Antibiotikaflödet i Sverige, regionvis

Antibiotikaflödet i Sverige
Kvalitetsgranskning av försäljningsstatistik 2002
Kristina Lindborg
Handledare: Staffan Castensson, docent
Läkemedelsenheten, Apoteket AB
Examensarbete 20 p, Magister i
Kvalitet inom läkemedel och bioteknik
VT 2005
Examinator: Sven Hamp
Innehållsförteckning
Innehållsförteckning .............................................................................. 2
Sammanfattning ..................................................................................... 3
Inledning ............................................................................................................ 4
Generell bakgrund .............................................................................................. 4
Antibiotika ......................................................................................................... 6
Antibiotikametabolism ....................................................................................... 8
Antibiotikaresistens............................................................................................ 9
Flödet av antibiotika ........................................................................................ 13
Miljöriskbedömning ......................................................................................... 14
Introduktion till den aktuella studien ............................................................... 17
Syfte ..................................................................................................... 19
Metod ................................................................................................... 20
Resultat/Diskussion ............................................................................. 21
Slutsats ................................................................................................. 26
Referenser ............................................................................................ 27
Tackord ................................................................................................ 29
Bilagor.................................................................................................. 30
2
Sammanfattning
Kunskapen om konsekvenserna av läkemedelsutsläpp i miljön är ännu mycket bristfälliga.
Man vet mycket om vilka effekter läkemedel har på människor och djur, men betydligt
mindre om hur dessa substanser sedan påverkar växter och djur när de kommer ut i miljön.
Antibiotika som konsumeras kommer ut i naturen via urin och faeces, i mer eller mindre
metaboliserad form och når sedan via avloppsvatten sjöar och vattendrag.
Läkemedlets egenskaper när det gäller bioackumulation i växter och djur, dess grad av
nedbrytbarhet och dess toxiska verkan är, tillsammans med exponeringsgraden, några av de
faktorer som avgör i vilken mån läkemedlet har en negativ miljöpåverkan.
När det gäller antibiotika är framförallt risken för spridning av resistensgener ett potentiellt
hot.
Apoteket AB har sedan 1977 en samlad statistik över läkemedelsförsäljningen i landet.
I samband med ökande intresse och miljömedvetenhet ökar också behovet av att på ett
kvalitetsmässigt godtagbart sätt hitta metoder för att beräkna substansmängder (aktiv
substans), som sedan kan ligga till grund för miljöriskbedömningar.
I denna studie har en granskning gjorts av inleveransdata från ACA (apotekets centrala
artikelregister) som länkats samman med uppgifter från Läkemedelsverkets substansregister
(Studie A).
Möjligheten att via DDD (definierade dygnsdoser) beräkna mängden aktiv substans
undersöktes också (Studie B).
De avvikelser som kom fram vid granskningen av materialet var dels sortfel, t.ex. gram
istället för milligram, eller tvärtom och dels beräkningsfel. En orsak till att sådana fel uppstår
är förmodligen att de båda registren (ACA och LMV) inte är kompatibla, samt att data ej är
korrekt införd i registren.
Substansmängder beräknade med utgångspunkt från DDD jämfördes med data erhållna från
studie A och visade i huvudsak god överensstämmelse.
3
Inledning
Generell bakgrund
Syftet med detta examensarbete är att med bland annat utgångspunkt från försäljningsstatistik
för antibiotika få ett underlag att bättre bedöma vilka miljörisker användningen av antibiotika
medför för det svenska samhället.
De senaste åren har antibiotikaförbrukningen legat ganska stabilt, omkring 80 ton aktiv
substans, eller, uttryckt som DDD (definierade dygnsdoser)/1000 invånare och dag, runt 14.
(Apotekets försäljningsstatistik, statistikenheten, Apoteket AB). 90 % av all antibiotika som
förskrivs i Sverige, för humant bruk, konsumeras i öppenvården. Fenoxypenicillin är vanligast,
följt av tetracykliner. Användningen av fluorokinoloner (J01M) är relativt hög, jämfört med
de övriga nordiska länderna. Se figur 1.
Antibiotika (exkl metenamin) i de nordiska länderna, total försäljning 2004
DDD/1000 inv och dag
25
Övriga, J01DH, J01G, J01X
Sulfonamider+trimetoprim, J01E
Kinoloner, J01M
Makrolider och linkosamider, J01F
Tetracykliner, J01A
Cefalosporiner, J01DB-E
Penicilliner, J01C
DDD/1000 inv och dag
20
15
10
5
Island
Finland
Danmark
Norge
Sverige
2 maj 2005
4
Figur 1. Källa: STRAMA, www.strama.se
I en jämförelse från år 2001, figur 2, mellan länder i Europa ligger den svenska
antibiotikaförbrukningen ganska lågt.
Total out-patient antibiotic use in 26
European countries in 2001
DDD per 1000 inh. per day
Data source: The Eurpoean Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC)
35
Others
J01B+J01G+J01X
J01DF+J01DH
30
Sulfonamides and
trimethoprim
J01E
25
Quinolones
J01M
20
Macrolides, Lincosam.,
Streptogramins
J01F
15
Tetracyclines
J01A
10
Cephalosporins
J01DA
5
Penicillins
J01C
0
FR GR LU IT PL PT BE SK BG IS IE FI HU ES CZ HR SI SE NO EE UK LV DE DK AT NL
Figur 2. Antibiotikaförbrukningen (öppenvård) i Europa år 2001.
Antibiotikaförbrukningen för djur har också legat relativt stabilt, runt 17 ton aktiv substans
per år. Figur 3.
De flesta tillväxtfaktorer är numera förbjudna inom EU, vilket har lett till en kraftig
minskning av antibiotikaanvändningen inom veterinärmedicinen. Tendensen går dessutom
5
mot mer individuellt anpassad behandling (Svarm, 2003). Dock är förbrukningen av
Tillväxtbefrämjande
Gruppbehandl.
60
50
40
30
20
10
0
20
02
20
00
19
96
19
92
19
88
Individuell behandl.
19
84
19
80
Ton aktiv substans
