling inkluderades, förutom de som inträffade under den period där warfarinbehandling
och parenteral behandling överlappade.
Totalt behandlades 2 114 patienter i den DVT/LE-förebyggande studien med aktiv kontroll, REMEDY, och den placebo-kontrollerade VTE-förebyggande studien RE-SONATE. Samtliga patienter
fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen.
Totalt upplevdes biverkningar av omkring 9 % av patienterna som behandlades efter höft- eller
knäledsoperation (korttidsbehandling i upp till 42 dagar), 22 % av patienterna som fick preventiv
behandling av stroke- och artärembolism vid förmaksflimmer (långtidsbehandling i upp till tre år),
14 % av patienterna som behandlades för DVT/LE och 15 % av patienterna som behandlades
förebyggande för DVT/LE.
De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar vilket totalt förekom hos ca 14 % av
patienterna vid korttidsbehandling efter höft- eller knäprotesoperation, hos 16,6 % hos patienterna med
förmaksflimmer som fick förebyggande långtidsbehandling mot stroke och artärembolism och hos
14,4 % av patienterna som behandlades för DVT/LE. Vidare förekom blödning hos 19,4% av
patienterna i den DVT/LE-förebyggande studien, RE-MEDY, och hos 10,5% av patienterna i den
DVT/LE-förebyggande RE-SONATE-studien.
Eftersom patientpopulationerna för de tre olika indikationerna inte är jämförbara och
blödningshändelser drabbar olika organsystem, följer en summerande beskrivning, i tabellerna 5, 6, 7,
8 och 9 nedan, av större blödning och blödning fördelat per indikation.
Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var låg i kliniska prövningar, och kan
oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig.
39
Tabell över biverkningar
Tabell 4 visar biverkningar som identifierats från studier av primär VTE-profylax efter höft- eller
knäprotesoperation, prevention av stroke, artärembolism hos patienter med hjärtflimmer och studierna
av DVT/LE behandling och förebyggande av DVT/LE. De listas under olika rubriker för
systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥
1/100, <1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, <1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (<
1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 4: Biverkningar
Organklass
Primär VTEprevention efter höfteller
knäprotesoperation
Blodet och lymfsystemet
Anemi
Mindre vanliga
Minskat hemoglobin
Vanliga
Trombocytopeni
Sällsynta
Minskat hematokrit
Mindre vanliga
Immunsystemet
Överkänslighet
Mindre vanliga
Utslag
Sällsynta
Pruritus
Sällsynta
Anafylaktisk reaktion
Sällsynta
Angioödem
Sällsynta
Urtikaria
Sällsynta
Bronkialspasm
Ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet
Intrakraniell blödning
Sällsynta
Blodkärl
Hematom
Mindre vanliga
Blödning
Sällsynta
Sårblödning
Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Näsblödning
Mindre vanliga
Hemoptys
Sällsynta
Magtarmkanalen
Gastrointestinal
Mindre vanliga
blödning
Buksmärta
Sällsynta
Diarré
Mindre vanliga
Dyspepsi
Sällsynta
Illamående
Mindre vanliga
Rektalblödning
Mindre vanliga
Hemorrojdblödning
Mindre vanliga
Magsår inklusive sår i
Sällsynta
esofagus
Gastroesofagit
Sällsynta
Gastroesofageal
Sällsynta
refluxsjukdom
Kräkning
Mindre vanliga
Sväljsvårigheter
Sällsynta
40
Prevention av stroke och
artärembolism hos
patienter med
förmaksflimmer
DVT/LE
behandling och
förebyggande av
DVT/LE
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Ingen känd frekvens
Sällsynta
Ingen känd frekvens
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Ingen känd frekvens
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Ingen känd frekvens
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Mindre vanliga
-
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Lever och gallvägar
Avvikande
Vanliga
Mindre vanliga
leverfunktioner/
leverfunktionstest
Förhöjt ALAT
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Förhöjt ASAT
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Förhöjda leverenzymer
Mindre vanliga
Sällsynta
Hyperbilirubinemi
Mindre vanliga
Sällsynta
Hud och subkutan vävnad
Hudblödning
Mindre vanliga
Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Hemartros
Mindre vanliga
Sällsynta
Njurar och urinvägar
Urogenital blödning,
Mindre vanliga
Vanliga
inklusive hematuri
Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället
Blödning vid
Sällsynta
Sällsynta
injektionsstället
Blödning vid kateter
Sällsynta
Sällsynta
Blodblandad flytning
Sällsynta
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Traumatisk blödning
Mindre vanliga
Sällsynta
Blödning vid
Sällsynta
Sällsynta
incisionsställe
Postoperativt hematom
Mindre vanliga
Postoperativ blödning
Mindre vanliga
Postoperativ anemi
Sällsynta
Sekretion efter ingrepp
Mindre vanliga
Sårsekretion
Mindre vanliga
Kirurgiska och medicinska åtgärder
Sårdränering
Sällsynta
Sårdränering efter
Sällsynta
ingrepp
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Ingen känd frekvens
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Mindre vanliga
Sällsynta
-
Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi
Blödning
Tabell 5 visar antalet (%) patienter med blödningsbiverkning under behandlingsperioden i de två
pivotala studierna beträffande profylax av venös tromboembolisk sjukdom, med hänsyn till dosen.
Tabell 5: Antalet (%) patienter med blödningsbiverkning
Antal behandlade
Större blödningar
Blödning av något slag
Dabigatranetexilat
150 mg
N (%)
1 866 (100,0)
24
(1,3)
258 (13,8)
Dabigatranetexilat
220 mg
N (%)
1 825 (100,0)
33
(1,8)
251 (13,8)
Enoxaparin
N (%)
1 848 (100,0)
27
(1,5)
247 (13,4)
Större blödningsbiverkning definierades i RE-NOVATE och RE-MODEL-studierna som:


Fatal blödning
Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade och associerat med en minskning av
hemoglobin ≥ 20 g/l (motsvarande 1,24 mmol/l) utöver det förväntade
41




Kliniskt uppenbar blödning utöver det förväntade som ledde till transfusion av ≥ 2 enheter
packade celler eller helblod utöver det förväntade
Symtomatisk retroperitoneal, intrakraniell, intraokulär eller intraspinalblödning
Blödning som kräver behandlingsavbrott
Blödning som leder till omoperation
Objektiv testning krävdes för retroperitoneal blödning (ultraljud eller datortomografi (CT) och för
intrakraniell och intraspinalblödning (CT eller magnetisk resonanstomografi).
Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF) med en eller flera riskfaktorer
Blödning
Tabell 6 visar blödningshändelser fördelat på större blödning och blödning i de pivotala studierna som
utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med
förmaksflimmer.
Tabell 6: Blödningshändelser i studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och
artärembolism hos patienter med förmaksflimmer.
Antal randomiserade patienter
Större blödning
Intrakraniell blödning
Gastrointestinal blödning
Fatal blödning
Mindre blödning
Blödning av något slag
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen
6 015
347 (2,92 %)
27 (0,23 %)
134 (1,13 %)
26 (0,22 %)
1 566 (13,16 %)
1 759 (14,78 %)
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
6 076
409 (3,40 %)
39 (0,32 %)
192 (1,60 %)
30 (0,25 %)
1 787 (14,85%)
1 997 (16,60 %)
Warfarin
6 022
426 (3,61 %)
91 (0,77 %)
128 (1,09 %)
42 (0,36 %)
1 931 (16,37%)
2 169 (18,39 %)
Större blödning definierades till att uppfylla ett eller fler av följande kriterier:
Blödning associerat med en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller som medför ett
transfusionsbehov på minst 2 enheter blod eller packade celler.
Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal eller
intramuskulär med kompartmentsyndrom, retroperitoneal blödning, intraartikulär blödning eller
perikardiell blödning.
Större blödningar klassificerades som livshotande om de uppfyllde ett eller flera av följande kriterier:
Fatal blödning; symtomatisk intrakraniell blödning; minskning av hemoglobin på minst 50 g/l;
transfusion av minst 4 enheter blod eller packade celler; blödning associerat med ett blodtryck som
krävt intravenös användning av inotropt läkemedel; blödning som krävt kirurgisk intervention.
Försökspersoner randomiserade till dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen eller 150 mg två
gånger dagligen hade signifikant lägre risk för livshotande blödning och intrakraniell blödning jämfört
med warfarin [p <0,05]. Båda dosstyrkor dabigatranetexilat gav en statistiskt signifikant lägre total
blödningsfrekvens. Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 110 mg två gånger
dagligen hade en signifikant lägre risk för större blödning jämfört med warfarin (riskkvot 0,81
[p=0,0027]). Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen
hade signifikant högre risk för större gastrointestinal blödning jämfört med warfarin (riskkvot 1,48
[p=0,0005]. Denna effekt sågs framför allt hos patienter ≥ 75 år.
Den kliniska nyttan av dabigatran i avseendet prevention av stroke och artärembolism samt minskad
risk för intrakraniell blödning jämfört med warfarin kvarstår för individuella undergrupper, till
exempel njurfunktionsnedsättning, ålder, samtidig användning av trombocytaggregationshämmare l
eller p-gp-hämmare. Även om vissa patientundergrupper får ökad risk för allvarlig blödning på grund
42
av behandling med antikoagulantia, så är den överskjutande blödningsrisken med dabigatran orsakad
av gastrointestinal blödning vilket vanligtvis uppstår inom de första 3-6 månadernas dabigatranetexilatbehandling.
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna.
Tabell 7 visar blödningshändelser i de poolade pivotala studierna RE-COVER och RE-COVER II som
utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). I de poolade studierna var
de primära säkerhetsvariablerna större blödningar, större eller kliniskt relevant blödning samt blödning
av något slag, signifikant lägre än för warfarin vid en nominell alfa-nivå på 5 %.
Tabell 7: Blödningshändelser i studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling
av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).
Patienter inkluderade
isäkerhetsanalys
Större blödningar
Intrakraniell
Blödning
Större gastrointestinal
blödning
Livshotande blödning
Större blödningar/kliniskt
relevanta blödningar
Blödning av något slag
Gastrointestinal
blödning av något slag
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Warfarin
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95 %
KI)
2 456
2 462
24 (1,0 %)
2 (0,1 %)
40 (1,6 %)
4 (0,2 %)
0,60 (0,36, 0,99)
0,50 (0,09, 2,74)
10 (0,4 %)
12 (0,5 %)
0,83 (0,36, 1,93)
4 (0,2 %)
109 (4,4 %)
6 (0,2 %)
189 (7,7 %)
0,66 (0,19, 2,36)
0,56 (0,45, 0,71)
354 (14,4 %)
70 (2,9 %)
503 (20,4 %)
55 (2,2 %)
0,67 (0,59, 0,77)
1,27 (0,90, 1,82)
Blödningshändelserna för båda behandlingarna räknades från första intag av dabigatranetexilat eller
warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala
behandlingsperioden). Detta inkluderar alla blödningar som inträffade under dabigatranbehandling.
Alla blödningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under
den period där warfarin- och parenteral behandling överlappade.
Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis
and Haemostasis. En blödning kategoriserades som större om den uppfyllde åtminstone ett av följande
kriterier:



