Neonatala infektioner

VÅRDPROGRAM
Bakteriella infektioner hos
nyfödda
Lars Navér
Barnens Sjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm
Kerstin Rex
Barn- och ungdomskliniken
Kärnsjukhuset, Skövde
Jens Schollin
Barn- och ungdomskliniken
Universitetssjukhuset, Örebro
Ingemar Tessin
Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus
Sahlgrenska Universitetssjukhuset / Östra, Göteborg
INNEHÅLL
Sid
1
2
3
4
5
5.1
5.1.1
5.1.1.1
5.1.1.2
5.1.1.3
5.1.1.4
5.1.2
5.1.2.1
5.1.2.2
5.1.3
5.2
5.2.1
5.2.2
5.2.3
5.2.4
5.2.5
5.2.6
5.2.7
5.2.8
5.2.9
5.2.10
5.2.11
5.3
6
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
7
7.1
7.1.2
7.2
7.3
8
Historia ……………………………………………………...
Bakteriella infektioner hos nyfödda: Diagnostik …………
Incidens, etiologi, mortalitet ……………………………….
Det immunologiska försvaret hos underburna barn …….
Agens ………………………………………………………..
Grampositiva bakterier ……………………………………...
Streptokocker ……………………………………………….
Grupp A streptokocker ……………………………………...
Grupp B streptokocker ……………………………………...
Enterkocker ………………………………………………...
Pneumokocker ……………………………………………...
Stafylokocker ……………………………………………….
Stafylokockus aureus ……………………………………….
Koagulas-negativa stafylokocker …………………………..
Listeria ……………………………………………………...
Gramnegativa bakterier …………………………………….
E coli ……………………………………………………….
Klebisiella …………………………………….……………
Enterobakter ………………………………………………..
Serratia ……………………………………………………...
Citrobakter ………………………………………………….
Acinetobakter ……………………………………………….
Pseudomonas ………………………………………………..
Salmonella …………………………………………………..
Neisseria meningitidis ………………………………………
Hemofilus influenzae ……………………………………….
Bakteroides ……………………………………………………
Candida ……………………………………………………...
Specifika infektioner ……………………………………….
Meningit ……………………………………………………..
Osteomyelit/artrit
…………………………………………..
Endokardit ……………………………………………………
Urinvägsinfektion …………………………………………….
Nekrotiserande enterokolit ……………………………………
Behandling ………………………………………………….
Antimikrobiell behandling …………………………………...
Preparat och dosering ……………………………………….
Annan stödjande behandling ………………………………..
Resistensproblematik ……………………………………….
Hygien och förebyggande åtgärder ……………………….
1
1
10
14
16
16
16
16
16
19
20
20
20
21
22
24
24
25
25
26
28
28
29
30
31
31
32
32
34
34
35
36
37
38
39
39
40
49
50
55
1
1
HISTORIA
Invasiva infektioner har alltid varit en viktig orsak till sjukdom och död hos nyfödda barn.
Barnsängsfeber var ett livshotande tillstånd för såväl mor som fostret även i början av förra
århundradet men kunde sänkas efter det att hygienens betydelse klargjorts av vetenskapsmän
som Ignatz Semmelweis och Louis Pasteur. Efter det att antibiotika som penicillin, upptäckt
av Sir Alexander Fleming 1928, sulfa och aminoglykosider tagits i bruk så sjönk mortaliteten
betydligt såväl hos mödrarna som hos de nyfödda barnen.
Professor Arve Yllpö, Finlands arkiater under många år, beskrev 1919 att den nyfödde som
fått en infektion ofta kom mycket sent till sjukhus så att oftast diagnosen ställdes post mortem
efter blod tagits vid hjärtpunktion. Han påpekade då att en möjlighet till behandling skulle
kunna vara blodtransfusion (1)
I en retrospektiv studie från Yale-New Haven Hospital för åren 1928-1985 visar man hur
dödligheten i neonatal sepsis minskat från 90% till 15%. Man skall då iaktta att de senaste
årtionden innehåller en större andel av underburna barn (2). Idag är mortaliteten kring 10%.
En lång rad faktorer har naturligtvis bidragit till den dramatiska sänkningen av mortalitet som
god mödrahälsovård, förlossning på sjukhus med neonatalavdelning, tidig diagnostik,
ibruktagande av antibiotika med brett antibakteriellt spektrum, intensivvård etc.
Det mikrobiella spektrat som orsak till invasiv infektion i nyföddhetsperioden har
förmodligen varierat såväl över tid och som geografiskt. Vid förra århundradets början var
grupp A streptokocker en vanlig orsak, men vi nu ser grupp B streptokocker och inte minst en
tilltagande frekvens av infektioner orsakade av gramnegativa tarmbakterier, inte minst hos de
extremt underburna barnen. Dessutom har möjligheten till typning av bakterier varierat under
en så lång tid.
Referenser
1. Yllpö A. Patologische-anatomische Stüdien bei Frügeborenen. Ztschr f Kinderh 1919;20:317.
2. Gladstone IM, Ehrenkranz RA, Edberg SC, Baltimore RS. A ten-year review of neonatal sepsis
and comparison with the previous fifty-year period. Pediatr Inf Dis J 1990;9:8190-825.
2
BAKTERIELLA INFEKTIONER HOS NYFÖDDA: DIAGNOSTIK
Diagnosen bakteriell infektion baseras på en kombination av riskfaktorer, klinisk bild och
utredningsfynd.
Riskfaktorer
Tidig infektion (förvärvad under partus):
- underburenhet
- långvarig vattenavgång1 (över 18-24 timmar) framför allt om prematur3,4
- känt GBS-bärarskap1 (GBS i urinodling tyder på hög grad av kolonisering)2
- prematurt värkarbete/vattenavgång3
- tecken på korioamnionit1,3 (feber hos mor under partus, illaluktande fostervatten, ömhet
över uterus)
- fostertakykardi under partus
2
Sen infektion (oftast nosokomialt förvärvad):
- intensivvård: respirator (pneumoni), intravasala katetrar och TPN5,6 (sepsis, endokardit)
- tidigare antibiotikabehandling (selektion av resistenta bakterier framförallt i tarmen)
- underburenhet6
- ingen eller sen tillförsel av peroral bröstmjölk6,7,26 (immunologiska skyddsfaktorer,
förändrad tarmflora, ökad risk för NEC)
- omvårdnadsfaktorer5: överbeläggning, bristande hygienrutiner
Kliniska symtom
Initialt ofta vaga och ospecifika symtom. En tidig signal som alltid skall tas ad notam är
förälders eller sköterskas uppgift att barnet ”inte är sig likt”, ”är ovanligt stillsamt” etc.
Viktigt är att göra upprepad bedömning.
- asfyxi: kan vara första symtomet på intrauterint förvärvad infektion
- andningsstörning: takypné, grunting, hypoxi (vanliga diff diagnoser: pulmonell
adaptationsstörning, IRDS)
- apnéer: vanligt tidigt symtom vid infektion hos prematura barn8 (diff diagnos:
prematuritetsapnéer)
- cirkulationspåverkan: hypotension, dålig perifer cirkulation, taky/bradykardi,
chockbild (diff diagnoser: VOC, PDA)
- neurologiska symtom: kramper, ökad fontanelltension, irritabilitet, nedsatt tonus
(diff diagnoser: HIE, CNS-blödning)
- gastrointestinala symtom: kräkningar, retentioner, uppspänd buk, matningssvårigheter
(diff diagnos: gastrointestinal missbildning, NEC)
- allmänna symtom: temperaturinstabilitet, hypo/hyperglycemi, hyperbilirubinemi,
peteckier
- ledsymtom: pseudopares, smärta vid omvårdnadsåtgärder, rodnad och svullnad över
led/skelett
Tidig infektion debuterar ofta med andningsstörning, om behandlingen ej snabbt påbörjas
tillkommer cirkulationspåverkan och vid meningit neurologiska symtom.
Vid nosokomial infektion hos underburna barn ses ofta apnéer, bradykardiepisoder,
gastrointestinala symtom, minskad motorisk aktivitet, ökat behov av andningsstöd. Även
hyperglykemi och metabol acidos kan tyda på infektion.8
Mikrobiologisk diagnostik
Blododling
Skall alltid göras före insättande av intravenös antibiotika. Skall göras med aseptisk teknik.
Prov bör helst tas från perifer ven eller nyinsatt intravasal kateter.9 Prov från inneliggande
kateter ger ökad risk för kontaminering av provet. Optimalt är två prover (t.ex. från kateter +
perifer ven). Rekommenderad volym 1 ml,10,11 vid volymer mindre än 0,5 ml risk för falsk
negativ resultat. Odlas i aerobflaska. Normal odlingstid 10 dagar, i de flesta fall erhålles
positivt svar redan inom 24-48 timmar.10 Längre tid kan krävas om barnet
antibiotikabehandlas när odling tas,10 vid odling på små blodvolymer11 samt vid infektion
med Candida, KNS, anaerober och Listeria.10 Negativ odling trots klinik och positiva
laboratorieparametrar är inte ovanligt och kan bero på antibiotika till modern under partus12,18,
på för liten blodvolym för odling11 eller på icke septisk infektion hos barnet (t.ex. pneumoni,
UVI). Falskt positiv odling förekommer framförallt vid provtagning ur katetrar eller vid dålig
aseptisk teknik (förorening med hudflora). Positiv odling först efter 72 timmar liksom
blandflora talar för förorening.13
3
Liquorodling
Bör alltid göras om neurologiska symtom eller cirkulationspåverkan samt vid misstänkt sen
sepsis.14,15,57,63 Vid enbart tidiga andningssymtom kan man avvakta,14,15,16 liksom om barnet ej
bedöms klara påfrestningen som LP innebär. Trombocytopeni är ingen absolut
kontraindikation för LP.57 LP kan då göras senare om infektionsmisstanken kvarstår eller
verifierats. Diagnosen får i dessa fall baseras på PCR och cytologisk analys av liquor (se
nedan). Att fastställa respektive utesluta meningit är viktigt då behandlingstid och
antibiotikaval påverkas. Vid KNS-sepsis är meningit ovanligt (4%) och rutinmässig LP är ej
indicerat.57
25-30% av nyfödda med sepsis har i studier17,57 visats ha samtidig meningit, ofta utan tydliga
neurologiska symtom (upp mot en tredjedel skulle missas om LP endast vid neurologiska
symtom).18 Blododling kan vara negativ vid neonatal meningit, siffror mellan 15 och 30% har
angivits15,16,17,18
I tidigt skede kan cellantalet vara normalt trots meningit med positiv liquorodling.17
Observera att kontamination med hudflora kan ge falskt positiv odling.15 Strikt aseptisk teknik
är nödvändigt.
Urinodling
Skall göras på blåspunktat, annars stor risk för falskt positiv odling. Är sällan indicerat vid
infektionsmisstanke första dygnen19 men bör ingå i utredning av sen sepsis.20
Yttre odlingar
Kan ge information om kolonisering men har dåligt prediktivt värde avseende infektion i det
enskilda fallet. Yttre odling tagen direkt post partum kan ha visst värde då samma agens ofta
påvisas i yttre odling som i blododling vid tidig sepsis.21,22 Vanligen tas odling från
nasopharynx, hörselgång, navel, anus eller svalg. Prov från nasopharynx eller hörselgång
rekommenderas.22 Positiv odling från flera lokaler tyder på kraftig kolonisering. Negativt
prediktivt värde avseende tidig infektion var i en studie 99% för nasopharynxodling med få
negativa odlingar hos barn med påvisad sepsis.23 Positivt prediktivt värde är däremot lågt.
Växt av GBS i yttre odling utan symtom hos barnet indikerar endast kolonisering och skall ej
föranleda antibiotika. GBS i yttre odling vid klinisk sepsis/pneumoni gör GBS-etiolgoi
sannolikt trots negativ blododling.21
Vid nosokomial sepsis är yttre odling av ringa värde med dålig överensstämmelse med
blododlingsfynd.6,24,25 Det finns dock studier som visat att bakteriell translokation från tarmen
till blodbanan förekommer och kan orsaka sepsis hos prematura barn.26 I dessa fall påvisas
samma agens i odling från svalg/anus och blod, oftast gramnegativer såsom Enterobacter och
Serratia men även GBS. Odling på trakealsekret på respiratorvårdade barn kan vara av värde
vid misstänkt pneumoni.25,27
Provtagning på inneliggande barn på neonatalavdelning kan vara av värde för att följa
avdelningens bakterieflora och resistensmönster. Kan också vara aktuellt i samband med
infektionsutbrott för att kartlägga smittspridning och infektionskälla. Odling tas då vanligen
från NPH/svalg, anus och/eller navel/ljumskar.
Övrig bakteriologisk diagnostik
Antigentest
Immunologiska test mot bakterieantigen kan användas för snabbdiagnostik men kräver
specifikt test för varje enskild bakterietyp. Kan bara användas vid riktad frågeställning och
har därmed begränsat värde.
GBS-antigentest (latexagglutination) på urin: indikerar kolonisering men dåligt positivt
prediktivt värde avseende sepsis.28
4
PCR
PCR mot bakteriespecifikt DNA (16 S-DNA) kan användas för att detektera bakterier i liquor
även om antibiotika givits.29 Negativt svar erhålls inom ett dygn, för besked om specifikt
agens krävs två dygn. Resistensbestämning kan naturligtvis ej göras. 1 ml liquor krävs. PCRdiagnostik avseende candida kan göras på urin.
Arabinitolkvot (DA/LA)
Kan användas som indirekt indikator på candidainfektion. D-arabinitol är en metabolit som
produceras av de flesta candida-species (utom C Krusei) medan både D- och L-arabinitol
normalt finns i urin och blod. Vid invasiv candidainfektion stiger kvoten DA/LA i blod och
urin medan enbart kolonisering inte ger någon signifikant ökning.64,66
D-arabinitol stiger tidigt i förloppet och normaliseras under behandling av infektion.65
Metoden är snabbare än odling65 och bedöms känsligare.67 (Sensitivitet 88% specificitet 91%
i en finsk studie64). Prov på urin kan enkelt tas med filterpapper och skickas för analys.
Kvot < 3 bedöms normal hos nyfödda (prematura barn kan ligga något högre) medan värden
>5 talar för invasiv candidainfektion.67 Upprepade prover för att följa förloppet
rekommenderas.
Laboratorieparametrar
LPK
Nivåer < 5 x 109/L eller >20 x 109/L har används som indikator på infektion men har dålig
specificitet och framför allt dålig sensitivitet (i de flesta studier runt 80% respektive mindre än
50%).30
Neutrofila
Värden > 1,5 x 109/L eller < 8 x 109/L anges vanligen som gränsvärden. Neutropeni har bättre
prediktivt värde än neutrofili,31 men liksom för LPK är sensitiviteten relativt låg.30 Neutropeni
ses även i samband med maternell toxicos, efter asfyxi och vid IVH. Neutrofili är vanligt i
samband med olika stressituationer såsom asfyxi, kramper, pneumothorax, VE samt vid
hemolytisk sjukdom. IRDS och PAS påverkar inte nivån.31 Viktigt att notera är även den
normala förändringen under de första dygnen:31 referensvärde för nedre normalvärde vid
födelsen är 1,8 x 109/L, stiger till 7,2 x 109/L efter 12 timmar och sjunker sedan ner mot 1,8 x
109/L efter 72 timmars ålder. Övre normalvärdet går från cirka 7,7 x 109/L till 14,5 x 109/L
och från 72 timmar åter ner mot 5,4 x 109/L.
I:T-kvot
Är relationen mellan omogna (I = Imature) och totalantalet (T = Total) neutrofila. Kvoter över
0,2 anses tala för infektion. Olika studier anger mycket varierande resultat avseende
sensitivitet (13-100%) och specificitet (51-78%) men I:T-kvot förefaller trots allt ha ett bättre
prediktivt värde än LPK.31,32 Referensnivåer anges till < 0,16 vid födelsen och < 0,12 efter 72
timmar. I:T-kvoten stiger även efter ospecifik stress såsom asfyxi och långdragen traumatisk
förlossning.31 Prematura barn har något högre I:T-kvot. Provtagningstidpunkten har
betydelse: tas provet i tidigt skede har I:T-kvoten ännu inte hunnit stiga, I:T kvoten stiger
dock snabbare än CRP.39 Beräkning av I:T kvot görs manuellt och är därmed resurskrävande.
TPK
Trombocytopeni, vanligen anges < 100 x 109/L, kan användas som ospecifik indikator på
sepsis,30 men isolerad trombocytopeni under första dygnen har som regel annan genes. Tidigt
i infektionsförloppet är TPK oftast normal men kan sjunka efter 1-2 dygn. Låga eller
sjunkande trombocyter är relativt vanligt vid kandidasepsis33 samt även vid endokardit.