fluorokinoloner fortfarande ganska hög.
Data från Apoteket AB, SVARM 2003 ; www.sva.se
Figur 3. Antibiotikaförbrukningen inom veterinärmedicinen 1980-2002
Antibiotika
Med antibiotika menas ämnen som bildas av mikroorganismer och som dödar eller hämmar
förökningen hos andra mikroorganismer (bakterier, svampar, virus) Tabell 1.
Kemoterapeutika syftar på syntetiskt framställda medel, t. ex sulfa, nitrofurantoin och
kinoloner. Oftast använder man dock begreppet antibiotika för alla medel med antimikrobiell
verkan (Norrby och Cars, 1997). En sammanställning av antibiotikagrupper för humant
respektive veterinärt bruk enligt ATC-systemet visas i bilaga 1 resp. bilaga 2.
Att ämnesomsättningsprodukter från mikroorganismer kan ha skadliga effekter på andra
mikroorganismer beskrevs av Pasteur år 1877. Förmodligen har dessa egenskaper varit kända
under årtusenden inom folkmedicinen, fastän man då inte förstod, eller kunde förklara
6
verkningsmekanismerna. År 1927 gjorde bakteriologen Ian Fleming upptäckten att
mögelsvampen Penicillum notatum producerade ett ämne som hämmar förökningen hos vissa
bakterier. Fleming gav ”substansen” namnet Penicillin. Det var dock inte förrän under andra
världskriget som penicillinet fick en praktisk betydelse, då det började masstillverkas. Under
30-talet tillverkades de första sulfapreparaten (Norrby och Cars, 1997, Forsgren och
Kronvall, 1996).
Andra viktiga källor för naturligt förekommande antibiotika är mögelsvampen
Cephalosporium, genom vilken man framställer bl.a Cefalosporin och Streptomycesarter
(Streptomycin, Tetracyclin, Kloramfenikol, Erytromycin, m.fl.). (Forsgren och Kronvall,
1996).
Ett första kriterium för ett användbart antibiotikum är dess selektiva toxicitet, d.v.s. att
substansen är toxisk, i låg dos, för de sjukdomsframkallande organismerna och inte för
kroppens egna celler. Olika antibiotika verkar inte på samma mikroorganismer. En del är
mycket specifika och verkar på ett fåtal arter, medan andra antibiotika har ett bredare
verkningsspektrum och är effektivt mot många olika mikroorganismer. En nackdel med
bredspektrumantibiotika är att de kan vara skadliga för den ”nyttiga” bakteriefloran i tarmen,
samt att de lättare selekterar fram resistenta bakterier. Det ursprungliga penicillinet hör till de
minst skadliga, med verkan mot ett stort antal mikroorganismer och relativt låg toxicitet.
(Norrby och Cars, 1997, Forsgren och Kronvall, 1996).
Antibiotika har olika verkningsmekanismer som angriper mikroorganismernas enzymsystem
på olika sätt. (Tabell 1). Dess verkan kan vara bakteriostatisk, vilket innebär att mikrobernas
förökning hämmas så att kroppens egna försvarsmekanismer lättare kan oskadliggöra dem
(t.ex. sulfa, erytromycin och tetracyklin). De kan också vara baktericida, d.v.s.
bakterieavdödande (t.ex. penicilliner, cefalosporiner och aminoglykosider). (Forsgren och
Kronvall, 1996).
7
Tabell 1. De viktigaste verkningsmekanismerna för antimikrobiella medel:
Verkningsmekanism:
Exempel:
Interferens med cellväggssyntes
Betalaktamantibiotika (penicilliner,
a) PBP (penicillin binding proteins)bindning (betalaktamantibiotika)
b) d-alanin-bindning (vancomycin)
cefalosporiner)
Glykopeptidantibiotika (vancomycin,
teikoplanin)
Interferens med cellmembranets funktion
Amfotericin B, nystatin (svampmedel)
Interferens med proteinsyntes (translationen
Aminoglykosider (gentamicin, tobramycin,
påverkas via en bindning till ribosomen)
amicacin, netilmicin m.fl.)
Interferens med RNA/DNA-syntes
Sulfonamider och trimetoprim
Kinoloner via DNA-gyras
Kinoloner (norfloxacin, ofloxacin,
Rifampicin via bindning till RNA-polymeras
ciprofloxacin, levofloxacin m.fl.)
Hämtat ur ett kompendium av Docent Gunnar Kahlmeter, Centrallasarettet i Växjö.
(www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm)
Antibiotikametabolism
Absorptionen från mag/tarmkanalen är ett viktigt karaktärsdrag för användningen av
antibiotika. En del antibiotika, t.ex. bensylpenicillin och aminoglykosider absorberas ej och
måste därför ges parenteralt. Vissa antibiotika tas upp bäst tillsammans med måltid medan
andra fungerar bäst mellan måltider. Ytterligare andra kan tas med eller utan samtidigt intag
av mat.
8
Antibiotika binds i varierande grad till serumproteiner, framförallt albumin. Så länge
antibiotikan är bunden till albuminet har det ingen effekt. Om serumbindningen är högre än
80 % minskar tillgången till fritt aktivt antibiotikum i vävnaden. En annan faktor som är
viktig är vilka plasma och vävnadsnivåer av antibiotika som uppnås. Koncentrationen i
infektionshärden bör överstiga bakteriens MIC-värde (Minimum Inhibitory Concentration).
Man bör även veta hur snabbt antibiotikan försvinner ur kroppen. Detta brukar anges som
tiden för halvering av antibiotikanivåerna i plasma.
Eliminering av antibiotika sker vanligtvis via njurarna. Vid nedsatt njurfunktion kan
antibiotika ackumuleras i kroppen. För att undvika överdosering kan antibiotikadoserna hos
dessa patienter behöva reduceras. Viktigt är också att plasmakoncentrationerna övervakas för
att undvika toxiska effekter av vissa preparat. (Forsgren och Kronvall, 1996).
Antibiotikaresistens
Antibakteriella faktorer finns normalt i naturen och är en av många faktorer som reglerar den
ekologiska balansen i den mikrobiella miljön. I takt med ökad antibiotikaanvändning inom
såväl human och veterinärmedicin som djuruppfödningen har bakterier med
antibiotikaresistensmekanismer blivit alltmer spridda bland människor och djur.
Naturlig resistens är en karakteristisk egenskap hos de flesta bakteriearter. Den genetiska
förändringen som ger upphov till resistensen kan uppstå som en spontan kromosomal
mutation i samband med celldelning. Denna spontana mutation beror inte på närvaro av
antibiotika, men kan selekteras fram och spridas under inverkan av antibiotika.
Resistens kan också förvärvas av bakterier som primärt varit känsliga för ett antibiotikum,
genom överföring av antibiotikaresistensgener via konjugation, (överföring av plasmider,
även mellan bakterier av olika arter), transduktion (överföring via bakteriofager mellan
bakterier av samma art) eller transformation (passivt läckage av plasmider från bakterier som
sedan plockas upp av andra bakterier i populationen).
(www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm)
9
Mekanismer för resistens kan vara:

Minskad bindning till målmolekyl, eller att målmolekyl saknas

Enzymatisk nedbrytning av antibiotika (t.ex. betalaktamaser)

Försämrad penetration genom ytter-och innermembran

Upptag av resistent version av det protein som antibiotikum är riktat mot

Mutationsbetingad förändring av den struktur som antibiotikum är riktat mot
(Norrby och Cars, 1997, Forsgren och Kronvall, 1996).
För att antibiotikaresistensen ska få klinisk betydelse krävs ofta att känsliga bakterier slås ut
och att de resistenta selekteras ut genom antibiotikabehandling. Kontakt med antibiotika är
ofta nödvändigt för att den genetiskt förvärvade mekanismen för antibiotikaresistens skall
uttryckas, s.k. induktion. I många bakteriepopulationer finns ett lågt antal bakterier som
genom mutation eller på annat sätt förvärvat resistensmekanismer mot ett eller flera
antibiotika. Ett av antibiotikans effekter på normalfloran är att sådana bakterier kan selekteras
fram under behandlingen. (www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm).
(Över) användning av antibiotika anses utgöra det viktigaste selektiva tryck som driver fram
antibiotikaresistens. (Norrby och Cars, 1997)
Övervakning av försäljning- och resistensdata är en viktig uppgift, liksom information till
såväl förskrivare som till ”allmänheten”, i strävan mot en minskad förbrukning och därmed
minskad antibiotikaresistens.
För att hålla jämna steg med resistensutvecklingen skulle fler nya preparat behöva utvecklas.
Det har dock blivit en alltmer kostsam process för läkemedelsindustrin att ta fram antibiotika
med nya verkningsmekanismer varför sådan utveckling har fått stå tillbaka under senare år.
10
Istället har modifiering skett av äldre preparat. Problemet med detta är att mikroorganismerna
snabbt utvecklar resistens även mot dessa preparat.
Förbrukningen av antibiotika och resistensutveckling följs och övervakas i Sverige bl. a. av
Strategigruppen för Rationell Antibiotikaanvändning och Minskad Antibiotikaresistens
(STRAMA) som finns i de flesta landsting, och av referensgruppen för antibiotikafrågor
(RAF). I Europa sker övervakning av försäljning och resistens av bl.a ”European Survaillance
of Antimicrobial Consumption” (ESAC) och ”European Antimicrobial Resistance
Survaillance System” (EARSS). Globalt arbetar avdelningar inom WHO med dessa frågor.
Några fakta från dessa organisationer angående antibiotikaförbrukning i Europa och
resistensläget globalt:
Förskrivning av antibiotika (öppenvård) skiljer sig mycket mellan länder i Europa. Den var år
2001 högst i Frankrike (32,2 DDD/1000 inv./dag) och lägst i Holland (10,0 DDD/1000
inv./dag).
Förbrukningen av bredspektrumantibiotika har ökat på bekostnad av smalspektrumantibiotika.
I länder med hög total antibiotikaförbrukning var även andelen bredspektrumantibiotika högre.
Antibiotikaresistensen var också högre i länder med hög antibiotikaförbrukning. (STRAMAnytt, feb. 2005, www.strama.se)
Exempel på resistens hos en vanligt förekommande patogen bakterie:
Lunginflammation är den infektion som flest människor dör av i världen.
Streptococcus pneumonie, den bakterie som orsakar de flesta fallen av lunginflammation, är
i ökande grad resistent mot traditionell penicillinbehandling och mot nyare makrolidmedel.
Graden av penicillinresistens varierar mellan 5,8 % (Canada) och 54 % (Hongkong).
Makrolidresistensen varierar mellan 11,1 % (Canada) och ung. 72 % (Hongkong, Japan).
Fluorokinolonresistensen för samma bakterie är än så länge låg, den varierar mellan 1 % och
18 %, men ökar markant över hela världen.
11
Andra sjukdomar där resistensutvecklingen mot befintliga läkemedel är ett mycket allvarligt
problem är HIV/AIDS, Malaria, Tuberkulos, Gonorré och infektioner orsakade av
Methicillin-resistenta stafylokocker. (APUA,”Alliance for Prudent Use of Antibiotics”, 2004).
Figur 4. Illustration av läkemedelsflödet från förskrivning via konsumtion/kassering till
utflöde i vattenrecipient.
12
Flödet av antibiotika
Kunskapen om konsekvenserna av läkemedelsutsläpp i miljön är ännu mycket bristfälliga
(Kümmerer, 2001). Vid framtagandet av nya läkemedel och genom fortlöpande rapportering
om biverkningar får vi mycket information om läkemedlets effekt på människor (och djur).
Hur dessa substanser sedan påverkar växter och djur när de kommer ut i naturen vet vi än så
länge inte så mycket om. Dock är detta ett forskningsfält som troligen kommer att expandera
kraftigt framöver.
Läkemedel kan komma ut i miljön på olika sätt (Figur 4). Antibiotika som konsumeras av
människor och djur utsöndras framförallt via urin och i viss mån via faeces, i mer eller mindre
metaboliserad form (Johansson et al. 2003), för att sedan via avloppsvatten passera genom
reningsverk innan de når vattenrecipienten (hav, sjö eller vattendrag som är mottagare av
restprodukter). Från utegående djur eller via gödselspridning hamnar läkemedelsresterna