Fatal blödning
Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ såsom intrakraniell, intraspinal
intraokulär, retroperitoneal, intraartikulär, perikardiell eller intramuskulär med
kompartmentsyndrom. För att blödningen i ett kritiskt område eller organ skulle klassas som
en större blödning krävdes att den förknippades av kliniska symtom.
Blödning som orsakade en minskning av hemoglobin på minst 20g/l eller mer, eller som
medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter helblod eller röda blodkroppar.
Tabell 8 visar blödningar i den pivotala RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup
ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Vissa blödningshändelser (större blödningar/kliniskt
relevanta blödningar) var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått
dabigatranetexilat i jämförelse med de som fått warfarin.
43
Tabell 8: Blödningshändelser i RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos
(DVT) och lungemboli (LE).
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Warfarin
Riskkvot i
jämförelse med
warfarin (95 % KI)
Behandlade patienter
1 430
1 426
Större blödningar
13 (0,9 %)
25 (1,8 %)
0,54 (0,25, 1,16)
Intrakraniell blödning
2 (0,1 %)
4 (0,3 %)
Kan ej beräknas*
Större
4 (0,3%)
8 (0,5%)
Kan ej beräknas*
gastrointestinal
blödning
Livshotande blödning
1 (0,1 %)
3 (0,2 %)
Kan ej beräknas*
Större blödningar/kliniskt
80 (5,6 %)
145 (10,2 %)
0,55 (0,41, 0,72)
relevanta blödningar
Blödning av något slag
278 (19,4 %)
373 (26,2 %)
0,71 (0,61, 0,83)
Gastrointestinal
45 (3,1%)
32 (2,2%)
1,39 (0,87, 2,20)
blödning av något slag
* Riskkvot kan inte uppskattas då händelse inte förekom i antingen kohort eller behandling
Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis
and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II.
Tabell 9 visar blödningshändelser i den pivotala studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande
av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Frekvensen av kombinationen större
blödningar/kliniskt relevanta blödningar samt frekvensen av blödning av något slag var signifikant
lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått placebo i jämförelse med de som fått
dabigatranetexilat.
Tabell 9: Blödningshändelser i studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup
ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Placebo
684
(0,3 %)
659
0
Intrakraniell blödning
0
0
Större
gastrointestinal
blödning
Livshotande blödning
2 (0,3%)
0
0
0
Behandlade patienter
Större blödningar
Riskkvot i
jämförelse med
placebo (95 % KI)
Kan ej
beräknas *
Kan ej
beräknas *
Kan ej
beräknas *
Kan ej
beräknas *
2,69 (1,43,
5,07)
1,77 (1,20, 2,61)
2,38 (0,46, 12,27)
Större blödningar/kliniskt
36 (5,3 %)
13 (2,0 %)
relevanta blödningar
Blödning av något slag
72 (10,5 %)
40 (6,1 %)
Gastrointestinal
5 (0,7%)
2 (0,3%)
blödning av något
slag
* Riskkvot kan inte uppskattas då det inte fanns någon händelse i antingen kohort/behandling
44
Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis
and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II.
Hjärtinfarkt
Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer med
en eller flera riskfaktorer
Årlig incidens av hjärtinfarkt med dabigatranetexilat jämfört med warfarin ökade i RE-LY-studien från
0,64 % (warfarin) till 0,82 % (dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen) / 0,81 % (dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen)(se avsnitt 5.1).
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna
I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som
fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var
statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).
I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt
0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo (se avsnitt
4.4).
Pediatrisk population (DVT/LE)
I den kliniska studien 1160.88 fick totalt 9 ungdomar (ålder 12 till < 18 år) med diagnosen primär VTE
en initial dos dabigatranetexilat motsvarande 1,71 (± 10 %) mg/kg kroppsvikt. Baserat på
dabigatrankoncentrationen, som bestämdes med testet för beräknad utspädd trombintid och klinisk
bedömning, justerades dosen till måldosen 2,14 (± 10%) mg/kg kroppsvikt dabigatranetexilat. Under
behandling upplevde 2 (22,1 %) patienter milda biverkningar (gastroesofageal reflux/buksmärta;
obehag i buken) och 1 (11.1 %) patient fick en icke relaterad allvarlig biverkan (återkommande VTE i
benet) under perioden efter behandlingen > 3 dagar efter avslutad dabigatranetexilatbehandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.
4.9
Överdosering
Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning.
Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se
avsnitt 4.4 och 5.1). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det
möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt 5.1) även om
ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys.
Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Om
blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen
undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla
adekvat diures. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande
behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning.
Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt
reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas
farmakodynamiska effekt (se avsnitt 4.4).
45
Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns
vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera
dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller
möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli
otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa
tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då
långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges
enligt läkarens bedömning.
Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig.
Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns
dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt 5.2).
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antitrombotisk direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07
Verkningsmekanism
Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel
absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys
i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för
den huvudsakliga aktiviteten i plasma.
Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar
även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation.
Farmakodynamisk effekt
Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av
dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika
trombosmodeller på djur.
Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av
antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT.
Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av
plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av
dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under
kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas.
ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare.
aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig
antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och
är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga
plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktigtyder ett högt
aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten.
Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan
erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e
percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde
kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt 4.4, tabell 2).
46
Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi (pVTEp ortopedisk kirurgi
Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state (efter dag 3)
uppmätt omkring 2 timmar efter tillförsel av 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml, med spridning
från 35,2 till 162 ng/ml (mellan 25.e och 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av
dabigatran, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), var i
genomsnitt 22,0 ng/ml, från 13,0 till 35,7 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).
I en särskild studie där enbart patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance,
CrCL 30-50 ml/min) behandlades med 150 mg dabigatranetexilat en gång dagligen, var det
geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen av dabigatran i plasma 47,5 ng/ml, mätt i slutet av
doseringsintervallet, med en spridning från 29,6 – 72,2 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).
Hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös
tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled,
 var den 90:e percentilen av plasmakoncentrationen för dabigatran 67 ng/ml, uppmätt vid
dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos)(se avsnitt 4.4 och 4.9),
 var den 90:e percentilen av aPTT vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) 51 sekunder,
vilket skulle vara 1,3 gånger den övre gränsen för normalvärdet.
ECT var inte uppmätt hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen
vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled.
Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF) med en eller flera riskfaktorer
Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state mätt omkring 2
timmar efter 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var 175 ng/ml med en spridning från 117275 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt
mot slutet av doseringsintervallet på morgonen (det vill säga 12 timmar efter en kvällsdos på 150 mg)
var i genomsnitt 91,0 ng/ml, med spridning från 61,0 till 143 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen).
För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlades med 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen för prevention av stroke och artärembolism
 var plasmakoncentrationer av dabigatran uppmätt vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste
dos) omkring 200 ng/ml för den 90:e percentilen
 motsvarade en ECT-förlängning på 103 sekunder vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste
dos) ungefär en trefaldig höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen
 motsvarade en aPTT-kvot större än tvåfaldig övre gräns för normalvärde (aPTT-förlängning
på omkring 80 sekunder) vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos). observationer vid 90:e
percentilen
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna.
Hos patienter som behandlades mot DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen,
var det geometriska medeldalvärdet för koncentrationen av dabigatran, mätt inom 10−16 timmar efter
dosering, vid slutet at doseringsintervallet (dvs 12 timmar efter kvällsdosen av 150 mg dabigatran)
59,7 ng/ml med en spridning på mellan 38,6 – 94,5 ng/ml (25:e-75:e percentilen). För behandling av
DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen,
 var plasmakoncentrationen av dabigatran uppmätt vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste
dos) omkring 146 ng/ml för den 90:e percentilen
 motsvarade en ECT-förlängning på 74 sekunder vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos)
ungefär 2,3 gångers förhöjning jämfört med utgångsvärdet vid den 90:e percentilen,
 aPTT var vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) 62 sekunder vid den 90:e percentilen
vilket motsvarar 1,8 gånger jämfört med utgångsvärdet.
47
Hos patienter som behandlades för förebyggande av återkommande DVT och LE med 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen finns inga farmakokinetiska data tillgängliga.
Klinisk effekt och säkerhet
Etniskt ursprung
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner,
latinamerikaner, japaner eller kineser.
Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter protesoperation i led
I två stora randomiserade studier, med parallella grupper, dubbel-blinda och med dosbekräftande
design, fick patienter som genomgått elektiv protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled
och i den andra kirurgiskt byte av höftled) 75 mg eller 110 mg Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter
operation följt av 150 mg eller 220 mg en gång per dag därefter, vid säkerställd hemostas, eller
enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var
behandlingstiden 6 - 10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28 - 35 dagar. Totalt
behandlades 2 076 patienter (knä) och 3 494 patienter (höft).
Primärt effektmått för båda studierna var total VTE (inklusive lungembolism samt proximal och distal
djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom
rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundärt effektmått, som bedöms ha bättre
klinisk relevans, var större VTE (inklusive lungemboli samt proximal DVT, oberoende av om den var
symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE-relaterad
mortalitet.
Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg
var statistiskt icke underlägsen (non-inferior) enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla
orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var
något sämre än för enoxaparin (tabell 10). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken
punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 10).
De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder > 65 år.
I de kliniska fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och
säkerhet.
I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5 539 behandlade patienter),
hade 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronar artärsjukdom och
20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på
effekten av dabigatran avseende VTE-prevention och förekomst av blödningar.
Data för större VTE och VTE-relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande endpoint för primär effekt
och visas i tabell 10.
Data för endpoint total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 11.
Data för blödningar som bedöms vara större visas i tabell 12 nedan.
48
Tabell 10: Analys av större VTE och VTE-relaterad mortalitet under behandlingsperioderna i
de ortopediska operationsstudierna RE-MODEL och RE-NOVATE
Studie
Dabigatranetexilat
220 mg en gång
dagligen
RE-NOVATE (höft)
N
Incidens (%)
Riskkvot över
enoxaparin
95 % konfidensintervall
RE-MODEL (knä)
N
Incidens (%)
Riskkvot över
enoxaparin
95 % konfidensintervall
Dabigatranetexilat
150 mg en gång
dagligen
909
28 (3,1)
888
38 (4,3)
0,78
1,09
0,48, 1,27
0,70, 1,70
506
13 (2,6)
527
20 (3,8)
0,73
1,08
0,36, 1,47
0,58, 2,01
Enoxaparin
40 mg
917
36 (3,9)
511
18 (3,5)
Tabell 11: Analys av total VTE och mortalitet av alla orsaker under behandlingsperioderna i
de ortopediska operationsstudierna RE-NOVATE och RE-MODEL
Studie
Dabigatranetexilat
Dabigatranetexilat
Enoxaparin
220 mg
en
gång 150 mg
en
gång 40 mg
dagligen
dagligen
RE-NOVATE (höft)
N
Incidens (%)
Riskkvot
över
enoxaparin (%)
95 % konfidensintervall
RE-MODEL (knä)
N
Incidens (%)
Riskkvot över
enoxaparin (%)
95 % konfidensintervall
880
53 (6,0)
0,9
874
75 (8,6)
1,28
897
60 (6,7)
(0,63, 1,29)
(0,93, 1,78)
503
183 (36,4)
0,97
526
213 (40,5)
1,07
(0,82, 1,13)
(0,92, 1,25)
512
193 (37,7)
Tabell 12: Större blödningar fördelade på behandling i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE
Studie
RE-NOVATE (höft)
Behandlade patienter N
Antal större blödningar N(%)
RE-MODEL (knä)
Behandlade patienter N
Antal större blödningar N(%)
Dabigatranetexilat
220 mg en gång
dagligen
Dabigatranetexilat
150 mg en gång
dagligen
Enoxaparin
40 mg
1146
23 (2,0)
1163
15 (1,3)
1154
18 (1,6)
679
10 (1,5)
703
9 (1,3)
694
9 (1,3)
Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en
eller flera riskfaktorer
Klinisk evidens för dabigatrans effekt härrör från RE-LY studien (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapy), som var en multicenter, multinationell, randomiserad parallellgruppstudie
med två blindade doseringar av dabigatranetexilat (110 mg och 150 mg två gånger dagligen) jämfört
49
med öppen warfarinanvändning hos förmaksflimmerpatienter med måttlig till hög risk för stroke och
artärembolism. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var ickeunderlägsen warfarin på att minska förekomsten av det sammansatta effektmåttet stroke och
artärembolism. Statistisk överlägsenhet analyserades också.
I RE-LY-studien randomiserades totalt 18 113 patienter med en medelålder på 71,5 år och
genomsnittlig CHADS2-poäng 2,1 till dabigatranetexilat. Patientpopulationen var till 64 % män; 70 %
var kaukasier och 16 % asiater. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga
tiden inom terapeutiskt intervall (TTR)(INR 2-3) 64,4% (median TTR 67 %).
RE-LY-studien visade att dabigatranetexilat vid dosen 110 mg två gånger dagligen var ickeunderlägsen warfarin på prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer
och gav en minskad risk för intrakraniell blödning, total blödning och större blödning. Dosen 150 mg
två gånger dagligen reducerade risk för ischemisk och hemorragisk stroke, vaskulär död, intrakraniell
blödning och total blödning signifikant jämfört med warfarin. Frekvensen större blödning med denna
dos var jämförbar med warfarin. Frekvensen för hjärtinfarkt var något ökad med dabigatranetexilat
110 mg eller 150 mg två gånger dagligen jämfört med warfarin (riskkvot 1,29; p=0,0929 respektive
1,27; p=0,1240). Med förbättrad INR-monitorering sågs en minskning av Pradaxas fördelar jämfört
med warfarin.
Tabellerna 13-15 visar i detalj huvudresultaten i den övergripande populationen:
Tabell 13: Analys av första stroke eller artäremboli (primära effektmått) under RE-LY-studietiden.
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen
6 015
Antal randomiserade
patienter
Stroke och/eller
artärembolism
Incidenser (%)
183 (1,54)
Riskkvot i jämförelse
0,89 (0,73; 1,09)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde för
p=0,2721
överlägsenhet
% refererar till årlig händelsefrekvens
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
6 076
Warfarin
135 (1,12)
0,65 (0.52; 0,81)
203 (1,72)
6 022
p=0,0001
Tabell 14: Analys av första händelse av ischemisk eller hemorragisk stroke under RE-LY-studietiden.
Antal randomiserade
patienter
Stroke
Incidenser (%)
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
Artärembolism
Incidenser (%)
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg
två gånger dagligen
två gånger dagligen
6 015
6 076
171 (1,44)
0,91 (0,74, 1,12)
123 (1,02)
0,64 (0,51, 0,81)
0,3553
0,0001
15 (0,13)
0,71 (0,37, 1,38)
13 (0,11)
0,61 (0,30, 1,21)
0,3099
0,1582
50
Warfarin
6 022
187 (1,59)
21 (0,18)
Ischemisk stroke
Incidenter (%)
152 (1,28)
Riskkvot i jämförelse
1,13 (0,89, 1,42)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
0,3138
Hemorragisk stroke
Incidenser (%)
14 (0,12)
Riskkvot i jämförelse
0,31 (0,17, 0,56)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
0,0001
% refererar till årlig händelsefrekvens
104 (0,86)
0,76 (0,59, 0,98)
134 (1,14)
0,0351
12 (0,10)
0,26 (0,14, 0,49)
45 (0,38)
<0,0001
Tabell 15: Analys av all mortalitet och kardiovaskulär överlevnad under RE-LY-studietiden.
Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg
två gånger dagligen
två gånger dagligen
6 015
6 076
Antal randomiserade
patienter
Mortalitet oavsett orsak
Incidenser (%)
446 (3,75)
Riskkvot i jämförelse
0,91 (0,80, 1,03)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
0,1308
Vaskulär mortalitet
Incidenser (%)
289 (2,43)
Riskkvot i jämförelse
0,90 (0,77, 1,06)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
0,2081
% refererar till årlig händelsefrekvens
438 (3,64)
0,88 (0,77, 1,00)
Warfarin
6 022
487 (4,13)
0,0517
274 (2,28)
0,85 (0,72, 0,99)
317 (2,69)
0,0430
Tabell 16-18 visar resultat av effekt- och säkerhetsmått i relevanta undergrupper:
För de primära effektmåtten stroke och artäremboli, identifierades inga undergrupper (det vill säga
vikt, kön, njurfunktion, etnicitet etc.) med en avvikande riskkvot jämfört med warfarin.
Tabell 16: Riskkvot och 95 % konfidensintervall för stroke/artäremboli fördelat på undergrupper
Effektmått
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Ålder (år)
< 65
65 ≤ och < 75
≥ 75
≥ 80
Kreatininclearance (ml/min)
30 ≤ och < 50
50≤ och < 80
≥ 80
1,10 (0,64, 1,87)
0,86 (0,62, 1,19)
0,88 (0,66, 1,17)
0,68 (0,44, 1,05)
0,51 (0,26, 0,98)
0,67 (0,47, 0,95)
0,68 (0,50, 0,92)
0,67 (0,44, 1,02)
0,89 (0,61, 1,31)
0,91 (0,68, 1,20)
0,81 (0,51, 1,28)
0,48 (0,31, 0,76)
0,65 (0,47, 0,88)
0,69 (0,43, 1,12)
För det primära säkerhetsmåttet större blödning fanns en interaktion mellan behandlingseffekt och
ålder. Den relativa blödningsrisken för dabigatran i jämförelse med warfarin ökade med åldern. Den
51
relativa risken var högst för patienter ≥75 år. Samtidig användning av
trombocytaggregationshämmarna ASA eller klopidogrel ungefär fördubblar frekvens av större
blödningshändelse för både dabigatranetexilat och warfarin. Det fanns ingen signifikant påverkan på
behandlingseffekt för undergrupperna njurfunktion och CHADS2-poäng.
Tabell 17: Riskkvot och 95 % KI för större blödning fördelat på undergrupper
Effektmått
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Ålder (år)
< 65
65 ≤ och < 75
≥ 75
≥ 80
Kreatininclearance (ml/min)
30 ≤ och < 50
50 ≤ och < 80
≥ 80
Användning av ASA
Användning av klopidogrel
0,32 (0,18, 0,57)
0,71 (0,56, 0,89)
1,01 (0,84, 1,23)
1,14 (0,86, 1,51)
0,35 (0,20, 0,61)
0,82 (0,66, 1,03)
1,19 (0,99, 1,43)
1,35 (1,03, 1,76)
1,02 (0,79, 1,32)
0,75 (0,61, 0,92)
0,59 (0,43, 0,82)
0,84 (0,69, 1,03)
0,89 (0,55, 1,45)
0,94 (0,73, 1,22)
0,90 (0,74, 1,09)
0,87 (0,65, 1,17)
0,97 (0,79, 1,18)
0,92 (0,57, 1,48)
RELY-ABLE (en multicenter, långtids- och förlängningsstudie med dabigatranbehandling hos
patienter med förmaksflimmer som slutförde RE-LY studien)
Förlängningen av RE-LY studien (RELY-ABLE) gav ytterligare säkerhetsinformation för en kohort av
patienter som fortsatte med samma dosering av dabigatranetexilat som i RE-LY studien. Patienter var
lämpliga för RELY-ABLE studien om de inte avbrutit behandlingen med studieläkemedlet permanent
vid det sista besöket i RE-LY studien. De inkluderade patienterna fortsatte att få samma
dubbelblindade dos av dabigatranetexilat som de randomiserats till i RE-LY, i upp till 43 månaders
uppföljning efter RE-LY (totalt medelvärde för uppföljning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år). 5 897
patienter inkluderades, vilket motsvarar 49 % av patienterna som ursprungligen randomiserats till att
få dabigatranetexilat i RE-LY-studien och 86 % av alla valbara patienter till RELY-ABLE studien.
Under de ytterligare 2,5 åren av behandling i RELY-ABLE, med en maximal exponering i 6 år (total
exponering i RE-LY + RELY-ABLE), bekräftades den långsiktiga säkerhetsprofilen för de båda
testade doserna av dabigatranetexilat, 110 mg och 150 mg två gånger dagligen. Inga nya säkerhetsfynd
observerades.
Frekvensen av händelser, inklusive större blödning och andra blödningshändelser, var
överensstämmande med de som sågs i RE-LY.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att begära in resultat av studier
med Pradaxa i alla undergrupper av den pediatriska populationen för prevention av tromboemboliska
händelser för den godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Etniskt ursprung (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner,
latinamerikaner, japaner eller kineser.
Klinisk effekt och säkerhet (DVT/LE behandling)
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (DVT/LE behandling)
Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbel-blinda, upprepade,
parallellgruppstudier RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat
150 mg två gånger dagligen mot warfarin (mål-INR 2,0-3,0) hos patienter med akut DVT och/eller LE.
52
Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (noninferior) warfarin på att minska förekomsten av av det primära effektmåttet som var en kombination av
återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa
behandlingstiden.
I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107
behandlades.
Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För
patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,03,0) 60,6 %.
Studierna visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var ickeunderlägsen (non-inferior) warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6
för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot).
Tabell 18:
Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT
och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för de poolade studierna RE-COVER och
RE-COVER II
Behandlade patienter
Återkommande
symtomatisk VTE och
VTE-relaterade dödsfall
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95%
konfidensintervall)
Sekundära effektmått
Återkommande VTE
och dödsfall oberoende
av orsak
95 % konfidensintervall
Symtomatisk DVT
95 % konfidensintervall
Symtomatisk LE
95 % konfidensintervall
VTE-relaterade dödsfall
95 % konfidensintervall
Dödsfall oberoende av
orsak
95 % konfidensintervall
Dabigatranetexilat 150 mg två
gånger dagligen
2 553
68 (2,7 %)
Warfarin
2 554
62 (2,4 %)
1,09
(0,77, 1,54)
109 (4,3 %)
104 (4,1 %)
3,52, 5,13
45 (1,8 %)
1,29, 2,35
27 (1,1 %)
0,70, 1,54
4 (0,2 %)
0,04, 0,40
3,34, 4,91
39 (1,5 %)
1,09, 2,08
26 (1,0 %)
0,67, 1,49
3 (0,1 %)
0,02, 0,34
51 (2,0 %)
52 (2,0 %)
1,49, 2,62
1,52, 2,66
Etniskt ursprung (DVT/LE behandling)
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner,
latinamerikaner, japaner eller kineser.
Pediatrisk population (DVT/LE behandling)
Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa
för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk
användning finns i avsnitt 4.2).
53
Farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatranetexilat givet två gånger dagligen under tre
dagar i rad (totalt 6 doser) vid slutet av standard antikoagulationsbehandling utvärderades i en öppen
säkerhets- och toleransstudie med 9 stabila ungdomar (12 till < 18 år). Alla patienter fick en initial oral
dos av dabigatranetexilat 1,71 (± 10 %) mg/kg (80 % av vuxendosen, 150 mg/70 kg justerad för
patientens vikt). Baserat på dabigatrankoncentrationen och klinisk bedömning modifierades sedan
dosen till måldosen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatranetexilat (100 % av vuxendosen, justerad för
patientens vikt). Inom detta begränsade antal ungdomar tolererades dabigatranetexilatkapslarna
uppenbarligen, med endast tre fall av mild och övergående gastrointestinal biverkan, rapporterat av två
patienter. I överenstämmelse med den relativt låga exponeringen var koagulationen efter 72 timmar
(uppskattad dalnivå för dabigatran vid eller nära steady state) endast något förlängd med ökningar
motsvarande 1,60 gånger för aPTT vid maximum, 1,86 gånger för ECT respektive 1,36 gånger för
Hemoclot® TT (Anti-FIIa). Plasmakoncentrationera av dabigatran som observerades efter 72 timmar
var relativt låga, mellan 32,9 ng/ml och 97,2 ng/ml, vid finala doser på mellan 100 mg och 150 mg
(geometriskt medelvärde för dosnormaliserad total plasmakoncentration av dabigatran var
0,493 ng/ml/mg).
Klinisk effekt och säkerhet (förebyggande av DVT/LE)
Förebyggande av återkommande djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna
(förebyggande av DVT/LE)
Två randomiserade, dubbel-blinda parallellgruppstudier utfördes med patienter som tidigare fått
antikoagulationsbehandling. I RE-MEDY, en warfarin kontrollerad studie, inkluderades patienter som
redan behandlats i 3 till 12 månader som hade behov av fortsatt antikoagulationsbehandling och i RESONATE, en placebo kontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i
6 till 18 månader med vitamin K-hämmare.
Syftet med RE-MEDY studien var att jämföra säkerhet och effekt hos oralt dabigatranetexilat (150 mg
två gånger dagligen) med warfarin (mål-INR 2,0-3,0) för långtidsbehandling och förebyggande av
återkommande, symtomatisk DVT och/eller LE. Totalt randomiserades 2 866 patienter och
2 856 patienter behandlades. Behandlingstiden med dabigatranetexilat var mellan 6 till 36 månader
(median 534,0 dagar). För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det
terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 64,9 %.
RE-MEDY studien visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var
icke-underlägsen warfarin (non-inferiority marginal: 2,85 för riskkvot och 2,8 för skillnad i risk).
Tabell 19:
Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är sammansatt av DVT och/eller
LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-MEDY studien
Behandlade patienter
Återkommande symtomatisk VTE och
VTE-relaterade dödsfall
Riskkvot i jämförelse med warfarin
(95% konfidensintervall)
non-inferiority marginal
Patienter med händelse vid 18 månader
Kumulativ risk
vid 18 månader (%)
Riskskillnad i jämförelse med warfarin
(%)
95% konfidensintervall
non-inferiority marginal
Sekundära effektmått
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Warfarin
1430
1426
26 (1,8 %)
18 (1,3 %)
1,44
(0,78, 2,64)
2,85
22
17
1,7
1,4
0,4
2,8
54
Återkommande symtomatisk VTE och
dödsfall oberoende av orsak
95% konfidensintervall
Symtomatisk DVT
95% konfidensintervall
Symptomatic LE
95% konfidensintervall
VTE-relaterade dödsfall
95% konfidensintervall
Dödsfall oberoende av orsak
95% konfidensintervall
42 (2,9 %)
36 (2,5 %)
2,12, 3,95
17 (1,2 %)
0,69, 1,90
10 (0,7 %)
0,34, 1,28
1 (0,1 %)
0,00, 0,39
17 (1,2 %)
0,69, 1,90
1,77, 3,48
13 (0,9 %)
0,49, 1,55
5 (0,4 %)
0,11, 0,82
1 (0,1 %)
0,00, 0,39
19 (1,3 %)
0,80, 2,07
Syftet med RE-SONATE studien var att utvärdera om dabigatranetexilat var överlägset placebo på att
förbygga återkommande symtomatisk DVT och/eller LE hos patienter som redan fullföljt
6 till 18 månaders behandling med VKA. Den avsedda behandlingen var 6 månader med
dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen utan behov av kontroll.
RE-SONATE-studien visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo på att förbygga
återkommande symtomatisk DVT/LE inklusive oförklarlig död, med en riskreduktion från 5,6 % till
0,4 % (relativ riskreduktion på 92 % baserat på riskkvot) under behandlingsperioden (p<0,0001).
Samtliga sekundära och känslighetsanalyser av det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått
visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo.
Studien innefattade observationsuppföljning under 12 månader efter avslutad behandling. Efter
avslutad behandling med studieläkemedlet kvarstod effekten till uppföljningsperiodens slut, vilket
tyder på att den initiala behandlingseffekten av dabigatranetexilat bibehölls. Ingen rebound-effekt
obeserverades. Vid uppföljningsperiodens slut var frekvensen VTE händelser hos patienter som
behandlats med dabigatranetexilat 6.9 % jämfört med 10.7 % i placebogruppen (riskkvot 0,61 (95% CI
0,42, 0,88), p=0,0082).
55
Tabell 20
Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är sammansatt av DVT och/eller
LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-SONATE studien
Behandlade patienter
Återkommande
symtomatisk VTE och
VTE-relaterade dödsfall
Riskkvot i jämförelse
med placebo (95%
konfidensintervall)
p-värde för
överlägsenhet
Sekundära effektmått
Återkommande
symtomatisk VTE och
dödsfall oberoende av
orsak
95% konfidensintervall
Symtomatisk DVT
95% konfidensintervall
Symtomatisk LE
95% konfidensintervall
VTE-relaterade dödsfall
95% konfidensintervall
Oförklarliga dödsfall
95% konfidensintervall
Dödsfall oberoende av
orsak
95% konfidensintervall
Dabigatranetexilat 150 mg
två gånger dagligen
Placebo
681
662
3 (0,4 %)
37 (5,6 %)
0,08
(0,02, 0,25)
< 0,0001
3 (0,4 %)
37 (5,6 %)
0,09, 1,28
2 (0,3 %)
0,04, 1,06
1 (0,1 %)
0,00, 0,82
0 (0)
0,00, 0,54
0 (0)
0,00, 0,54
3,97, 7,62
23 (3,5 %)
2,21, 5,17
14 (2,1 %)
1,16, 3,52
0 (0)
0,00, 0,56
2 (0,3 %)
0,04, 1,09
0 (0)
2 (0,3 %)
0,00, 0,54
0,04, 1,09
Etniskt ursprung (förebyggande av DVT/LE)
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner,
latinamerikaner, japaner eller kineser.
Pediatrisk population (förebyggande av DVT/LE)
Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa
för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk
användning finns i avsnitt 4.2).
Kliniska studier av profylax av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser
I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen
genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter
som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser
(framför allt stroke och symtomatisk/asymtomatisk klaffprotestrombos) och mindre
blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade
patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning,
speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på
tredje dagen)(se avsnitt 4.3).
56
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är
den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad
hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk
tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %.
Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den
farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen med
Cmax uppnått inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel.
Absorption
En studie som utvärderade den post-operativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1 - 3 timmar efter
operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner samt en
jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal
plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden
beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi
oberoende av läkemedlets beredningsform. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd
absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av
dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration 2 timmar efter administrering.
Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till
maximal plasmakoncentration med 2 timmar.
När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % efter en singeldos och
med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa
(HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat, ska HPMCkapslar inte delas vid klinisk användning.
Patienterna ska avrådas från att öppna kapslarna för att enbart ta pellets (t ex strött över föda eller
blandat i drycker) (se avsnitt 4.2).
Distribution
Låg (34 – 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades.
Distributionsvolymen för dabigatran, 60 - 70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket
tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna.
Cmax och AUC var proportionell mot dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en
biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre
personer. Efter multipla doser sågs en terminal halveringstid på omkring 12-14 timmar.
Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden förlängs om njurfunktionen är nedsatt vilket
visas i tabell 21.
Metabolism
Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt
märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades
den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt via urinen (85 %). Utsöndring via faeces
motsvarade 6 % av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88 – 94 % av radioaktiviteten från den givna
dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider.
Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar
mindre än 10 % av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med
höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en
hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten.
57
Särskilda patientgrupper
Njurinsufficiens
I fas I-studier var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7
gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens.
Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10-30
ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger
längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Tabell 21: Halveringstid av total dabigatran för friska försökspersoner och försökspersoner med
nedsatt njurfunktion.
glomerulär filtrationshastighet
(kreatininclearance)
[ml/min]
≥ 80
≥50- < 80
≥ 30-< 50
< 30
g(medel) (gCV%; intervall)
halveringstid
[timmar]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %;11,7-34,1)
18,4 (18,5 %;13,3-23,0)
27,2(15,3 %; 21,6-35,0)
Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen,
randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och
svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15-30 ml/min) som fick
dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för
dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos
och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter
administrering av den senaste dosen.
Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan
förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med
blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % av fritt dabigatran
respektive 60 % av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden läkemedel som avlägsnas
genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min.
Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PDförhållandet påverkades inte av denna procedur.
Mediankreatininclearance i RE-LY-studien var 68,4 ml/min. Nära hälften (45,8%) av patienterna i RELY hade CrCL >50- <80 ml/min. Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30-50
ml/min) hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre
före respektive efter dos jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning (CrCL ≥ 80 ml/min).
Median CrCL i RE-COVERstudien var 100,4 ml/min. 21,7 % av patienterna hade mild
njurfunktionsnedsättning (CrCL > 50 - < 80 ml/min) och 4,5 % hade måttlig njurfunktionsnedsättning
(CrCL mellan 30 och 50 ml/min). Patienter med mild och måttlig njurfunktionsnedsättning hade vid
steady state i medel 1,8 respektive 3,6 gånger högre plasmakoncentrationer av dabigatran före dos
jämfört med patienter med CrCL > 80 ml/min. I RE-COVER II fann man liknande värden för CrCL.
Median CrCL var 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna.
22,9 % respektive 22,5 % av patienterna hade CrCL > 50-< 80 ml/min och 4,1 % respektive 4,8 %
hade CrCL mellan 30 och 50 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna.
Äldre patienter
Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 – 60 % och ökad
Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering
bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31 % högre dalkoncentration för patienter ≥ 75 år och
58
med omkring 22 % lägre dalnivå för patienter <65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se
avsnitt 4.2 och 4.4).
Leverfunktionsnedsättning
Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens
(Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Kroppsvikt
Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre för patienter med en kroppsvikt över
100 kg jämfört med intervallet 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna befann sig i
spannet ≥ 50 kg och < 100 kg där ingen klar skillnad observerades (se avsnitt 4.2, 4.4). Kliniska data
för patienter < 50 kg är begränsade.
Kön
Exponeringen för den aktiva substansen i studierna på primär prevention av VTE var ca 40 - 50 %
högre än hos män, ingen dosjustering rekommenderas. För kvinnliga förmaksflimmerpatienter var
dalvärden och koncentrationer efter dos i genomsnitt 30 % högre. Ingen dosjustering är nödvändig (se
avsnitt 4.2).
Etniskt ursprung
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska,
japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och
farmakodynamik.
Farmakokinetiska interaktioner
Dabigatranetexilat är en prodrug som till skillnad från dabigatran är ett substrat för
effluxtransportproteinet p-gp. Därför har samtidig medicinering med p-gp-hämmare (amiodaron,
verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, tikagrelor och ketokonazol) och -inducerare
(rifampicin) studerats (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5).
Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i
cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som
inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin
(CYP3A4), digoxin (P-gp transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av
säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet.
De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta
farmakologiska effekter av dabigatran.
En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal
preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid
doser som var toxiska för mödrarna (5 – 10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter),
minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren
observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid
doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad
som observerats hos patienter).
I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential
vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg.
Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön.
59
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Innehåll i kapseln