5
CRP
Är en akut-fas-reaktant och produceras i levern som svar på cytokinstimulering (bl.a. IL-6,
IL-1 och TNF-alfa). Cytokinsyntesen i sin tur induceras av bl.a. bakterier men också
ospecifikt i samband med vävnadsskada. En lätt till måttlig CRP-stegring kan t.ex. ses efter
långvarig vattenavgång (utan infektion), VE, klavikelfraktur och asfyxi.34,35,36 IRDS, IVH och
pneumothorax ger ingen eller obetydlig CRP-stegring medan mekoniumaspiration och NEC
kan ge påtaglig CRP förhöjning utan att bakteriell komponent kan påvisas.32,34,35,36
CRP passerar ej placenta, dvs. en CRP-stegring hos modern påverkar inte nivån hos
barnet.34,35 Däremot är det möjligt att maternellt IL-6 kan passera placenta och inducera
kortvarig CRP-stegring hos barnet.37
CRP är normalt < 5 mg/L. Nivåer upp mot 20-30 är inte ovanligt hos nyfödda efter något
dygn utan att infektion föreligger.38 Nivåer över 100 mg/L talar starkt för bakteriell eller
svampinfektion medan CRP-stegring av annan orsak sällan överstiger 50 mg/L.36,38
Vid infektion stiger CRP-nivån relativt långsamt (dubbleringstid 4-6 timmar) och är ofta
under referensnivå vid initial provtagning när misstanke om infektion uppstår. Efter 12-24
timmar är CRP förhöjd hos fullgångna barn med sepsis, hos prematura barn kan stegringen
vara långsammare. Vid KNS-infektion ofta långsam och måttlig CRP-stegring.
Upprepade negativa CRP med 24-36 timmars intervall talar mot infektion och ev påbörjad
antibiotikabehandling kan avslutas.38,39,40,41,42 Vid snabbt övergående lätt CRP-stegring bör
antibiotika likaså kunna sättas ut så snart CRP-nivån normaliserats.41,42
Sensitivitet för enstaka initialt värde är relativt låg och mycket varierande, sannolikt bl.a.
beroende på tidpunkt i förloppet för provtagningen39 (sensitivitet i olika studier 16-90% för
enstaka värde). Vid upprepad provtagning anges sensitiviteten till över 95% med specificitet
varierande mellan 48 och 100% (olika kriterier för diagnos sepsis bl.a.). Med s.k.ultrakänslig
mätteknik kan en begynnande CRP-stegring fångas tidigare,43 vilket skulle kunna vara av
värde framför allt vid sen sepsis där ospecifik CRP-stegring inte är lika vanligt som första
dygnen.
Cytokiner
Vid bakteriell infektion frisätts tidigt i den inflammatoriska processen cytokiner från bl.a.
monocyter och makrofager. Möjligheten att använda några av dessa (bl.a. TNF-alfa, IL-6 och
IL-8) som tidiga markörer för sepsis har undersöks i flera studier.44 Analysmetoder finns nu
tillgängliga för kliniskt bruk med svar inom 1-2 timmar.45
IL-6
Stimulerar hepatocyter till produktion av akut fas reaktanter (bl.a. CRP) och ger leukocytos
och ökning av omogna neutrofila. Nivån stiger snabbt vid sepsis, är som regel hög när
misstanke om infektion uppstår, halveringstiden är kort och redan efter 24 timmar är nivån
ofta normal igen samtidigt som CRP stigit.46,47
Flera studier av IL-6 i navelsträngsprov visar signifikant stegring hos barn som utvecklar tidig
sepsis jämfört med hos kontroller.45,46 Vid mekoniumaspiration, asfyxi, IRDS och IVH kan
måttligt förhöjda nivåer ses,48,50 vid PAS förefaller nivån vara normal.49 Även vid sen
infektion och hos prematura barn ses IL-6 stegring tidigt i förloppet47,48 innan CRP nivån
ökat. Sensibilitet och specificitet varierar i olika studier liksom cut-off nivåer (7-500 pg/ml),
mätmetoder, patienturval, kriterier för sepsis och tidpunkt för provtagning. I de flesta studier
anges känslighet och negativt prediktivt värde till över 90%,44 i kombination med CRP upp
mot 95-97% (med CRP fångar man de fall där IL-6 nivån hunnit sjunka).47,52,53
IL-8
Är en viktig regulator av neutrofil aktivering och kemotaxis. Kinetiken liknar den för IL-6
med snabb stegring tidigt (vid symtomdebut) och normalisering inom 1-2 dygn.46 Anges i
vissa studier mer specifik för bakteriell infektion än IL-6.50
6
Nivån tidigt vid sepsis ofta hög (över 1000 pg/ml) men enskilda mätvärdet korrelerar dåligt
till svårighetsgraden, då nivån pga. den snabba halveringstiden är beroende på tidpunkt i
förloppet för provtagning.
Cut-off nivåerna i olika studier varierar (50-300 pg/ml, olika mätmetoder). I alla studier
påvisas signifikant högre värden vid sepsis jämfört med hos kontroller, med viss överlappning
gentemot sjuka barn utan verifierad sepsis.44,45,46,50,51
En kombination av CRP + IL-8 vid symtomdebut har i studier används och negativa värden
har visats kunna utesluta sepsis med hög säkerhet (sensitivitet och negativt prediktivt värde
98-100 %). Därigenom skulle onödig antibiotikabeh kunna undvikas.51,52,53
TNF-alfa
Inducerar tillsammans med IL-6 en stegring av CRP och liksom för IL-6 och IL-8 är nivån vid
sepsis initialt hög, normaliseras inom något/några dygn.44,47
Liquoranalys
Nyfödda barn har högre celltal i liquor jämfört med äldre barn och prematura högre än
fullgångna. Leukocyttal upp till 30 x 106/L anses normalt, vanligen är antalet hos fullgångna
under 10 x 106/L.54,55,57 Andelen neutrofila (polymorfkärniga) är normalt under 50%, oftast
lägre med absoluta tal 0-5 x 106/L hos friska nyfödda.55 Värden >20 x 106/L talar för
meningit.56
Antal erytrocyter är normalt < 200 x 106/L och erytrocyttal >1000 x 106/L tyder på
blodtillblandning, vanligen stickblödning. I dessa fall kan kvoten mellan erytrocyttal och antal
vita blodkroppar beräknas, en kvot under 500 kan tyda på infektion.56
Proteinhalten i liquor varierar med åldern (högre under de första levnadsveckorna55) och med
gestationsåldern (högre nivåer hos prematura barn54). Normalvärde för fullgångna anges till
0,3-2,4 gram/L och för prematura till 0,5-2,9 gram/L.57 Vid meningit är nivåerna som regel
högre.
Glukosnivån i liquor är sänkt vid bakteriell infektion. Värden < 1 mmol/L eller < 1/3 av
aktuell B-glukosnivå talar för infektion. Normalt är liquorglukosnivån >50% av Bglukosnivån.54,56
Gramfärgning kan ge snabbt besked angående bakterietyp och vägledning för antibiotikaval.57
Vid hjärnabscess är celltalet måttligt förhöjt med mononukleär övervikt medan proteinhalten
är hög.57
Övrig utredning
Röntgen pulm
Indicerat vid andningssymtom samt vid misstanke om infektion hos intensivvårdade barn. Vid
tidig infektion (GBS med flera) vanligen bild liknande IRDS men även gentemot pulmonell
adaptationsstörning och mekoniumaspiration kan differentialdiagnosen vara svår. Vid sen
infektion oftast mer lokaliserade infiltrat och atelektasinslag.58
Ultraljud urinvägar/MUCG
Skall göras efter påvisad urinvägsinfektion för att utesluta urinvägsmissbildning. Hos uttalat
prematura barn med UVI är vesicouretral reflux dock ovanligt.59 Ultraljud görs även vid
påvisad candidasepsis för att utesluta ”svampbollar” i urinvägarna.60
UCG
Indicerat vid misstanke om endokardit där vegetationer på klaffar (vanligen trikuspidalis)
eller förmaksvägg (vanligen höger) kan ses.61 Upprepade undersökning kan krävas då
förändringarna i tidigt skede är små och svåra att se men snabbt kan tillväxa.
7
Stora vegetationer kan ge hemodynamiska effekter och så småningom kan klaff-destruktion
leda till hjärtsvikt. UCG bör göras vid recidiverande sepsis eller persisterande bakteriemi samt
frikostigt hos uttalat prematura barn med sepsis (framförallt Staff aureus, KNS och candida)
som har/har haft CVK.62
Ultraljud/CT/MR hjärna
Görs för att utesluta komplikation vid meningit, t.ex. ventrikulit (ökad ekogenicitet i
ventrikelväggen, fibrintrådar i ventrikeln)57, hjärnabscess, blödning och infarkter. CT/MR
rekommenderas vid positiv liquorodling efter två dygns behandling, vid fokala neurologiska
symtom samt vid meningit med vissa gramnegativa bakterier som ofta orsakar hjärnabscess
(Enterobacter, Citrobacter, Candida).63
Röntgen/ultraljud skelett/leder
Görs vid misstanke om osteomyelit/artrit. I tidigt skede kan skelettröntgen vara negativ.
Rekommenderad utredning vid suspekt infektion
1. Enbart riskfaktorer:
Noggrann observation
Om flera riskfaktorer: LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8)
Blododling, ev yttre odling
2. Tidiga andningssymtom:
LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8)
Blododling, ev yttre odling
Röntgen pulm
3. Misstänkt tidig infektion med allmänpåverkat barn:
Som ovan
LP
4. Misstänkt sen infektion hos fullgånget för övrigt friskt barn:
LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8), urinstatus
Blododling, urinodling
LP
Röntgen pulm
5. Misstänkt sen infektion hos intensivvårdat barn:
LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8)
Blododling, urinodling, trachealodling om respiratorvård, ev odling svalg/anus
Svampdiagnostik
LP
Röntgen pulm
Ev UCG
Referenser
1. Seaward PG et al. International multicenter term PROM study: evaluation of predictors of
neonatal infection in infants born to patients with premature rupture of membranes at term. Am J
Obstet Gynecol 1998;179:635-639.
2. Yancey et al. The accuracy of late antenatal screening cultures in predicting genital GBS
colonization at delivery. Obstet Gynecol 1996;88:811-815.
3. Martius JA et al. Risk factors associated with early-onset sepsis in premature infants. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 1999;85:151-158.
8
4. Linder N et al. Neonatal sepsis after prolonged premature rupture of membranes. J Perinatol
1995;15:36-38.
5. Sharon BB et al. Occurrence of nosocomial bloodstream infections in six neonatal intensive care
units. Pediatr Infect Dis J 2000;19:56-62.
6. Johnson-Robbins LA et al. Staphylococcus epidermidis sepsis in the intensive care nursery: a
characterization of risk associations in infants <1000 g. Biol Neonate 1996;69:249-256.
7. Ayman EE et al. Use of Human Milk in the Intensive Care Nursery Decreases the Incidence of
Nosocomial Sepsis. J Perinatol 1997;17:130-134.
8. Fanaroff AA et al. Incidence, presenting features, risk factors and significance of late onset
septicemia in very low birth weight infant. The National Institute of Child Health and Human
Development Neonatal Research Network. Pediatr Infect Dis J 1998;17:593-598.
9. Cowett R M et al. Reliability of bacterial culture of blood obtained from an umbilical artery
catheter. J Pediatr 1976;88:1035-1036.
10. Pauli I et al. Early Detection of Bacteremia in the Neonatal Intensive Care Unit Using the New
BACTEC System. J Perinatol 1999;19:127-131.
11. Schelonka RL et al. Volume of blood required to detect common neonatal pathogens. J Pediatr
1996;129:275-278.
12. Vieira RC et al. The influence of intrapartum antibiotic therapy on the diagnosis of early-onset
neonatal sepsis. J Pediatr (Rio J) 1997;73:171-175.
13. Greenough A, Roberton NRC, Milner AD. Neonatal Respiratory Disordes. ARNOLD, 1996:290291.
14. McIntyre P, Isaacs D. Lumbar puncture in suspected neonatal sepsis. J Paediatr Child Health
1995;31:1-2.
15. Schwersenski J et al. Lumbar Puncture Frequency and Cerebrospinal Fluid Analysis in the
Neonate. AJDC 1991;145:54-58.
16. Hendricks-Munoz KD et al. The role of the lumbar puncture in the admission sepsis evaluation of
the premature infant. J Perinatol 1990;10:60-64.
17. Visser VE et al, Lumbar puncture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr 1980;
96:1063-1067.
18. Wiswell TE et al. No Lumbar Puncture in the Evaluation for Early Neonatal Sepsis: Will
Meningitis Be Missed? Pediatrics 1995;95:803-806.
19. Tamim MM et al. Analysis of the efficacy of urine culture as part of sepsis evaluation in the
premature infant. Pediatr Infect Dis J 2003;22:805-808.
20. Visser VE et al. Urine culture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr
1979;94(4):635-638.
21. Webber S et al. Neonatal pneumonia. Arch Dis Child 1990;65:207-211.
22. Thompson P.J. et al. Congenital bacterial sepsis in very preterm infants. J Med Microbiol
1992;36:117-120.
23. Hall RT et al, Value of negative nose and ear cultures in identifying high-risk infants without
early-onset group B streptococcal sepsis. J Perinatol 1995;15:356-358.
24. Evans ME et al. Sensitivity, specificity, and predictive value of body surface cultures in a neonatal
intensive care unit. JAMA 1988;259:248-252.
25. Jolley AE. The value of surveillance cultures on neonatal intensive care units. J Hosp Infect
1993;25:153-159.
26. Pierro A et al. Microbial translocation in neonates and infants receiving long-term parenteral
nutrition. Arch Surg 1996;131:176-179.
27. Lau YL et al. Sensitivity and specificity of daily tracheal aspirate cultures in predicting organisms
causing bacteremia in ventilated neonates. Pediatr Infect Dis J 1991;10:290-294.
28. Williamson M et al. Failure of the urinary group B streptococcal antigen test as a screen for
neonatal sepsis. Arch Dis Child 1995;73:F109-F111.
29. Shang S et al. Detection of bacterial DNA by PCR and reverse hybridization in the 16S rRNA
gene with particular referece to neonatal septicemia. Acta Paediatr 2001; 90:179-183.
30. Fowlie PW et al. Diagnostic tests for bacterial infection from birth to 90 days-a systematic review.
Arch Dis Child 1998;78:F92-F98.
31. Manroe BL et al. The neonatal blood count in health and disease. Reference values for
neutrophilic cells. J. Pediatr 1979;95:89-98.
9
32. Russel GAB et al. Receiver operating characteristic curves for comparison of serial neutrophil
band forms and C reactive protein in neonates at risk of infection. Arch Dis Child 1992;67:808812.
33. Benjamin DK et al. When to Suspect Fungal Infection in Neonates: A Clinical Comparison of
Candida albicans and Candida parapsilosis Fungemia With Coagulase-Negative Staphylococcal
Bacteremia. Pediatrics 2000;106:712–718.
34. Ainbender E et al. Serum C-reactive protein and problems of newborn infants. J. Pediatr
1982;101:438-440.
35. Kääpä P et al. Maternal and neonatal C-reactive protein after interventions during delivery. Acta
Obstet Gynecol Scand 1993;72:543–546.
36. Schouten-Van Meeteren NYN, et al. Influence of perinatal conditions on C-reactive protein
production. J Pediatr 1992;120:621-624.
37. Singh B et al. Interleukin-6 expression in cord blood of patients with clinical chorioamnionitis.
Pediatr Res 1996;39:976-979.
38. Benitz WE et al. Serial Serum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal Infection.
Pediatrics 1998;102:e41.
39. Mathers NJ et al. Diagnostic audit of C-reactive protein in neonatal infection. Eur J Pediatr
1987;146:147-151.
40. Pourcyros et al. Significance of serial C-reactive protein response in neonatal infection and other
disorders. Pediatrics 1993;92:431-435.
41. Philip AGS et al. Use of C-Reactive Protein in Minimizing Antibiotic Exposure: Experience With
Infants Initially Admitted to a Well-Baby Nursery. Pediatrics 2000;106, e4.
42. Ehl S et al. C-Reactive Protein Is a Useful Marker for Guiding Duration of Antibiotic Therapy in
Suspected Neonatal Bacterial Infection. Pediatrics 1997;99:216-221.
43. Wasunna A et al. C-reactive protein and bacterial infection in preterm infants. Eur J Pediatr
1990;149:424-427.
44. Mehr S et al. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review. Pediatr Infect
Dis J 2000;19:879-887.
45. Krueger M et al. Cord blood levels of interleukin-6 and interleukin-8 for the immediate diagnosis
of early-onset infection in premature infants. Biol Neonate 2001;80:118-123.
46. Lehrnbecher T et al. Immunologic Parameters in Cord Blood Indicating Early-Onset Sepsis. Biol
Neonate 1996;70:206-212.
47. Ng PC et al. Diagnosis of late onset neonatal sepsis with cytokines, adhesion molecule, and Creactive protein in preterm very low birthweight infants. Arch Dis Child 1997;77: F221-F227.
48. Panero A et al. Interleukin 6 in neonates with early and late onset infection. Pediatr Infect Dis J
1997;16:370-375.
49. Källman J et al. Contribution of interleukin-6 in distinguishing between mild respiratory disease
and neonatal sepsis in the newborn infant. Acta Paediatr 1999;88:880-884.
50. Santana C et al. Cord blood levels of cytokines as predictors of early neonatal sepsis. Acta
Paediatr 2001;90:1176-1181.
51. Nupponen I et al. Neutrophil CD11b Expression and Circulating Interleukin-8 as Diagnostic
Markers for Early-Onset Neonatal Sepsis. Pediatrics 2001;108:e12.
52. Franz AR et al. Measurement of interleukin 8 in combination vith C-reaktive protein reduced
unnecessary antibiotic therapy in newborn infants: A multicenter, randomized, controlled trial.
Pediatrics 2004;114:1-8.