direkt i jordlagren och kan lakas ut i vattnet. Slam från reningsverk som ibland används som
jordförbättring kan ha anrikats med t.ex. kinoloner, (Johansson et al. 2003), vilka anses vara
särskilt miljöbelastande p.g.a hög persistens (svårnedbrytbara).
Idag saknas i många fall uppgifter om hur läkemedel bryts ner i naturen och vilka långsiktiga
effekter låga koncentrationer kan ha på miljön.
Läkemedlets egenskaper när det gäller bioackumulation i växter och djur, dess grad av
nedbrytbarhet och dess toxiska verkan, tillsammans med exponeringsgraden, är några av de
faktorer som avgör i vilken mån läkemedlet har en negativ miljöpåverkan. Hjälpämnen och
förpackningsmaterial kan också inverka negativt på miljön. (Wennmalm et al. 2003)
De läkemedelsrester som når vattenrecipienten ligger vanligtvis i koncentrationsområdet
ng/L – mg/L (Halling-Sörensen et al. 1998, Wennmalm, 2003). I en studie av Lindberg
13
et. al. (2004), påträffades fluorokinoloner, trimetoprim och doxycyclin i samtliga
avloppsvattenprover. Penicilliner och cefalosporiner, med korta halveringstider, detekterades
endast i enstaka prover.
Antibiotika som kommer ut i miljön kan påverka de mikrobiella ekosystemen dels via
direkta biologiska effekter på olika organismer; streptomycin t.ex. hämmar tillväxt av
blågröna alger, och tetracyklin har visat sig hämma tillväxt av vissa växter, bl a bönor
(Läkemedelsboken, 2003/2004), och dels via uppkomst av resistens hos de mikroorganismer
som används i reningsverkens biosteg (Läkemedelsverket, 2004).
Humanpatogena bakterier som innehåller resistensgener för antibiotika har detekterats i
sjukhusavlopp och även i recipient för renat avloppsvatten. (Iversen et al. 2002).
Resistensgener kan bära på resistens för flera olika antibiotika.
Även om koncentrationerna av läkemedelsrester är låga, kan man inte utesluta att de kan ha
betydelse för utveckling av resistens och allergier hos människa på lång sikt. Det är önskvärt,
inte minst ur miljösynpunkt, att överblivna läkemedel lämnas in till apotek för
omhändertagande.
Läkemedel som av olika skäl inte kommer till användning uppskattas till ca 5 %. Av dessa
lämnas ca 65 % in till apoteken. (Kasserade läkemedel, Socialstyrelsen 2004). Övriga kan
hamna antingen bland andra sopor på soptippar eller direkt i avloppssystemet.
Det är Apoteket AB som har uppdraget att samla in allmänhetens läkemedelsavfall, som
sedan går till förbränning. Destruktionen sker sedan vid förbränningsanläggningar på fyra
orter i landet; Uppsala, Malmö, Göteborg och Umeå. Varje år destrueras runt tusen ton
läkemedel i Sverige. (Läkemedelsvärlden nr 12, 2004).
Miljöriskbedömning
I Sverige omfattas handel med och hantering av läkemedel av Läkemedelslagen (1992:859)
och Läkemedelsförordningen (1992:1752). Regleringen på området sker mer i detalj av
Läkemedelsverket. I dess författningssamling (LVFS) hittar man regler och råd som har med
miljöaspekter att göra. (Bratthall och Johansson, 2005).
14
I den europeiska läkemedelslagstiftningen finns två direktiv nämligen ett för humanläkemedel,
2001/83/EG ändrat genom direktiv 2004/27/EG och ett motsvarande för veterinärmedicinska
läkemedel, 2001/82/EG ändrat genom direktiv 2004/28/EG. Här finns bland annat
bestämmelser gällande bedömning av eventuella miljörisker vid ansökningar om
godkännande av nya läkemedel. (Bratthall och Johansson, 2005).
Vid godkännandet av ett läkemedel inom EU skall en miljöriskbedömning göras, men
eventuella miljöeffekter vägs i praktiken inte in vid godkännandet. Äldre, redan godkända
läkemedel omfattas inte av bestämmelsen.
Läkemedelsverket fick i dec. 2002 i uppdrag av regeringen att gå igenom aktuell forskning
om läkemedel i miljön, att samla in data om läkemedel och att göra riskbedömningar med
hjälp av dessa uppgifter. De skulle också överväga möjligheten av att införa
miljöklassificeringar av läkemedel på nationell nivå. Rapporten redovisades till regeringen
i aug. 2004. (Läkemedelsverket (2004). Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetika och
hygieniska produkter. Rapport från Läkemedelsverket. Augusti 2004.)
EU-kommissionen har avvisat ett förslag om miljöklassificering av läkemedel, vilket innebär
att det inte heller är möjligt att lagstifta om miljöklassificering på nationell nivå, eftersom det
skulle betraktas som handelshinder av EU-kommissionen. Ett klassificeringssystem grundat
på frivillighet är enligt Läkemedelsverket en möjligen framkomlig väg. Dock finns det många
frågor som behöver lösas först, bl a måste kunskaperna om miljöpåverkan öka.
Läkemedelsindustriföreningen ställer sig positiv till miljöklassificering. (Bratthall och
Johansson, 2005, Läkemedelsvärlden nr. 12, 2004).
Vid miljöriskbedömningar vill man ha svar på bl. a dessa frågor:

ackumuleras substansen i organismer?

är den nedbrytningsbar?