Vinsyra

Akaciagummi

Hypromellos

Dimetikon 350

Talk

Hydroxipropylcellulosa
Kapselhölje

Karragenan

Kaliumklorid

Titandioxid

Indigokarmin (E 132)

Hypromellos
Svart tryckfärg

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
Blister och burk: 3 år
Efter att förpackningen öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Blister
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Burk
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Kartonger innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar, en multiförpackning innehållande 3
kartonger med 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar) och en multiförpackning innehållande 2
kartonger med 50 x 1 hårda kapslar (100 kapslar) i perforerad endosblister av aluminium. Dessutom
kartonger innehållande 6 blisterkartor (60 x 1) i perforerad vit endosblister av aluminium.
Polypropylenburken med skruvlock innehåller 60 hårda kapslar
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
60
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan:




Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen.
Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut.
Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien.
Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs.
Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken:


7.
Tryck och vrid för att öppna locket.
När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/005
EU/1/08/442/006
EU/1/08/442/007
EU/1/08/442/008
EU/1/08/442/014
EU/1/08/442/015
EU/1/08/442/018
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 18/mars/2008
Datum för senaste förnyelsen: 17 januari 2013
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida
http://www.ema.europa.eu/.
61
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 150 mg, hårda kapslar
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Hård kapsel
Kapslar med ljusblå ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel i storlek 0, fyllda med
gulaktiga pellets. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol, underdelen med
”R150”.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack
(TIA); ålder ≥ 75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II); diabetes mellitus; hypertension.
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Den rekommenderade dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen.
Behandlingen bör fortsätta på lång sikt.
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna.
Den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger
dagligen efter behandling med ett parenteralt antikoagulantia under minst 5 dagar. Behandlingslängden
ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av fördelarna med behandlingen jämfört med
risken för blödning (se avsnitt 4.4). Kort behandlingstid (minst 3 månader) bör baseras på övergående
riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid
bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.
Strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE
För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa 220 mg taget som en kapsel
110 mg två gånger dagligen:
62


Patienter 80 år eller äldre
Patienter som samtidigt behandlas med verapamil
För följande grupper bör daglig dos om 300 mg eller 220 mg Pradaxa väljas baserat på en individuell
bedömning av tromboembolisk risk och blödningsrisk:
 Patienter mellan 75-80 år
 Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning
 Patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux
 Andra patienter med ökad blödningsrisk
För DVT/LE är rekommendationen för användning av Pradaxa220 mg taget som en kapsel à 110 mg
två gånger dagligen, baserad på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och har inte
studerats i denna kliniska situation.
Se längre ned i texten och avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2.
Ifall dabigatran inte tolereras bör patienter rådas att omedelbart konsultera behandlande läkare för att
byta till alternativ acceptabel behandling för prevention av förmaksflimmerassocierad stroke och
artärembolism eller för DVT/LE.
Äldre (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter mellan 75-80 år bör behandlas med en daglig dos på 300 mg taget som en kapsel à 150 mg
två gånger dagligen. En dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen kan
övervägas utifrån individuell bedömning av behandlande läkare om risken för tromboembolism är låg
och blödningsrisken är hög (se avsnitt 4.4).
Patienter över 80 års ålder bör behandlas med en daglig dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg
två gånger dagligen eftersom blödningsrisken är förhöjd i denna åldersgrupp.
Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas
med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med
allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör
också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det
behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller
försämras (som hypovolemi, dehydrering eller annan samtidig medicinering) (se avsnitt 4.3, 4.4 och
5.2).
Patienter med förhöjd blödningsrisk (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter med förhöjd blödningsrisk (se avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2) bör övervakas tätt kliniskt (med
uppmärksamhet på tecken på blödning eller anemi). Läkaren beslutar utifrån en individuell
risk/nyttabedömning för patienten om eventuell dosjustering. Ett koagulationstest (se avsnitt 4.4) kan
vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk på grund av för hög
dabigatranexponering. Om en för hög dabigatranexponering identifierats hos en blödningsbenägen
patient, rekommenderas en dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen. Om
kliniskt relevant blödning uppstår bör behandlingen avbrytas.
För patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux bör dosen 220 mg givet som en kapsel à
110 mg två gånger dagligen övervägas på grund av den förhöjda risken för större gastrointestinal
blödning (se avsnitt 4.4).
Bedömning av njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer,DVT, LE):
För alla patienter:
 Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före insättning på
Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL
63

<30 ml/min) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med allvarlig
njurfunktionsnedsättning.
Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under
behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning med
vissa läkemedel).
Ytterligare krav för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter över 75 år:
 Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med
Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro
att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering och vid samtidig
användning av vissa läkemedel).
Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under
utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod (se avsnitt 4.2 Pradaxa 75 mg).
Speciella patientgrupper
Nedsatt njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Vid svår njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min) är behandling med Pradaxa kontraindicerad (se
avsnitt 4.3).
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50≤ 80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är
dosrekommendationen också 300 mg Pradaxa taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. Dock
bör en dosreduktion, till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, övervägas för
patienter med hög blödningsrisk (se avsnitt 4.4 och5.2). Noggrann klinisk övervakning
rekommenderas för patienter med njurfunktionsnedsättning.
Samtidig användning av Pradaxa och svag till måttlig P-glykoprotein (Pgp)-hämmare, det vill säga
amiodaron, kinidin eller verapamil (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av amiodaron eller kinidin (se avsnitt 4.4,
4.5 och 5.2)
Dosering bör reduceras till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen hos patienter
som använder dabigatranetexilat och verapamil samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.5). I dessa fall ska
Pradaxa och verapamil tas vid samma tidpunkt.
Vikt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Med tanke på tillgängliga kliniska och kinetiska data är dosjustering inte nödvändig (se avsnitt 5.2)
men noggrann övervakning av patienter med en kroppsvikt < 50 kg rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Kön (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Med tanke på tillgängliga kliniska och kinetiska data är dosjustering inte nödvändig (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i
huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns för denna undergrupp patienter, varför behandling
med Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion
eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
64
Övergång mellan behandlingar (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia
Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt
antikoagulantium (se avsnitt 4.5).
Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa
Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 02 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för
kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt 4.5).
Från Pradaxa till vitamin K-antagonister (VKA)
Anpassa tid för behandlingsstart av vitamin-K-antagonisten så här:
 CrCL ≥ 50 ml/min, påbörja behandling med VKA 3 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas.
 CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, påbörja VKA 2 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas.
Eftersom Pradaxa kan höja INR, återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad
behandling med Pradaxa. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet.
Från vitamin-K-antagonister (VKA) till Pradaxa
Avbryt behandlingen. Dabigatranetexilat kan ges så snart International Normalized Ratio (INR) är
<2,0.
Elkonvertering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Patienter kan fortsätta använda dabigatranetexilat under elkonvertering.
Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen
prevention av stroke eller embolism hos patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF).
Pediatrisk population (DVT/LE)
Säkerhet och effekt för Pradaxa för barn från födseln till under 18 år har inte fastställts. De data som
för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan ges.
Missad dos (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
En glömd dos dabigatranetexilat kan tas fram till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är
mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle, ska den missade dosen hoppas över.
Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för enstaka missade doser.
Administreringssätt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)
Pradaxa kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta
transport till magen.
Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se
avsnitt 5.2 och 6.6).
65
4.3