53. Franz AR et al. Reduction of Unnecessary Antibiotic Therapy in Newborn Infants Using
Interleukin-8 and C-Reactive Protein as Markers of Bacterial Infections. Pediatrics 1999;104:447453.
54. Sarff LD et al. Cerebrospinal fluid evaluation in neonates: comparison of high-risk infants with
and without meningitis. J Pediatr 1976;88:473-477.
55. Ahmed A et al. Cerebrospinal fluid values in the term neonate. Pediatr Infect Dis J 1996;15:298303.
56. Roberton NRC. Textbook of Neonatology (third edition). Churchill Livingstone 1999;1123
57. Isaacs D. The management of neonatal meningitis. Current Paediatrics 2000;10:96-103.
58. Greenough A, Robertson NRC, Milner AD. Neonatal Respiratory Disordes. ARNOLD 1996;292293.
10
59. Bauer S et al. Urinary tract infection in very low birth weight preterm infants. Pediatr Infect Dis J
2003;22:426-430.
60. Bryant K et al. Renal candidiasis in neonates with candiduria. Pediatr Infect Dis J 1999;18:959963.
61. Daher et al. Infective endocarditis in neonates. Clinical Pediatrics 1995;34:Issue 4.
62. Rastogi A et al. Endocarditis in Neonatal Intensive Care Unit. Pediatr Cardiol 1993;14:183-186.
63. Heath PT et al. Neonatal meningitis. Arch Dis Child 2003;88:F173-178.
64. Lehtonen L et al. Diagnosis of disseminated candidiasis by measurement of urine D-arabinitol/Larabinitol ratio. J Clin Microbiol 1996;34:2157-2179.
65. Christensson B et al. D-arabinitol - a marker for invasive candidiasis. Med Mycol 1999;37:391396.
66. Hui M et al. Development and application of a rapid diagnostic method for invasive Candidiasis
by the detection of D-/L-arabinitol using gas chromatography/mass spectrometry. Diagn Microbiol
Infect Dis 2004;49:117-123.
67. Sigmundsdóttir G et al. Urine D-Arabinitol/L-Arabinitol Ratio in Diagnosis of Invasive
Candidiasis in Newborn Infants. J Clin Microbiol 2000; 38: 3039-3042.
3
INCIDENS, ETIOLOGI, MORTLITET
Incidens
Definition av verifierad sepsis: I alla incidensstudier definieras sepsis hos nyfödd som att
positiv bakterie- eller svampväxt i odling från blod och/eller liquor förekommit vid tillfälle då
barnet visat klinisk försämring med ett eller flera kliniska symtom som inte kan förklaras av
annan samtidig sjukdom. I några studier krävs ytterligare ett av följande labortoriefynd: CRP
>20 mg/l, LPK < 5x109/l, TPK < 100x109/l, ratio neutrofila (I:T-kvot) >0,2 eller
infektionstecken vid lungröntgen. Positiv odling från hud, navel, svalg, ytteröra eller annan
normalt icke steril lokal kan inte anses som bevisande, ej heller endast positiv urinodling.
Definition av klinisk sepsis: Ovanstående förutom negativ blod- och/eller liquorodling.
Ålder: De flesta studier har 0-28 dagars ålder vid symtomdebut.
Metodproblem: Då det ofta är svårt att få tillräckliga mängder blod för säker odling samt ej
heller odling vid flera tillfällen blir troligen den rapporterade incidensen underskattad den
verkliga. Ett annat problem är om bakteriefyndet kan ha varit en förorening från huden eller
från provtagaren. Vanligen anses fynd av en eller flera traditionella bakterier ge orsaken till
barnets symtom, medan fynd av opportunistiska bakterier (koagulasnegativa stafylokocker,
grampositiva stavar med undantag av Listeria, gramnegativa kocker med undantag av
Neisseria meningitidis et gonorrhoeae och gramposistiva anaerober) kan vara tveksamma som
orsak till barnets sjukdom. Vad gäller koagulasnegativa stafylokocker (KNS) anser många att
de kan vara sjukdomsalstrande hos mycket underburna barn och har då räknats in i incidens.
En del studier anger då ökad kriterier som upprepat fynd av samma KNS-stam i flera odling
som krav eller att såväl kliniska symtom som åtminstone ett positivt laboratorieprov samtidig
föreligger.
Säkerligen görs inte alltid samtidig lumbalpunktion som blododling tages, vilket troligen ger
underskattad incidens av meningit.
Incidens sepsis och/eller meningit i Sverige: I studier som täcker olika perioder från 1969
till 1996 varierar incidensen mellan 1,4-4,0/1000 levande födda (1-3, 22, 23, 29). I
populationsbaserade studier från Göteborg ökade incidensen signifikant, från 2,8 till 3,7/1000
11
levande födda, då perioderna 1975-1986 och 1987-1996 jämfördes. Sannolika orsaken var en
trefaldig ökning av barn födda före 29 graviditetsveckan (1,2).
Incidens meningit i Sverige har under motsvarande period varit 0,3-0,4/1000 levande födda
(1,2,20,22,23,29).
Incidens sepsis och/eller meningit i övriga Europa: En incidens av 2,0-4,9/10000 levande
födda har rapporterats från tidigare Västtyskland, Finland respektive Spanien
(28,30,20,32,36).
Incidens sepsis och/eller meningit i USA och Australien: Studierna är sjukhusbaserade och
redovisar incidensen 1,4-6,9/1000 levande födda (7,9,11,12,14,26,32).
Incidens sepsis och/eller meningit i övriga länder: En populationsbaserad studie från Israel
visar 3,2/1000 levande med incidens av meningit 0,5/1000 levande födda (4). Övriga studier
är sjukhusbaserade och anger siffror som 2,3-4,9/1000 levande födda i mellersta östern
(6,8,26), 5,6-9,0 i Nigeria (24, 25) samt 3,5-8,9 i Mellanamerika och Västindien som även
rapporterat den högsta incidensen av meningit 1,1/1000 levande födda (13,17).
Symtomdebut
Very early onset (< 24 timmars ålder): I Västeuropa och USA rapporteras att 17-61% av
nyfödda insjuknar i sepsis insjuknar i mycket tidig ålder (1-5,9,12,21,23,28,30) där lägsta
siffran är från Norge (5) och högsta från Stockholm (23).
Early onset (1-7 dygns ålder) förelåg hos 17-39% av barnen i motsvarande studier
(1,2,4,5,9,12,21,28,30).
Late onset (8-28 dygns ålder): Även här är spridningen stor, 10-61%, utan något tydligt
mönster föreligger med lika nivåer inom de olika världsdelarna (1-5,9,12,21,28,30).
Very late onset (29-120 dygn) av symtomdebut har angetts i några studier. Med
utgångspunkt från att de barn som är gravt underburna vid partus är fortfarande kvar på
neonatalavdelning samt att de på långt när inte har uppnått tiden för beräknad partus vid 28
dagars ålder är det viktigt att veta såväl incidens som etiologi vid infektioner hos dessa. Om ej
KNS räknas så har siffror som 0,8-1,0/1000 levande födda visats (2,32). Inkluderas KNS blir
incidensen 1,2-2,3/1000 levande födda (9,32).
Incidens hos nyfödda med födelsevikt < 1500 g: Generellt gäller ju lägre födelsevikt desto
högre incidens av sepsis. I Göteborg hade under perioden 1975-1986 69/1000 levande födda
sepsis, vilket ökade till 113/1000 levande födda under tioårsperioden därefter (1,2). Liknande
siffror har visats i studier från Stockholm och från Maine i USA (23,12) medan man i Norge
fann 93/1000 levande födda i gruppen < 1000 g (34-35).
Etiologi
I en studie från New Haven, USA presenterades en 60-årig exposé av orsak till neonatal
sepsis (32). Man fann att i en period före penicillinets introduktion knappt 40% berodde på ßhemolytiska streptokocker medan Staphylococcus aureus och gramnegativa enterobakterier
stod för knappt 30% vardera. Under 1940 till 1960-talen ökade proportionen av gramnegativa
enterobakterier, varefter ß-hemolytiska streptokocker åter ökade igen. På många håll kunde
man inte typa Grupp B streptokocker (Streptococcus agalactiae) förrän in på 1970-talet.
12
Grupp B streptokocker (GBS) som orsak till neonatal sepsis föreligger i 24-35% av fallen i
de flesta skandinaviska studier (1-3,21,23,28) medan lägre siffror bl.a. rapporterats i studier
från Stockholm (29). I övriga länder i västvärlden synes GBS stå för ungefär samma del av
infektionerna. New Haven har noterat den högsta nivå, 37% (32). I en svensk meningitstudie
från 1976 berodde sjukdomen på GBS i 56% medan 41% noterades 1981 (20).
Däremot är GBS som orsak till sepsis hos nyfödd mycket ovanlig i utvecklings-länderna
(6,8,13,18,24,25,27). Incidens av GBS var 0,81-1,0/1000 levande födda under perioden 19751996 i Göteborg (1,2).
Staphylococcus aureus anges som etiologi i 10-23% av fallen i de flesta studierna
(1-6,19,13, 18,21,23-25,27,28) medan man i Stockholm fann 31% i en studie från sent 1970tal (29).
Gramnegativa enterobakterier förekommer i 15-40% av fallen i västvärlden och Australien
(1-3,5,7,9,12,14,19,21,23,28,29,32) förutom att man i en tysk studie fann 63% (30). I
mellersta östern och i u-länder är det betyligt vanligare med en orsakande tarmbakterie
(4,6,8,13,18,24,25,27).
Enterokocker förekommer vid neonatal sepsis i 5-10% av fallen (1-5,14,17-20,28-32) vilket
är viktigt att notera då just denna bakterieart har förmåga att utveckla multiresistens vilket
även kan gälla vancomycin.
Listeria monocytogenes är inte så vanlig men förekommer i enstaka fall i de flesta rapporter
och kan ha en snabbt förlopp med dålig prognos.
Hos barn med födelsevikt < 1500 g är om man bortser från KNS, GBS den vanligaste orsak
till tidig infektion (1,2,10) medan gramnegativa stavar utgör en allt större orsak till infektion
senare under första levnadsmånaden (1,2,10,37). Här måste man dock många gånga betrakta
KNS som sjukdomsalstrande (2,15,28). Incidens av trolig infektion av KNS var 0,7/1000
levande födda under dag 0-27 och under dag 28-120 0,4/1000 levande födda (2).
Mortalitet
Ju lägre gestationsålder barnet har vid födelsen, desto högre dödlighet i infektion.
Mortaliteten är ca 40% vid odlingsverifierad sepsis vid födelsevikt < 1500 g medan den hos
fullgångna barn kan var < 5% (1,2). Naturligtvis är det svårt att hos mycket omogna barn med
en komplicerad sjukdomsbild avgöra vad som är själva dödsorsaken.
När det gäller hela neonatalperioden, 0-28 dagar, så visar de senast publicerade studierna från
västvärlden, vilka inkluderar perioden kring 1990, att mortalitet är 8-13% (2,3,5,33). Studier
gjorda kring föregående decenniumskifte visade en högre mortalitet, 13-29%
(1,12,21-23,28,30,32).
I u-länderna är mortaliteten betydligt högre oftast 20-40% (6,8,10,13,18,24,25,27) men lägre
siffra, 8%, har redovisats från Guadeloupe (17).
Referenser
1. Tessin I, TrollforsB, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis
in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030.
2. Persson E, Trollfors B, Lind-Brandberg L, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and
during early infancy in the Göteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002; 91:1087-1092.
3. Källman I, Kihlström E, Sjöberg L, Schollin J. Increase of staphylococci in neonatal septicaemia:
a fourteen-year study. Acta Paediatr 1987;86:533-538.
13
4. Greenberg D, Shinwell ES, Dagan R et al. A prospective study of neonatal sepsis and meningitis
in southern Israel. Pediatr Infect Dis J 1997:16:768-773.
5. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P, Haavardsholm-Finne P. Blood culture isolates during 6
years in a tertiary neonatal intensive care unit. Scand J Infect Dis 1998;30:245-251.
6. Dawodu A, Al Umran K, Twum-Danso K. A case control study of neonatal sepsis: Experience
from Saudi Arabia. J Trop Pediatr 1997;43:84-88.
7. Sanghvi KP, Tudehope DI. Neonatal bacterial sepsis in a neonatal intensive care unit: A 5 year
analysis. J Paediatr Child Health 1996;32:333-338.
8. Daoud A, Abuekteish F, Obeidat A et al. The changing face of neonatal septicaemia. Ann Trop
Paediatr 1995;15:93-96.
9. Isaacs D, Barfield CP, Grimwood K et al. Systemic bacterial and fungal infections in infants in
Australian neonatal units. Med J Australia 1995;162:198-201.
10. Koutoby A, Habibullah J. Neonatal sepsis in Duabai, United Arab Emirates. J Trop Pediatr
1995;41:177-180.
11. Isaacs D, Barfield CP, Clothier T et al. Late-onset infections of infants in neonatal units. J Paediatr
Child Health 1996;32:158-161.
12. Alistair GSP. The changing face of neonatal infections: experience at a regional medical center.
Pediatr Inf Dis J 1994;13:1098-1102.
13. Moreno MT, Vargas S, Poveda R, Sáez-Llorens X . Neonatal sepsis and meningitis in a
developing Latin American country. Pediatr Inf Dis J 1994;13:516-520.
14. Gaynes RF, Edwards JR, Jarvis WR et al. Nosocomial infections among neonates in high-risk
nurseries in the United States. Pediatrics 1996;98:357-361.
15. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB et al. Early-onset sepsis in very low birth weight neonates: A
report from the National institue of child health and human development neonatal research
network. J Pediatr 1996;129:72-80.
16. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: A
report from the National institue of child health and human development neonatal research
network. J Pediatr 1996;129:64-71.
17. Robillard PY, Nebeth P, Hulsey T et al. Neonatal bacterial septicemia in a tropical area. Four-year
experience in Guadelope (French West Indies). Acta Paediatr 1993;82:687-698.
18. Bhutta ZA, Naqvi SH, Muzaffar T, Farooqui J. Neonatal sepsis in Pakistan. Acta Paediatr Scand
1991;80:596-601.
19. Hervás JA, Alomar A, Salvá F et al. Neonatal sepsis and meningitis in Mallorca, Spain, 19771991. CID 1993;16:719-724.
20. Bennhagen R, Svenningsen N, Békássy AN. Changing pattern of neonatal meningitis in Sweden.
Scand J Infect Dis 1987;19:587-593.
21. Vesikari T, Isolauri E, Tuppurainen N et al. Neonatal septicaemia in Finland 1981-85. Acta
Paediatr Scand 1989;78:44-50.
22. Bennet R, Eriksson M, Melen B, Zetterström R. Changes in the incidence and spectrum of
neonatal septicemia during a fifteen-year period. Acta Paediatr Scand 1985;74:687-690
23. Faxelius G, Ringertz S. Neonatal septicemia in Stockholm. Eur J Clin Microbiol 1987;6:262-265.
24. Okolo AA, Omene JA. Changing pattern of neonatal septicaemia in an African city. Ann Trop
Paediatr 1985;5:123-126.
25. Dawodu AH, Alausa OK. Neonatal septicaemia in the tropics. Afr J Med Med Sci 1980;9:1-6.
26. Karpuch J, Goldberg M, Kohelet D. Neonatal bacteremia. A 4-year prospective study. Israel J
Med Sci 1983;19:963-966.
27. Ohlsson A, Serenius F. Neonatal septicemia in Riyadh, Saudi Arabia. Acta Paediatr Scand
1981;70:825-829.
28. Vesikari T, Janas M, Grönroos P et al. Neonatal septicaemia. Arch Dis Child 1985;60:542-546.
29. Bennet R, Eriksson M, Zetterström R. Increasing incidence of neonatal septicemia: Causative
organism and predisposing risk factors. Acta Paedtr Scand 1981;70:207-210.
30. Speer C, Hauptmann D, Stubbe P, Gahr M. Neonatal septicemia and meningitis in Göttingen, West
Germany. Pediatr Inf Dis J 1985;4:36-41.
31. Wilson DH, Eichenwald HF. Sepsis neonatorum. Pediatr Clin N Am 1974;21:571-582.
32. Gladstone IM, Ehrenkranz RA, Edberg SC, Baltimore RS. A ten-year review of neonatal sepsis
and comparison with the previous fifty-year period. Pediatr Inf Dis J 1990;9:8190-825.
14
33. Saarinen M and the Finnish Pediatric Infection Study Group. Sepctrum of 2,836 cases of invasive
bacterial or fungal infections in children: Results of prospective nationwide five-year surveillance
in Finland. CID 1995;21:1134-1144.
34. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S et al. Septicemia in the first week of life in a Norwegian
national cohort of extremely premature infants. Pediatrics 2005;155:262-268.
35. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S et al. Late-onset septicemia in a Norwgian national
cohort of extremely premature infants receiving very early full human milk feeding. Pediatrics
2005;155:269-276.
36. Holt DE, Halket S, de Louvois J, Harvey D. Neonatal meningitis in England and Wales: 10 years
on. Arch Dis Child fetal Neonatal Ed 2001;84:F85-F89.
37. Stoll BJ, Hansen NI, Higgins RD et al. Very low birth weight preterm infants with early onset
neonatal sepsis: the predominans of gram-negative infections continues in the National Insstitutes
of Health and Human Development Neonatal Research Network, 2002-2003. Pediatr Infect Dis J
2005;24:635-639.