är den toxisk? (graden av inneboende farlighet)
15
Man behöver också ha tillgång till exponeringsdata. Exponering kan dels mätas som faktisk
förekomst i naturen, dels uppskattas med hjälp av försäljningsvolymer och genom
bedömningsmodeller. (Mattson, 2005).
Den modell som beskrivs i EMEA:s guidelines för riskbedömning av läkemedel (EMEA,
2005) går i korthet ut på att man först gör en exponeringsbedömning; beräkning av PEC
(predicted environmental concentration) och sedan en effektbedömning s.k. PNEC (predicted
no effect concentration). Man använder här de känsliga organismerna fisk, Daphnia
(vattenloppa) och alger för att beräkna PNEC. Slutligen gör man en riskbedömning genom att
sammanväga exponerings- och effektbedömningarna. Dessa värden sammanvägs genom
kvoten PEC / PNEC < 1, vilken innebär ingen signifikant risk, respektive PEC / PNEC > 1
som innebär möjlig risk.
Här kan t.ex. krävas förebyggande – och säkerhetsåtgärder t.ex. restriktioner vid användning,
produktmärkning och krav på återlämnande av oanvänd medicin till apotek.( Mattson, 2005)
Stockholms läns landsting har tillsammans med Apoteket AB tagit fram en arbetsmodell gör
klassificering av läkemedel. (Gunnarsson och Wennmalm, 2005). I modellen görs bedömning
av ett läkemedels (aktiv substans) inneboende miljöfarlighet med utgångspunkt från tre
kriterier:
1. Biologisk nedbrytbarhet
2. Potentiell bioackumulerbarhet
3. Toxicitet för vattenlevande organismer (fisk, Daphnia och alger)
De tre bedömningskriterierna ges sedan ett siffervärde;
För biologisk nedbrytbarhet:
Lätt nedbrytbar
0
Ej lätt nedbrytbar
3
Potential för bioackumulation:
Ja
3
Nej 0
För toxicitet:
Mycket hög toxicitet
3
Hög toxicitet
2
Måttlig toxicitet
1
16
Låg toxicitet
0
Dessa värden summeras sedan för varje substans, vilket innebär att den som mest kan få
värdet 9. På detta sätt kan man alltså få en indikation på ett läkemedels inneboende
miljöfarlighet.
Introduktion till den aktuella studien
Apoteket AB har sedan 1977 en samlad statistik över läkemedelsförsäljningen i landet. Den
baserar sig på apotekens inköp av läkemedel från grossist. Då apoteken har snabb
lageromsättning och relativt konstanta lager anses denna s.k. inleveransstatistik väl avspegla
den totala läkemedelsförsäljningen. (Figur 5)
Figur 5. Skiss över läkemedelsdistribution, Läkemedelsboken 2005/2006, Apoteket AB
Från 1985 finns även statistik över försäljning till slutenvården. Detta gör det möjligt att
separera slutenvårds- och öppenvårdsförsäljningen. I detta arbete har dock den totala
försäljningen studerats, med utgångspunkt från inleveransdata.
17
Man delar in läkemedel i grupper med hjälp av ATC-koden. ATC står för Anatomical
Therapeutic Chemical Classification System, och administreras av WHO Collaborating
Centre i Oslo. ATC-koden fördelar läkemedlen på 14 olika läkemedelsgrupper.
Gruppen antibiotika, som detta arbete behandlar, har inklusive antimykotika, antivirala medel
och vacciner bokstaven J (Bilaga 1 o 2).
Volymen av läkemedelsförsäljning brukar ofta anges som antingen DDD eller recipen. DDD
är den genomsnittliga dygnsdosen (oftast aktiv substans) för en vuxen person vid läkemedlets
huvudindikation. DDD är baserat på internationell dokumentation och fastställs av WHO.
Vissa läkemedelsgrupper saknar DDD, och man kan då använda antalet receptposter (recipen)
som volymsmått. Ett recipe motsvarar läkemedel för maximalt tre månaders bruk
(Läkemedelsboken, 2005/2006). Läkemedelsvolymen mätt som DDD/tusen invånare och dag
är ett vanligt sätt att illustrera t.ex. geografiska skillnader eller tendenser över tid.
Intresset för hur läkemedel och dess metaboliter påverkar vår miljö har, som tidigare nämnts,
ökat starkt på senare år. Detta har lett till ett behov av att, på ett kvalitetsmässigt godtagbart
sätt, hitta hanterbara metoder att summera mängden substans i olika läkemedelsgrupper, vilka
sedan kan bilda underlag vid miljöriskbedömningar.
En sådan sammanställning skulle kunna göras med hjälp av de befintliga databaserna i
apotekets centrala artikelregister hos Apoteket AB (ACA) och Läkemedelsverket.
Läkemedelsverket har uppgifter om de aktiva substanserna hos respektive läkemedel. Genom
att sammanlänka dessa register skulle man då kunna beräkna mängden (räknat som massa)
substans. Någon sådan sammanställning har inte tidigare gjorts i större skala. Föreliggande
studie initierades med avsikten att undersöka vilka eventuella problem som kan uppstå då
man önskar hämta sådana data från befintliga register.
18
Syfte

Att presentera försäljningsstatistik för antibiotika, räknat som mängden aktiv substans,
och med hjälp av dessa data få ett underlag att bättre bedöma vilka miljörisker
användningen av antibiotika medför.

Att undersöka möjligheten att via DDD beräkna mängden aktiv substans.