4.4
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2)
Pågående kliniskt signifikant blödning
Organskada som anses vara en signifikant risk faktor för större blödning. Detta kan innefatta
pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög
blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller
ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta
esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulärs aneurysm eller större intraspinala eller
intracerebrala vaskulära missbildningar
Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH),
lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala
antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc) såvida det inte specifikt handlar om
övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges doser som krävs
för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5).
Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden
Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se
avsnitt 4.5)
Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt 5.1).
Varningar och försiktighet
Nedsatt leverfunktion
Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i
huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför
Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se avsnitt 5.2).
Risk för blödning
Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning
och vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av
trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med dabigatranetexilat.
Sök efter blödningsställe vid en oförklarad minskning av hemoglobin, hematokrit och/eller blodtryck.
Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb
reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad
blödning (se avsnitt 4.9).
Faktorer såsom nedsatt njurfunktion (CrCL mellan 30-50 ml/min), ålder ≥ 75 år, låg kroppsvikt
< 50 kg eller samtidig medicinering med svag till måttlig p-gp-hämmare (till exempel amiodaron,
kinidin eller verapamil) förknippade med ökade nivåer av dabigatran i plasma (se avsnitt 4.2, 4.5 och
5.2).
Samtidig behandling med tikagrelor ökar exponeringen av dabigatran och kan innebära
farmakodynamisk interaktion, vilket kan ge en ökad risk för blödning (se avsnitt 4.5).
I en studie på prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt
förmaksflimmer (NVAF), var dabigatranetexilat förknippat med högre frekvens av större
gastrointestinal blödning, vilket var statistiskt signifikant för dabigatranetexilat 150 mg två gånger
dagligen. Denna ökade risk sågs hos äldre (≥ 75 år). Risken för gastrointestinal blödning ökade vid
samtidig användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller NSAID (non steroidal
antiinflammatory drugs) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux. Hos dessa
patienter med förmaksflimmer kan en dosering med 220 mg dabigatran givet som en kapsel à 110 mg
två gånger dagligen övervägas, och dosrekommendationerna i avsnitt 4.2 följas. Tillägg av PPI kan
övervägas för att förebygga gastrointestinal blödning.
66
Blödningsrisken kan vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se
avsnitt 4.5).
Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under
hela behandlingsperioden, särskilt vid kombination av riskfaktorer (se avsnitt 5.1).
Tabell 1 summerar faktorer som kan öka blödningsrisken. Se även kontraindikationer i avsnitt 4.3.
Tabell 1: Faktorer som kan öka blödningsrisken.
Farmakodynamiska och kinetiska faktorer
Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran
Farmakodynamiska interaktioner
Sjukdomar/ingrepp med speciell blödningsrisk
 Ålder ≥ 75 år
Betydande:
 Måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
30-50 ml/min)
 Samtidig användning av p-gp-hämmare (vissa Pgp-hämmare är kontraindicerade, se avsnitt 4.3
och 4.5)
Måttligt:
 Låg kroppsvikt (< 50 kg)
 ASA
 NSAID
 Klopidogrel
 SSRI eller SNRI
 Andra läkemedel som kan påverka hemostasen
 Medfödd eller förvärvad koagulationsrubbning
 Trombocytopeni eller funktionella
trombocytdefekter
 Nyligen genomförd biopsi eller större trauma
 Bakteriell endokardit
 Esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux
Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID,
trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt 4.5), vilka signifikant ökar risken för
blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger
blödningsriskerna.
Pradaxa kräver i allmänhet inte rutinmässig mätning av antikoagulationen. Det kan dock vara
värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att undvika överdrivet hög exponering av
dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer. INR-testet är inte tillförlitligt för patienter som använder
Pradaxa, och falskt positiva INR-stegringar har rapporterats. Därför bör INR-test inte utföras. Test av
utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time,
ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men då
dessa tester inte är standardiserade bör resultaten tolkas försiktigt (se avsnitt 5.1).
Tabell 2 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad
blödningsrisk (se avsnitt 5.1).
67
Tabell 2: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad
blödningsrisk.
Test (dalvärde)
Indikation
Strokeprevention vid förmaksflimmer och
DVT/LE
> 200
>3
>2
Bör ej utföras
dTT [ng/ml]
ECT [x-faldigt mot övre gräns för normalvärde]
aPTT [x-faldigt mot övre gräns för normalvärde]
INR
Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se avsnitt 4.3).
Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt 5.2).
Om svåra blödningar förekommer måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas
(se avsnitt 4.9).
Läkemedel som kan öka risken för blödning bör inte ges samtidigt som Pradaxa eller ges med
försiktighet (se avsnitt 4.5).
Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke
Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT,
ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns.
Interaktion med P-gp-inducerare
Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum),
karbamazepin eller fenytoin) förväntas också resultera i minskade plasmakoncentrationer av
dabigatran och bör undvikas (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Kirurgi och ingrepp
Patienter som behandlas med dabigatranetexilat som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en
ökad risk för blödning. Därför kan kirurgiska interventioner kräva att behandlingen med
dabigatranetexilat sätts ut tillfälligt.
Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se
avsnitt 5.2). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt
4.4 och 5.1) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt.
Akut kirurgi eller brådskande procedurer
Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind,
idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs.
Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är
knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter
administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har
uppnåtts.
Subakut kirurgi/procedurer
Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas
upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det
föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska
behovet för proceduren är (för elkonvertering se avsnitt 4.2).
68
Elektiv kirurgi
Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg
att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större
operationer där fullständig hemostas kan behövas. Dabigatranclearance kan ta längre tid hos patienter
med nedsatt njurfunktion. Detta bör övervägas före alla procedurer.
Tabell 3 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.
Tabell 3: Riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.
Njurfunktion
(CrCL, ml/min)
≥ 80
≥50- < 80
≥ 30-< 50
Uppskattad
halveringstid
(timmar)
~ 13
~ 15
~ 18
Dabigatranavbrott inför elektiv kirurgi
Hög blödningsrisk eller
omfattande kirurgi
2 dagar före
2-3 dagar före
4 dagar före
Normal risk
24 timmar före
1-2 dagar före
2-3 dagar före (> 48 timmar)
Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion
Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion.
Risken för spinal eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt
vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar
förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat ges. Täta observationer av neurologisk funktion och
symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter.
Postoperativ fas
Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller
ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas
har uppnåtts.
Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet
patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet
(se avsnitt 4.4 och 5.1).
Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för
tromboemboliska händelser
Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet vid användning på denna patientgrupp
varför de ska behandlas med försiktighet.
Hjärtinfarkt (strokeprevention vid förmaksflimmer)
I fas III-studien RE-LY var den totala förekomsten av hjärtinfarkt 0,82 % per år för dabigatranetexilat
110 mg två gånger dagligen, 0,81 % per år för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen
respektive 0,64 % per år för warfarin, en ökning av relativ risk för dabigatran på 29 % och 27 %
jämfört med warfarin. Den största absoluta risken för hjärtinfarkt sågs i följande undergrupper med
jämförbar relativ risk, oberoende av terapi: patienter med tidigare hjärtinfarkt, patienter ≥ 65 år med
antingen diabetes eller hjärtkärlsjukdom, patienter med ejektionsfraktion vänster kammare < 40 %,
patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.1). Dessutom sågs en högre risk för
hjärtinfarkt hos patienter som samtidigt behandlades med ASA plus klopidogrel eller enbart
klopidogrel.
69
Hjärtinfarkt (DVT/LE)
I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som
fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var
statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).
I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt
0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo.
Patienter med aktiv cancer (DVT/LE)
Säkerhet och effekt har inte fastställts för DVT/LE patienter med aktiv cancer.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel
Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av
Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH),
lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska
läkemedel och vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt 4.3)
och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tiklopidin,
prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt 4.4).
Från de begränsade data som samlades in i fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer
observerades att samtidig användning av andra orala eller parenterala antikoagulantia ökar risken för
större blödning både för dabigatranetexilat och warfarin med ungefär 2,5 gånger, i huvudsak i
samband med byte från ett antikoagulantium till ett annat (se avsnitt 4.3).
UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se
avsnitt 4.3).
Utifrån insamlade data från fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer (se avsnitt 5.1)
observerades att samtidig användning av trombocytaggregationshämmande läkemedel, ASA eller
klopidogrel ungefär fördubblade blödningsfrekvensen för både dabigatranetexilat och warfarin (se
avsnitt 4.4).
Klopidogrel: I en fas-I-studie på unga frivilliga män resulterade samtidig administrering av
dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid
jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran samt
koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på blodplättsaggregering (som
effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrat när kombinationsbehandling jämfördes med
respektive monoterapi. Med en initialdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och
Cmax, ss för dabigatran med omkring 30-40% (se avsnitt 4.4) (se även stycket om ASA nedan).
ASA: Effekt på blödningsrisk vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA studerades
hos patienter med förmaksflimmer i en fas-II-studie där samtidig användning av ASA randomiserades.
Baserat på logistisk regressionsanalys, innebar samtidig användning av ASA och 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen en potentiell risk för blödning från 12 % till 18 % med 81 mg
ASA respektive 24 % med 325 mg ASA (se avsnitt 4.4).
NSAID: NSAID givet som tillfällig analgesi i anslutning till operation har inte förknippats med någon
ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. I RE-LY-studien sågs kronisk användning av
NSAID öka risken för blödning med ungefär 50 % för både dabigatranetexilat och warfarin. På grund
av den ökade blödningsrisken rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning, i
synnerhet för NSAID med halveringstider >12 timmar (se avsnitt 4.4).
70
LMWH: Användning av LMWH såsom enoxaparin samtidigt med dabigatran har inte undersökts
specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång
dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre vid 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter
administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-Fxa/FIIA-aktivitet
observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört
med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses vara på grund av en carry-overeffekt vid
enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade
antikoagulationstest ändrades inte signifikant efter förbehandlingen med enoxaparin.
Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran
Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt
in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner
med dabigatran.
Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna
P-gp-hämmare
Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare
(som amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin eller tikagrelor) förväntas
öka plasmakoncentrationer av dabigatran.
Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges
tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. Ett koagulationstest kan vara
av värde för att identifiera patienter som har ökad blödningsrisk till följd av en högre
dabigatranexponering (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).
Följande starka P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemisk användning av ketokonazol,
ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.3). Samtidig användning med takrolimus
rekommenderas ej. Andra svaga till måttliga P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, posakonazol,
kinidin, verapamil eller tikagrelor) bör användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ketokonazol: ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax-värden med 138 % respektive
135 %, efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering med ketokonazol 400 mg en gång
dagligen, ökade värdena med 153 % respektive 149 %. Tid till maximal plasmakoncentration, terminal
halveringstid och MRT (mean residence time) påverkades inte av ketokonazol (se avsnitt 4.4). Samtidig
systemisk behandling med ketokonazol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0-∞ och Cmax-värden för
dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger (+136% och 125 %) efter upprepade doser av dronedaron
400 mg två gånger dagligen och med 2,1 respektive 1,9 gånger (+114% och 87 %) efter en enstaka dos på
400 mg. Den terminala halveringstiden och renalt clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron.
När enstaka och upprepade doser av dronedaron gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat ökade AUC0-∞ för
dabigatran med 1,3 respektive 1,6 gånger. Samtidig användning med dronedaron är kontraindicerad.
Amiodaron: När Pradaxa gavs samtidigt som en engångsdos av 600 mg amiodaron, var
absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett
oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med 60 % resp. 50 %. Mekanismen för interaktionen
har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för
läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se avsnitt 4.2 och 4.4). Noggrann
klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med amiodaron, framför allt
om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Kinidin: Kinidin gavs i 200-mg-doser varannan timme upp till en totaldos på 1000 mg.
Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller
71
utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 53 % respektive 56 % med
samtidig kinidindosering (se avsnitt 4.2 och 4.4). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när
dabigatranetexilat kombineras med kinidin, framför allt om blödning förekommer hos patienter med
mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) gavs samtidigt som oralt verapamil, ökade Cmax och AUC
för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och
formuleringen av verapamil (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med
omedelbar frisättning givet en timme före administrering av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med
cirka 180 % och AUC med cirka 150 %). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning
med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 90 % och AUC med cirka 70 %) eller vid
administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60 % och AUC med cirka 50 %).
För patienter som får dabigatranetexilat och verapamil samtidigt bör Pradaxadosen reduceras till
220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk
övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil, särskilt vid tecken på
blödning, i synnerhet hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.
Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av
Cmax med cirka 10 % och AUC med cirka 20 %). Detta förklaras av att dabigatran absorberas
fullständigt inom 2 timmar (se avsnitt 4.4).
Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med
dabigatranetexilat till friska frivilliga, sågs en ökning av AUC med cirka 19 % och Cmax med cirka
15 % vilket ur klinisk synpunkt inte innebar någon säkerhetsrisk. Dock kan en klinisk relevant
interaktion inte uteslutas hos patienter som får dabigatran i kombination med klaritromycin. På grund
av detta ska patienter med samtidig behandling med dabigatranetexilat och klaritromycin noggrant
övervakas kliniskt beträffande tecken på blödning särskilt hos patienter med mild till måttlig nedsatt
njurfunktionsnedsättning.
Tikagrelor: När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på
180 mg tikagrelor, ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73-faldigt respektive 1,95-faldigt (+73 %
respektive 95 %). Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade
exponeringen av dabigatran 1,56-faldig respektive 1,46-faldig (+56 % respektive 4 6%) för Cmax och
AUC.
Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid
steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49-faldigt respektive 1,65-faldigt (+49% och
65%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor
gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och
Cmax,ss för dabigatran till 1,27-faldig respektive 1,23-faldig (+27% och 23%) i jämförelse med
dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart
med en laddningsdos tikagrelor.
Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg
dabigatranetexilat ökade det justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26-faldigt respektive 1,29faldigt i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt.
Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt men in vitro-resultat tyder på att likartad
effekt som med ketokonazol kan förväntas:
Itrakonazol och ciklosporin, vilka är kontraindicerade (se avsnitt 4.3).
Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P-gp som det som visats för
itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus.
Dock finns begränsade kliniska data för en annat P-gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning
72
av P-gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P-gp. Baserat på
dessa data rekommenderas inte samtidig behandling med takrolimus.
Posakonazol hämmar också P-gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas
när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol.
Inducerare av P-gp
Samtidig användning av en P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum),
karbamazepin eller fenytoin) förväntas resultera i minskade dabigatrankoncentrationer och bör
undvikas (se avsnitt 4.4. och 5.2).
Rifampicin: Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju
dagar, minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5%
respektive 67 %. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen
var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen
ytterligare ökning av biotillgängligheten.
Andra läkemedel som påverkar P-gp
Proteashämmare, såsom ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare, påverkar P-gp
(antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför
samtidig användning inte rekommenderas.
P-gp-substrat
Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner
observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i
dabigatranexponeringen.
Samtidig behandling med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva
serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI)
SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien.
pH i magsäcken:
Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC
för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare
(PPI) gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier, men samtidig PPI-användning verkade inte
minska Pradaxas effekt.
Ranitidin: Tillförsel av ranitidin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter
på absorptionsgraden för dabigatran.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Fertila kvinnor/Graviditetsprevention för män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat.
Graviditet
Data från behandling med dabigatranetexilat hos gravida kvinnor är begränsade.
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.
Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt.
73
Amning
Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas.
Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.
Fertilitet
Inga uppgifter finns tillgängliga.
I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en
ökning av pre-implantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört
med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades
inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med
patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal
variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av
den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre
plasmakoncentration än den som observerats hos patient).
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I den pivotala studien som utvärderade prevention av stroke och artärembolism hos patienter med
förmaksflimmer behandlades totalt 12 042 patienter med dabigatranetexilat. Av dessa behandlades
6 059 med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen och 5 983 fick dosen 110 mg två gånger
dagligen.
I de 2 DVT/LE studierna med aktiv kontroll, RE-COVER och RE-COVER II, inkluderades totalt
2 553 patienter i säkerhetsanalysen av dabigatranetexilat. Samtliga patienter fick 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen. Biverkningarna för båda behandlingarna, dabigatranetexilat
eller warfarin, räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling
med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla
biverkningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla biverkningar som inträffade under
warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den period där warfarinbehandling
och parenteral behandling överlappade.
Totalt behandlades 2 114 patienter i den DVT/LE-förebyggande studien med aktiv kontroll, REMEDY, och den placebo-kontrollerade VTE-förebyggande studien RE-SONATE. Samtliga patienter
fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen.
Totalt upplevdes biverkningar av omkring 22 % av patienterna som fick preventiv behandling av
stroke och artärembolism vid förmaksflimmer (långtidsbehandling i upp till tre år), 14 % av
patienterna som behandlades för DVT/LE och 15 % av patienterna som behandlades förebyggande
mot DVT/LE.
De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar som totalt förekom hos 16,6 % hos
patienterna med förmaksflimmer som fick förebyggande långtidsbehandling mot stroke och
artärembolism och hos 14,4 % av patienterna som behandlades för DVT/LE. Vidare förekom blödning
hos 19,4% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande studien, RE-MEDY, och hos 10,5% av
patienterna i den DVT/LE- förebyggande studien RE-SONATE.
Eftersom patientpopulationerna för de tre olika indikationerna inte är jämförbara och
blödningshändelser drabbar olika organsystem, följer en summerande beskrivning i tabell 5, 6, 7 och 8
nedan av större blödning och blödning fördelat per indikation.
74
Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var låg i kliniska prövningar, och kan
oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig.
Tabell över biverkningar
Tabell 4 visar biverkningar som identifierats från studien av prevention av stroke och artärembolism
hos patienter med hjärtflimmer och studierna av DVT/LE-behandling och DVT/LE-förebyggande
behandling. De listas under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande
konvention: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, <1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, <1/100);
sällsynt (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas
från tillgängliga data).
Tabell 4: Biverkningar
Organklass
Blodet och lymfsystemet
Anemi
Minskat hemoglobin
Trombocytopeni
Minskat hematokrit
Immunsystemet
Överkänslighet
Utslag
Pruritus
Anafylaktisk reaktion
Angioödem
Urtikaria
Bronkialspasm
Centrala och perifera nervsystemet
Intrakraniell blödning
Blodkärl
Hematom
Blödning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Näsblödning
Hemoptys
Magtarmkanalen
Gastrointestinal blödning
Buksmärta
Diarré
Dyspepsi
Illamående
Rektalblödning
Hemorrojdblödning
Magsår inklusive sår i esofagus
Gastroesofagit
Gastroesofageal refluxsjukdom
Kräkning
Sväljsvårigheter
Lever och gallvägar
Avvikande leverfunktioner/
leverfunktionstest
Prevention av stroke och
artärembolism hos patienter
med förmaksflimmer
DVT/LE-behandling
och förebyggande av
DVT/LE
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Ingen känd frekvens
Sällsynta
Ingen känd frekvens
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Ingen känd frekvens
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Sällsynta
Ingen känd frekvens
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Mindre vanliga
Mindre vanliga
75
Förhöjt ALAT
Mindre vanliga
Förhöjt ASAT
Mindre vanliga
Förhöjda leverenzymer
Sällsynta
Hyperbilirubinemi
Sällsynta
Hud och subkutan vävnad
Hudblödning
Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Hemartros
Sällsynta
Njurar och urinvägar
Urogenital blödning, inklusive hematuri
Vanliga
Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället
Blödning vid injektionsstället
Sällsynta
Blödning vid kateter
Sällsynta
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Traumatisk blödning
Sällsynta
Blödning vid incisionsställe
Sällsynta
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Mindre vanliga
Ingen känd frekvens
Vanliga
Mindre vanliga
Vanliga
Sällsynta
Sällsynta
Mindre vanliga
Sällsynta
Blödning
Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF) med en eller flera riskfaktorer
Tabell 5 visar blödningshändelser fördelat på större blödning och blödning i de pivotala studierna som
utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med
förmaksflimmer.
Tabell 5: Blödningshändelser i studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och
artärembolism hos patienter med förmaksflimmer.
Antal randomiserade patienter
Större blödning
Intrakraniell blödning
Gastrointestinal blödning
Fatal blödning
Mindre blödning
Blödning av något slag
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen
6 015
347 (2,92 %)
27 (0,23 %)
134 (1,13 %)
26 (0,22 %)
1 566 (13,16 %)
1 759 (14,78 %)
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
6 076
409 (3,40 %)
39 (0,32 %)
192 (1,60 %)
30 (0,25 %)
1 787 (14,85%)
1 997 (16,60 %)
Warfarin
6 022
426 (3,61 %)
91 (0,77 %)
128 (1,09 %)
42 (0,36 %)
1 931 (16,37%)
2 169 (18,39 %)
Större blödning definierades till att uppfylla ett eller fler av följande kriterier:
Blödning associerat med en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller som medför ett
transfusionsbehov på minst 2 enheter blod eller packade celler.
Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal eller
intramuskulär med kompartmentsyndrom, retroperitoneal blödning, intraartikulär blödning eller
perikardiell blödning.
Större blödningar klassificerades som livshotande om de uppfyllde ett eller flera av följande kriterier:
Fatal blödning; symtomatisk intrakraniell blödning; minskning av hemoglobin på minst 50 g/l;
transfusion av minst 4 enheter blod eller packade celler; blödning associerat med ett blodtryck som
krävt intravenös användning av inotropt läkemedel; blödning som krävt kirurgisk intervention.
Försökspersoner randomiserade till dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen eller 150 mg två
gånger dagligen hade signifikant lägre risk för livshotande blödning och intrakraniell blödning jämfört
med warfarin [p <0,05]. Båda dosstyrkor dabigatranetexilat gav en statistiskt signifikant lägre total
blödningsfrekvens. Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 110 mg två gånger
76
dagligen hade en signifikant lägre risk för större blödning jämfört med warfarin (riskkvot 0,81
[p=0,0027]). Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen
hade signifikant högre risk för större gastrointestinal blödning jämfört med warfarin (riskkvot 1,48
[p=0,0005]. Denna effekt sågs framför allt hos patienter ≥ 75 år.
Den kliniska nyttan av dabigatran i avseendet prevention av stroke och artärembolism samt minskad
risk för intrakraniell blödning jämfört med warfarin står fast för individuella undergrupper, till
exempel njurfunktionsnedsättning, ålder, samtidig användning av trombocytaggregationshämmare
eller p-gp-hämmare. Även om vissa patientundergrupper får ökad risk för allvarlig blödning på grund
av behandling med antikoagulantia, så är den överskjutande blödningsrisken med dabigatran orsakad
av gastrointestinal blödning vilket vanligtvis uppstår inom de första 3-6 månadernas
dabigatranetexilatbehandling.
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna
Tabell 6 visar blödningshändelser i de poolade pivotala studierna RE-COVER och RE-COVER II som
utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). I de poolade studierna var
de primära säkerhetsvariablerna större blödningar, större eller kliniskt relevant blödning samt blödning
signifikant lägre än för warfarin vid en nominell alfa-nivå på 5 %.
Tabell 6: Blödningshändelser i studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling
av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).
Patienter inkluderade i
säkerhetsanalys
Större blödningar
Intrakraniell
Blödning
Större gastrointestinal
blödning
Livshotande blödning
Större blödningar/kliniskt
relevanta blödningar
Blödning av något slag
Gastrointestinal
blödning av något slag
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Warfarin
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95 %
KI)
2 456
2 462
24 (1,0 %)
2 (0,1 %)
40 (1,6 %)
4 (0,2 %)
0,60 (0,36, 0,99)
0,50 (0,09, 2,74)
10 (0,4 %)
12 (0,5 %)
0,83 (0,36, 1,93)
4 (0,2 %)
109 (4,4 %)
6 (0,2 %)
189 (7,7 %)
0,66 (0,19, 2,36)
0,56 (0,45, 0,71)
354 (14,4 %)
70 (2,9 %)
503 (20,4 %)
55 (2,2 %)
0,67 (0,59, 0,77)
1,27 (0,90, 1,82)
Blödningshändelserna för båda behandlingarna räknades från första intag av dabigatranetexilat eller
warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala
behandlingsperioden). Detta inkluderar alla blödningar som inträffade under dabigatranbehandling.
Alla blödningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under
den överlappande perioden mellan warfarin- och parenteral behandling.
Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis
and Haemostasis. En blödning kategoriserades som större om den uppfyllde åtminstone ett av följande
kriterier:


Fatal blödning
Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ såsom intrakraniell, intraspinal
intraokulär, retroperitoneal, intraartikulär, perikardiell eller intramuskulär med
kompartmentsyndrom. För att blödningen i ett kritiskt område eller organ skulle klassas som
en större blödning krävdes att den förknippades av kliniska symtom.
77