4
DET IMMUNOLOGISKA FÖRSVARET HOS UNDERBURNA
BARN
För tidigt födda barn är immunologiskt omogna och löper därmed en betydande risk att
drabbas av bakteriella infektioner under de första levnadsveckorna (1,2,3). För ”very low
birth weight” barn (VLBW < 1500 g) har en sepsisincidens på 25% under vårdtiden
rapporterats (1). Sannolikt är dagens incidens för de allra minsta barnen ännu högre.
Huvuddelen av infektionerna i denna patientgrupp utgörs av nosokomiala infektioner
orsakade av lågvirulenta patogener, framför allt koagulas-negativa stafylokocker, som genom
den ökade överlevnaden av gravt underburna barn är den numera dominerande orsaken till
neonatal sepsis i västvärlden (1,2,4,5). Underburenhet, centrala infarter, total parenteral
nutrition och tunn hud är kända riskfaktorer för sepsis i denna grupp. Ju mer underburet ett
nyfött barn är ju mer omoget är också dess infektionsförsvar.
Humorala faktorer
Serum från VLBW-barn uppvisar sämre förmåga att inducera opsonofagycotos än serum från
fullgångna (6,7,8). Den transplacentära överföringen av maternellt IgG sker huvudsakligen
under den sista trimestern varför gravt underburna nyfödda har mycket låga IgG-nivåer (6). In
vitro studier talar för att tillförsel av en liten mängd immunoglobulin ökar fagocytosförmågan
hos prematura neutrofila granulocyter men kliniska studier har ej konfirmerat detta varför
någon rekommendation att ge profylaktiskt immunoglobulin eller behandla sepsis med
immunoglobuliner ej kan ges generellt för underburna i nuläget (9).
Nyfödda visar generellt nedsatt komplementfunktion jämfört med vuxna. Detta är ännu mer
uttalat för underburna nyfödda och särskilt den alternativa (antikroppsberoende) aktiveringen
av komplementvägen är nedsatt (10).
Neutrofila granulocyter
Mängd och frisättning: Vid partus uppvisar prematurfödda barn, liksom fullgångna,
leukocytos (11). Under första levnadsveckan sjunker PMNL-nivåerna till 1,0-2,0 x 109/l och
prematura barn har mindre pool av neutrofila granulocyter (PMNL) att frisätta vid infektion
jämfört med fullgångna barn (12). Prematurfödda barn med sepsis är därför ofta neutropena
(13).
Fagocytos
Infektionsmönstret hos VLBW-barn (stafylokocker respektive candida) är typiskt för patienter
med fagocytosdefekter. Prematura PMNL uppvisar sämre förmåga jämfört med fullgångna att
fagocytera GBS (14,15) respektive KNS (16). Flera faktorer samverkar till detta, dels
15
bristande humoral funktion (se ovan), men också reducerat receptoruttryck på den neonatala
neutrofila granulocyten för IgG-opsoniserande partiklar (FcyIII).
Övrigt
Utöver prematuriteten i sig inverkar även kliniska komplikationer och medicinsk behandling
på granulocytfunktionen hos nyfödda. Vid sepsis respektive respiratory distress syndrome är
den neutrofila oxidativa aktiviteten nedsatt (17). TPN ger en reducerad intracellulär
bakterieavdödning av KNS (18).
Referenser
1. Fanaroff AA, Korones SB, Wright L et al. Incidence, presenting features, risk factors and
significance of late onset septicemia in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J
1998;17:593-598.
2. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report
from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network.
J Pediatri 1996;129:63-71.
3. Källman J, Kihlström E, Sjöberg L. Increase of staphylococci in neonatal septicaemia: a fourteenyear study. Acta Paediatr 1997;86:533-538.
4. Sohn AH, Garett DO, Sinkowitz-Cochran RL et al. Prevalence of nosocomial infections in
neonatal intensive care unit patients: Results from the first national point-prevalence survey. J
Pediatr 2001;139:821-827.
5. Franz AR, Steinbach G, Kron M et al. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn
infants using interleukin-8 and C-reactive protein as markers of bacterial infection. Pediatrics
1999;104:447-453.
6. Krediet TG, Beurskens FJ, van Dijk H et al. Antibody responses and opsonic activity in sera of
preterm neonates with coagulase-negative staphylococcal septicemia and the effect of the
administration of fresh frozen plasma. Pediatr Res 1998;43:654-651.
7. Correa AG, Baker CJ, Schutze GE et al. Immunoglublin G enhances C3 degradation on coagulasenegative staphylococci. Infect Immun 1994;62:2362-2366.
8. Schutze G, Hall M, Baker C et al. Role of neutrophil receptors in opsonophagocytosis of cogulasenegative staphylococci. Infect Immun 1991;59:2573-2578.
9. Lacy JB, Ohlsson A. Administration of intravenous immunoglobulins for prophylaxis or treatment
of infection in preterm infants: meta-analyses. Arch Dis Child 1995;72:F151-155.
10. Wolach B, Dolfin T, Regev R et al. The development of the complement system after 28 weeks
gestation. Acta Paediatr 1997;86:523-527.
11. Gessler P, Kirchman N, Engel-Kientsch R et al. Serum concentrations of granulocyte colony
stimulating factor in healthy term and preterm neoantes and in those with various diseases
including bacterial infections. Blood 1993;82:3177-3182.
12. Carr R. Neutrophil production and function in newborn infants. Br J Haematol 2000;110:18-28.
13. Christensen RD, Brown MS, Hall DC et al. Effect on neutrophil kinetics and serum opsonic
capacity of intravenous administration of immune globulin to neonates with clinical signs of earlyonset sepsis. J Pediatr 1991;118:606-614.
14. Källman J, Schollin J, Scalén C. Impaired phagocytosis and opsonisation towards group B
streptococci in preterm newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;78:F46-F50.
15. Bektas S, Goetze B, Speer CT. Decreased adherence, chemotaxis and phagocytic activites of
neutrophils from preterm neonates. Acta Paediatr Scand 1990;79:1031-1038.
16. Schutze G, Hall M, Baker C. Role of neutrophil receptors in opsonophagocytosis of coagulasenegative staphylococci. Infect Immun 1991;59:2573-2578.
17. Drossou V, Kanakoundi F, Tzimouli V et al. Impact of prematurity, stress and sepsis on the
neutrophil respiratory burst activity of neonates. Biol Neonat 1997;72:201-209.
18. Okada Y, Klein NJ, Pierro A. Neutrophil dysfunction: The cellular mechanism of impaired
immunity during total parenteral nutrition in infancy. J Ped Surg 1999;34:242-245.
16
5
AGENS
5.1
Grampositiva bakterier
5.1.1
Streptokocker
5.1.1.2 Grupp A streptokocker – Streptococcus pyogenes
Historiskt har puerperal sepsis varit känt som orsak till svår sjukdom och död hos den
havande kvinnan sedan många hundra år (1). Numera rapporteras endast sporadiska fall där
även dödsfall är beskrivna (2,3). Återkomsten av virulenta stammar av grupp A streptokocker
har medfört toxic shock syndrom med svår sjukdom hos den gravida kvinnan (4).
Klinisk bild
Barnet kan ha koloniserats under förlossningen och även smittats in utero, men även smitta
från förälder som haft tonsillit är beskrivet. Andningspåverkan med tachypné och varierande
grad av allmänpåverkan. Vidare kan lokal infektion som cellulit, omfalit, pneumoni och
osteomyelit föreligga.
Behandling
Grupp A streptokocker är känsliga för β-laktamantibiotika som främst bensylpenicillin eller
cefalosporiner.
Referenser
1. Charles D, Larsen B. Streptococcal puerperal sepsis and obstretic infections: a historical
perspective. Rev Infect Dis 1986;8:411-422.
2. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis
in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030.
3. Greenberg D, Leibovitz E, Shinnwell ES et al. Neonatal sepsis caused by Streptococcus pyogenes
– resurgance of an old etiology. Pediatr Infect Dis 1999;18:479-481.
4. Stevens DL, Tanner MH, Winship J et al. Severe group A streptococcal infections associated with
a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989;321:1-7.
5.1.1.3 Grupp B streptokocker
Grupp B streptokocker (Streptococcus agalactiae, GBS) är en fakultativ grampositiv
diplokock med en ultrastruktur liknande andra grampositiva kocker, klassificerad till grupp B
av Lancefield och dessförinnan som ß-hemolytisk (1-3). GBS kan sedan delas i
undergruppering av olika slag, varav den vanligaste baseras på sammansättningen av
kapselpolysackarid. Man har där hittills påvisat nio olika serotyper, Ia, Ib, II, III, IV, V, VI,
VII, VIII (4,5).
De bakteriestammar som vanligen orsakar sjukdom hos nyfött barn är av serotyp Ia (38%), III
(31%) och V (14%) vid tidigt insjuknande early-onset. Vid insjuknande senare under
neoanatalperioden, late-onset, förekommer Ia i 23% och III i 64%. De GBS-stammar som ger
meningit är vanligen (60%) av serotyp III (13,14,15,16,23). I en nyligen genomförd svensk
studie fann man serotyp Ia (13%), III (60%) och V (23%) vid early-onset, medan vid lateonset och very late-onset förelåg Ia (0%), Ib (10%), III (60%), IV (10%) samt V (20%) (17).
Kolonisationen av GBS hos vuxna är främst nedre gastrointestinalkanalen (6) och hos kvinnor
i ökande frekvens från cervix mot vulva (7). Särskilt under graviditet är urinvägarna en viktig
17
lokalisation för GBS, varvid den kan ge upphov till asymptomtisk bakterieuri (8).
Kolonisation av GBS varierar med en rad faktorer som ålder (vanligare hos yngre kvinnor),
partitet, (3 barn eller färre), etnisk härkomst (vanligare i Europa och Nord-Amerika än i
Mellanöstern och Asien), hos kvinnor som har diabetes mellitus (9-11).
Då modern är bärare exponeras barnet under födelsen för GBS antingen genom uppåtstigande
kolonisation in utero efter det att fosterhinnorna brustit eller vid passagen genom
förlossningskanalen. Vertikal kolonisation synes vara direkt korrelerat till hur tungt modern är
koloniserad av GBS (12). Naturligtvis kan barnet koloniseras från annan källa än modern,
men i motsats mot grupp A streptokocker så tycks inte GBS uppträda i epidemier.
Early onset infektion
Uppstår under första levnadsveckan, medianålder har angetts till 8 timmar och hos
underburna ofta symtom inom 6 timmar efter födelsen (18,19). Sjukdomen uppträder som
sepsis utan fokus i ungefär hälften av fallen fallen och i andra hälften med pneumoni.
Meningit förekommer i 5-10% av fallen.
Klinisk bild
Barnet infekteras sannolikt in utero eller i förlossningskanalen och varvid lungorna affekteras
av bakterien (20). Pulmonell hypertension, minskad cardiac output och hypoxi uppstår, vidare
granulocytopeni med utfällning i av granulocyter i lungorna och därvid minskad permeabilitet
i lungornas kärlbädd. Den kliniska bilden har symtom som ökad andningsfrekvens med
grunting och apnétillbud, cyanos med tilltagande syrgaskrav, abdominal distension, fallande
blodtryck och risk för återgång i fetal cirkulation. Odling från cerebrospinalvätskan är viktig,
då meningit förekommer. Observera att hos ett barn yngre än ett dygn som har meningit
förekommer samtidiga kramper endast i hälften av fallen.
Mortalitet 5-10% men något högre (14%) för barn med födelsevikt < 1500 (21).
Late-onset infektion
Medianålder 27 dygn, range 7-90 dygn (18). Meningit förekommer i 30-40% av fallen och
osteoartrit i 5-10%. GBS av serotyp III är den vanligaste, 75-80% (17,22). Barnet har inte
säkert koloniserats från modern (22). Det är fortfarande oklart varför vissa barn som
koloniserats insjuknar, särskilt i meningit, och andra inte. Flera teorier finns, särskilt avseende
serotyp III: hög virulens (24), vissa barn har som insjuknat i meningit har lågt antikroppssvar
(25).
Klinisk bild
Feber, irritabilitet, slöhet, matningssvårigheter, tachypné och i det fortsatta förloppet kramper
och hypotension. Övre luftvägsinfektion kan ha föregått insjuknandet.
Behandling
Förstahandsval är bensylpenicillin, men bakterien är även känslig för ampicillin,
cefalosporiner, meropenem och vancomycin. Resistens kan föreligga mot erytromycin och
klindamycin. GBS är resistent mot trimetoprimsulfa, liksom mot aminoglycosider. Många
anser dock att bensylpenicillin och amnioglycosid (särskilt gentamicin) har en synergisk
effekt mot GBS (27).
Vid sepsis utan meningit ges bensylpenicillin och en amnioglycosid, vid meningit
bensylpenicillin och aminoglycosid, till steril CSF erhållits.Vid meningit behövs som regel
minst 14 dagars antibiotikabehandling, ibland längre tid.
18
Särskilt vid early-onset GBS infektion kan chockbild föreligga, varför volymexpanders,
buffert, inotropa droger, respiratorvård och även ECMO ofta kommer ifråga.
Adjunktiv behandling som granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF, GM-CSF) och
intravenöst givet IgG kan vara av värde (27,28)
Prevention
Bensylpenicillin givet till modern under förlossningen har sänkt incidensen av neonatal GBS
(29). En arbetsgrupp tillsatt av Socialstyrelsen förbereder ett förslag till svenska
rekommendationer. Ett interimsförslag finns:
1. Tidigare barn drabbat av en allvarlig GBS-infektion eller intrauterin fosterdöd orsakad av
GBS (även om odlingsprov för GBS under aktuell graviditet är negativt) : Ge intrapartal
antibiotikaprofylax (IAP), dvs. bensylpenicillin eller klindamycin vid pc-allergi
2. Bakteriuri/UVI med växt av GBS under aktuell graviditet: Överväg IAP
3. Hotande förtidsbörd (< 37v), eller
4. Långvarig vattenavgång (≥18 tim), eller
IAP ges om kvinnan är GBS koloniserad.
Vid oklart GBS status överväg IAP om flera
riskfaktorer föreligger.
5. Feber intrapartum (≥38 oC)
Vaccination
Genom att man har kunna serotypa alltfler stammar av GBS har möjligheterna ökat att
tillverka ett vaccin mot kapselpolysackariden (30).
Referenser
1. Kasper DL, Baker CJ. Electron microscopic difinition of surface antigens of group B
Streptococcus. J Incfect Dis 1979;139;147-151.
2. Lancefield RC. A serological differentiation of human and other groups of hemolytic streptococci.
J Exp Med 1933;57:571-595.
3. Brown JH. Cultural dirrentiation of beta-hemaolytic streptococci of human and bovine sources. J
Exp Med 1920;31:35-45.
4. Lancefield RC. A serological differentiation of specific types of bovine hemolytic streptococci
(group B). J Exp Med 1934;59:441-458.
5. Håkansson S, Burman LG, Henrichsen J, Holm SE. Novel coagglutination method of serotyping
group B streptococci. J Clin Microbiol 1992;30:328-3269.
6. Baker CJ, Barrett FF. Transmission of group B streptococci among parturient women and their
neonates. J Pediatr 1973;83:919-925.
7. Christensen KK, Ripa T, Agrup G et al. Group B streptococci in human urethral and cervical
specimens. Scand J Infect Dis 1976;8:74-78.
8. Persson K, Bjerre B Elfström L et al. Longitudinal study of group B streptoccal carriage during
late pregnancy. Scand J Infect Dis 1987;19:325-329.
9. Yow MD, Leeds LJ, Thompson PK at el. The natural history of group B streptococcal
colonization in the pregneant woman and her offspring: I. Colonization studies. Am J Obstet
Gynecaol 1980;137:34-38.
10. Regan JA, Klebanoff MA, Nugent RP et al. The epidemiology of group B streptococcal
colonization in pregnancy. Obstet Gynecol 1991;77:604-610.
11. Stoll BJ, Schuchat A. Maternal carriage of group B streptococci in developing countries. Pediatr
Infect Dis J 1998;17:499-503.
12. Ancona RJ, Ferrieri P, Williams PP. Maternal factors that enhance the acquisition of group B
streptococci by newborn infants. J Med Microbiol 1980;13:273-280.
19
13. Lin F-YC, Clemens JD, Azimi PH et al. Capsular polysaccharide types of group B streptococcal
isolates from neonates with early-onset systemic infection. J Infect Dis 1998;177:790-792.
14. Harrison LH, Elliot JA, Dwyer DM et al. Serotype distribution of invasive group B streptococcal
isolates in Maryland: implication for vaccine formulation. J Infect Dis 1998; 177:998-1002.
15. Blumberg HM, Stephens DS, Modansky M et al. Invasive group B streptococcal disease: the
emergence of serotype V. J Infect Dis 1996;173:365-373.
16. Kalliola S, Vuopio-Varkila J, Takala A, Eskola J. Neonatal group B streptococcal disease in
Finland:a ten-year nationalwide study. Pediatr Infect Dis J 1999;18:806-10.
17. Persson E, Berg S, Trollfors B, Larsson P et al. Serotypes and clinical manifestations of invasive
group B streptococcal infections in western Sweden 1998-2001. Accepted for publication
18. Baker CJ, Edwards MS. Group B streptococcal infections: perinatal impact and prevention
methods. Ann N Y Acad Sci 1988;549:193-202.
19. Scuchat A. Epidemiology of group B streptococcal disease in the United States: shifting
paradigms. Clin Microbiol Rev 1998;11:497-513.