Att granska försäljningsdata från inleverans till apoteken.
19
Metod
Med utgångspunkt från Apotekets inleveransstatistik och med hjälp av Läkemedelsverkets
substansregister gjordes i en första studie (Studie A), en granskning av material där mängden
antibiotika från år 2002 automatiskt beräknats. Manuell beräkning av kilo aktiv substans
gjordes genom att multiplicera styrkan av substansen i tablett/lösning eller motsvarande med
antal i förpackningen och med antal sålda (inregistrerade) förpackningar. En jämförelse
gjordes sedan med den automatiskt beräknade produkten. De avvikelser som upptäcktes
sorterades ut och kontrollerades mot uppgifter i FASS (bilaga 4).
I nästa delstudie (Studie B) från samma år, gjordes en jämförelse av mängdberäkningar med
utgångspunkt i DDD från ACA, med motsvarande mängduppgifter från den första studien.
Beräkningarna gjordes på samma sätt. De härvid funna avvikelserna är samlade i bilaga 5.
Övrig faktasökning gjordes via databaser, publikationer och hemsidor.
20
Resultat/Diskussion
Studien utgick ifrån försäljningsdata (inleveransdata) för hela riket år 2002, och är uppdelad i
två delar. I den första delen (Studie A) gjordes en validering av de sammanlänkade
dataregistren från ACA och Läkemedelsverket, dvs. en manuell granskning av
sammanräknade substansmängder. (Postbeskrivning finns i bilaga 3).
För att den slutliga nettosummeringen skulle bli riktig rensades, i ett första steg, materialet på
dubbletter då de flesta artiklar var angivna både med aktiv substans och med aktiv substans
inklusive salt. I möjligaste mån har aktiv substans utan inräknat salt valts ut. Resultatet av den
slutliga summeringen av försäljningsvolymer visas nedan. (Tabell 2 och Figur 6)
Med utgångspunkt från de beräknade mängderna av aktiv substans applicerades
miljöklassificeringdata från Stockholms Läns Landsting, där sådana uppgifter fanns att tillgå
(Figur 8).
Genom en sådan illustration, där både inneboende miljöfarlighet och exponeringsgrad visas,
kan man på ett lättillgängligt sätt få en uppfattning om ett läkemedels potentiella miljörisk.
Försäljning riket 2002
Läkemedelsgrupp
J01 - Antibakteriella medel
J02 - Antimykotika
J04 - Tuberkulosmedel
J05 - Antivirala medel
J - Totalt
Antal kilo
79 638
157
638
3 651
84 085
21
Su
ru
Vi
Kl
or
sh
ä
in
lo
t
lla
iva
ie
te
r
er
er
fl
m
ed
e
l
el
ed
sm
yk
ot
ika
de
an
m
m
ku
er
ak
im
An
t
tib
nd
lo
m
os
id
lyk
og
er
rim
er
er
ta
m
lid
ak
ro
an
Tu
b
a
la
k
llin
ici
er
ko
l
ni
m
et
op
tri
Ki
no
Am
M
&
ta
be
en
am
fe
,p
er
a
er
id
vr
ig
Ö
m
na
lfo
vr
ig
Ö
kt
am
la
ta
Be
cy
kli
n
Te
tra
Ton aktiv substans
Tabell 2. Försäljning av antibiotika år 2002
Försåld mängd antibiotika totalt, 2002
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Figur 7. Försåld mängd antibiotika 2002, uppdelad på antibiotikagrupper.
22
Sortering efter försäljningsmängd
35 000
Kilo aktiv substans
30 000
25 000
20 000
15 000
10 000
5 000
in
(p
en
ici
llin
en
G
zy
)
m
hä
m
m
ar
Pi
e
vm
ec
illi
na
m
in
da
m
yc
en
ici
Am
ox
ic
illi
n
ylp
m
ed
llin
Kl
vir
m
et
op
rim
Be
ns
Su
lfa
m
et
ox
az
o
l+
tri
icl
o
in
Va
la
c
ox
ac
kli
n
rfl
No
in
Ly
m
ec
y
flo
xa
c
cil
lin
pr
o
Ci
ox
a
yc
in
Kl
ro
m
yt
ad
ro
xil
Er
illi
n
Ce
f
im
ox
ic
Am
fu
ro
x
illi
n
Ce
xa
c
en
am
in
M
et
Fl
uk
lo
Fe
no
xim
et
ylp
en
ici
llin
0
Figur 8. Applicerade miljöklassificeringsdata på antibiotika sorterade efter försäljningsvolym.
Röd färg (svart färgton) indikerar att läkemedlet utgör en potentiell miljörisk, 7-9 på skalan
enligt SLL.
Läkemedel som har gul färg (vit färgton) ligger på en skala mellan 4-6, och har då något
förhöjd risk.
Den gröna färgen (svagt grå färgton) står för läkemedel som bedöms vara relativt ofarliga ur
miljösynpunkt (skala 1-3).
De blå (starkt grå färgton) staplarna utgör läkemedel som ännu ej har klassificerats.
23
Genomgången av de båda sammanlänkade registren visade att i knappt 10 % av materialet var
den uträknade produkten per dos (mängden aktiv substans) felaktig, antingen p.g.a sortfel, dvs.
det var angivet milligram istället för gram och tvärtom eller, oftare, p.g.a sammanräkningsfel.
Som exempel på det senare kan nämnas att samma siffra hade multiplicerats med två gånger,
för att den felaktigt hade angivits dubbelt. I vissa fall var det dock svårt att se hur felet hade
uppstått. Bilaga 4 innehåller de identifierade avvikande raderna ur materialet.
(Av utrymmesskäl har inte hela utgångsmaterialet bifogats, det finns dock i elektronisk form,
och den som önskar ta del av detta kan vända sig till [email protected]).
Vid beräkning av förbrukningen av produkten multipliceras styrkan på preparatet med
förpackningsstorlek och antal sålda förpackningar. För att en excelformel ska kunna
appliceras måste dessa ingående poster vara konsekvent angivna. Till största delen var det här
bristerna fanns i materialet. En trolig förklaring till dessa problem är att de båda registren är
inkompatibla. Exempelvis kan substansstyrkor anges på olika sätt, vilket gör det svårt att
programmera sammanlänkningen så att mängderna stämmer. En annan förklaring kan vara att
uppgifterna inte är korrekt införda i registren från början.
Ett annat sätt att beräkna kilodata är att utgå ifrån DDD, vilket prövades i andra delen av
arbetet (Studie B). Här jämfördes beräkningarna från den första studien (A) med DDDuppgifter hämtade från ACA (B). Syftet här var att se om de båda grupperna var jämförbara.
En genomgång av materialet gjordes, varvid ca 30 % befanns ha sortfel (mg istället för g och
tvärtom) och ca 15 % beräkningsfel. Grupperna överlappar varandra såtillvida att de flesta i
gruppen ”beräkningsfel” även hade ”sortfel” (Bilaga 5 innehåller de identifierade avvikande
raderna ur materialet, dock ej de som enbart bestod av sortfel).
Beräkningsfelen som uppstod till följd av dålig matchning mellan sammanlänkade register i
den förra studien går igen även i denna studie. I några fall saknades också uppgift om styrka.
Om dessa fel rättas till blir överensstämmelsen mellan A och B mycket god, utom i de fall där
läkemedelsartikeln är ett s.k. kombinationspreparat, d.v.s. består av två eller flera aktiva
substanser. Här bestäms DDD som om det vore ett enhetligt preparat.
24
En stor fördel med att utgå ifrån DDD är att uppgifter kan hämtas helt och hållet från ACA,
vilket gör att man slipper programeringsuppgiften att göra de olika registren kompatibla,
vilket vore mycket svårt. Nackdelen med att utgå från DDD är dels den som nämndes med
kombinationspreparaten nämligen att DDD bestäms enhetligt fast det består av mer än en
aktiv substans, och dels att DDD kan ändras (av WHO Collaborating Centre), vilket gör att
man måste uppdatera registren regelbundet. DDD utgår från en vuxen persons behov och är
därmed inte självklart tillämpligt på barn och inte heller äldre, som t.ex. kan ha nedsatt
njurfunktion. Vidare är inte DDD bestämt för alla läkemedel, t.ex. saknar
veterinärmedicinska preparat ofta DDD.
I denna metodstudie har antibiotikamängder för hela riket år 2002 behandlats. I framtiden
kommer statistik från fler år att redovisas från Apoteket AB och då även uppdelat på länsnivå.
Möjligheten finns också att studera geografiskt mindre områden, exempelvis där intensivt
jordbruk bedrivs, eller att jämföra områden med avseende på befolkningsstruktur.
25
Slutsats