Blödning som orsakade en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller mer, eller som
medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter helblod eller röda blodkroppar.
Tabell 7 visar blödningar i den pivotala RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup
ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Vissa blödningshändelser (större blödningar/kliniskt
relevanta blödningar) var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått
dabigatranetexilat i jämförelse med de som fått warfarin.
Tabell 7: Blödningshändelser i RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos
(DVT) och lungemboli (LE).
Behandlade patienter
Större blödningar
Intrakraniell blödning
Större
gastrointestinal
blödning
Livshotande blödning
Större blödningar/kliniskt
relevanta blödningar
Blödning av något slag
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Warfarin
Riskkvot i
jämförelse med
warfarin (95 % KI)
1 430
13 (0,9 %)
2 (0,1 %)
4 (0,3%)
1 426
25 (1,8 %)
4 (0,3 %)
8 (0,5%)
0,54 (0,25, 1,16)
Kan ej beräknas*
Kan ej beräknas*
1 (0,1 %)
80 (5,6 %)
3 (0,2 %))
145 (10,2 %)
Kan ej beräknas*
0,55 ( 0,41, 0,72)
278 (19,4 %)
373 (26,2 %)
0,71 (0,61, 0,83)
Gastrointestinal
45 (3,1%)
32 (2,2%)
1,39 (0,87, 2,20)
blödning av något slag
* Riskkvot kan inte uppskattas då händelse inte förekom i antingen kohort eller behandling
Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis
and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II.
Tabell 8 visar blödningshändelser i den pivotala studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande
av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Frekvensen av kombinationen större
blödningar/kliniskt relevanta blödningar samt frekvensen av blödning av något slag var signifikant
lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått placebo i jämförelse med de som fått
dabigatranetexilat.
Tabell 8: Blödningshändelser i RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos
(DVT) och lungemboli (LE).
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Placebo
684
(0,3 %)
659
0
Intrakraniell blödning
0
0
Större
gastrointestinal
blödning
Livshotande blödning
2 (0,3%)
0
0
0
Behandlade patienter
Större blödningar
78
Riskkvot i
jämförelse med
placebo (95 % KI)
Kan ej
beräknas *
Kan ej
beräknas *
Kan ej
beräknas *
Kan ej
beräknas *
Större blödningar/kliniskt
36 (5,3 %)
13 (2,0 %)
2,69 (1,43,
relevanta blödningar
5,07)
Blödning av något slag
72 (10,5 %)
40 (6,1 %)
1,77 (1,20, 2,61)
Gastrointestinal
5 (0,7%)
2 (0,3%)
2,38 (0,46, 12,27)
blödning av något
slag
* Riskkvot kan inte uppskattas då ingen händelse förekom i någon av behandlingarna.
Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis
and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II.
Hjärtinfarkt
Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer med
en eller flera riskfaktorer
Årlig incidens av hjärtinfarkt med dabigatranetexilat jämfört med warfarin ökade i RE-LY-studien från
0,64 % (warfarin) till 0,82 % (dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen) / 0,81 % (dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen) jämfört med warfarin (se avsnitt 5.1).
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande
DVT och LE hos vuxna
I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som
fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RECOVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var
statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).
I RE-SONATE-studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt
0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo (se avsnitt
4.4).
Pediatrisk population (DVT/LE)
I den kliniska studien 1160.88 fick totalt 9 ungdomar (ålder 12 till < 18 år) med diagnosen primär VTE
en initial dos dabigatranetexilat motsvarande 1,71 (± 10 %) mg/kg kroppsvikt. Baserat på
dabigatrankoncentrationen, som bestämdes med testet för beräknad utspädd trombintid och klinisk
bedömning, justerades dosen till måldosen 2,14 (± 10%) mg/kg kroppsvikt dabigatranetexilat. Under
behandling upplevde 2 (22,1 %) patienter milda biverkningar (gastroesofageal reflux/buksmärta;
obehag i buken) och 1 (11.1 %) patient fick en icke relaterad allvarlig biverkan (återkommande VTE i
benet) under perioden efter behandlingen > 3 dagar efter avslutad dabigatranetexilatbehandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.
4.9
Överdosering
Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning.
Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se
avsnitt 4.4 och 5.1). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det
möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt 5.1) även om
ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys.
Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Om
blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen
79
undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla
adekvat diures. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande
behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning.
Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt
reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas
farmakodynamiska effekt (se avsnitt 4.4).
Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns
vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera
dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller
möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli
otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa
tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då
långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges
enligt läkarens bedömning.
Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig.
Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns
dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt 5.2).
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: direkt trombinhämmare, ATC-kod: B01AE07
Verkningsmekanism
Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel
absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys
i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för
den huvudsakliga aktiviteten i plasma.
Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i
koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras.
Dabigatran hämmar även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad
trombocytaggregation.
Farmakodynamisk effekt
Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av
dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika
trombosmodeller på djur.
Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av
antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT.
Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av
plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av
dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under
kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas.
ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare.
80
aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig
antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och
är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga
plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktigtyder ett högt
aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten..
Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan
erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e
percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde
kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt 4.4, tabell 2).
Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state mätt omkring 2
timmar efter 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var 175 ng/ml med en spridning från 117275 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt
mot slutet av doseringsintervallet på morgonen (det vill säga 12 timmar efter en kvällsdos på 150 mg)
var i genomsnitt 91,0 ng/ml, med spridning från 61,0 till 143 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen).
För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlades med 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen för prevention av stroke och artärembolism
 var plasmakoncentrationer av dabigatran uppmätt vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste
dos) omkring 200 ng/ml för den 90:e percentilen
 motsvarade en ECT-förlängning på 103 sekunder vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste
dos) ungefär en trefaldig höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen
 motsvarade en aPTT-kvot större än tvåfaldig övre gräns för normalvärde (aPTT-förlängning
på omkring 80 sekunder) vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) observationer vid 90:e
percentilen.
Hos patienter som behandlades mot DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen,
var det geometriska medeldalvärdet för plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt inom
10−16 timmar efter dosering, vid slutet av doseringsintervallet (dvs 12 timmar efter 150 mg dabigatran
dosen på kvällen) 59,7 ng/ml med spridning mellan 38,6 – 94,5 ng/ml (25:e-75:e percentilen). För
behandling av DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen,
 var plasmakoncentrationen av dabigatran uppmätt vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste
dos) omkring 146 ng/ml för den 90:e percentilen
 motsvarade en ECT-förlängning på 74 sekunder vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos)
ungefär 2,3 gångers höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen,
 aPTT var vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) 62 sekunder vid den 90:e percentilen
vilket motsvarar 1,8 gånger jämfört med utgångsvärdet.
Hos patienter som behandlades för förebyggande av återkommande DVT och LE med 150 mg
dabigatranetexilat två gånger dagligen finns inga farmakokinetiska data tillgängliga.
Klinisk effekt och säkerhet (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer
(NVAF) med en eller flera riskfaktorer
Klinisk evidens för dabigatrans effekt härrör från RE-LY studien (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapy), som var en multicenter, multinationell, randomiserad parallellgruppstudie
med två blindade doseringar av dabigatranetexilat (110 mg och 150 mg två gånger dagligen) jämfört
med öppen warfarinanvändning hos förmaksflimmerpatienter med måttlig till hög risk för stroke och
artärembolism. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var ickeunderlägsen warfarin på att minska förekomsten av det sammansatta effektmåttet stroke och
artärembolism. Statistisk överlägsenhet analyserades också.
I RE-LY-studien randomiserades totalt 18 113 patienter med en medelålder på 71,5 år och
genomsnittlig CHADS2-poäng 2,1 till dabigatranetexilat. Patientpopulationen var till 64 % män; 70 %
81
var kaukasier och 16 % asiater. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga
tiden inom terapeutiskt intervall (TTR)(INR 2-3) 64,4% (median TTR 67 %)
RE-LY-studien visade att dabigatranetexilat vid dosen 110 mg två gånger dagligen var ickeunderlägsen warfarin på prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer
och gav en minskad risk för intrakraniell blödning, total blödning och större blödning. Dosen 150 mg
två gånger dagligen reducerade risk för ischemisk och hemorragisk stroke, vaskulär död, intrakraniell
blödning och total blödning signifikant jämfört med warfarin. Frekvensen större blödning med denna
dos var jämförbar med warfarins. Frekvensen för hjärtinfarkt var något ökad med dabigatranetexilat
110 mg eller 150 mg två gånger dagligen jämfört med warfarin (riskkvot 1,29; p=0,0929 respektive
1,27; p=0,1240). Med förbättrad INR-monitorering sågs en minskning av Pradaxas fördelar jämfört
med warfarin.
Tabellerna 9-11 visar i detalj huvudresultaten i den övergripande populationen:
Tabell 9: Analys av första stroke eller artärembolism (primära effektmått) under RE-LY-studietiden.
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen
6 015
Antal randomiserade
patienter
Stroke och/eller
artärembolism
Incidenser (%)
183 (1,54)
Riskkvot i jämförelse
0,89 (0,73; 1,09)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde för
p=0,2721
överlägsenhet
% refererar till årlig händelsefrekvens
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
6 076
Warfarin
135 (1,12)
0,65 (0.52; 0,81)
203 (1,72)
6 022
p=0,0001
Tabell 10: Analys av första händelse av ischemisk eller hemorragisk stroke under RE-LY-studietiden.
Antal randomiserade
patienter
Stroke
Incidenser (%)
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
Artärembolism
Incidenser (%)
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
Ischemisk stroke
Incidenter (%)
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg
två gånger dagligen
två gånger dagligen
6 015
6 076
171 (1,44)
0,91 (0,74, 1,12)
123 (1,02)
0,64 (0,51, 0,81)
0,3553
0,0001
15 (0,13)
0,71 (0,37, 1,38)
13 (0,11)
0,61 (0,30, 1,21)
0,3099
0,1582
152 (1,28)
1,13 (089, 1,42)
104 (0,86)
0,76 (0,59, 0,98)
0,3138
0,0351
82
Warfarin
6 022
187 (1,59)
21 (0,18)
134 (1,14)
Hemorragisk stroke
Incidenser (%)
14 (0,12)
Riskkvot i jämförelse
0,31 (0,17, 0,56)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
0,0001
% refererar till årlig händelsefrekvens
12 (0,10)
0,26 (0,14, 0,49)
45 (0,38)
<0,0001
Tabell 11: Analys av mortalitet oavsett orsak samt kardiovaskulär överlevnad under RE-LYstudietiden.
Dabigatranetexilat 110 mg Dabigatranetexilat 150 mg
två gånger dagligen
två gånger dagligen
6 015
6 076
Antal randomiserade
patienter
Mortalitet oavsett orsak
Incidenser (%)
446 (3,75)
Riskkvot i jämförelse
0,91 (0,80, 1,03)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
0,1308
Vaskulär mortalitet
Incidenser (%)
289 (2,43)
Riskkvot i jämförelse
0,90 (0,77, 1,06)
med warfarin (95 %
KI)
p-värde
0,2081
% refererar till årlig händelsefrekvens
438 (3,64)
0,88 (0,77, 1,00)
Warfarin
6 022
487 (4,13)
0,0517
274 (2,28)
0,85 (0,72, 0,99)
317 (2,69)
0,0430
Tabell 12-13 visar resultat av effekt- och säkerhetsmått i relevanta undergrupper:
För de primära effektmåtten stroke och artärembolism identifierades inga undergrupper (det vill säga
vikt, kön, njurfunktion, etnicitet etc.) med en avvikande riskkvot jämfört med warfarin.
Tabell 12: Riskkvot och 95 % konfidensintervall för stroke/artärembolism fördelat på undergrupper
Effektmått
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Ålder (år)
< 65
65 ≤ och < 75
≥ 75
≥ 80
Kreatininclearance (ml/min)
30 ≤ och < 50
50≤ och < 80
≥ 80
1,10 (0,64, 1,87)
0,86 (0,62, 1,19)
0,88 (0,66, 1,17)
0,68 (0,44, 1,05)
0,51 (0,26, 0,98)
0,67 (0,47, 0,95)
0,68 (0,50, 0,92)
0,67 (0,44, 1,02)
0,89 (0,61, 1,31)
0,91 (0,68, 1,20)
0,81 (0,51, 1,28)
0,48 (0,31, 0,76)
0,65 (0,47, 0,88)
0,69 (0,43, 1,12)
För det primära säkerhetsmåttet större blödning fanns en interaktion mellan behandlingseffekt och
ålder. Den relativa blödningsrisken för dabigatran i jämförelse med warfarin ökade med åldern. Den
relativa risken var högst för patienter ≥75 år. Samtidig användning av
trombocytaggregationshämmarna ASA eller klopidogrel ungefär fördubblar frekvens av större
blödningshändelse för både dabigatranetexilat och warfarin. Det fanns ingen signifikant påverkan på
behandlingseffekt för undergrupperna njurfunktion och CHADS2-poäng.
83
Tabell 13: Riskkvot och 95 % KI för större blödning fördelat på undergrupper
Effektmått
Dabigatranetexilat
110 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen mot warfarin
Ålder (år)
< 65
65 ≤ och < 75
≥ 75
≥ 80
Kreatininclearance (ml/min)
30 ≤ och < 50
50≤ och < 80
≥ 80
Användning av ASA
Användning av klopidogrel
0,32 (0,18, 0,57)
0,71 (0,56, 0,89)
1,01 (0,83, 1,23)
1,14 (0,86, 1,51)
0,35 (0,20, 0,61)
0,82 (0,66, 1,03)
1,19 (0,99, 1,43)
1,35 (1,03, 1,76)
1,02 (0,79, 1,32)
0,75 (0,61, 0,92)
0,59 (0,43, 0,82)
0,84 (0,69, 1,03)
0,89 (0,55, 1,45)
0,94 (0,72, 1,22)
0,90 (0,74, 1,09)
0,87 (0,65, 1,17)
0,97 (0,79, 1,18)
0,92 (0,57, 1,48)
RELY-ABLE (en multicenter, långtids- och förlängningsstudie med dabigatranbehandling hos
patienter med förmaksflimmer som slutförde RE-LY studien)
Förlängningen av RE-LY studien (RELY-ABLE) gav ytterligare säkerhetsinformation för en kohort av
patienter som fortsatte med samma dosering av dabigatranetexilat som i RE-LY studien. Patienter var
lämpliga för RELY-ABLE studien om de inte avbrutit behandlingen med studieläkemedlet permanent
vid det sista besöket i RE-LY studien. De inkluderade patienterna fortsatte att få samma
dubbelblindade dos av dabigatranetexilat som de randomiserats till i RE-LY, i upp till 43 månaders
uppföljning efter RE-LY (totalt medelvärde för uppföljning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år). 5 897
patienter inkluderades, vilket motsvarar 49 % av patienterna som ursprungligen hade randomiserats till
att få dabigatranetexilat i RE-LY studien och 86 % av alla valbara patienterna till RELY-ABLE
studien.
Under de ytterligare 2,5 åren av behandling i RELY-ABLE, med en maximal exponering i 6 år (total
exponering i RE-LY + RELY-ABLE), bekräftades den långsiktiga säkerhetsprofilen för de båda
testade doserna av dabigatranetexilat, 110 mg och 150 mg två gånger dagligen. Inga nya säkerhetsfynd
observerades.
Frekvensen av händelser, inklusive större blödning och andra blödningshändelser, var
överensstämmande med de som sågs i RE-LY.
Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att begära in resultat av studier
med Pradaxa i alla undergrupper av den pediatriska populationen för prevention av tromboemboliska
händelser för den godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Etniskt ursprung (strokeprevention vid förmaksflimmer)
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska,
japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och
farmakodynamik.
Klinisk effekt och säkerhet (DVT/LE behandling)
Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (DVT/LE behandling)
Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbel-blinda, upprepade
parallellgruppstudier: RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat
150 mg två gånger dagligen mot warfarin (mål-INR 2,0-3,0) hos patienter med akut DVT och/eller LE.
Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (noninferior) warfarin för att minska förekomsten av av det primära effektmåttet som var en kombination
84
av återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa
behandlingstiden.
I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107
behandlades.
Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För
patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,03,0) 60,6 %.
Studierna visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var ickeunderlägsen (non-inferior) warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6
för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot).
Tabell 14:
Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT
och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för de poolade studierna RE-COVER och
RE-COVER II
Behandlade patienter
Återkommande
symtomatisk VTE och
VTE-relaterade dödsfall
Riskkvot i jämförelse
med warfarin (95%
konfidensintervall)
Sekundära effektmått
Återkommande VTE
och dödsfall oberoende
av orsak
95 % konfidensintervall
Symtomatisk DVT
95 % konfidensintervall
Symtomatisk LE
95 % konfidensintervall
VTE-relaterade dödsfall
95 % konfidensintervall
Dödsfall oberoende av
orsak
95 % konfidensintervall
Dabigatranetexilat 150 mg två
gånger dagligen
2 553
68 (2,7 %)
Warfarin
2 554
62 (2,4 %)
1,09
(0,77, 1,54)
109 (4,3 %)
104 (4,1 %)
3,52, 5,13
45 (1,8 %)
1,29, 2,35
27 (1,1 %)
0,70, 1,54
4 (0,2 %)
0,04, 0,40
3,34, 4,91
39 (1,5 %)
1,09, 2,08
26 (1,0 %)
0,67, 1,49
3 (0,1 %)
0,02, 0,34
51 (2,0 %)
52 (2,0 %)
1,49, 2,62
1,52, 2,66
Etniskt ursprung (DVT/LE behandling)
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner,
latinamerikaner, japaner eller kineser.
Pediatrisk population (DVT/LE behandling)
Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa
för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk
användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatranetexilat givet två gånger dagligen under tre
dagar i rad (totalt 6 doser) vid slutet av standard antikoagulationsbehandling utvärderades i en öppen
85
säkerhets- och toleransstudie med 9 stabila ungdomar (12 till < 18 år). Alla patienter fick en initial oral
dos av dabigatranetexilat 1,71 (± 10%) mg/kg (80 % av vuxendosen, 150 mg/70 kg justerad för
patientens vikt). Baserat på dabigatrankoncentrationen och klinisk bedömning modifierades sedan
dosen till måldosen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatranetexilat (100 % av vuxendosen, justerad för
patientens vikt). I detta begränsade antal ungdomar tolererades dabigatranetexilatkapslarna
uppenbarligen, med endast tre fall av mild och övergående gastrointestinal biverkan rapporterat av två
patienter. I överenstämmelse med den relativt låga exponeringen var koagulationen efter 72 timmar
(uppskattad dalnivå för dabigatran vid eller nära steady state) endast något förlängd med ökningar
motsvarande 1,60 gånger för aPTT vid maximum, 1,86 gånger för ECT respektive 1,36 gånger för
Hemoclot® TT (Anti-FIIa). Plasmakoncentrationera av dabigatran som observerades efter 72 timmar
var relativt låga, mellan 32,9 ng/ml och 97,2 ng/ml, vid finala doser på mellan 100 mg och 150 mg
(geometriskt medelvärde för dosnormaliserad total plasmakoncentration av dabigatran var
0,493 ng/ml/mg).
Klinisk effekt och säkerhet (förebyggande av DVT/LE)
Förebyggande av återkommande djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna
(förebyggande av DVT/LE)
Två randomiserade, dubbel-blinda parallellgruppstudier utfördes med patienter som tidigare fått
antikoagulationsbehandling. I RE-MEDY, en warfarin kontrollerad studie, inkluderades patienter som
redan behandlats i 3 till 12 månader som hade behov av fortsatt antikoagulationsbehandling och i RESONATE, den placebokontrollerade studien, inkluderades patienter som redan behandlats i
6 till 18 månader med vitamin K-hämmare.
Syftet med RE-MEDY-studien var att jämföra säkerhet och effekt hos oralt dabigatranetexilat (150 mg
två gånger dagligen) med warfarin (mål-INR 2,0-3,0) för långtidsbehandling och förebyggande av
återkommande, symtomatisk DVT och/eller LE. Totalt randomiserades 2 866 patienter och
2 856 patienter behandlades. Behandlingstiden med dabigatranetexilat var mellan 6 till 36 månader
(median 534,0 dagar). För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det
terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 64,9 %.
RE-MEDY studien visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var
icke-underlägsen warfarin (non-inferiority marginal: 2,85 för riskkvot och 2,8 för skillnad i risk).
Tabell 15:
Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT
och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-MEDY studien
Behandlade patienter
Återkommande symtomatisk VTE och
VTE-relaterade dödsfall
Riskkvot i jämförelse med warfarin
(95% konfidensintervall)
non-inferiority marginal
Patienter med händelse vid 18 månader
Kumulativ risk
vid 18 månader (%)
Riskskillnad i jämförelse med warfarin
(%)
95% konfidensintervall
non-inferiority marginal
Sekundära effektmått
Återkommande symtomatisk VTE och
dödsfall oberoende av orsak
Dabigatranetexilat
150 mg två gånger
dagligen
Warfarin
1430
1426
26 (1,8 %)
18 (1,3 %)
1,44
(0,78, 2,64)
2,85
22
17
1,7
1,4
0,4
2,8
42 (2,9 %)
86
36 (2,5 %)
95% konfidensintervall
Symtomatisk DVT
95% konfidensintervall
Symtomatisk LE
95% konfidensintervall
VTE-relaterade dödsfall
95% konfidensintervall
Dödsfall oavsett orsak
95% konfidensintervall
2,12, 3,95
17 (1,2 %)
0,69, 1,90
10 (0,7 %)
0,34, 1,28
1 (0,1 %)
0,00, 0,39
17 (1,2 %)
0,69, 1,90
1,77, 3,48
13 (0,9 %)
0,49, 1,55
5 (0,4 %)
0,11, 0,82
1 (0,1 %)
0,00, 0,39
19 (1,3 %)
0,80, 2,07
Syftet med RE-SONATE studien var att utvärdera om dabigatranetexilat var överlägset placebo för att
förbygga återkommande symtomatisk DVT och/eller LE hos patienter som redan fullföljt
6 till 18 månaders behandling med VKA. Den avsedda behandlingen var 6 månader med
dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen utan behov av kontroll.
RE-SONATE-studien visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo för att förbygga
återkommande symtomatisk DVT/LE inklusive oförklarlig död, med en riskreduktion från 5,6 % till
0,4 % (relativ riskreduktion på 92 % baserat på riskkvot) under behandlingsperioden (p<0,0001).
Samtliga sekundära och känslighetsanalyser av det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått
visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo.
Studien innefattade uppföljning för observation under 12 månader efter avslutad behandling. Efter
avslutad behandling med studieläkemedlet kvarstod effekten till uppföljningsperiodens slut, vilket
tyder på att den initiala behandlingseffekten av dabigatranetexilat bibehölls. Ingen rebound-effekt
observerades. Vid uppföljningsperiodens slut var frekvensen VTE händelser hos patienter som
behandlats med dabigatranetexilat 6,9 % jämfört med 10,7 % i placebogruppen (riskkvot 0,61 (95% CI
0,42, 0,88), p=0,0082).
Tabell 16:
Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT
och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-SONATE studien.
Behandlade patienter
Återkommande
symtomatisk VTE och
VTE-relaterade dödsfall
Riskkvot i jämförelse
med placebo (95%
konfidensintervall)
p-värde för
överlägsenhet
Sekundära effektmått
Återkommande
symtomatisk VTE och
dödsfall oberoende av
orsak
95% konfidensintervall
Symtomatisk DVT
95% konfidensintervall
Symtomatisk LE
95% konfidensintervall
VTE-relaterade dödsfall
95% konfidensintervall
Dabigatranetexilat 150 mg
två gånger dagligen
Placebo
681
662
3 (0,4 %)
37 (5,6 %)
0,08
(0,02, 0,25)
< 0,0001
3 (0,4 %)
37 (5,6 %)
0,09, 1,28
2 (0,3 %)
0,04, 1,06
1 (0,1 %)
0,00, 0,82
0 (0)
0,00, 0,54
3,97, 7,62
23 (3,5 %)
2,21, 5,17
14 (2,1 %)
1,16, 3,52
0 (0)
0,00, 0,56
87
Oförklarliga dödsfall
95% konfidensintervall
Dödsfall oberoende av
orsak
95% konfidensintervall
0 (0)
0,00, 0,54
2 (0,3 %)
0,04, 1,09
0 (0)
2 (0,3 %)
0,00, 0,54
0,04, 1,09
Etniskt ursprung (förebyggande av DVT/LE)
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner,
latinamerikaner, japaner eller kineser.
Pediatrisk population (förebyggande av DVT/LE)
Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa
för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk
användning finns i avsnitt 4.2).
Kliniska studier av prevention av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser:
I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen
genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter
som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser
(främst stroke och symtomatisk/asymtomatisk trombos på hjärtklaffprotes) och fler
blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade
patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning,
speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på
tredje dagen)(se avsnitt 4.3).
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är
den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad
hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk
tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5 %.
Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den
farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen med
Cmax uppnått inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel.
Absorption
En studie som utvärderade den post-operativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1 - 3 timmar efter
operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner med en
jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal
plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden
beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi
oberoende av formulering av läkemedlet. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd
absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av
dabigatran snabb, maximal plasmakoncentration uppnås 2 timmar efter administrering.
Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till
maximal plasmakoncentration med 2 timmar.
När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % efter en singeldos och
med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa
(HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat, ska HPMCkapslar inte öppnas vid klinisk användning.
88
Patienterna ska därför avrådas från att öppna kapslarna för att enbart ta pellets (t ex strött över föda
eller blandat i drycker) (se avsnitt 4.2).
Distribution
Låg (34 – 35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades.
Distributionsvolymen för dabigatran, 60 - 70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket
tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna.
Cmax och AUC var proportionell mot dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en
biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre
personer. Efter multipla doser sågs en terminal halveringstid på omkring 12-14 timmar.
Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden förlängs om njurfunktionen är nedsatt vilket
visas i tabell 17.
Metabolism
Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt
märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades
den radioaktivitet som härrörde från dabigatran i framförallt urinen (85 %). Utsöndring i faeces
motsvarade 6 % av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88 – 94 % av radioaktiviteten från den givna
dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider.
Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar
mindre än 10 % av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med
höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en
hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten.
Särskilda patientgrupper
Njurfunktionsnedsättning
I en fas I-studie var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7
gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 - 50
ml/min) än hos de utan njurinsufficiens.
Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 1030 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger
längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Tabell 17: Halveringstid av total dabigatran för friska försökspersoner och försökspersoner med
nedsatt njurfunktion.
glomerulär filtrationshastighet
(kreatininclearance)
[ml/min]
≥ 80
≥50- < 80
≥ 30-< 50
< 30
g(medel) (gCV%; intervall)
halveringstid
[timmar]
13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
15,3 (42,7 %;11,7-34,1)
18,4 (18,5 %;13,3-23,0)
27,2(15,3 %; 21,6-35,0)
Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen,
randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och
svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15-30 ml/min) som fick
dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för
dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos
och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter
administrering av den senaste dosen.
Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan
förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med
89
blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50 % av fritt dabigatran
respektive 60 % av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden läkemedel som avlägsnas
genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min.
Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PDförhållandet påverkades inte av denna procedur.
Mediankreatininclearance i RE-LY-studien var 68,4 ml/min. Nära hälften (45,8%) av patienterna i RELY hade kreatininclearance >50- <80 ml/min. Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning
(kreatininclearance mellan 30-50 ml/min) hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i
genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre före respektive efter dos jämfört med patienter utan
njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≥ 80 ml/min).
Median CrCL i RE-COVER-studien var 100,4 ml/min. 21,7 % av patienterna hade mild
njurfunktionsnedsättning (CrCL > 50 - < 80 ml/min) och 4,5 % hade måttlig njurfunktionsnedsättning
(CrCL mellan 30 och 50 ml/min). Patienter med mild och måttlig njurfunktionsnedsättning hade vid
steady state i medel 1,8 respektive 3,6 gånger högre plasmakoncentrationer av dabigatran före dos
jämfört med patienter med CrCL > 80 ml/min. I RE-COVER II fanns liknande värden för CrCL.
Median CrCL var 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna.
22,9 % respektive 22,5 % av patienterna hade CrCL > 50-< 80 ml/min och 4,1 % respektive 4,8 %
hade CrCL mellan 30 och 50 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna.
Äldre patienter
Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40 – 60 % och ökad
Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering
bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31 % högre dalkoncentration för patienter ≥ 75 år och
med omkring 22 % lägre dalnivå för patienter <65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se
avsnitt 4.2 och 4.4).
Leverinsufficiens
Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens
(Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Kroppsvikt
Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20 % lägre för patienter med en kroppsvikt över
100 kg jämfört med intervallet 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna befann sig i
kategorin ≥ 50 kg och < 100 kg där ingen klar skillnad observerades (se avsnitt 4.2, 4.4). Kliniska data
för patienter < 50 kg är begränsade.
Kön
För kvinnliga förmaksflimmerpatienter var dalvärden och koncentrationer efter dos i genomsnitt 30 %
högre. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2).
Etniskt ursprung
Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska,
japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och
farmakodynamik.
Farmakokinetiska interaktioner
Dabigatranetexilat är en prodrug som till skillnad från dabigatran är ett substrat för
effluxtransportproteinet p-gp. Därför har samtidig användning med p-gp-hämmare (amiodaron,
verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, tikagrelor och ketokonazol) och -inducerare
(rifampicin) studerats (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5).
Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i
cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som
90
inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin
(CYP3A4), digoxin (P-gp transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av
säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet.
De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta
farmakologiska effekter av dabigatran.
En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal
preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid
doser som var toxiska för mödrarna (5 – 10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter),
minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren
observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid
doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad
som observerades hos patienter).
I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential
vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg.
Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Innehåll i kapseln