20. Gibson RL, Soderland C, Henderson WR Jr. Group B streptococci (GBS) injure lung endothelium
in vitro: GBS-invasion and GBS-induced eicosanoid production is greater with microvascular than
eith pulmonary artery cells. Infect Immun 1995;63:271-279.
21. Weisman LE, Stoll BJ, Cruess DF et al. Early-onset group B streptococcal sepsis: a current
assessment. J Pediatr 1992;121:428-433.
22. Dillon HC Jr, Khare S, Gray BM. Group B streptococcal carriage and disease: a 6-year
prospective study. J Pediatr 1987;110:31-36.
23. Berg S, Trollfors B, Lagergard T et al. Serotypes and clinical manifestations of group B
streptococcal infections in western Sweden. Clin Microbiol Infect 2000;6:9-13.
24. Durham DL, Straus DC. Extracellular products of type III Streptococcus agalactiae and their
relationship to virulence. Curr Microbiol 1983;8:89-94.
25. Baker CJ, Kasper DL. Correlation of maternal antibody diciency with susceptibility to neonatal
group B streptococcal infection. N Engl J Med 1976;294:753-756.
26. Swingle HM, Bucciarelli RL, Ayoub EM. Synergy between penicillin and low concentrations of
gentamicin in the killing of group B streptococci. J Infect Dis 1985:152:515-520.
27. Cairo MS, Plunkett JM, Mauss D, Van de ven C. Seven-day administration of recombinant human
granulocyte colony-stimulating factor to newborn rats: modulation of neonatal neutrophilia,
myelopoiesis, and group B Streptococcus sepsis. Blood 1990;76:1788-1794.
28. Christensen RD, Brown MS, Hall DC et al. Effect on neutrophil kinetics and serum osonic
capacity of intravenous administration of immune globulin to neonates with clinical sign of earlyonset sepsis. J Pediatr 1991;188:606-614.
29. Wendel GD Jr, Leveno KJ, Sánchez PJ et al. Prevention of Neonatal Group B Streptococcal
Disease: A combined intrapartum and neonatal protocol. Am J Obstet Gynecol 2002;186:618-626.
30. Paoletti LC, Madoff lC. Vaccines to prevent neonatal GBS infection. Semin Neonatol 2002;7:315323.
5.1.1.3 Enterokocker – Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
Enterokocker kan förekomma i solitära fall särskilt hos underburna barn som vårdas länge på
en neonatalavdelning men även utbrott av flera samtidigt förekommande fall på en avdelning
har beskrivits (1-3). Bakterien är sjukdomsalstrande och kan inte ses som en opportunist.
Dödsfall finns beskrivna.
Vid stor användning av antibiotika som ofta är fallet på en neonatal intensivvårdsavdelning
måste man varna för resistensutveckling hos just enterokocker – resistens mot såväl penicillin
som mot vancomycin och teicoplanin. Skulle vancomycinresistens föreligga kan linezolid (10
mg/kg/8 hrs) användas (4).
Klinisk bild
Sepsis med allmänpåverkan som apné, färgskiftning, slöhet vid nosokomial infektion. Skulle
infektion uppstå under första levnadsdygnen kan bilden likna den som GBS ger.
20
Behandling
Bensylpenicillin eller ampicillin. Enterokocker är känsliga även för vancomycin men
resistenta mot cefalosporiner!
Referenser
1. Siegel JD, McCracken GH Jr. Group D streptococcal infections. J Pediatr 1978;93:542.
2. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis
in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030.
3. Persson E, Trollfors B, Lind-Brandberg L, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and
during early infancy in the Göteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91: 1087-1092.
4. Deville JG, Adler S, Azimi PH et al. Linezolid versus vancomycin in the treatment of known or
suspected resistant Gram-positive infections in neonates. Pediatr Infect Dis J Suppl 2003;158-163.
5.1.1.4 Pneumokocker – Streptococcus pneumoniae
Pneumokocker finns beskrivet som orsak till neonatal sepsis (1,2). Barnet kan ha blivit
koloniserat under förlossningen.
Klinisk bild
Andningspåverkan med pneumoni och röntgenbild som vid liknar RDS. Svårbehandlad
meningit med tryckstegring och inklämning som följd förekommer.
Behandling
Bensylpenicillin, men om resistens mot penicillin föreligger användes cefotaxime. Om
resistens både mot bensylpenicillin och cefotaxime föreligger användes vancomycin. Har
barnet dessutom meningit måste rifampicin adderas, då vancomycin har dålig penetration till
CNS.
Referenser
1. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis
in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030.
2. Persson E, Trollfors B, Lind-Brandberg L, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and
during early infancy in the Göteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91:1087-1092.
5.1.2
Stafylokocker
5.1.2.1 Stafylokockus aureus – S.aureus
Allmänt
Infektioner med Stafylokockus aureus (S. aureus) förekommer oftast sent under
nyföddhetsperioden, men tidiga fall finns (1). Utbrott på neonatalavdelningar är
väldokumenterade. Högt patienttryck och hygienproblematik kan leda till att bakterien sprids
inom avdelningen.
Klinisk bild
Konjunktivit, abscess, cellutit, toxiskt skin scaled syndrome, artrit, osteomyelit, sepsis och
meningit (ovanligt).
Terapi
Penicillinasstabilt penicillin (flukloxacillin, oxacillin) från 10 dagar (cellulit) till fyra veckor
(osteit). God handhygien, rikligt användande av handsprit, god skötsel av invasiva infarter av
21
olika slag. Om infektion uppstår ta bort infarterna om möjligt. Dränering av abscess eller
osteomyelit kan vara nödvändig.
Referens
1. Isaacs D, Barfield C, Grimwood K et al. Systemic bacterial and fungal infections in infants in
Australian units. Med J Aust 1995;162:198-201.
Meticillinresistenta stafylokockus aureus – MRSA
Allmänt
Infektioner med MRSA är ett allt större problem på nyföddhetsavdelningar, särskilt på
enheter med högt antibiotikatryck – inte sällan barnkirurgiska avdelningar. Rutiner för att
odla barn som kommer från andra sjukhus och personal/studenter som arbetat på andra
sjukhus ska etableras för att minska risken för MRSA-spridning. Meticillinresistens förmedlas
via den s.k.mec-A genen och förhindrar vanliga betalaktamantibiotika att verka. Än så länge
är MRSA-stammar ovanligare i Sverige än i stora delar av Europa i övrigt.
Klinisk bild
Konjunktivit, abscess, cellutit, toxiskt skin scaled syndrome, artrit, osteomyelit, sepsis och
meningit (ovanligt).
Terapi
Vancomycin ofta det enda preparat som har dokumenterad effekt. Nya antibiotika som kan bli
aktuella är under utveckling. Vancomycinresistenta stammar finns beskrivet. Kohortvård kan
vara aktuellt vid MRSA på avdelningen. Rådgör med sjukhushygieniker. Inneliggande
nyfödda kan följas med odlingar från navel avseende MRSA.
5.1.2.2 Koagulas-negativa stafylokocker - KNS
Allmänt
S.epidermidis är vanligast förekommande species bland koagulas-negativa stafylokocker
(KNS). Övriga vanliga KNS species vid neonatal infektion är S.capitis, S.warneri,
S.haemolitycus och S.hominis. S.haemolyticus är speciellt vanlig hos gravt underburna barn
och har också en högre mortalitet (1). KNS utgör 99% av den totala aeroba normala hudfloran
(2). Under senare år har KNSs betydelse som patogen vuxit.
KNS-kolonisationen av huden startar under de första 48 timmarna post partum. KNS-floran
på huden blir sedan allt mer stationär (3) och dominerande species är S.epidermidis. Hos
neonatalvårdade nyfödda koloniserar KNS snabbt även luftvägar och mag- tarmkanal (4,5).
Nosokomial spridning av KNS-stammar inom en neonatalavdelning är väl dokumenterad
(6,7). Medianåldern vid KNS-sepsis är drygt två veckor post partum (8,9).
Bristande hudbarriärer hos prematurfödda, liksom kolonisation av centrala kärlkatetrar har
betydelse för risken för KNS-sepsis. Det saknas dock neonatala kolonisationsstudier med
kartläggning av invasivitetsvägar.
Hittills har man inte kunnat särskilja mellan invasiva och icke invasiva stammar av S.
epidermidis (10). Virulensfaktorer som nämnts är t.ex. förekomst av ica-gen, produktion av
biofilm och slimeproduktion (11-14).
Kliniska tecken
De kliniska tecknen vid KNS-sepsis är ofta ospecifika och långsamt isättande. Det typiska
barnet är ett gravt underburet barn som försämras efter en veckas ålder. Barnet kan kräva,
eller har krävt, intensivvård men behöver ej nödvändigtvis göra det. Vanliga initialsymtom är
22
apnéer och nutritionsproblem. De kliniska symtomen kan även komma under första
levnadsveckan. Infektionen är ofta associerad med långvarigt bruk av arteriella eller venösa
infarter av olika slag.
Terapi
Antibiotikaval bestäms efter resistensmönster, men ofta har aminoglykosider god effekt. Ej
sällan behöver Vancomycin ges. Tänk på att Vancomycin har ett smalt antibakteriellt
spektrum och att det oftast inte är bra att ge det som mono/initialterapi då infektiöst agens är
okänt.
Referenser
1. Björkqvist M, Söderquist B, Törnqvist E et al. Phenotypic and genotypic characterisation of blood
isolates of coagulase-negative staphylococci in the newborn. APMIS 2002;110:332-339.
2. Noble WC. Staphylococcus epidermidis: commensal or pathogen? Int J Dermatol 1978;17:213215.
3. Keyworth N, Millar MR, Holland KT. Development of cutaneous microflora in premature
neonates. Arch Dis Child 1992;67:797-801.
4. Eastick K, Leeming JP, Bennet D. Reservoirs of coagulase negative staphylococci in preterm
infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996;74:F99-F104.
5. Gewolb I, Schwalbe RS, Taciak VL. Stool midroflora in extremely low birthweight infants. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F167-F173.
6. Huebner J, Pier GB, Maslow JN et al. Endemic nosocomial transmission of Staphylococcus
epidermidis bacteremia isolates in a neonatal intensive care unite over 10 years. J Infect Dis
1994;169:526-531.
7. Kazembe P, Simor AE, Swarney AE et al. A study of the epidemiology of an endemic strain of
staphylococcus haemolyticus (TOR-35) in a neonatal intensive care unit. Scand J Infect Dis
1993;25:507-513.
8. Fanaroff AA, Korones SB, Wright L et al. Incidence, presenting features, risk factors and
significance of late onset septicemia in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J
1998;17:593-598.
9. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P et al. C-reactive protein (CRP) response patterns in
neonatal septicaemia. APMIS 1999;107:593-600.
10. De Silva GDI, Kantzanou M, Justice A et al. The ica operon and biofilm production in coagulase
negative staphylococci associated with carriage and disease in a neonatal intensive care unit. J
Clin Microbiol 2002;40:382-388.
11. Hussain M, Wilcox MH, White PJ et al. Importance of medium and atmosphere type to both slime
production and adherence by coagulase-negative staphylococci. J Hosp Infect 1992;20:173-184.
12. Deighton M, Borland R. Regulation of slime production by Staphylococcus epidermidis by iron
limitation. Infect Immun 1993;61:4473-4479.
13. Kristinsson KG, Hastings JGM, Spencer RC. The role of extracellular slime in
opsonophagocytosis of Staphylococcus epidermidis. J Med Microbiol 1987;27:207-213.
14. Lyte M, Freestone P Neal C. Stimulation of S Epidermidis growth and biofilm formation by
catecholamine inotropes. Lancet 2003;361:130-135.
5.1.3
Listeria
Allmänt
Listeria monocygenes är en intracellulär grampositiv stavformad bakterie (1) som är vitt
spridd i omgivningen. Tretton serotyper förekommer. Tidigt debuterande sjukdom orsakas
vanligen av serotyp 1/2a, 1/2b och sent debuterande av serotyp 4b (2). Bakterien är vanligtvis
lågpatogen för människor men gravida, nyfödda, äldre och immunsupprimerade riskerar att
drabbas av allvarlig infektion (3,4). Bakterien avdödas vid pasteurisering. Smitta t.ex. via
opasteuriserad ost och gravad respektive rökt fisk är en viktig infektionsväg. Bakterien
förekommer i tarmfloran hos 1-5% av friska personer. Bärarskapet är övergående efter någon
23
månad. Smitta under graviditet kan leda till spridning över placenta, chorioamnionit,
intrauterin sepsis, och prematur förlossning. Bakterien kan också kolonisera vagina och
infektera barnet vid partus. Kongenital infektion medför risk för spontan abort eller sepsis hos
barnet (3). Neonatal listerios är ovanlig i Sverige. Modern kan ha influensaliknande symtom
eller vara asymtomatisk bärare (5).
Klinisk bild
Mekoniumfärgning av fostervattnet även hos prematurer födda före 32 veckors
gestationsålder (5) förekommer och anges i litteraturen ofta som typiskt för listeria. Normalt
sker symtomdebut hos barnet inom 2 dygns ålder. Den kliniska bilden liknar ofta den vid
GBS infektion. Andningspåverkan är vanlig. I karakteristiska fall ses 2-3 mm stora rödaktiga
papulösa utslag (roseola) på bålen, i ansiktet och i svalget5. Meningit kan förekomma både vid
tidig och sen debut men är helt dominerande vid invasiv infektion med sen debut där 94%
anges ha detta tillstånd (5). Vid meningit dominerar neutrofila leukocyter eller monocytära
celler i liquor. Sjukdom med sen debut har trots den höga meningitfrekvensen lägre mortalitet
än vid tidig debut. Långtidsprognosen är sannolikt god om inte meningit förelegat.
Motstridiga rapporter finns om långtidsprognosen vid meningit (6,7).
Specifik diagnostik
Odling. Serologisk diagnostik har inget värde.
Terapi
Bakterien är känslig för penicilliner (utom oxacillin) och aminoglykosider (utom streptomycin
och spectinomycin) (8). Kombinationsbehandling med ampicillin och aminoglykosid
rekommenderas pga. preparatens synnergieffekter åtminstone initialt vid odlingsverifierad
eller starkt misstänkt listeriainfektion (9). Organismen är intracellulär varför lång
behandlingstid förordas, dvs. 14 dagar vid sepsis och 21 dagar vid meningit (5). Listeria är
naturligt resistent mot flertalet cephalosporiner (8).
Referenser
1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981.
2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
3. Temple ME, Nahata MC. Treatment of listeriosis. Ann Pharmacother 2000;34(5):656-61.
4. Doganay M. Listeriosis: clinical presentation. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35(3):173-5.
5. Bortolussi R. Listeriosis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in the Fetus and
Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001:1157-1177.
6. Rothberg AD, Maisels MJ, Bagnato S, et al. Outcome for survivors of mechanical ventilation
weighing less than 1,250 gm at birth. J Pediatr 1981;98(1):106-11.
7. Evans JR, Allen AC, Bortolussi R, Issekutz TB, Stinson DA. Follow-up study of survivors of fetal
and early onset neonatal listeriosis. Clin Invest Med 1984;7(4):329-34.
8. Troxler R, von Graevenitz A, Funke G, Wiedemann B, Stock I. Natural antibiotic susceptibility of
Listeria species: L. grayi, L. innocua, L. ivanovii, L. monocytogenes, L. seeligeri and L.
welshimeri strains. Clin Microbiol Infect 2000;6(10):525-35.
9. Hof H. Listeriosis: therapeutic options. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35(3):203-5.
24
5.2
Gramnegativa bakterier
5.2.1
E Coli
Allmänt
Tillhör släktet Enterobacteriaceae och är den vanligast förekommande bakterien vid neonatal
gramnegativ invasiv infektion i Sverige (1) och i USA (2). Bakterien förekommer i
förlossningskanalen och de flesta nyfödda koloniseras strax före eller under förlossningen (3).
E.coli utgör därefter den dominerande aeroba coliforma tarmfloran hos människa (3,4).
Antigenstrukturen är komplex och fler än 145 somatiska (O) antigen, ca 50 flagellära (H)
antigen och 80 kapsulära (K) antigen förekommer (3). Endast ett begränsat antal stammar
orsakar neonatal sjukdom (5). Det kapsulära antigenet K1 är specifikt associerat med
meningit (6) och har påvisats i upp till 88% av fallen vid neonatal E.coli meningit (7).
Stammar med K1 antigen dominerar även vid sepsis (8).
Klinisk bild
Sepsis och meningit med framför allt tidig men även med sen debut. I en amerikansk
genomgång var E.coli orsaken till 44% av invasiva infektioner med tidig debut hos små
prematurer (9) och var i den gruppen patienter den vanligaste gramnegativa bakterien. Vid
sent debuterande sepsis där KNS är dominerande patogen var E.coli orsaken i ca 5% av fallen
(10) vilket är i nivå med flera andra gramnegativa bakterier.
Terapi
Aminoglykosiderna kanamycin, tobramycin, gentamycin, netilmycin och amikacin är
effektiva mot flertalet isolat av E.coli (3) liksom tredje generationens cephalosporiner
cefotaxime, ceftriaxone och ceftazidime (11). Antibiotikaresistens förekommer (11).
Referenser
1. Persson E, Trollfors B, Brandberg LL, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and during
early infancy in the Goteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91(10):1087-92.