Försäljningsstatistik över olika antibiotikagrupper kunde presenteras efter korrigering
av de automatiskt beräknade substansmängder som genererats via inleveransdata.

Möjligheten att utgå ifrån DDD (definierade dygnsdoser) vid beräkning av
substansmängder bedömdes vara god.

För att kunna hämta ut korrekt information från registren från ACA och
Läkemedelsverket bör en validering först göras, dvs. en manuell genomgång av
registren för att dels kontrollera att överensstämmelsen är god, och dels att poster är
korrekt införda.

Om tillräcklig information för att göra mängdberäkningar av aktiv substans kan
hämtas ur ACA:s register är detta att föredra eftersom man då slipper problem med
registerkompatibilitet.
26
Referenser
Apotekets försäljningsstatistik, statistikenheten, Apoteket AB.
APUA,”Alliance for Prudent Use of Antibiotics”, (2004). www.tufts.edu/med/apua/
Bratthall B och Johansson A-K. Miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen, Läkemedel och
miljö, Apoteket AB (2005).
EMEA, committee for medicinal products for human use. Draft. Guideline on the
environmental risk assessment of medicinal products for human use (2005).
”European Antimicrobial Resistance Surveillance System” (EARSS) www.earss.rivm.nl/
”European Surveillance of Antimicrobial Consumption” (ESAC)
www.europa.eu.int/comm/health/ph_threats/
FASS 2004, Läkemedelsindustriföreningen, LIF.
Forsgren A och Kronvall G, Klinisk bakteriologi 1996, Studentlitteratur, Lund.
Gunnarsson B och Wennmalm Å. Miljöriskbedömning och miljöklassificering av läkemedel.
Läkemedel och miljö, Apoteket AB (2005).
Halling-Sörensen B, Nors Nielsen S, Lanzky P F, Ingerslev F, Holten-Lützhoft H C,Jörgensen
S E (1998). Occurrence, fate and effects of pharmaceutical substances in the environment – a
review. Chemosphere 36: 357-393.
Iversen A, Kühn I, Franklin A,Möllby R. Prevalence of vancomycin-resistant enterococci in
Swedish sewage. Appl Environ microbial. Vol 68(6):2838-42 (2002).
Johansson M, Lindberg R, Wennberg P,Tysklind M (2003). Screening av antibiotika i
avloppsvatten, slam och fisk under 2002/2003. Rapport, Umeå Universitet.
Kahlmeter G (www.ltkronoberg.se/clv/mikro/kompend/anti/anti1.htm)
Kümmerer K (editor), Pharmaceuticals in the Environment. Sources, Fate Effects and Risks.
Second edition, Springer-Verlag (2001).
Lindberg R, Wennberg P, Johansson M (Manuscript 2004). Screening of antibiotic substances
in five Swedish Sewage Treatment Plants. In press, Environmental Science & Technology.
Läkemedelsboken, Apoteket AB, Gunnarsson B och Wennmalm Å, Läkemedel i miljön
(2003/2004).
27
Läkemedelsboken, Apoteket AB, Norman C och Wettermark B, Läkemedelsstatistik som
verktyg i sjukvården (2005/2006).
Läkemedelsverket (2004). Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetika och hygieniska
produkter. Rapport från Läkemedelsverket. Augusti 2004.
Läkemedelsvärlden nr 12. Tema –läkemedel i miljön (2004).
Mattson B, ordförande i LIF:s miljökommitté. Läkemedel- hur påverkas miljön (2005).
Norrby R och Cars O, Antibiotika och kemoterapi. Liber förlag (1997).
RAF (referensgruppen för antibiotikafrågor) www.srga.org/rafnysid.html
Socialstyrelsen, Kasserade läkemedel (2004) www.socialstyrelsen.se
STRAMA, Smittskyddsinstitutet. www.strama.se
SVARM 2003, Swarm, Statens Veterinärmedicinska Institut. www.sva.se
Wennmalm Å (2003). Miljöredovisning 2003, Stockholms läns landsting, rapport.
WHO (World Health Organization) www.who.int
28
Tackord
Ett stort tack till Björn Wettermark, Apoteket AB, för din “tekniska support”, för att du har
tagit dig tid att svara på frågor och delat med dig av dina kunskaper.
Tack till Maja Lindborg för din förmedling av datakunskaper.
Tack till Staffan och Anders, Hans J. och ”Jönköpingsgänget" för all hjälp och stöd, samt
trevlig samvaro!
29
Bilagor
Bilaga 1. Indelning av antibiotika för humant bruk, enligt ATC systemet, FASS, 2004
(ej fullständig).
J01
J01A
Antibakteriella medel för systemiskt bruk Undergrupper:
Tetracykliner
Tetracykliner
J01B
Kloramfenikol
Kloramfenikol
J01C
Antibakteriella betalaktamer, penicilliner
J01D
Övriga antibakteriella betalaktamer
J01E
Sulfonamider och trimetoprim
J01F
Makrolider, linkosamider och
streptograminer
Antibakteriella aminoglykosider
Penicilliner med utvidgat spektrum,
Penicillinaskänsliga penicilliner,
Penicillinasstabila penicilliner,
Kombinationer av penicilliner, inkl.