Vinsyra

Akaciagummi

Hypromellos

Dimetikon 350

Talk

Hydroxipropylcellulosa
Kapselhölje

Karragenan

Kaliumklorid

Titandioxid

Indigokarmin (E 132)

Hypromellos
Svart tryckfärg

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
91
6.3
Hållbarhet
Blister och burk: 3 år
Efter att förpackningen öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Blister
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Burk
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Kartonger innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar, en multiförpackning innehållande 3
kartonger med 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar) och en multiförpackning innehållande 2
kartonger med 50 x 1 hårda kapslar (100 kapslar) i perforerad endosblister av aluminium. Dessutom
kartonger innehållande 6 blisterkartor (60 x 1) i perforerad vit endosblister av aluminium.
Polypropylenburken med skruvlock innehåller 60 hårda kapslar
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan:




Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen.
Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut.
Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien.
Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs.
Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken:


7.
Tryck och vrid för att öppna locket.
När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/009
EU/1/08/442/010
EU/1/08/442/011
EU/1/08/442/012
EU/1/08/442/013
EU/1/08/442/016
EU/1/08/442/019
92
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 18 mars 2008
Datum för den senaste förnyelsen: 17 januari 2013
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida
http://www.ema.europa.eu/.
93
BILAGA II
A.
TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE
AV TILLVERKNINGSSATS
B.
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR
FÖRSKRIVNING OCH ANVÄNDNING
C.
ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET
FÖR FÖRSÄLJNING
D.
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER
OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET
E.
SÄRSKILD SKYLDIGHET ATT VIDTA ÅTGÄRDER EFTER
GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
94
A.
TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV
TILLVERKNINGSSATS
Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss
Tyskland
I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar
för frisläppandet av den relevanta tillverkningssatsen anges.
B.
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR FÖRSKRIVNING OCH
ANVÄNDNING
Receptbelagt läkemedel.
C.
ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR
FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter
Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den
förteckning över referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i
direktiv 2001/83/EG och eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för
europeiska läkemedel.
D.
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH
EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan
Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter
och –åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan,
RMP) som finns i modul 1.8.2. i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande
överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.
En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten;

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till
betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för
farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

Ytterligare riskminimeringsåtgärder
Innehavaren av godkännandet för försäljning ska erbjuda ett utbildningspaket för varje
terapeutisk indikation, riktat mot läkare som förväntas förskriva/använda Pradaxa.
95
Detta utbildningspaket syftar till att öka kännedom om potentiella risker för blödning
under behandling med Pradaxa och ge vägledning för hur man hanterar den risken.
Innehavaren av godkännandet för försäljning måste komma överens om innehåll och
format för utbildningspaket, tillsammans med en kommunikationsplan, med nationell
kompetent myndighet. Utbildningspaketet måste finnas tillgängligt för distribution för
alla indikationerna före lansering i medlemsstaten.
Läkarens utbildningspaket ska innehålla:
 Produktresumé
 Förskrivarguide
 Patientinformationskort
Förskrivarguiden ska innehålla följande nyckelbudskap om säkerhet:
 Detaljer om population som potentiellt har högre risk för blödning
 Information om läkemedel som är kontraindicerade eller som användas med
försiktighet på grund av en högre risk för blödning och/eller ökad dabigatran
exponering
 Kontraindikationer för patienter med mekanisk hjärtklaffsprotes som fordrar
behandling med antikoagulantia
 Rekommendationer för njurfunktionsmätningar
 Rekommendationer för dosreducering hos riskpopulationer
 Hantering vid överdoseringssituationer
 Användning av koagulationstester och tolkning av dessa
 Att alla patienter ska ges ett patientinformationskort och undervisas om:
 Tecken och symtom på blödning och när man ska uppsöka en
hälsovårdsgivare
 Vikten av behandlingsföljsamhet
 Nödvändigheten att alltid bära patientinformationskortet med sig
 Vikten av att informera hälsovårdspersonal om alla läkemedel som de
använder för tillfället
 Vikten av att informera hälsovårdspersonal om att de tar Pradaxa om
de behöver opereras eller annan invasiv procedur.
 En instruktion hur man använder Pradaxa
Innehavaren av godkännandet för försäljning ska också bifoga ett
patientinformationskort i varje läkemedelsförpackning, för vilken texten inkluderats i
Annex III.
E.
SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKA KOMPLETTERA ÅTAGANDEN
EFTER GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING
Ej relevant.
96
BILAGA III
MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
97
A. MÄRKNING
98
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG FÖR BLISTER FÖR 75 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 75 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat).
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
10 x 1 hårda kapslar
30 x 1 hårda kapslar
60 x 1 hårda kapslar
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning
Innehåller patientinformationskort.
Riv loss
Dra bort
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
99
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/001 10 x 1 kapslar
EU/1/08/442/002 30 x 1 kapslar
EU/1/08/442/003 60 x 1 kapslar
EU/1/08/442/017 60 x 1 kapslar
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16. INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 75 mg
100
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
101
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG FÖR BLISTER FÖR 110 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat).
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
10 x 1 hårda kapslar
30 x 1 hårda kapslar
60 x 1 hårda kapslar
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning.
Innehåller patientinformationskort.
Riv loss
Dra bort
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
102
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/005 10 x 1 kapslar
EU/1/08/442/006 30 x 1 kapslar
EU/1/08/442/007 60 x 1 kapslar
EU/1/08/442/018 60 x 1 kapslar
13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 110 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
103
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
104
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
MULTIFÖRPACKNING PÅ 180 (3 FÖRPACKNINGAR PÅ 60 HÅRDA KAPSLAR) - UTAN
BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
60 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning.
Innehåller patientinformationskort.
Riv loss
Dra bort
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
105
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/014
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 110 mg
106
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 180 (3 FÖRPACKNINGAR
MED 60 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGEN MED GENOMSKINLIG FOLIE - INKLUSIVE
BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDELSNAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Multiförpackning: 180 (3 förpackningar med 60 x 1) hårda kapslar.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning
Oral användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
107
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/014
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 110 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
108
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
MULTIFÖRPACKNING PÅ 100 (2 FÖRPACKNINGAR PÅ 50 HÅRDA KAPSLAR) - UTAN
BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat).
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
50 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning.
Innehåller patientinformationskort.
Riv loss
Dra bort
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
109
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/015
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 110 mg
110
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 100 (2 FÖRPACKNINGAR
MED 50 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGEN MED GENOMSKINLIG FOLIE - INKLUSIVE
BLUE BOX - 110 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDELSNAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat).
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Multiförpackning: 100 (2 förpackningar med 50 x 1) hårda kapslar.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
111
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/015
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 110 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
112
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG FÖR BLISTER 150 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
10 x 1 hårda kapslar
30 x 1 hårda kapslar
60 x 1 hårda kapslar
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning.
Innehåller patientinformationskort.
Riv loss
Dra bort
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
113
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/009 10 x 1 kapslar
EU/1/08/442/010 30 x 1 kapslar
EU/1/08/442/011 60 x 1 kapslar
EU/1/08/442/019 60 x 1 kapslar
13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 150 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
114
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
115
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
MULTIFÖRPACKNING PÅ 180 (3 FÖRPACKNINGAR PÅ 60 HÅRDA KAPSLAR) – UTAN
BLUE BOX - 150 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
60 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning
Oral användning.
Innehåller patientinformationskort.
Riv loss
Dra bort
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
116
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/012
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 150 mg
117
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 180 (3 FÖRPACKNINGAR
60 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGET MED GENOMSKINLIG FOLIE – INKLUSIVE BLUE
BOX – 150 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDELSNAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Multiförpackning: 180 (3 förpackningar med 60 x 1) hårda kapslar.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning
Oral användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt
118
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/012
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 150 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
119
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
MULTIFÖRPACKNING PÅ 100 (2 FÖRPACKNINGAR PÅ 50 HÅRDA KAPSLAR) – UTAN
BLUE BOX - 150 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat).
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
50 x 1 hårda kapslar. Del av multiförpackning. Säljs inte separat.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning.
Innehåller patientinformationskort.
Riv loss
Dra bort
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
120
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/016
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 150 mg
121
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNING
YTTRE OMSLAGSETIKETT PÅ MULTIFÖRPACKNING MED 100 (2 FÖRPACKNINGAR
50 HÅRDA KAPSLAR) OMSLAGET MED GENOMSKINLIG FOLIE – INKLUSIVE BLUE
BOX – 150 mg HÅRDA KAPSLAR
1.
LÄKEMEDELSNAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
4.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Multiförpackning: 100 (2 förpackningar med 50 x 1) hårda kapslar.
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning.
Oral användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt
122
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/016
13.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Pradaxa 150 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
123
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS
BLISTER FÖR 75 MG
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 75 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
ÖVRIGT
Dra bort folien
124
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ VITA BLISTER ELLER STRIPS
BLISTER FÖR 75 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 75 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
ÖVRIGT
Dra bort folien
125
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ VITA BLISTER ELLER STRIPS
BLISTER FÖR 110 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
5.
ÖVRIGT
Dra bort folien
126
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS
BLISTER FÖR 110 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
5.
ÖVRIGT
Dra bort folien
127
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS
BLISTER FÖR 150 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
5.
ÖVRIGT
Dra bort folien
128
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ VITA BLISTER ELLER STRIPS
BLISTER FÖR 150 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINSGSSATSNUMMER
Batch
5.
ÖVRIGT
Dra bort folien
129
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ
INNERFÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG OCH ETIKETT FÖR BURK FÖR 75 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 75 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
60 hårda kapslar
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Oral användning
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning
Innehåller patientinformationskort.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
Måste användas inom 4 månader, efter att förpackningen öppnats
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Tillslut förpackningen väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt
130
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/004
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Etikett: Braille krävs ej
Ytterkartong: Pradaxa 75 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
131
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ
INNERFÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG OCH ETIKETT FÖR BURK FÖR 110 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
60 hårda kapslar
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning
Oral användning
Innehåller patientinformationskort.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
Måste användas inom 4 månader, efter att förpackningen öppnats
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Tillslut förpackningen väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
132
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/008
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Etikett: Braille krävs ej
Ytterkartong: Pradaxa 110 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
133
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ
INNERFÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG OCH ETIKETT FÖR BURK FÖR 150 mg
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat)
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
60 hårda kapslar
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sväljes hel, kapseln ska inte tuggas eller krossas.
Läs bipacksedeln före användning
Oral användning
Innehåller patientinformationskort.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
EXP
Måste användas inom 4 månader, efter att förpackningen öppnats
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Tillslut förpackningen väl. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
134
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/442/013
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I BLINDSKRIFT
Etikett: Braille krävs ej
Ytterkartong: Pradaxa 150 mg
17.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD
Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.
18.
UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT
ÖGA
PC: {nummer} [produktkod]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationellt kostnadsersättningsnummer eller ett annat nationellt nummer som gör det
möjligt att identifiera läkemedlet]
135
B. BIPACKSEDEL
136
Bipacksedel: Information till användaren
Pradaxa 75 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller
information som är viktig för dig.
-
Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.
Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.
Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de
uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella
biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.
I denna bipacksedel finns information om följande:
1.
Vad Pradaxa är och vad det används för
2.
Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa
3.
Hur du använder Pradaxa
4.
Eventuella biverkningar
5.
Hur Pradaxa ska förvaras
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
1.
Vad Pradaxa är och vad det används för
Pradaxa är ett läkemedel som innehåller det aktiva ämnet dabigatranetexilat. Det verkar genom att
blockera ett ämne i blodet som medverkar i bildningen av blodproppar.
Pradaxa används för att motverka bildning av blodproppar i blodkärlen efter operation för byte av
höft- eller knäled hos vuxna.
2.
Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa
Använd inte Pradaxa
-
-
om du är allergisk mot dabigatranetexilat eller något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel
(anges i avsnitt 6).
om du har svår njursvikt.
om du har en pågående blödning.
om du har en sjukdom i något organ i kroppen som leder till ökad risk för allvarlig blödning.
om du har en ökad tendens att få blödningar. Detta kan vara medfött, anledningen kan vara okänd
eller på grund av andra läkemedel.
om du har svårt nedsatt leverfunktion eller en leversjukdom som skulle kunna vara livshotande.
om du via munnen tar ketokonazol eller itrakonazol, läkemedel som används för att behandla
svampinfektioner.
om du tar ciklosporin, ett läkemedel som förhindrar att transplanterade organ stöts bort.
om du tar dronedaron, ett läkemedel som motverkar oregelbunden hjärtrytm.
om du tar läkemedel för att förhindra blodproppar (till exempel warfarin, rivaroxaban, apixaban
eller heparin), såvida du inte byter mellan blodproppsförebyggande behandlingar eller får heparin
för att hålla en kateter (ett rörformat medicinskt instrument) till ett blodkärl öppen.
om du har en konstgjord hjärtklaff
137
Varningar och försiktighet
Tala med läkare innan du använder Pradaxa. Du kan även behöva tala med din läkare under
behandling med Pradaxa om du upplever symtom eller om du behöver opereras. Tala om för din läkare
om du har eller har haft något speciellt tillstånd eller sjukdom, särskilt något av de på följande lista:
-
om du har en leversjukdom som är förknippad med förändringar i blodprover rekommenderas inte
användning av Pradaxa.
-
om du har ökad risk för blödning, vilket kan förekomma i följande fall:
 om du nyligen har haft en blödning.
 om du har fått en biopsi utförd (kirurgiskt borttagande av vävnad) under den senaste månaden.
 om du har fått en allvarlig skada (t ex benfraktur, skallskada eller annan skada som kräver
kirurgisk behandling).
 om du lider av magsäcks- eller matstrupsinflammation.
 om du har problem med att magsaft tränger upp i matstrupen (sura uppstötningar).
 om du får läkemedel som kan öka risken för blödning, såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel,
tikagrelor.
 om du använder antiinflammatoriska läkemedel såsom diklofenak, ibuprofen, piroxicam.
 om du lider av en infektion i hjärtat (bakteriell endokardit).
 om du vet att du har nedsatt njurfunktion eller om du lider av vätskebrist (tecken på vätskebrist
är törst och att man kissar små mängder mörkt färgad (koncentrerad) urin).
 om du är äldre än 75 år.
 om du väger 50 kg eller mindre.
- om du har haft hjärtinfarkt eller om du har något tillstånd som ökar risken för att utveckla en
hjärtinfarkt.
- om du ska genomgå planerad kirurgi. Behandlingen behöver avbrytas tillfälligt på grund av ökad
risk för blödning under och strax efter en operation. Om möjligt ska Pradaxabehandlingen
avbrytas 24 timmar före en operation. För patienter med högre risk för blödning kan läkaren
besluta att behandlingen ska avbrytas tidigare.
- om du behöver opereras akut. Om det är möjligt bör operationen fördröjas till minst 12 timmar
efter den sista dosen. Om operationen inte kan fördröjas finns en ökad risk för blödning. Din
läkare kommer att ta med denna blödningsrisk i bedömningen av hur brådskande operationen är.
- om du har ett rör (kateter) som placerats i ryggen:
Ett rör kan placeras i ryggen, t ex för bedövning eller smärtlindring under eller efter operationen.
Om du får Pradaxa efter att katetern tagits bort, kommer din läkare att undersöka dig regelbundet.
-
om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet, kontakta
genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i riskzonen för att få
blödning.
Barn och ungdomar
Pradaxa ska inte användas av barn eller ungdomar under 18 år.
Andra läkemedel och Pradaxa
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra
läkemedel. Till exempel:
-
Läkemedel som förhindrar blodproppar (till exempel warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel,
prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban)
Antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (till exempel acetylsalicylsyra)
138
-
-
Johannesört, ett växtbaserat läkemedel mot nedstämdhet
Antidepressiva läkemedel som tillhör gruppen selektiva serotoninåterupptagshämmare eller
serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare
Rifampicin eller klaritromycin, två antibiotika
Mediciner vid oregelbundna hjärtslag (till exempel amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil)
Om du använder läkemedel som innehåller amiodaron, kinidin eller verapamil ska du behandlas
med lägre dos, 150 mg Pradaxa taget som 2 kapslar à 75 mg en gång dagligen, eftersom risken för
blödning kan öka. Pradaxa ska i så fall tas vid samma tidpunkt som dessa mediciner.
Om du använder läkemedel som innehåller verapamil och din njurfunktion är nedsatt med mer än
hälften ska du behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa eftersom risken för blödning kan öka.
Läkemedel mot svampinfektioner (till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) såvida inte
läkemedlet sätts direkt på huden
Läkemedel som hindrar att organ stöts bort efter transplantation (till exempel takrolimus,
ciklosporin)
Antivirala läkemedel mot AIDS (till exempel ritonavir).
Läkemedel vid behandling av epilepsi (till exempel karbamazepin, fenytoin).
Graviditet och amning
Effekten av Pradaxa på graviditeten och det ofödda barnet är inte känd. Därför ska du inte ta Pradaxa
under graviditet annat än om din läkare säger att det är säkert att göra så. Om du är en kvinna i fertil
ålder ska du undvika att bli gravid under behandling med Pradaxa.
Du ska inte amma under behandling med Pradaxa.
Körförmåga och användning av maskiner
Pradaxa har inga kända effekter beträffande förmågan att köra bil och använda maskiner.
3.
Hur du använder Pradaxa
Använd alltid detta läkemedel exakt enligt din läkares anvisningar. Rådfråga din läkare om du är
osäker.
Den rekommenderade dosen är 220 mg Pradaxa en gång per dag (som 2 kapslar Pradaxa à 110 mg).
Om din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften eller om du är 75 år eller äldre, är den
rekommenderade dosen 150 mg en gång dagligen (som 2 kapslar à 75 mg).
Om du tar läkemedel med amiodaron, kinidin eller verapamil är den rekommenderade dosen 150 mg
en gång per dag (som 2 kapslar à 75 mg).
Om du tar läkemedel med verapamil och din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften ska du
behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa, på grund av att risken för blödning kan öka.
Efter kirurgiskt byte av knäled:
Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1
kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen under totalt 10 dagar.
Efter kirurgiskt byte av höftled:
Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1
kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen under totalt 28 - 35 dagar.
139
För båda operationstyperna gäller att behandlingen inte ska startas om det blöder från
operationsområdet. Om behandlingen inte kunnat påbörjas förrän dagen efter operationen ska
doseringen påbörjas med 2 kapslar en gång om dagen.
Pradaxa kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att se till att
kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och du ska inte tömma kapseln på
korn eftersom det kan öka risken för blödning.
Följ följande anvisningar när du tar ut Pradaxa kapslar ur blistret.
Bilderna visar hur Pradaxa kapslar ska tas ut ur förpackningen (blisterkartan)
Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva längs perforeringen.
Dra bort blisterfolien och ta ut kapseln.