2. Gladstone IM, Ehrenkranz RA, Edberg SC, Baltimore RS. A ten-year review of neonatal sepsis and
comparison with the previous fifty-year experience. Pediatr Infect Dis J 1990;9(11):819-25.
3. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in
the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: 943-998.
4. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981.
5. Bingen E, Picard B, Brahimi N, et al. Phylogenetic analysis of Escherichia coli strains causing
neonatal meningitis suggests horizontal gene transfer from a predominant pool of highly virulent
B2 group strains. J Infect Dis 1998;177(3):642-50.
6. McCracken GH, Jr., Sarff LD, Glode MP, et al. Relation between Escherichia coli K1 capsular
polysaccharide antigen and clinical outcome in neonatal meningitis. Lancet 1974;2(7875):246-50.
7. Mulder CJ, van Alphen L, Zanen HC. Neonatal meningitis caused by Escherichia coli in The
Netherlands. J Infect Dis 1984;150(6):935-40.
8. Baltimore RS. Perinatal bacterial and fungal infaections. In: Jensen HB, Baltimore RS, eds.
Pediatric infectious diseases. Second ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2002: 1119-1134.
9. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in verylow-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347(4):240-7.
10. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the
experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110(2 Pt 1):285-91.
11. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
25
5.2.2
Klebsiella
Allmänt
Tarmbakterie tillhörande släktet Enterobacteriaceae som även förekommer som saprophyt i
jord och vatten. Överlever bra i fuktiga miljöer på sjukhus (1). Sjukvårdsarbetares händer och
mag-tarmkanalen hos inlagda barn tjänar också som reservoirer. K.pneumoniae är den mest
betydelsefulla varianten. Förekommer som nosokomial smitta och kontaminerade
infusionslösningar kan vara en reservoir (2). Antalet utbrott på sjukhus orsakade av
multiresistent K.pneumoniae är ökande (3) liksom andelen stammar med utvidgat spektrum βlaktamas (Extended-spectrum β-lactamases, ESBLs) (4) och orsaken är troligen användningen
av tredje generationens cephalosporiner (5). Stammar med utvidgat spektrum β-laktamas har
en plasmid som inte enbart ger resistens mot cephalosporiner utan även mot flertalet
aminoglykosider och många andra antibiotika (5). Vissa ESBLs är känsliga för amikacin
medan andra är känsliga enbart för imipenem och meropenem (5). Strikta hygienrutiner
liksom försiktig användning av antibiotika såsom tredje generationens cephalosporiner är av
betydelse för att minska infektioner med denna bakterie (3). Klebsiella är ungefär lika vanlig
som E.coli vid sepsis med sen debut (> 72 h) hos ”very low birth weight” (VLBW) barn (6).
Klinisk bild
Sepsis med tidig och sen debut. Meningit. Nosokomiala utbrott.
Terapi
Uttalad resistensproblematik. Cefotaxime är oftast verksamt (2) men rekommendationen är att
om möjligt undvika tredje generationens cephalosporiner (3).
Referenser
1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981.
2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
3. Gupta A. Hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit--Klebsiella pneumoniae.
Semin Perinatol 2002;26(5):340-5.
4. Jacoby GA, Han P. Detection of extended-spectrum beta-lactamases in clinical isolates of Klebsiella
pneumoniae and Escherichia coli. J Clin Microbiol 1996;34(4):908-11.
5. Isaacs D. Rationing antibiotic use in neonatal units. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.
2000;82(1):F1-2.
6. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the
experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110(2 Pt 1):285-91.
5.2.3 Enterobacter
Allmänt
Normalflorebakterie tillhörande släktet Enterobacteriaceae (1). Trivs i många olika miljöer på
sjukhus (1) och reservoiren vid nosokomiala utbrott förblir ofta okänd. Förekommer som
patogen vid sent debuterande sepsis och nekrotiserande meningit (2). Litet är känt om
smittvägar till nyfödda men kontaminerad formula har beskrivits som smittkälla (3,4).
Parenteral nutrition och blåskateterisering har också beskrivits som riskfaktorer (5). Bakterien
är en viktig orsak till nosokomial infektion på neonatala intensivvårdsavdelningar (6,7) och
ökande förekomst av multipel antibiotikaresistens är oroande (6-8). Erfarenheterna av hur
man bäst undviker nosokomiala utbrott är vitt skilda. Finnström et al. fann att strikt
barriärvård inte påverkade nosokomial smitta medan däremot byte av standardbehandling vid
misstänkt sepsis från ampicillin + cefotaxime till bensylpenicillin + netilmycin kombinerat
26
med kohortvård hade god effekt (6). Hervas et al. beskriver å andra sidan att kohortvård och
förbättrade hygienrutiner enbart, utan byte av cefotaxime mot aminoglykosid vid misstänkt
sepsis, var effektivt (7). De noterade dock en samtidig ökning av resistensfrekvensen mot
tredje generationens cephalosporiner från 22 till 59% under en 6-årsperiod (7).
Klinisk bild
Sepsis och nekrotiserande meningit med framför allt sen debut. Nosokomiala utbrott.
Terapi
Uttalad resistensproblematik. Cefotaxime är oftast verksamt (9) men rekommendationen är att
om möjligt undvika tredje generationens cephalosporiner även om in-vitro känslighet mot
preparaten föreligger (8).
Referenser
1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone 1981.
2. Willis J, Robinson JE. Enterobacter sakazakii meningitis in neonates. Pediatr Infect Dis J
1998;7:196-9.
3. Muytjens HL, Kollee LA. Enterobacter sakazakii meningitis in neonates: causative role of
formula? Pediatr Infect Dis J 1990;9:372-3.
4. Noriega FR, Kotloff KL, Martin MA, Schwalbe RS. Nosocomial bacteremia caused by
Enterobacter sakazakiki and Leuconostoc mesenteroides resulting from extrinsic
contamination of infant formula. Pediatr Infect Dis J 1990;9:447-9.
5. Fok TF, Lee CH, Wong EM et al. Risk factors for Enterobacter septicemia in a neonatal unit:
case-control study. Clin Infect Dis 1998;27:1204-9.
6. Finnström O, Isaksson B, Haeggman S, Burman LG. Control of an outbreak of a highly betalactam-resistant Enterobacter cloacae strain in a neonatal special care unit. Acta Paediatr
1998;87:1070-4.
7. Hervas JW, Ballesteros F, Alomar A, Gil J, Benedi VJ, Alberti S. Increase of Enterobacter in
neonatal sepsis: a twenty-two-year study. Pediatr Infect Dis J 2001;20:134-40.
8. Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM et al. Enterobacter bacteremia: clinical features and emergence of
antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991;115:585-90.
9. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
5.2.4
Serratia
Allmänt
Liten aerob gramnegativ koliform stav tillhörande Enterobactericae som trivs i fuktig miljö
(finns normalt i ytvatten, fuktig jord etc).Tillhör inte normala tarmfloran och blir hos friska
personer som tillfälligt tarmkoloniseras snabbt utkonkurrerad. Har tidigare ej ansetts vara
patogen, men kan hos personer med nedsatt immunförsvar (t.ex. prematura barn) ge invasiv
infektion. Ett flertal utbrott på neonatalavdelningar har beskrivits, framförallt med S
marcescens2-13 men även med S liquefaciens.2
Klinik
Nyfödda barn kan smittas från tarmkoloniserad mor eller nosokomialt. Sepsis, meningit, UVI,
pneumoni, enterocolit, konjunctivit, otit, sårinfektion finns beskrivet. Riskgrupper för invasiv
infektion är ELBW-barn och intensivvårdade barn. Mortalitet anges i olika studier till 20-80%
vid sepis/meningit. Meningit anses svårbehandlad och leder inte sällan till porencefala
cystor.2,4 Nyfödda och f a prematura barn är ofta koloniserade i tarm/svalg under lång tid.
Även antibiotikabehandlade barn kan efter tillfälligt neg odlingar åter bli bärare.3,9,13
Urpumpad bröstmjölk från mödrar till koloniserade barn ofta odlingspositiv.3,4,5,13
27
Smittkälla vid utbrott är oftast asymtomatiskt koloniserade barn på avdelningen. Prevalensen
koloniserade barn vid vissa utbrott > 90%.3,9,13 Smittspridning kan ske via personal, utrustning
och vätskor. Vid olika utbrott har bakterier framodlats från bl.a. tvållösningar,8 i.v vätskor, fys
koksalt, klorhexidinlösning, nebulisatorer, sugar,3,8 katetrar, blodpåsar,15 kuvösytor,
laryngoskopblad,5 borstar för handtvätt,7 respiratorer,11 bröstmjölkspumpar,4,13 bröstmjölk,3,5
bröstmjölksersättning,4 handfat,4,5,11 golvdamm.
Serratia kan överleva länge på plastytor och tillväxer snabbt i mjölk.
Behandling
Serratia är vanligen känslig för aminoglycosider, karbapenemer och tredje generationens
cefalosporiner.1,2,3 Resistensutveckling är vanligt och kan ske relativt snabbt.1,2
Multiresistenta stammar finns beskrivna: ESBL (extended spectrum β-lactamase)
producerande och aminoglycosid resistenta stammar.1,6,10,11 Som förstahands preparat före
svar på resistensbestämning föreslås meropenem i kombination med netilmicin eller
amicacin.1,3,9
Då Serratia trivs på plastytor bör i.v katetrar dras vid sepsis. Vid utbrott på neo-avdelning ofta
snabb spridning,4 viktigt att snabbt vidta kontrollåtgärder.1,5 Enkla hygienåtgärder oftast
otillräckliga.4,12
- Identifiera koloniserade barn: odl från faeces/anus (vanligaste positiva lokalisation),
svalg/NPH odl och ev sår.
- Strikt kohortvård, v b stängning av avd till dess koloniserade barn kunnat skrivas ut.3,5,6,8
- Hygienåtgärder: S avdödas ej säkert av flertalet vanliga aseptika såsom
klorhexidinlösning och benzalkonklorid.8,13 Spritlösning bör användas, ev handskar.3,9
- Spåra smittkälla/smittvägar om möjligt. Vid flertalet beskrivna utbrott har ingen enskild
smittkälla utöver tarmkoloniserade barn kunnat identifieras (några utbrott har kunnat
relaterats till p o teofyllinlösning,4 kontaminerad mjölk,4,13 tvättborstar,7
tocografutrustning på förlossningsavdelning.14) Smittväg är framförallt personalens
händer.5,12
Referenser
1. Acar JF. Serratia marcescens Infections. Infect Control 1986;7:273-278.
2. Fitzgerald P et al. Serratia: a problem in a neonatal nursery. Aust Paediatr J 1984;20:205-207.
3. van Ogtrop ML et al. Serratia marcescens infections in neonatal departments: description of an
outbreak and review of the literature. J Hosp Infect 1997;36:95-103.
4. Fleisch F et al. Three Consecutive Outbreaks of Serratia marcescens in a Neonatal Intensive Care
Unit. Clin Infect Dis 2002;34:767-773.
5. Jones BL et al. An outbreak of Serratia marcescens in two neonatal intensive care units. J Hosp
Infect 2000;46:314-319.
6. Von Dolinger D et al. An Outbreak of Nosocomial Infection Caused by ESBLs Producing Serratia
marcescens in a Brazilian Neonatal Unit. Braz J Infect Dis 1999;3:149-155.
7. Anagnostaiks D et al. A nursery outbreak of Serratia marcescens infection. Evidence of a single
source of contamination. Am J Dis Child 1981;135:413-414.
8. Christensen GD et al. Epidemic Serratia marcescens in a neonatal intensive care unit: importance
of the gastrointestinal tract as a reservoir. Infect Control 1982;3:127-133.
9. Wake C et al. The emergence of Serratia marcescens as a pathogen in a newborn unit. Aust
Paediatr J 1986;22:323-326.
10. Bollmann R et al. Nosocomial infections due to Serratia marcescens - clinical findings, antibiotic
susceptibility patterns and fine typing. Infection 1989;17:294-300.
11. Newport MT et al. Endemic Serratia marcescens infection in a neonatal intensive care nursery
associated with gastrointestinal colonization. Pediatr Infect Dis 1985;4:160-167.
12. Smith PJ et al. An outbreak of Serratia marcescens infections in a neonatal unit. Lancet
1984;1:151-153.
13. Gransden WR et al. An outbreak of Serratia marcescens transmitted by contaminated breast
pumps in a special care baby unit. J Hosp Infect 1986;7:149-154.
28
14. Berthelot P et al. Investigation of a nosocomial outbreak due to Serratia marcescens in a maternity
hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:233-236.
15. Gong J et al. Transfusion-associated Serratia marcescens infection: studies of the mechanism of
action. Transfusion 1993;33:802-808.
5.2.5
Citrobacter
Allmänt
Gramnegativ bacill tillhörande släktet Enterobacteriaceae (1). Förekommer sporadiskt i
tarmfloran (2), jord, vatten och avlopp (3). Kan orsaka sjukdom hos nyfödda och
immunsupprimerade (3). Sporadiska fall av neonatal sepsis och meningit utan klar smittkälla
med både tidig och sen debut förekommer. Ett fåtal fall av vertikal smitta finns beskrivna (3).
Nosokomial smitta på neonatalavdelningar förekommer (4). C.koseri svarar för flertalet
neonatala sjukdomsfall.
Klinisk bild
Sepsis med tidig eller sen debut. Citrobacter koseri är specifikt associerad med hjärnabscess
(3,5) och 76% av patienterna med meningit orsakad av C.koseri har rapporterats utveckla
abscess (3,6). Mortaliteten vid meningit är hög liksom andelen bestående hjärnskador hos de
överlevande (3).
Specifik diagnostik
Odling. Lumbarpunktion viktigt med tanke på risken för meningit och hjärnabscess. Om
meningit föreligger bör DT och/eller ultraljud utföras (3).
Terapi
Vanligen resistenta mot ampicillin och ofta mot aminoglykosider. Känsliga för kloramfenikol
(2). Rekommenderad behandling i avvaktan på resistensmönster är aminoglykosid och tredje
generationens cephalosporin. Behandlingstiden är 14 dagar vid sepsis och minst 21 dagar vid
meningit (3). Kirurgiskt dränage har använts med varierande framgång (2).
Referenser
1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981.
2. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in
the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001:943-998.
3. Doran TI. The role of Citrobacter in clinical disease of children: review. Clin Infect Dis
1999;28(2):384-94.
4. Graham DR, Anderson RL, Ariel FE et al. Epidemic nosocomial meningitis due to Citrobacter
diversus in neonates. J Infect Dis 1981;144(3):203-9.
5. Foreman SD, Smith EE, Ryan NJ, Hogan GR. Neonatal Citrobacter meningitis: pathogenesis of
cerebral abscess formation. Ann Neurol 1984;16(6):655-9.
6. Graham DR, Band JD. Citrobacter diversus brain abscess and meningitis in neonates. Jama
1981;245(19):1923-5.
5.2.6
Acinetobacter
Allmänt
Gramnegativ aerob coccobacill som normalt är apatogen. Kan ingå i normal hudflora. Trivs i
fuktig miljö men kan överleva länge på torra ytor.1 Kan orsaka klinisk infektion hos
intensivvårdade patienter och utbrott på neonatalavdelningar av framför allt A.Baumanni finns
beskrivna.1,2,3,4,6
29
Klinisk bild
Sepsis och pneumoni hos respiratorvårdade barn vanligast, 1,5,6,7,8,10 men även hudinfektion
och meningit1,3 finns beskrivet. Riskfaktorer är extern underburenhet, tidigare behandling med
bredspektrumantibiotika och långvarig respiratorvård.2,9,10 Kolonisering av luftvägarna hos
intuberade barn har påvisats i flera studier.5,6,8 Smittkälla kan vara asymtomatiskt
koloniserade barn (framför allt luftvägar och hud) men också utrustning1 såsom laryngoskop,
befuktare6 och förbandsmaterial.3
Terapi
Problem med multiresistens1,3,7,9 Oftast resistent mot cefalosporiner och penicilliner.
Varierande känslighet för aminoglycosider, bäst för tobramycin och amicacin, sämst för
gentamicin.1,4,9,10 Som regel känsliga för carbapenemer som oftast använts i kombination med
aminoglycosid.1,4 Vid utbrott viktigt med smittspårning, skärpt hygien och kohortvård.1,3
Referenser
1. Bergogne-Bérézin E et al. Acinetobacter spp. as Nosocomial Pathogens: Microbiological, Clinical,
and Epidemiological Features. Clinical Microbiology Reviews 1996;9:148-165.
2. Brito DD et al. An outbreak of Acinetobacter baumannii septicemia in a neonatal intensive care
unit of a university hospital in Brazil. Braz J Infect Dis 2005; 9:301-309.
3. Melamed R et al. Successful control of an Acinetobacter baumannii outbreak in a neonatal
intensive care unit. J Hosp Inf 2003; 53: 31-38.
4. Ng PC et al. Au outbreak of Acinetobacter septicemia in a neonatal intensive care unit. J Hosp
Infect 1989;14:363-368.
5. Lee CY et al. Risk factors of extubation failure in extremely low birth weight infants: a five year
retrospective analysis. Acta Paediatr Taiwan 2002; 43:319-325.
6. Nagels B et al. Acinetobacter baumannii colonization in ventilated preterm infants. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 1998; 17:37-40.
7. Gales AC et al. Emerging importance of multidrug-resistant Acinetobacter species and
Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill patients: geographic patterns,
epidermiological features, and trends in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (19971999). Clin Infect Dis 2001 15;32 Suppl 2: S104-113.