komb. med betalaktamashämmare
Cefalosporiner och liknande
antibakteriella medel, Monobaktamer,
Tienamyciner
Trimetoprim och derivat, Sulfonamider +
trimetoprim
Makrolider, Linkosamider,
Streptograminer
Övriga aminoglykosider
J01G
J01M Antibakteriella kinolonderivat
Fluorokinoloner
J01X
Övriga antibakteriella medel
J02
Antimykotika för systemiskt bruk, exkl.
griseofulvin
Antimykotika för systemiskt bruk, exkl.
griseofulvin
Antibakteriella glykopeptider,
Antibakteriella steroider, Imidazolderivat,
Nitrofuranderivat, övriga antibakteriella
medel
Undergrupper:
J02A
J04
J04A
Medel mot mykobakterier
Medel mot tuberkulos
J05
Virushämmande medel för systemiskt
bruk
Virushämmande medel för systemiskt
bruk
J05A
Antibiotika, Imidazolderivat,
Triazolderivat, Övriga antimykotika för
systemiskt bruk
Undergrupper:
Antibiotika, Hydrazider, Övriga medel
mot tuberkulos, Kombinationer av medel
mot tuberkulos
Undergrupper:
Nukleosider, Fosfonsyraderivat,
Proteashämmare, Nukleosid- och
nukleotidanaloger, Icke
nukleosidanaloger,
30
Neuraminidashämmare
Bilaga 2. Indelning av antibiotika för veterinärt bruk, enligt ATC systemet, FASS.VET, 2005
(ej fullständig)
QJ01
Antibakteriella medel för systemiskt bruk
Undergrupper:
QJ01
A
QJ01
C
Tetracykliner
Tetracykliner
Antibakteriella betalaktamer, penicilliner
QJ01
D
QJ01
E
QJ01
F
QJ01
G
QJ01
M
QJ01
R
QJ01
X
QJ51
Övriga antibakteriella betalaktamer
Penicilliner med utvidgat spektrum,
Penicillinaskänsliga penicilliner,
Kombinationer av penicilliner inkl
betalaktamashämmare
Cefalosporiner och liknande
antibakteriella medel
Kombinationer av sulfonamider och
trimetoprim, inkl derivat
Makrolider, Linkosamider
QJ51
C
QJ51
F
QJ51
R
Sulfonamider och trimetoprim
Makrolider, linkosamider och
streptograminer
Antibakteriella aminoglykosider
Antibakteriella kinolonderivat
Streptomyciner, Övriga
aminoglykosider
Fluorokinoloner
Antibakteriella medel, kombinationer
Antibakteriella medel, kombinationer
Övriga antibakteriella medel
Övriga antibakteriella medel
Antibakteriella medel för intramammärt
bruk
Antibakteriella betalaktamer, penicilliner,
för intramammärt bruk
Makrolider och linkosamider för
intramammärt bruk
Antibakteriella medel för intramammärt
bruk, kombinationer
Undergrupper:
Penicillinaskänsliga penicilliner
Linkosamider
Penicilliner, kombinationer med andra
antibakteriella medel
31
Bilaga 3
Postbeskrivning för Läkemedelsverkets basrapport
Fält med prefixet A har hämtats från olika register hos Apoteket AB.
Fält med prefixet L har hämtats från substansregistret hos Läkemedelsverket.
Fält med prefixet G har genererats.
Field
Type
Beskrivning
A_atckod
varchar(8)
Åttaställig atckod.
A_regnr
varchar(6)
Registreringsnummer.
A_namn
varchar(30)
Varans namn.
A_storlek
varchar(18)
Förpackningsstorlek.
A_antalT
double
Antal sålda förpackningar av aktuell vara - totalt
A_beloppT
double
Kostnad (AUP) för sålda förpackningar av aktuell vara - totalt
A_antalS
double
Antal sålda förpackningar av aktuell vara - sluten vård
A_beloppS
double
Kostnad (AUP) för sålda förpackningar av aktuell vara - sluten vård
A_antalO
double
Antal sålda förpackningar av aktuell vara - öppen vård
A_beloppO
double
Kostnad (AUP) för sålda förpackningar av aktuell vara - öppen vård
A_dddT
double
Antal sålda dygnsdoser av aktuell vara - totalt
A_dddS
double
Antal sålda dygnsdoser av aktuell vara - sluten vård
A_dddO
double
Antal sålda dygnsdoser av aktuell vara -öpen vård
L_regnr
varchar(8)
Registreringsnummer.
L_aspnr
varchar(8)
Aspnummer.
L_namn
varchar(50)
Produktens namn.
L_form
varchar(10)
Läkemedelsform
L_styrka
varchar(50)
Styrka (alfanumerisk)
L_substans
varchar(50)
Substansnamn
G_mangdT
double
Försåld mängd substans - totalt
G_mangdS
double
Försåld mängd substans - sluten vård
G_mangdO
double
Försåld mängd substans - öppen vård
L_mangd
decimal(11,2) Mängd substans
L_sortnum
varchar(6)
Sort på mängd - kod
L_sortalfa
varchar(50)
Sort på mängd - klartext
L_substkod
varchar(6)
Substansroll - kod
L_substansroll
varchar(50)
Substansroll - klartext
G_mangdTkonv
double
Försåld mängd substans - totalt (konverterad till kilo)
G_mangdSkonv
double
Försåld mängd substans - sluten vård (konverterad till kilo)
G_mangdOkonv double
Försåld mängd substans - öppen vård (konverterad till kilo)
G_sort
varchar(50)
Sort på mängd - klartext (för konverterade mängder).
G_kod
varchar(4)
Kod som anger om konvertering varit möjlig. 1=möjlig , 2=ej möjlig
32
33