Tryck inte kapslarna igenom folien.
Dra inte bort folien förrän du behöver en kapsel.
Följ följande anvisning när du tar ut kapslar ur burken:


Tryck och vrid för att öppna.
När du tagit ut kapseln och tagit din dos, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas
ordentligt.
Byte mellan blodproppsförebyggande behandlingar
Övergång från behandling med Pradaxa till blodproppsförebyggande behandling som injektion
Starta inte behandling med antikoagulantia som injektion (t ex heparin) förrän 24 timmar efter den
sista Pradaxa-dosen.
Övergång från blodproppsförebyggande behandling som injektion till behandling med Pradaxa
Börja ta Pradaxa 0-2 timmar innan nästa injektion skulle ha tagits.
Om du har använt för stor mängd av Pradaxa
Om du har använt mer Pradaxa än rekommenderat, kan du ha en ökad risk för blödning. Din läkare kan
ta ett blodprov för att bedöma blödningsrisken.
Informera omedelbart din läkare om du har använt mer än den förskrivna dosen av Pradaxa. Om det
börjar blöda kan operation eller blodtransfusioner behövas.
Om du har glömt att använda Pradaxa
Fortsätt med de återstående dagliga doserna Pradaxa vid föreskriven tidpunkt nästa dag. Ta inte dubbel
dos för att kompensera för glömd dos.
140
Om du slutar att använda Pradaxa
Ta Pradaxa precis som du har blivit instruerad. Sluta inte använda Pradaxa utan att först diskutera med
din läkare.
En avbruten behandling kan öka risken för att en blodpropp ska utvecklas hos patienter som genomgått
en höft- eller knäprotesoperation.
Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.
4.
Eventuella biverkningar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få
dem.
Pradaxa påverkar blodkoagulationen, så de flesta biverkningarna har samband med symtom som
blåmärken eller blödningar. En större eller allvarlig blödning kan inträffa, vilket utgör den mest
allvarliga biverkningen. En sådan blödning kan bli invalidiserande, livshotande eller leda till döden,
oberoende av var i kroppen blödningen inträffar. I vissa fall är dessa blödningar inte uppenbara.
Om du får någon blödning som inte slutar av sig självt eller om du får tecken på kraftig blödning
(ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad), kontakta omedelbart
din läkare. Din läkare kan besluta att hålla dig under noggrannare övervakning eller ändra din
medicinering.
Kontakta genast din läkare om du får en allvarlig allergisk reaktion som ger andnöd eller yrsel.
Biverkningarna anges nedan, sorterade efter hur troligt det är att de inträffar.
Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare):
- Minskad mängd hemoglobin i blodet (färgämnet i de röda blodkropparna)
- Avvikande leverfunktionsprover
Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare):
- Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (inklusive
blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd), från hemorrojder, från ändtarmen, under huden, i
led, från eller efter en skada eller operation
- Blodutgjutning eller blåmärke som bildas efter en operation
- Blod som upptäcks i avföringen vid ett laboratorietest
- Färre röda blodkroppar
- Lägre andel röda blodkroppar i blodet
- Allergisk reaktion
- Kräkning
- Diarré
- Illamående
- Utsöndring av vätska från snitt efter kirurgiskt ingrepp
- Sårsekret (vätska som utsöndras från operationssåret)
Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare):
- Blödning
- Blödning kan uppstå i hjärnan, från ett kirurgiskt snitt, från injektionsstället eller från ingången av
en kateter i en ven
- Blodblandat sekret från ingången av en kateter i en ven
- Blodig upphostning eller blodblandat slem
- Färre blodplättar
- Färre röda blodkroppar efter ett kirurgiskt ingrepp
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg.
141
-
Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion
Plötslig färg- och utseendeförändring av hud
Klåda
Magsår (inklusive sår i matstrupen)
Inflammation i matstrupe och mage
Sura uppstötningar
Buksmärta eller magont
Dålig matsmältning
Sväljsvårigheter
Utsöndring av vätska från ett sår
Utsöndring av vätska från snitt efter kirurgiskt ingrepp
Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):
- Svårigheter att andas eller pipande andning
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte
nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella
rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka
informationen om läkemedels säkerhet.
5.
Hur Pradaxa ska förvaras
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen och blisterkartan eller burken efter ”EXP”.
Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.
Blister:
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i
pillerburkar eller dosetter, om de då inte kan vara kvar i
originalförpackningen.
Efter att förpackningen öppnats måste kapslarna användas inom 4
månader. Tillslut burken väl. Förvaras i originalförpackningen.
Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter.
Burk:
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
Innehållsdeklaration
-
Den aktiva substansen är dabigatran som administreras som 75 mg dabigatranetexilat givet
som mesilat.
-
Övriga innehållsämnen är: vinsyra, akaciagummi, hypromellos, dimetikon 350, talk och
hydroxipropylcellulosa
-
Kapselhöljet innehåller karragenan, kaliumklorid, titandioxid och hypromellos.
-
Den svarta märkfärgen innehåller shellack, svart järnoxid och kaliumhydroxid.
Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar
Pradaxa 75 mg är hårda kapslar med en vit, ogenomskinlig överdel och en ogenomskinlig, vit,
underdel. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol och underdelen med ”R75”.
142
Pradaxa finns tillgängligt i förpackningar som innehåller 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 kapslar i
endosblister av perforerad aluminium. Dessutom finns Pradaxa tillgängligt i förpackningar som
innehåller 60 x 1 kapslar i vita endosblister av perforerad aluminium.
Pradaxa 75 mg hårda kapslar finns även tillgängliga i burk av polypropylen (plast) med 60 hårda
kapslar.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Innehavare av godkännande för försäljning
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
Tillverkare
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
och
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss
Tyskland
143
Kontakta den lokala företrädaren för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer
om detta läkemedel:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 37 47 39 22
България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
клон България
Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Malta
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-0
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal
Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 28 00
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
144
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Denna bipacksedel ändrades senast
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida
http://www.ema.europa.eu/
145
Bipacksedel: Information till användaren
Pradaxa 110 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller
information som är viktig för dig.
-
Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.
Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.
Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de
uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella
biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.
I denna bipacksedel finns information om följande:
1.
Vad Pradaxa är och vad det används för
2.
Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa
3.
Hur du använder Pradaxa
4.
Eventuella biverkningar
5.
Hur Pradaxa ska förvaras
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
1.
Vad Pradaxa är och vad det används för
Pradaxa är ett läkemedel som innehåller det aktiva ämnet dabigatranetexilat. Det verkar genom att
blockera ett ämne i blodet som medverkar i bildningen av blodproppar.
Pradaxa används för att motverka bildning av blodproppar i blodkärlen efter operation för byte av
höft- eller knäled hos vuxna.
Pradaxa är ett läkemedel som används för att minska risken för att det ska bildas blodproppar som
täpper till blodkärl i hjärnan eller i kroppen hos vuxna patienter med förmaksflimmer (onormal
hjärtrytm) och ytterligare riskfaktorer. Pradaxa är ett blodförtunnande läkemedel som minskar risken
att blodproppar bildas.
Pradaxa är ett läkemedel som används för att behandla blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor
och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor.
2.
Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa
Använd inte Pradaxa
-
-
om du är allergisk mot dabigatranetexilat eller något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel
(anges i avsnitt 6).
om du har svår njursvikt.
om du har en pågående blödning.
om du har en sjukdom i något organ i kroppen som leder till ökad risk för allvarlig blödning.
om du har en ökad tendens att få blödningar. Detta kan vara medfött, anledningen kan vara okänd
eller på grund av andra läkemedel.
om du har svårt nedsatt leverfunktion eller en leversjukdom som skulle kunna vara livshotande.
146
-
om du via munnen tar ketokonazol eller itrakonazol, läkemedel som används för att behandla
svampinfektioner.
om du tar ciklosporin, ett läkemedel som förhindrar att transplanterade organ stöts bort.
om du tar dronedaron, ett läkemedel som motverkar oregelbunden hjärtrytm.
om du tar läkemedel för att förhindra blodproppar (till exempel warfarin, rivaroxaban, apixaban
eller heparin), såvida du inte byter mellan blodproppsförebyggande behandlingar eller får heparin
för att hålla en kateter (ett rörformat medicinskt instrument) till ett blodkärl öppen.
om du har en konstgjord hjärtklaff
Varningar och försiktighet
Tala med läkare innan du använder Pradaxa. Du kan även behöva tala med din läkare under
behandling med Pradaxa om du upplever symtom eller om du behöver opereras. Tala om för din läkare
om du har eller har haft något speciellt tillstånd eller sjukdom, särskilt något av de på följande lista:
-
om du har en leversjukdom som är förknippad med förändringar i blodprover, rekommenderas
inte användning av Pradaxa.
om du har ökad risk för blödning, vilket kan förekomma i följande fall:
 om du nyligen har haft en blödning.
 om du har fått en biopsi utförd (kirurgiskt borttagande av vävnad) under den senaste månaden.
 om du har fått en allvarlig skada (t ex benfraktur, skallskada eller någon annan skada som
kräver kirurgisk behandling).
 om du lider av magsäcks- eller matstrupsinflammation.
 om du har problem med att magsaft tränger upp i matstrupen (sura uppstötningar).
 om du får läkemedel som kan öka risken för blödning såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel,
tikagrelor.
 om du använder antiinflammatoriska läkemedel såsom diklofenak, ibuprofen, piroxicam.
 om du lider av en infektion i hjärtat (bakteriell endokardit).
 om du vet att du har nedsatt njurfunktion eller om du lider av vätskebrist (tecken på vätskebrist
är törst och att man kissar små mängder mörkt färgad (koncentrerad) urin).
 om du är äldre än 75 år.
 om du väger 50 kg eller mindre.
- om du har haft hjärtinfarkt eller om du har något tillstånd som ökar risken för att utveckla en
hjärtinfarkt.
- om du ska genomgå planerad kirurgi. Behandlingen behöver avbrytas tillfälligt på grund av ökad
risk för blödning under och strax efter en operation. Om möjligt ska Pradaxabehandlingen
avbrytas 24 timmar före en operation. För patienter med högre risk för blödning kan läkaren
besluta att behandlingen ska avbrytas tidigare.
- om du behöver opereras akut. Om det är möjligt bör operationen fördröjas till minst 12 timmar
efter den sista dosen. Om operationen inte kan fördröjas finns en ökad risk för blödning. Din
läkare kommer att ta med denna blödningsrisk i bedömningen av hur brådskande operationen är.
- om du har ett rör (kateter) som placerats i ryggen:
Ett rör kan placeras i ryggen, t ex för bedövning eller smärtlindring under eller efter operationen.
Om du får Pradaxa efter att katetern tagits bort, kommer din läkare att undersöka dig regelbundet.
-
om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet, kontakta
genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i riskzonen för att få
blödning.
Barn och ungdomar
Pradaxa ska inte användas av barn eller ungdomar under 18 år.
147
Andra läkemedel och Pradaxa
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra
läkemedel. Till exempel:
-
Läkemedel som förhindrar blodproppar (till exempel warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel,
prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban)
Antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (till exempel acetylsalicylsyra)
Johannesört, ett växtbaserat läkemedel mot nedstämdhet
Antidepressiva läkemedel som hör till gruppen selektiva serotoninåterupptagshämmare eller
serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare
Rifampicin eller klaritromycin, två antibiotika
Läkemedel vid oregelbundna hjärtslag (till exempel amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil)
Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation
Om du använder läkemedel som innehåller amiodaron, kinidin eller verapamil ska du behandlas
med lägre dos, 150 mg Pradaxa, (ta 2 kapslar à 75 mg samtidigt en gång varje dag), eftersom
risken för blödning kan öka. Pradaxa ska i så fall tas vid samma tidpunkt som dessa läkemedel.
Om du använder läkemedel som innehåller verapamil och din njurfunktion är mer än halverad ska
du behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa, eftersom risken för blödning kan öka.
Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av
blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att
blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor
Om du tar läkemedel som innehåller verapamil ska du behandlas med en lägre dos Pradaxa:
220 mg (en 110 mg kapsel två gånger om dagen). Det beror på att du kan ha ökad risk för
blödning. Läkemedlet som innehåller verapamil ska tas vid samma tidpunkt som Pradaxa.
-
Läkemedel mot svampinfektioner (till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) såvida inte
läkemedlet sätts direkt på huden.
Läkemedel som förhindrar att organ stöts bort efter transplantation (till exempel takrolimus,
ciklosporin).
Antivirala läkemedel mot AIDS (till exempel ritonavir).
Läkemedel vid behandling av epilepsi (till exempel karbamazepin, fenytoin).
Graviditet och amning
Effekten av Pradaxa på graviditeten och det ofödda barnet är inte känd. Därför ska du inte ta Pradaxa
under graviditet annat än om din läkare säger att det är säkert att göra så. Om du är en kvinna i fertil
ålder ska du undvika att bli gravid under behandling med Pradaxa.
Du ska inte amma under behandling med Pradaxa.
Körförmåga och användning av maskiner
Pradaxa har inga kända effekter beträffande förmågan att köra bil och använda maskiner.
3.
Hur du använder Pradaxa
Använd alltid detta läkemedel exakt enligt din läkares anvisningar. Rådfråga läkare om du är osäker.
148
Ta Pradaxa som rekommenderat vid följande tillstånd:
Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation
Den rekommenderade dosen är 220 mg en gång per dag (som 2 kapslar à 110 mg).
Om din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften eller om du är 75 år eller äldre är den
rekommenderade dosen 150 mg en gång dagligen (som 2 kapslar à 75 mg).
Om du tar läkemedel med amiodaron, kinidin eller verapamil är den rekommenderade dosen 150 mg
en gång per dag (som 2 kapslar à 75 mg).
Om du tar läkemedel med verapamil och din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften ska du
behandlas med en lägre dos, 75 mg Pradaxa, på grund av att risken för blödning kan öka.
Efter kirurgiskt byte av knäled:
Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1
kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen i totalt 10 dagar.
Efter kirurgiskt byte av höftled:
Du ska börja behandlingen med Pradaxa inom 1 - 4 timmar efter avslutad operation, genom att svälja 1
kapsel. Därefter ska 2 kapslar tas en gång om dagen i totalt 28 - 35 dagar.
För båda operationerna gäller att behandlingen inte ska startas om det blöder från operationsområdet.
Om behandlingen inte kunnat påbörjas förrän dagen efter operationen ska doseringen påbörjas med 2
kapslar en gång om dagen.
Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av
blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att
blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor
Den rekommenderade dosen är 300 mg dagligen fördelat på en 150 mg kapsel på morgonen och en
150 mg kapsel på kvällen.
Om du är 80 år eller äldre är den rekommenderade dosen 220 mg dagligen fördelat på en 110 mg
kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen.
Om du tar läkemedel som innehåller verapamil bör du behandlas med en lägre dos Pradaxa, 220 mg
fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen, eftersom din risk för
blödning kan vara förhöjd.
Om du kan ha högre risk för blödning kan din läkare förskriva 220 mg Pradaxa fördelat på en 110 mg
kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen.
Pradaxa kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att se till att
kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och du ska inte tömma kapseln på
korn eftersom det kan öka risken för blödning.
Följ följande anvisningar när du tar ut Pradaxa kapslar ur blistret.
Bilderna visar hur Pradaxa kapslar ska tas ut ur förpackningen (blisterkartan)
149
Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva längs perforeringen.
Dra bort blisterfolien och ta ut kapseln.
 Tryck inte kapslarna igenom folien.
 Dra inte bort folien förrän du behöver en kapsel.
Följ följande anvisning när du tar ut kapslar ur burken:
 Tryck och vrid för att öppna.
 När du tagit ut kapseln och tagit din dos, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas
ordentligt.
Byte mellan blodproppsförebyggande behandlingar
Övergång från behandling med Pradaxa till blodproppsförebyggande behandling som injektion
Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation
Påbörja inte behandling med antikoagulantia som injektion (t ex heparin) förrän 24 timmar efter
den sista Pradaxa-dosen.
Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av
blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra
att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor
Börja inte behandlingen med den blodproppsförebyggande injektionen förrän det har gått
12 timmar sedan den sista Pradaxadosen.
Övergång från blodproppsförebyggande behandling som injektion till behandling med Pradaxa
Börja ta Pradaxa 0-2 timmar innan nästa injektion skulle ha tagits.
Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av
blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra
att blodproppar bildas på nytt i blodkärl i dina ben och lungor
Övergång från Pradaxa till blodförtunnande medel med vitamin K-antagonister (exempelvis
fenprokumon)
Din läkare behöver ta blodprov för att kunna tala om när det är dags att börja behandlingen med
vitamin K-antagonisten.
Övergång från blodförtunnande medel med vitamin-K-antagonister (exempelvis fenprokumon)
till Pradaxa
Sluta att ta medicinen med vitamin-K-antagonisten. Din läkare behöver ta blodprov och tala om
för dig när du ska börja med Pradaxa.
150
Om du har använt för stor mängd av Pradaxa
Om du har använt mer Pradaxa än rekommenderat kan du ha en ökad risk för blödning. Din läkare kan
ta ett blodprov för att bedöma blödningsrisken.
Informera omedelbart din läkare om du har använt mer än den förskrivna dosen av Pradaxa. Om det
börjar blöda kan operation eller blodtransfusioner behövas.
Om du har glömt att använda Pradaxa
Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation
Fortsätt med de återstående dagliga doserna Pradaxa vid föreskriven tidpunkt nästa dag. Ta inte dubbel
dos för att kompensera för glömd dos.
Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av
blodpropp. Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att
blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor
En missad dos kan tas upp till 6 timmar före tid för nästa dos.
Hoppa över den missade dosen helt om det är mindre än 6 timmar kvar tills nästa dos.
Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.
Om du slutar att använda Pradaxa
Ta Pradaxa precis som du har blivit instruerad. Sluta inte använda Pradaxa utan att först diskutera med
din läkare.
En avbruten behandling kan öka risken för att en blodpropp ska utvecklas hos patienter som genomgått
en höft- eller knäprotesoperation och kan öka risken för att ett blodkärl i hjärnan eller kroppen täpps
till hos patienter med förmaksflimmer.
Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.
4.
Eventuella biverkningar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få
dem.
Pradaxa påverkar blodkoagulationen, så de flesta biverkningarna har samband med symtom som
blåmärken eller blödningar. En större eller allvarlig blödning kan inträffa, vilket utgör den mest
allvarliga biverkningen. En sådan blödning kan bli invalidiserande, livshotande eller leda till döden,
oberoende av var i kroppen blödningen inträffar. I vissa fall är dessa blödningar inte uppenbara.
Om du får någon blödning som inte slutar av sig självt eller om du märker tecken på kraftig blödning
(ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad), kontakta omedelbart
din läkare.
Din läkare kan besluta att hålla dig under noggrannare övervakning eller ändra din medicinering.
Kontakta genast din läkare om du får en allvarlig allergisk reaktion som ger andnöd eller yrsel.
Biverkningarna anges nedan, sorterade efter hur troligt det är att de inträffar.
Blodproppsförebyggande behandling efter knä- eller höftledsoperation
Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare):
- Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna)
- Avvikande leverfunktionsprover
151
Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare):
- Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i
urinen som färgar urinen rosa eller röd), från hemorrojder, i ändtarmen, under huden, i en led, från
eller efter kroppsskada eller operation
- Blodutgjutning eller blåmärke efter en operation
- Blod som upptäcks i avföringen vid ett laboratorietest
- Färre röda blodkroppar i blodet
- Lägre andel röda blodkroppar i blodet
- Allergisk reaktion
- Kräkning
- Diarré
- Illamående
- Utsöndring av vätska från snitt efter kirurgiskt ingrepp
- Sårsekret (vätska som utsöndras efter operationssåret)
Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare):
- Blödning
- Blödning kan uppstå i hjärnan, från kirurgiskt snitt, från injektionsställe eller plats där man sätter
venkateter
- Blodblandat sekret från ingången av en kateter i en ven
- Blodig upphostning eller blodblandat slem
- Minskat antal blodplättar i blodet
- Minskat antal röda blodkroppar i blodet efter operation
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg
- Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion
- Plötslig färg- och utseendeförändring av hud
- Klåda
- Magsår (inklusive sår i matstrupen)
- Inflammation i matstrupe och mage
- Sura uppstötningar
- Buksmärta eller magont
- Dålig matsmältning
- Sväljsvårigheter
- Vätska från ett sår
- Vätskande operationssår
Biverkningar där det inte går att beräkna frekvens från tillgängliga data:
- Svårigheter att andas eller väsande andning
Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp
Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare):
- Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i
urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden
- Färre röda blodkroppar i blodet
- Buksmärta eller magont
- Dålig matsmältning
- Diarré
- Illamående
Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare):
- Blödning
- Blödning kan uppstå från hemorrojder, i ändtarmen eller i hjärnan
- Blodutgjutning
- Blodig upphostning eller blodblandat slem
- Minskat antal blodplättar i blodet
152
-
Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna)
Allergisk reaktion
Plötslig färg- och utseendeförändring av hud
Klåda
Magsår (inklusive sår i matstrupen)
Inflammation i matstrupe och mage
Sura uppstötningar
Kräkning
Sväljsvårigheter
Avvikande leverfunktionsprover
Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare):
- Blödning kan uppstå i en led, från kirurgiskt snitt, från en kroppsskada eller från ett
injektionsställe eller plats där man sätter venkateter
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg
- Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion
- Lägre andel röda blodkroppar i blodet
- Ökade leverenzymer
- Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod
Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):
- Svårigheter att andas eller pipande andning
I en klinisk läkemedelsstudie förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört
med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg.
Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar
bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och/eller lungor
Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare):
- Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från ändtarmen, från penis/vagina eller
urinvägar (även blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden
- Dålig matsmältning
Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare):
- Blödning
- Blödning kan uppstå i en led eller från en kroppsskada
- Blödning kan uppstå från hemorrojder
- Färre röda blodkroppar i blodet
- Blodutgjutning
- Blodig upphostning eller blodblandat slem
- Allergisk reaktion
- Plötslig färg- och utseendeförändring av hud
- Klåda
- Magsår
- Inflammation i matstrupe och mage
- Sura uppstötningar
- Illamående
- Kräkning
- Buksmärta eller magont
- Diarré
- Avvikande leverfunktionsprover
- Ökade leverenzymer
Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare):
- Blödning kan uppstå från kirurgiskt snitt, eller från ett injektionsställe eller plats där man sätter
venkateter eller från hjärnan
153
-
Minskat antal blodplättar i blodet
Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel
Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg
Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion
Sväljsvårigheter
Lägre andel röda blodkroppar i blodet
Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):
Svårigheter att andas eller pipande andning
Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna)
Färre röda blodkroppar i blodet
Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod
I kliniska läkemedelsstudier förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört
med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg. Det var ingen skillnad i frekvensen av
hjärtinfarkter hos patienter som använde dabigatran jämfört med de som använde placebo.
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte
nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella
rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka
informationen om läkemedels säkerhet.
5.
Hur Pradaxa ska förvaras
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen och blisterkartan eller burken efter ”EXP”.
Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.
Blister:
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i
pillerburkar eller dosetter, om de då inte kan vara kvar i
originalförpackningen.
Efter att förpackningen öppnats måste kapslarna användas inom 4
månader. Tillslut burken väl. Förvaras i originalförpackningen.
Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter.
Burk:
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
Innehållsdeklaration
-
Den aktiva substansen är dabigatran som administreras som 110 mg dabigatranetexilat givet
som mesilat.
-
Övriga innehållsämnen är: vinsyra, akaciagummi, hypromellos, dimetikon 350, talk och
hydroxipropylcellulosa.
-
Kapselhöljet innehåller karragenan, kaliumklorid, titandioxid, indigokarmin och hypromellos.
-
Den svarta märkfärgen innehåller shellack, svart järnoxid och kaliumhydroxid.
Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar
Pradaxa 110 mg är hårda kapslar med en ljusblå, ogenomskinlig överdel och en ljusblå, ogenomskinlig
154
underdel. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol och underdelen med
”R110”.
Pradaxa finns tillgängligt i förpackningar som innehåller 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1, en
multiförpackning bestående av 3 förpackningar med vardera 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar)
eller en multiförpackning bestående av 2 förpackningar med vardera 50 x 1 hårda kapslar (100 hårda
kapslar) i endosblister av perforerad aluminium. Dessutom finns Pradaxa tillgängligt i förpackningar
som innehåller 60 x 1 kapslar i vita endosblister av perforerad aluminium.
Pradaxa 110 mg hårda kapslar finns även tillgängliga i burk av polypropylen (plast) med 60 hårda
kapslar.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Innehavare av godkännande för försäljning
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
Tillverkare
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
och
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss
Tyskland
155
Kontakta den lokala företrädaren för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer
om detta läkemedel:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 37 47 39 22
България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
клон България
Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Malta
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-0
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal
Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 28 00
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
156
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Denna bipacksedel ändrades senast
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida
http://www.ema.europa.eu/.
157
Bipacksedel: Information till användaren
Pradaxa 150 mg hårda kapslar
dabigatranetexilat
Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller
information som är viktig för dig.
-
Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.
Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.
Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de
uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella
biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.
I denna bipacksedel finns information om följande:
1.
Vad Pradaxa är och vad det används för
2.
Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa
3.
Hur du använder Pradaxa
4.
Eventuella biverkningar
5.
Hur Pradaxa ska förvaras
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
1.
Vad Pradaxa är och vad det används för
Pradaxa är ett läkemedel som innehåller det aktiva ämnet dabigatranetexilat. Det verkar genom att
blockera ett ämne i blodet som medverkar i bildningen av blodproppar.
Pradaxa är ett läkemedel som används för att minska risken för att det ska bildas blodproppar som
täpper till blodkärl i hjärnan eller i kroppen hos vuxna patienter med förmaksflimmer (onormal
hjärtrytm) och ytterligare riskfaktorer. Pradaxa är ett blodförtunnande läkemedel som minskar risken
att blodproppar bildas.
Pradaxa är ett läkemedel som används för att behandla blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor
och för att förhindra att blodproppar bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor
2.
Vad du behöver veta innan du använder Pradaxa
Använd inte Pradaxa
-
-
om du är allergisk mot dabigatranetexilat eller något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel
(anges i avsnitt 6).
om du har svår njursvikt.
om du har en pågående blödning.
om du har en sjukdom i något organ i kroppen som leder till ökad risk för allvarlig blödning.
om du har en ökad tendens att få blödningar. Detta kan vara medfött, anledningen kan vara okänd
eller på grund av andra läkemedel.
om du har svårt nedsatt leverfunktion eller en leversjukdom som skulle kunna vara livshotande.
om du via munnen tar ketokonazol eller itrakonazol, läkemedel som används för att behandla
svampinfektioner.
om du tar ciklosporin, ett läkemedel som förhindrar att transplanterade organ stöts bort.
om du tar dronedaron, ett läkemedel som motverkar oregelbunden hjärtrytm.
158
-
om du tar läkemedel för att förhindra blodproppar (till exempel warfarin, rivaroxaban, apixaban
eller heparin), såvida du inte byter mellan blodproppsförebyggande behandlingar eller får heparin
för att hålla en kateter (ett rörformat medicinskt instrument) till ett blodkärl öppen.
om du har en konstgjord hjärtklaff.
Varningar och försiktighet
Tala med din läkare innan du börjar använda Pradaxa. Du kan även behöva tala med din läkare under
behandling med Pradaxa om du upplever symtom eller om du behöver opereras. Tala om för din läkare
om du har eller har haft något speciellt tillstånd eller sjukdom, särskilt något av de på följande lista:
-
om du har en leversjukdom som är förknippad med förändringar i blodprover, rekommenderas inte
användning av Pradaxa.
-
om du har ökad risk för blödning, vilket kan förekomma i följande fall:
 om du nyligen har haft en blödning.
 om du har fått en biopsi utförd (kirurgiskt borttagande av vävnad) under den senaste månaden.
 om du har fått en allvarlig skada (t ex benfraktur, huvudskada eller någon annan skada som
kräver kirurgisk behandling).
 om du lider av magsäcks- eller matstrupsinflammation.
 om du har problem med sura uppstötningar.
 om du får läkemedel som kan öka risken för blödning såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel,
tikagrelor.
 om du använder antiinflammatoriska läkemedel såsom diklofenak, ibuprofen, piroxicam.
 om du lider av en infektion i hjärtat (bakteriell endokardit).
 om du vet att du har nedsatt njurfunktion eller om du lider av vätskebrist (tecken på vätskebrist
är törst och att man kissar små mängder mörkt färgad (koncentrerad) urin).
 om du är äldre än 75 år.
 om du väger 50 kg eller mindre.
- om du har haft hjärtinfarkt eller om du har något tillstånd som ökar risken för att utveckla en
hjärtinfarkt.
- om du ska genomgå planerad kirurgi. Behandlingen behöver avbrytas tillfälligt på grund av ökad
risk för blödning under och strax efter en operation. Om möjligt ska Pradaxabehandlingen
avbrytas 24 timmar före en operation. För patienter med högre risk för blödning kan läkaren
besluta att behandlingen ska avbrytas tidigare.
- om du behöver opereras akut. Om det är möjligt bör operationen fördröjas till minst 12 timmar
efter den sista dosen. Om operationen inte kan fördröjas finns en ökad risk för blödning. Din
läkare kommer att ta med denna blödningsrisk i bedömningen av hur akut operationen är.
- om du har ett rör (kateter) som placerats i ryggen:
Ett rör kan placeras i ryggen, t ex för bedövning eller smärtlindring under eller efter operationen.
Om du får Pradaxa efter att katetern tagits bort, kommer din läkare att undersöka dig regelbundet.
-
om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet, kontakta
genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i riskzonen för att få
blödning.
Barn och ungdomar
Pradaxa ska inte användas av barn eller ungdomar under 18 år.
159
Andra läkemedel och Pradaxa
Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra
läkemedel. Till exempel:
-
Läkemedel som förhindrar blodproppar (till exempel warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel,
prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban)
Antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (till exempel acetylsalicylsyra)
Johannesört, ett växtbaserat läkemedel mot nedstämdhet
Antidepressiva läkemedel som tillhör gruppen selektiva serotoninåterupptagshämmare eller
serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare
Rifampicin eller klaritromycin, två antibiotika
Läkemedel vid oregelbundna hjärtslag (till exempel amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil)
Om du tar något läkemedel som innehåller verapamil bör du behandlas med en lägre dos Pradaxa,
220 mg, taget som en kapsel på 110 mg morgon och kväll, eftersom du kan ha förhöjd
blödningsrisk. Pradaxa och läkemedel med verapamil bör tas vid samma tidpunkt.
-
Läkemedel mot svampinfektioner (till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) såvida inte
läkemedlet används direkt på huden
Läkemedel som förhindrar att organ stöts bort efter transplantation (till exempel takrolimus,
ciklosporin)
Antivirala läkemedel mot AIDS (till exempel ritonavir).
Läkemedel vid behandling av epilepsi (till exempel karbamazepin, fenytoin).
Graviditet och amning
Effekten av Pradaxa på graviditeten och det ofödda barnet är inte känd. Därför ska du inte ta Pradaxa
under graviditet annat än om din läkare säger att det är säkert att göra så. Om du är en kvinna i fertil
ålder ska du undvika att bli gravid under behandling med Pradaxa.
Du ska inte amma under behandling med Pradaxa.
Körförmåga och användning av maskiner
Pradaxa har inga kända effekter beträffande förmågan att köra bil och använda maskiner.
3.
Hur du använder Pradaxa
Använd alltid detta läkemedel exakt enligt din läkares anvisningar. Rådfråga din läkare om du är
osäker.
Den rekommenderade dosen är 300 mg dagligen fördelat på en 150 mg kapsel på morgonen och en
150 mg kapsel på kvällen.
Om du är 80 år eller äldre är den rekommenderade dosen 220 mg dagligen fördelat på en 110 mg
kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen.
Om du använder läkemedel som innehåller verapamil bör du behandlas med en lägre dos Pradaxa,
220 mg dagligen, fördelat på en 110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen,
eftersom du kan ha förhöjd risk för blödning.
Om du kan ha högre risk för blödning kan din läkare förskriva 220 mg Pradaxa dagligen fördelat på en
110 mg kapsel på morgonen och en 110 mg kapsel på kvällen.
160
Pradaxa kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att se till att
kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och du ska inte tömma kapseln på
korn eftersom det kan öka risken för blödning.
Följ följande anvisningar när du tar ut Pradaxa kapslar ur blistret.
Bilderna visar hur Pradaxa kapslar ska tas ut ur förpackningen (blisterkartan)
Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva längs perforeringen.
Dra bort blisterfolien och ta ut kapseln.