8. Cordero L et al. Neonatal airway colonization with Gram-negative bacilli: association with
severity of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Infect Dis J 1997;16:18-23.
9. Wisplinghoff H et al. Nosocomial Bloodstream Infections Caused by Acinetobacter Species in
United States Hospitals: Clinical Features, Molecular Epidemiology, and Antimicrobial
Susceptibility. Clin Infect Dis 2000;31:690-697.
10. Ayan M et al. Bacteriological, clinical and epidemiological characteristics of hospital-acquired
Acinetobacter baumannii infection in a teaching hospital. J Hosp Infect 2003;54:39-45.
11. Murray CK et al. Treatment of multidrug resistant Acinetobacter. Curr Opin Infect Dis
2005;18:502-506.
5.2.7
Pseudomonas
Allmänt
Gramnegativ aerob bacill. Tarmbakterie som också hittas i vatten, jord och avlopp. Trivs på
fuktiga platser och kan till och med överleva i vissa desinfektionsvätskor (1). P.aeruginosa
förekommer hos nyfödda som patogen vid sent debuterande sepsis, sannolikt utgående från
barnets tarmflora eller via nosokomial smitta (2). De nosokomiala smittvägarna är via
terapeutiska åtgärder såsom kateterisering och mekanisk ventilation, via vätskor eller från
vårdares händer (1). Konjunktivit med pseudomonas, vilket i sig är allvarligt pga.. dess
aggressiva karaktär, har också beskrivits vara inkörsport för sepsis och meningit (3).
Mortaliteten vid sepsis är så hög som 74,4% (4).
30
Klinisk bild
Sepsis med framför allt sen debut (> 72 h) hos små prematurer (4,5), intensivvårdade och
immunsupprimerade patienter. Sepsis med debut inom 72 timmar har beskrivits (2).
Debutsymtomen var då respiratorisk distress med en lungröntgenbild som vid RDS.
Terapi
Aminoglykosid (2), dock inte kanamycin, är förstahandsvalet. Resistent mot flertalet
antibiotika.
Referenser
1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone,
1981.
2. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in
the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001:943-998.
3. Shah SS, Gallagher PG. Complications of conjunctivitis caused by Pseudomonas aeruginosa in a
newborn intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 1998;17(2):97-102.
4. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the
experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110(2 Pt 1):285-91.
5. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in verylow-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347(4):240-7.
5.2.8
Salmonella
Allmänt
Gramnegativ stav tillhörande familjen Enterobacteriaceae (1). Motståndskraftig mot kyla och
intorkning. Det finns ca 2 500 kända serotyper. De vanligast förekommande är S.enteritidis
och S.typhimurium. Intrauterin smitta kan förekomma (2) vid septisk salmonellos hos modern
men är ovanlig liksom infektion med tidig debut (3). Infektion hos det nyfödda barnet kan
dock få ett svårartat förlopp och sepsis med eller utan fokala manifestationer, t.ex. meningit,
förekommer i högre utsträckning än hos vuxna. Mortalitet ca 5%. Incidensen av neonatal
Salmonella-infektion är låg i Sverige och mamman till det nyfödda barnet är nästan alltid
symtomfri bärare.
Klinisk bild
Sepsis och meningit med framför allt sen debut (4).
Specifik diagnostik
Odling. Serologisk diagnostik finns för vissa serogrupper men saknar betydelse för klinisk
diagnostik.
Terapi
Invasiv infektion behandlas med ampicillin eller ceftriaxon (5). Beakta resistensmönster.
Anmälningspliktig enligt smittskyddslagen.
Referenser
1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981.
2. Roll C, Schmid EN, Menken U, Hanssler L. Fatal Salmonella enteritidis sepsis acquired prenatally
in a premature infant. Obstet Gynecol 1996;88(4 Pt 2):692-3.
3. Reed RP, Klugman KP. Neonatal typhoid fever. Pediatr Infect Dis J 1994;13(9):774-7.
4. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in
the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: 943-998.
5. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
31
5.2.9
Neisseria meningitides
N. meningitidis är en garamnegativ intracellulär diplococc. Den förekommer som
koloniserande bakterie i nasofarynx men kan också kolonisera förlossningskanalen. Neonatal
sepsis/meningit är ovanlig om än beskriven i ett antal fall. Barnet kan koloniseras vid födelsen
eller intrauterint vid maternell bakteriemi (1).
Klinisk bild
Sepsis, med både tidig och sen debut. Purpura liknande den som ses hos äldre barn har
beskrivits (1).
Specifik diagnostik
Odling.
Terapi
Cefotaxim. (Eventuellt i kombination med bensylpenicillin) (2).
Referenser:
1. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious
Diseases in the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: W.B. Saunders
Company, 2001: 943-998.
2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections.
Second ed. London: WB Saunders, 2001.
5.2.10 Hemofilus influenzae
Allmänt
Hemophilus influenzae är en gramnegativ bakterie. Det finns sex serotyper (a-f) som
definieras genom olika polysackaridantigen i kapseln (1). Det finns även isolat som saknar
kapsel och därför inte kan typas. Bakterien orsakar framför allt övre luftvägsinfektioner hos
äldre barn. H.influenzae typ b (Hib) orsakade förr > 90% av invasiv H.inluenzaesjukdom.
Incidensen invasiva infektioner orsakade av H.influenzae har dock minskat dramatiskt i
Sverige sedan allmän vaccination infördes. H.influenzae är globalt en ökande orsak till
maternell sepsis och sepsis hos nyfödda (2) även om den är ovanlig i Sverige (3).
H.influenzae kan kolonisera genitalsfären och orsaka fetal infektion, intrauterin död, spontan
abort, prematur förlossning och neonatal sepsis/meningit (1). Allvarlig infektion hos nyfödda
orsakas oftast av icke typbara isolat (4).
Klinisk bild
Symtomatologin liknar den vid GBS-infektion (5,6). Respiratorisk distress, chock och
neutropeni är karakteristiskt (7). Sjukdom med tidig debut är vanligast (8), men sent
debuterande sepsis förekommer liksom meningit.
Behandling
Tredje generationens cefalosporin (9). Resistens (β-laktamasproduktion) mot ampicillin
förekommer hos både Hib och icke kapselförsedda isolat.
Referenser
1. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious
Diseases in the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: W.B. Saunders
Company, 2001: 943-998.
32
2. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in
very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347(4):240-7.
3. Persson E, Trollfors B, Brandberg LL, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates
and during early infancy in the Goteborg area of Sweden. Acta Paediatr
2002;91(10):1087-92.
4. Hershckowitz S, Elisha MB, Fleisher-Sheffer V, Barak M, Kudinsky R, Weintraub Z. A
cluster of early neonatal sepsis and pneumonia caused by nontypable Haemophilus
influenzae. Pediatr Infect Dis J 2004;23(11):1061-2.
5. Webster PB, Maher CF, Farrell DJ. Neonatal infection due to Haemophilus influenzae
biotype IV. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1995;35(1):102-3.
6. Mendoza JC, Roberts JL. Early-onset Hemophilus influenzae sepsis in the neonate. J
Perinatol 1991;11(2):126-9.
7. Kinney JS, Johnson K, Papasian C, Hall RT, Kurth CG, Jackson MA. Early onset
Haemophilus influenzae sepsis in the newborn infant. Pediatr Infect Dis J
1993;12(9):739-43.
8. Takala AK, Pekkanen E, Eskola J. Neonatal Haemophilus influenzae infections. Arch Dis
Child 1991;66(4 Spec No):437-40.
9. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections.
Second ed. London: WB Saunders, 2001.
5.2.11 Bacteroides
Allmänt
Bacteroides är gramnegativa anaeroba baciller tillhörande normalfloran vilken huvudsakligen
består av anaeroba bakterier (1). Nyfödda koloniseras strax innan eller under födelsen (2).
Bacteroides är (tillsammans med clostridier) den vanligast förekommande bakterien vid
neonatal anaerob bakteriemi (3). Meningit förekommer (4). Det är totalt sett ovanligt med
neonatal anaerob sepsis/meningit och mortalitetssiffror varierar kraftigt mellan olika studier.
Perinatala maternella komplikationer, särskilt prematur vattenavgång och chorioamnionit,
predisponerar liksom prematuritet och nekrotiserande enterokolit (NEC) (3).
Klinisk bild
Sepsis med framför allt tidig debut. Meningit.
Terapi
Metronidazol (5).
Referenser
1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981.
2. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in
the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: 943-998.
3. Brook I. Bacteremia due to anaerobic bacteria in newborns. J Perinatol 1990;10(4):351-6.
4. Feder HM, Jr. Bacteroides fragilis meningitis. Rev Infect Dis 1987;9(4):783-6.
5. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
5.3
Candida
Candidainfektioner har blivit allt vanligare pga. ökad överlevnad hos gravt underburna, den
grupp som nästan undantagslös drabbas. Risken för överföring av candida från modern
resulterande i infektion hos barnet är mycket liten. Kongenital candidainfektion förekommer,
33
men är ovanlig. Vid den kongenitala infektionen ses i typiska fall en hudrodnad, som ofta
debuterar under de första 12 timmarna efter födelsen.
De flesta nyfödda barn som drabbas av förvärvad systemisk candidainfektion insjuknar vid 24 veckors ålder. I material från neonatala intensivvårdsavdelningar har man noterat en ökande
incidens, upp till 28%, bland barn med födelsevikt under 1000 g. Majoriteten orsakas av
Candida albicans, men även andra candidaspecies förekommer. Mortaliteten är även i
behandlade fall hög (12-25%). De viktigaste predisponerande faktorerna är låg
gestationsålder, låg födelsevikt, bred och upprepad antibiotikabehandling, total parenteral
nutrition, intubation, mukokutan svampinfektion, navelkateter, Intralipid och H2-blockare
eller heparin.
Klinisk bild
Symtomen är initialt ospecifika för att sedan snabbt bli allvarligare. 30% har meningit.
Beskrivna symtom är lunginfiltrat, intolerans mot peroral uppfödning och bukdistension samt
kolhydratintolerans (hypoglykemi, glukosuri). Lätt temp-stegring förekommer liksom
leukocytos och trombocytopeni.
Diagnostik
- Blododling, LP för celler och odling (direktmikroskopi kan göras på allt material utom
blod).
- Blåspunktion.
- Odling från eventuella pustler eller hudlesioner. Ange alltid svampfrågeställning på
odlingsremissen.
- LPK, B-celler, TPK, ALAT, ASAT, bilirubin, kreatinin, urea, natrium, kalium, B-glukos.
- Arabinitolkvot i urin för utgångsläge. Obs! Falskt negativt vid C.glabrata och C.Crusei.
Blododling kan förbli positiv 4-7 dagar efter insatt behandling. Om odlingar från sterila
lokaler (blod, abscess, urin etc) förblir positiva bör utvidgad utredning avseende lokala
nedslag genomföras (njurar, ögon, CNS, hjärta).
Behandlingsindikation
a) Candida i annars steril lokal (blod, likvor, suprapubisk urin) eller
b) Klinisk sepsismisstanke och utebliven förbättring efter några dagars konventionell
antibiotikabehandling, framför allt hos barn med riskfaktorer för candidasepsis.
Terapi
Navelkatetrar och andra centrala infarter ska omgående avvecklas. Om navelkateter inte kan
undvikas kan den i nödfall i stället bytas, eventuellt upprepade gånger.
AmBisome 5 mg/kg x 1, intravenös infusion under en timme. Behandla 14 dagar efter
negativa odlingar (meningit 21 dagar).
Andrahandsalternativ Diflucan 6 mg/kg x 1 peroralt (möjligen i den senare delen av
behandlingen vid stora problem med infart). Förutsätter stabil klinisk situation och
eradikering av candida från blod och likvor.
Uppföljning
a) Komplikationer
Vid säkerställd eller misstänkt diagnos: Ultraljud njurar + CNS. Ögonkonsult i senare
skede.
Vid komplicerat förlopp eller positiv blododling efter 4-7 dagar: Nytt ultraljud alternativt
CT njurar + CNS + buk. Hjärteko, skelettscintigrafi, ögonkonsult.
b) Prover att följa
Vid AmBisome-behandling: Kalium, bilirubin (initialt dagligen, därefter glesare). ASAT,
34
ALAT, kreatinin och hematologi efter 5-7 dagar.
Vid Diflucan-behandling: ASAT, ALAT efter 5 dagar.
c) Eradikering
Blododling var 4:e-5:e dag tills säkerställd negativ odling. LP efter 5 dagar vid meningit.
Blåspunktion efter 5 dagar. Arbinitolkvot i urin med 5-7 dagars intervall.
Referenser
Kaufman D, Fairchild KD. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birthweight infants. Clin Microbiol Rev 2004;17(3)638-680.
Kaufman D. Fungal infection in the very low birth weight infant. Curr Opin Infect Dis 2004;17:253259.
6
SPECIFIKA INFEKTIONER
6.1
Meningit
Agens
Tidig infektion: GBS vanligast, även E.coli, Listeria sällsynt.1
Sen infektion: Gramnegativa bakterier, GBS, sällan KNS (om ej shuntop)1,2
Ca 10-30% av nyfödda med tidig sepsis och 10% med sen sepsis har samtidigt meningit.2
Symtom
I tidigt skede ofta ospecifika symtom såsom feber, slöhet, kräkningar. Senare även buktande
fontanell, irritabilitet och kramper, onormalt skrik, koma. Nackstyvhet sällsynt.2
Utredning
Lp med cellanalys, glukos och laktat, gramfärgning och odling (ev PCR Herpes)
Observera att celltal i liquor initialt kan vara normalt liksom att samtidig blododling kan vara
negativ.1,7
Upprepad Lp efter 24-48 timmar rekommenderas framförallt vid gramnegativ meningit.1 Om
fortsatt pos odling upprepa LP till liquor är steril.2
Lp efter avslutad behandling ej nödvändigt om kliniskt gott behandlingsresultat.1,2
Huvudomfång mäts dagligen.
Ultraljud/CT/MR görs om positiv odling efter 48 timmars behandling, vid misstänkt
neurologisk komplikation samt vid infektion med gramnegativa bakterier såsom Citrobacter,
Enterobacter, Serratia.1 Fråga efter ventrikulit, abscess.
CFM/EEG vid suspekta eller manifesta kramper.
Behandling
Cefotaxim + ampicillin till odlingssvar.2 Ev aminoglykosid i tillägg framför allt om misstanke
på gramnegativ genes.1,2
Vid GBS: Bensyl-pc i hög dos + ev aminoglykosid initialt. Totalt två veckors behandling kan
räcka vid okomplicerat förlopp, vid påvisad ventrikulit minst tre veckors behandling.1,2
Vid Listeria: ampicillin + aminoglycosid.
Vid gramnegativ infektion: aminoglykosid i två veckor + cefotaxim i tre veckor.1,2
Längre behandlingstid än tre veckor kan krävas om positiv odling efter 72 timmar eller
patologiska fynd vid ultraljud/CT/MR.
Meropenem rekommenderas vid ESBL (extended spectrum β-lactamase) producerande1
bakterier samt, pga. risk för resistensutveckling mot cefalosporiner, vid Serratia, Enterobacter
och Klebsiella. Ges i kombination med aminoglykosid.
35
Intraventrikulär antibiotika ej indicerat utom möjligen vid gramnegativ meningit med
obstruktiv ventrikulit.1 (cave aminoglykosider). Corticosteroider har ej visats ha någon effekt
på mortalitet eller resttillstånd.5
Relapse efter utsatt behandling förekommer i 5-10%.2
Prognos
Mortalitetssiffror varierar mellan 10-25%,1,2 högre hos prematura barn.
Risk för utveckling av hjärnabscess med 50% mortalitetsrisk förekommer, framförallt vid
Proteus, Citrobacter, Serratia.2 Neurologiska sequelen (hydrocefalus, CP, syn- och
hörselnedsättning, epilepsi, mental retardation) har påvisats efter GBS och E.coli-meningit i
20-40%, vid övriga gramnegativa bakterier upp mot 70%.1,2,6 Prediktorer för sequelen:
kramper,2 koma, leukopeni och cirkulationssvikt3 samt patologiskt EEG.4
Referenser
1. Heath P T et al. Neonatal meningitis. Arch Dis Child 2003;88:F173-178.
2. Isaacs D. The management of neonatal meningitis. Current Paediatrics 2000;10:96-103.
3. Klinger G et al. Predicting the outcome of neonatal bacterial meningitis. Pediatrics 2000 ;106:477482.
4. Klinger G et al. Prognostic value of EEG in neonatal bacterial meningitis. Pediatr Neurol
2001;24:28-31.
5. Daoud A S et al. Lack of effectiveness of dexamethasone in neonatal bacterial meningitis. Eur J
Pediatr 1999;158:230-233.
6. Stevens J P et al. Long term outcome of neonatal meningitis. Arch Dis Child 2003;88:F179-184.
7. Visser VE et al, Lumbar puncture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr
1980;96:1063-1067.