Tryck inte kapslarna igenom folien.
Dra inte bort folien förrän du behöver en kapsel.
Följ följande anvisning när du tar ut kapslar ur burken:


Tryck och vrid för att öppna.
När du tagit ut kapseln och tagit din dos, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas
ordentligt.
Byte mellan blodproppsförebyggande behandlingar
-
Övergång från behandling med Pradaxa till blodproppsförebyggande behandling som injektion
Påbörja inte behandlingen med den blodproppsförebyggande injektionen förrän det har gått
12 timmar sedan den sista Pradaxadosen.
-
Övergång från blodproppsförebyggande behandling som injektion till behandling med Pradaxa
Börja ta Pradaxa 0-2 timmar innan nästa injektion skulle ha tagits.
-
Övergång från Pradaxa till blodförtunnande medel med vitamin K-antagonister (exempelvis
fenprokumon)
Din läkare behöver ta blodprov för att kunna avgöra när det är dags för dig att påbörja
behandlingen med vitamin K-antagonisten.
-
Övergång från blodförtunnande medel med vitamin-K-antagonister (exempelvis fenprokumon)
till Pradaxa
Sluta att ta medicinen med vitamin K-antagonisten. Din läkare behöver ta blodprov och tala om
för dig när du ska börja med Pradaxa.
Om du har använt för stor mängd av Pradaxa
Om du har använt mer Pradaxa än rekommenderat, kan du ha en ökad risk för blödning. Din läkare kan
ta ett blodprov för att bedöma blödningsrisken.
Informera omedelbart din läkare om du har använt mer än den förskrivna dosen av Pradaxa. Om det
börjar blöda kan operation eller blodtransfusioner behövas.
161
Om du har glömt att använda Pradaxa
En missad dos kan tas upp till 6 timmar före tid för nästa dos.
Hoppa över den missade dosen helt om det är mindre än 6 timmar kvar tills nästa dos.
Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.
Om du slutar att använda Pradaxa
Ta Pradaxa precis som du har blivit instruerad. Sluta inte använda Pradaxa utan att först diskutera med
din läkare.
En avbruten behandling kan öka risken för att ett blodkärl i kroppen eller hjärnan täpps till hos
patienter med förmaksflimmer.
Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.
4.
Eventuella biverkningar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få
dem.
Pradaxa påverkar blodkoagulationen, så de flesta biverkningarna har samband med symtom som
blåmärken eller blödningar. En större eller allvarlig blödning kan inträffa, vilket utgör den mest
allvarliga biverkningen. En sådan blödning kan bli invalidiserande, livshotande eller leda till döden,
oberoende av var i kroppen blödningen inträffar. I vissa fall är dessa blödningar inte uppenbara.
Om du får någon blödning som inte slutar av sig självt eller om du märker tecken på kraftig blödning
(ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad) kontakta omedelbart din
läkare. Din läkare kan besluta att hålla dig under noggrannare övervakning eller ändra din
medicinering.
Kontakta genast din läkare om du får en allvarlig allergisk reaktion som ger andnöd eller yrsel.
Biverkningarna anges nedan, sorterade efter hur troligt det är att de inträffar:
Behandling vid förmaksflimmer för att förhindra att kärl i hjärnan eller kroppen täpps till av blodpropp
Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare):
- Blödning kan uppstå från näsa, i mage eller tarm, från penis/vagina eller urinvägar (även blod i
urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden
- Färre röda blodkroppar i blodet
- Buksmärta eller magont
- Dålig matsmältning
- Diarré
- Illamående
Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare):
- Blödning
Blödning kan uppstå från hemorrojder, från ändtarmen eller i hjärnan.
- Blodutgjutning
- Blodig upphostning eller blodfärgat slem
- Färre blodplättar i blodet
- Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna)
- Allergisk reaktion
- Plötslig färg- och utseendeförändring av hud
- Klåda
- Magsår (inklusive sår i matstrupen)
- Inflammation i matstrupe och mage
- Sura uppstötningar
162
-
Kräkning
Sväljsvårigheter
Avvikande leverfunktionsprover
Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare):
- Blödning kan uppstå i led, från kirurgiskt snitt, från en kroppsskada, från injektionsställe eller plats
där man sätter venkateter
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg
- Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion
- Lägre andel röda blodkroppar i blodet
- Ökade leverenzymer
- Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod
Biverkningar där det inte går att beräkna frekvens från tillgängliga data:
-
Svårigheter att andas eller väsande andning
I en klinisk läkemedelsstudie förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört
med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg.
Behandling av blodproppar i blodkärlen i dina ben och lungor och för att förhindra att blodproppar
bildas på nytt i blodkärlen i dina ben och lungor
Vanliga (kan påverka upp till 1 av 10 användare):
- Blödning kan uppstå från näsan, i mage eller tarm, från ändtarmen, från penis/vagina eller
urinvägar (även blod i urinen som färgar urinen rosa eller röd) eller under huden
- Dålig matsmältning
Mindre vanliga (kan påverka upp till 1 av 100 användare):
- Blödning
- Blödning kan uppstå i en led eller från en kroppsskada
- Blödning kan uppstå från hemorrojder
- Färre röda blodkroppar i blodet
- Blodutgjutning
- Blodig upphostning eller blodblandat slem
- Allergisk reaktion
- Plötslig färg- och utseendeförändring av hud
- Klåda
- Magsår
- Inflammation i matstrupe och mage
- Sura uppstötningar
- Sjukdomskänsla
- Kräkning
- Buksmärta eller magont
- Diarré
- Avvikande leverfunktionsprover
- Ökade leverenzymer
Sällsynta (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare):
- Blödning kan uppstå från kirurgiskt snitt eller från ett injektionsställe eller plats där man sätter
venkateter eller från hjärnan
- Minskat antal blodplättar i blodet
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge andnöd eller yrsel
- Allvarlig allergisk reaktion som kan ge svullet ansikte eller svalg
- Hudutslag med mörkröda, upphöjda och kliande knottror som beror på en allergisk reaktion
- Sväljsvårigheter
163
-
Lägre andel röda blodkroppar i blodet
Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):
Svårigheter att andas eller pipande andning
Minskad mängd hemoglobin i blodet (ett ämne i de röda blodkropparna)
Färre röda blodkroppar i blodet
Gulfärgning av hud eller ögonvitor på grund av problem med lever eller blod
I kliniska läkemedelsstudier förekom fler hjärtinfarkter hos patienter som använde Pradaxa jämfört
med de som använde warfarin. Totalt sett var förekomsten låg. Det var ingen skillnad i frekvensen av
hjärtinfarkter hos patienter som använde dabigatran jämfört med de som använde placebo.
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte
nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella
rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka
informationen om läkemedels säkerhet.
5.
Hur Pradaxa ska förvaras
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen och blisterkartan eller burken efter ”EXP”.
Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.
Blister:
Burk:
6.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i
pillerburkar eller dosetter, om de då inte kan vara kvar i
originalförpackningen.
Efter att förpackningen öppnats måste kapslarna användas inom 4
månader. Tillslut burken väl. Förvaras i originalförpackningen.
Fuktkänsligt. Lägg inte kapslarna i pillerburkar eller dosetter.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
Innehållsdeklaration
-
Den aktiva substansen är dabigatran som administreras som 150 mg dabigatranetexilat givet
som mesilat.
-
Övriga innehållsämnen är: vinsyra, akaciagummi, hypromellos, dimetikon 350, talk och
hydroxipropylcellulosa.
-
Kapselhöljet innehåller karragenan, kaliumklorid, titandioxid, indigokarmin och hypromellos.
-
Den svarta märkfärgen innehåller shellack, svart järnoxid och kaliumhydroxid.
Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar
Pradaxa 150 mg är hårda kapslar med en ljusblå, ogenomskinlig överdel och en vit, ogenomskinlig
underdel. Överdelen är märkt med Boehringer Ingelheims företagssymbol och underdelen med
”R150”.
Pradaxa finns tillgängligt i förpackningar som innehåller 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, en multiförpackning
bestående av 3 förpackningar med vardera 60 x 1 hårda kapslar (180 hårda kapslar) eller en
multiförpackning bestående av 2 förpackningar med vardera 50 x 1 hårda kapslar (100 hårda kapslar) i
164
endosblister av perforerad aluminium. Dessutom finns Pradaxa tillgängligt i förpackningar som
innehåller 60 x 1 kapslar i vita endosblister av perforerad aluminium.
Pradaxa 150 mg hårda kapslar finns även tillgängliga i burk av polypropylen (plast) med 60 hårda
kapslar.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Innehavare av godkännande för försäljning
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
Tillverkare
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
och
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss
Tyskland
165
Kontakta den lokala företrädaren för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer
om detta läkemedel:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 37 47 39 22
България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –
клон България
Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Malta
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-0
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal
Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 28 00
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
166
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600
Denna bipacksedel ändrades senast
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida
http://www.ema.europa.eu/.
167
PATIENTINFORMATIONSKORT
Pradaxa® Dabigatranetexilat
 Bär alltid med dig detta patientinformationskort
 Se till att det är den senaste versionen
[xxxx 201x]
[Boehringer Ingelheim logo]
Bästa patient
Du har nu börjat behandlas med Pradaxa® (dabigatranetexilat). För att kunna använda Pradaxa® på ett
säkert sätt bör du läsa den viktiga informationen som finns i det här informationskortet.
Detta informationskort innehåller viktig information om din behandling. Bär därför alltid med dig det.
Informera vårdpersonal om att du använder Pradaxa®.
[Pradaxa logo]
Information om Pradaxa® för patienter












Följ din läkares anvisningar när du tar Pradaxa®
Pradaxa® gör blodet mindre "klibbigt”, motverkar bildandet av blodproppar och minskar
risken för att du ska drabbas av en stroke eller andra komplikationer.
Det innebär dock att blödningsrisken kan öka.
Om du börjar blöda och det inte slutar av sig självt ska du genast ta kontakt med din läkare.
Om du börjar blöda ska du kontakta din läkare innan du slutar att ta Pradaxa®.
Om du ramlar eller skadar dig under behandlingen, framför allt om du skadar huvudet,
kontakta genast din läkare. Din läkare kan behöva undersöka dig eftersom du kan vara i
riskzonen för att få blödning.
Tecken och symtom på att blödning förekommer kan vara blåmärken, svart avföring, blod i
urinen, näsblod m.m.
Om du måste genomgå en operation eller andra ingrepp ska du berätta för den behandlande
läkaren att du tar Pradaxa® innan ingreppet.
Sluta inte att ta Pradaxa® utan att först prata med din läkare.
Ta Pradaxa® regelbundet enligt anvisningarna och se till att du inte glömmer att ta någon dos.
Informera din läkare om alla läkemedel som du använder.
Pradaxa® kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel och med ett glas vatten, för att
se till att kapseln hamnar i magen. Du ska inte ha sönder eller tugga kapseln och inte tömma
kapseln på korn eftersom det kan öka risken för blödning.
Information om Pradaxa® för vårdpersonal





Pradaxa® (dabigatranetexilat) är ett oralt antikoagulantium som verkar direkt
trombinhämmande.
Om patienten måste genomgå en operation eller annat ingrepp ska behandlingen med
Pradaxa® avbrytas innan dess (för detaljer se produktresumén).
Om en allvarlig blödning uppstår måste behandlingen med Pradaxa® avbrytas omedelbart.
Eftersom Pradaxa® huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla
adekvat diures. Pradaxa® kan dialyseras.
Ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind®) finns tillgängligt (för detaljer och ytterligare
råd om att reversera den antikoagulatoriska effekten hos Pradaxa®, se produktresumén).
Fyll i denna del eller be din läkare att göra det
168
Patientinformation
________________________________
Patientens namn
_________________________________
Födelsedatum
_________________________________
Indikation för antikoagulation
_________________________________
Dosering av Pradaxa®
169