6.2
Osteomyelit/artrit
Agens
Staf aureus vanligast1,2,6,9 KNS,3 GBS7,11 och gramnegativa bakterier förekommer,4 liksom
Candida.10
Riskfaktorer
ELBW, intensivvård med CVK och TPN.1,9
Symtom
Pseudopares, lokal svullnad, rodnad, ömhet, smärtreaktion vid passiv rörelse.2,4,7
Vanligen drabbas höftled eller knäled2,5 och långa rörben, men även kotor,7 revben, claviklar,
bäcken. Ofta flera leder/ben involverade.2,4,7,9 Ofta föregående hudinfektion, navelinfektion,
sepsis.7,9
Utredning
Ultraljud kan påvisa utgjutning i höftled eller skelett, osteomyelit kan påvisas vid röntgen4,5,9
(dock ej alltid tidigt i förloppet), scintigrafi osäkrare.1,9 MR kan vara av värde.
Punktion bör om möjligt göras för odling. Blododling skall alltid tas, kan dock vara negativ.4
Behandling
Antibiotika enligt resistensmönster, initialt intravenöst, efter 3 v kan per oral behandling
övervägas. Oftast rekommenderas totalt 4-6 veckor vid osteomyelit och 4 veckor vid septisk
artrit.6,7,9
36
Under senare år har vid okomplicerad infektion kortare behandlingstider använts (2-3
veckor)11,12 utan negativa konsekvenser. Kirurgisk intervention med dränage kan krävas4,6
framförallt vid ledengagemang.
Prognos
Sequelen ses i 25-30%,5,6,9 t.ex. destruerad led, hämmad tillväxt av afficerad extremitet,
skolios vid kotinfektion.8 Risk för resttillstånd störst om ledengagemang, relativt ovanligt om
enbart osteomyelit i långa rörben.7 Tidig diagnos och behandling viktigt.8
Referenser
1. Frederiksen B et al. Acute osteomyelitis and septic art arthritis in the neonate, risk factors and
outcome. Eur J Pediatr 1993;152:577-580.
2. Halder D et al. Neonatal septic arthritis. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1996;27:600605.
3. Eggink BH et al. Primary osteomyelitis and suppurative arthritis caused by coaglase- negative
staphylococci in a preterm neonate. Pediatr Infect Dis J 2003;22:572-573.
4. Narang A et al. Bone and joint infection in neonates. Indian J Pediatr 1998;65:461-464.
5. Knudsen CJ et al. Neonatal osteomyelitis. J Bone Joint Surg Br 1990;72:846-851.
6. Rud B et al. Hematogenous osteomyelitis in children. Acta Orthop Scand 1986;57:440-443.
7. Fox L et al. Neonatal Osteomyelitis. Pediatrics 1978;62:535-542.
8. Ekengren K et al. Neonatal osteomyelitis. Radiographic findings and prognosis in relation to site
of involvement. Acta Radiol Diagn 1982;23:305-311.
9. Ish-Horowicz MR et al. Bone and joint infections caused by multiply resistant Staphylococcus
aureus in a neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 1992;11:82-87.
10. Yousefzadek DK et al. Neonatal and infantile candidal arthritis with or without osteomyelitis: a
clinical and radiographical review of 21 cases. Skeletal Radiol 1980;5:77-90.
11. Memon IA et al. Group B streptococcal osteomyelitis and septic arthritis. Its occurrence in infants
less than 2 months old. Am J Dis Child 1979;133:921-923.
12. Vinod MB et al. Duration of antibiotics in children with osteomyelitis and septic arthritis. J
Paediatr Child Health 2002;38:363-367.
6.3
Endokardit
Agens
Staff aureus1,4, KNS2,6, mer sällan α-streptococcer, candida eller gramnegativa bakterier3.
Riskfaktorer
ELBW-barn, TPN2, inneliggande eller tidigare CVK1,3 (läge i höger förmak kan orsaka
endotel-skada och trombbildning som senare koloniseras av bakterier eller candida),2,3
opererat VOC/PDA.3
Symtom
Debut vanligen efter en veckas ålder.3,4 Oftast ospecifika symtom som vid sepsis.
Recidiverande eller persisterande pos blododling trots adekvat antibiotika skall inge
misstanke om endocardit.2,5 Peteckier, septiska embolier i hud eller lunga, hematuri,
hepatomegali liksom nytillkommet eller förändrat blåsljud förekommer.3 Hjärtsvikt pga.
klaffdestruktioner ovanligt.4
Utredning
UCG för att påvisa vegetationer (oftast trikuspidalisklaffar och höger förmaksvägg).4 Initialt
ibland negativt fynd pga. små förändringar, upprepa undersökningen.1,3,5
Trombocytopeni vanligt.4,5 Blododling, upprepa om negativ. Urinodling.
37
Behandling
Initialt ges aminoglykosid + penicillinasstabilt penicillin.1 Vid misstanke om svampgenes ges
liposomalt Amfotericin B. Efter odlingssvar antibiotika enligt resistensmönster i 4-6
veckor,1,2,5,6 efter 3 v kan per oral behandling övervägas.
Avlägsna CVK, ny kan ev läggas in efter två dygns behandling.6
Kirurgi kan övervägas vid stora vegetationer med hemodynamisk påverkan2 eller risk för
lungembolisering, dock hög mortalitet och ofta ej genomförbart hos prematura svårt sjuka
barn.5
Enstaka rapporter om trombolytisk behandling med r-TPA (rekombinant tissue plasminogen
aktivator) har publicerats.5 Svenska erfarenheter saknas.
Prognos
Överlevnad vid tidigt insatt adekvat behandling 60-87% i olika studier.3,4 Det kan ta lång tid
innan vegetationer i hjärtat försvinner trots utläkt infektion.2 Candida endocardit kan
recidivera efter lång tid.2
Referenser
1. Armstrong D et al. Staphylococcus aureus Endocarditis in Preterm Neonates. Am J Perinatol
2002;19:247-251.
2. Rastogi A et al. Endocarditis in Neonatal Intensive Care Unit. Pediatr Cardiol 1993;14:183-186.
3. Daher AH et al. Infective endocarditis in neonates. Clin Pediatr 1995;34:198-206.
4. Opie GF et al. Bacterial endocarditis in neonatal intensive care. J Paediatr Child Health
1999;35:545-548.
5. Marks KA et al. Infective Endocarditis Successfully Treated in Extremely Low Birth Weight
Infants With Recombinant Tissue Plasminogen Activator. Pediatrics 2002;109:153-158.
6. Brunvand L et al. Bakteriell endokarditt hos premature barn. Tidsskr Nor Laegeforen
1996;116:1328-1330.
6.4
Urinvägsinfektion
Agens
Gramnegativa bakterier dominerar,1,4,5 GBS, KNS enterococcer och Staf aureus förekommer.
Candida ovanligt.2
Riskfaktorer
Urinvägsmissbildning. Vanligare hos pojkar.5
Symtom
Ovanligt första dygnen. Vid isolerad UVI ofta ospecifika symtom såsom
uppfödningsproblem, dålig viktuppgång, ikterus.1,4,5 UVI kan även vara del i septisk infektion
med hematogen spridning till njurarna.4
Utredning
Urinprov för celler/protein/nitrit samt odling tagen via blåspunktion.
Vid positiv odling skall ultraljud och MUCG göras för att utesluta missbildning.3,4,5 Hos
uttalat prematura barn med positiv urinodling är andelen VUR dock låg (i en studie 7,7% hos
barn < 1000 gram3 jmf med 15% hos nyfödda med UVI i en annan studie.4)
Behandling
Antibiotika utifrån resistensmönster följt av profylax (Trimetoprim), sätts ut om utredning är
normal.
38
Referenser
1. Garcia FJ et al. Jaundice as an early diagnostic sign of urinary tract infection. Pediatrics
2002;109:846-851.
2. Bryant K et al. Renal candidiasis in neonates with candiduria. Pediatr Infect Dis J 1999;18:959963.
3. Bauer S et al. Urinary tract infection in very low birth weight preterm infants. Pediatr Infect Dis J
2003;22:426-430.
4. Biyikli NK et al. Neonatal urinary tract infections: Analysis of the patients and recurrences.
Pediatrics International 2004;46:21-25.
5. Maherzi M et al. Urinary Tract Infection in High-Risk Newborn Infants. Pediatrics 1978;62:521523.
6.5
Nekrotiserande enterocolit – NEC
NEC innebär nekros av tarmvägg med ofta svår sjukdom som följd, ibland med dödlig
utgång.
Riskfaktorer
I huvudsak drabbar tillståndet barn som varit.ex.tremt underburna vid födelsen, men 5-10%
av fallen anges inträffa hos fullgångna barn.
Patogenes
Vanligen drabbas terminala ileum och caecum. Patogenes är inte klarlagd men många
forskare menar att stress av den omogna tarmslemhinnan leder till vasospasm med försämrad
genomblödning, störd mikrocirkulation och trombotisering md ischemi av mukosan och
bakterieinvasion och transmural gasbildning som följd. Man har även angett andra primära
orsaker som belastning i tarmen av bakteriell överväxt, hypertona lösningar och
modersmjölksersättningsmedel.
Då NEC oftast uppstår hos nyfödda som vårdas på sjukhus har sjukdomen ansetts vara
nosokomial, särskilt om den primära orsaken är bakteriell överväxt i tarmen. Detta påstående
grundas av att man sett högre förekomst av NEC vid samtidiga utbrott av specifika
bakterieinfektioner än annars, samt att bröstmjölksuppfödning tycks ha en skyddande effekt.
Agens
Mikrobiella fynd vid den kliniska bilden av NEC kan vara växt i blod av gramnegativa
tarmbakterier (Klebsiella, Enterobacter, E.coli) samt Pseudomonas samt S aureus och KNS
förutom Coxsachie B2- och torovirus. Clostridium-arters roll i NEC är oklar.
Symtom
Den klassiska kliniska bilden vid NEC består av triaden: distention av buken, retension av
magsäckens innehåll samt blödning från magtarmkanalen. Oftast föreligger samtidig sepsis.
Utredning
Diagnos ges av röntgen (buköversikt) där ödem och gas i tarmväggen kan påvisas. I det
senare förloppet av uttalad NEC finns ileus och fri gas i bukhåla, dvs. att tarmperoration
förelegat.
NEC indelas i tre olika stadier (Bell´s kriterier) från mild ileus till dilatation med intramural
gas till ascites och pneumopeitoneum.
39
Behandling
Stadium 1 behandlas med parenteral nutrition (tarmvila) och antibiotika (ampicillin eller
vankomycin, beroende på hur det lokala förhållandet är vad gäller resistens hos främst KNS,
aminoglykosid samt metronidazol). Föreligger stadium 3 finns absolut indikation för kirurgi
då man oftast måste excidera den nekrotiska delen av tarmen samt temporärt anlägga en
stomi.
Referens
Remington RS, Klein JO. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 5th ed, WB Saunders
Company (2001), 1058-1063.
7
BEHANDLING
7.1
Antimikrobiell behandling
Rekommendationerna i följande sammanställning över antibiotika och antimykotika som
används i neonatalperioden följer huvudsakligen de riktlinjer som ges i T.E. Young & B.
Mangum, Neofax: A manual of drugs used in neonatal care, eighteenth edition. 2005.
Doseringsrekommendationerna är jämförda med och kompletterade med rekommendationer
från andra källor1-8. Sammanställningen är inte komplett men avsikten är att redovisa en
preparatöversikt, dosrekommendationer och i förekommande fall rekommendationer för
koncentrationsbestämning för de inom neonatalvården mest använda antibiotika- och
antimykotikapreparaten.
Den största skillnaden mot den idag vanligast förekommande terapitraditionen inom
neonatalvården i Sverige är en ändrad rekommendation för dosering av aminoglykosider. Den
terapeutiska effekten hos aminoglykosider är korrelerad till toppkoncentrationen och
bieffekterna är korrelerade till dalkoncentrationen och ett flertal studier på vuxna har visat på
både bättre effekt och mindre njurtoxicitet när hela dygnsdosen ges vid ett tillfälle9. Dosering
av aminoglykosid en gång per dag eller mer sällan har under senare tid också visats vara ett
säkert och effektivt alternativ vid behandling av infektioner hos både fullgångna och
underburna barn10-17. Både distributionsvolym och clearance varierar med gestationsåldern18
varför dosintervallet hos underburna ofta blir längre än ett dygn. Med den rekommenderade
regimen minskas förhoppningsvis risken för toxicitet p.g.a hög dalkoncentration, utebliven
effekt pga. låg toppkoncentration och feldosering pga. komplicerade doseringsintervall.
Referenser
1. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
2. James A, Koren G, Milliken J, Soldin S, Prober C. Vancomycin pharmacokinetics and dose
recommendations for preterm infants. Antimicrob Agents Chemother 1987;31(1):52-4.
3. Halliday HL, McClure BG, Reid M. Handbook of Neonatal Intensive Care. 4th ed. London: W.B.
Saunders Company Ltd, 1998.
4. Rennie JM, Roberton NRC. A Manual of Neonatal Intensive Care. 4th ed. London: Oxford
University Press Inc., 2002.
5. Richmond S. Pharmacopoeia. In: Rennie JM, ed. Roberton's Textbook of Neonatology. 4th ed.
London: Elsevier Limited, 2005.
6. Sáez-Llorens X, McCracken GH, Jr. Clinical Pharmacology of Antibacterial Agents. In: Remington
JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 5th ed. Philadelphia: W.B.
Saunders Company, 2001.
7. Upadhyaya P, Bhatnagar V, Basu N. Pharmacokinetics of intravenous metronidazole in neonates. J
Pediatr Surg 1988;23(3):263-5.
40
8. Young TE, Mangum B. NeoFax: A Manual of Drugs Used in Neonatal Care. 18 ed. Raleigh: Acorn
Publishing, Inc., 2005.
9. Hansen M, Christrup LL, Jarlov JO, Kampmann JP, Bonde J. Gentamicin dosing in critically ill
patients. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45(6):734-40.
10. Avent ML, Kinney JS, Istre GR, Whitfield JM. Gentamicin and tobramycin in neonates:
comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing
regimen. Am J Perinatol 2002;19(8):413-20.
11. Fattinger K, Vozeh S, Olafsson A, Vlcek J, Wenk M, Follath F. Netilmicin in the neonate:
population pharmacokinetic analysis and dosing recommendations. Clin Pharmacol Ther
1991;50(1):55-65.
12. Hansen A, Forbes P, Arnold A, O'Rourke E. Once-daily gentamicin dosing for the preterm and
term newborn: proposal for a simple regimen that achieves target levels. J Perinatol
2003;23(8):635-9.
13. Kotze A, Bartel PR, Sommers DK. Once versus twice daily amikacin in neonates: prospective
study on toxicity. J Paediatr Child Health 1999;35(3):283-6.
14. Langhendries JP, Battisti O, Bertrand JM, et al. Adaptation in neonatology of the once-daily
concept of aminoglycoside administration: evaluation of a dosing chart for amikacin in an
intensive care unit. Biol Neonate 1998;74(5):351-62.
15. Lundergan FS, Glasscock GF, Kim EH, Cohen RS. Once-daily gentamicin dosing in newborn
infants. Pediatrics 1999;103(6 Pt 1):1228-34.
16. Ohler KH, Menke JA, Fuller L. Use of higher dose extended interval aminoglycosides in a
neonatal intensive care unit. Am J Perinatol 2000;17(6):285-90.
17. Williams BS, Ransom JL, Gal P, Carlos RQ, Smith M, Schall SA. Gentamicin pharmacokinetics in
neonates with patent ductus arteriosus. Crit Care Med 1997;25(2):273-5.
18. Rosell S, Danielsson B. Farmakologiska principer. 4:e ed. Stockholm: Tandläkarförlaget, 1984.
7.1.2
Preparat och dosering
Amphotericin B (Fungizone®)
Gestationsålder Levnadsålder
(veckor)
(dagar)
Alla
Alla
Dos
(mg/kg/dos)
0,5-(1)
mg/kg/dos
Intervall (timmar)
24
Intravenös infusion på (2)-4-6 tim.
Användning: Systemisk svampinfektion.
Monitorering: Blodstatus, elektrolyter, leverstatus, njurfunktion.
Bieffekter: Njurpåverkan, benmärgspåverkan.
Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.
Amphotericin B liposomalt (AmBisome®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
Alla
Alla
5-7 mg/kg/dos 24
Intravenös infusion på 2 tim.
Användning: Systemisk svampinfektion.
Monitorering: Blodstatus, elektrolyter, leverstatus, njurfunktion.
Bieffekter: Benmärgspåverkan.
Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.
41
Amikacin (Biklin®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
48
<7
18
36
15
< 29*
8-28
24
15
> 29
30-34
<7
18
36
>8
15
24
> 35
Alla
15
24
* eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion.
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: gramnegativa bakterier resistenta mot andra aminoglykosider.
Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt.
Koncentrationsbestämning: Se speciellt avsnitt.
Ampicillin (Doktacillin®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
< 29
0-28
50 (100)*
12
> 28
50 (100)*
8
30-36
0-14
50 (100)*
12
> 14
50 (100)*
8
37-44
0-7
50 (100)*
12
>7
50 (100)*
8
> 45
Alla
50 (100)*
6
*Dosen inom parentes ges vid meningitbehandling.
Långsam intravenös injektion.
Användning: Verksamt mot bl.a. GBS, Listeria, vissa E.coli.
Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.
Aztreonam (Azactam®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
< 29
0-28
30
12
> 28
30
8
30-36
0-14
30
12
> 14
30
8
37-34
0-7
30
12
>7
30
8
> 45
Alla
30
6
Långsam intravenös injektion.
Användning: Verksamt mot gramnegativa aeroba bakterier, bl.a. E.coli, HI, Klebsiella,
Pseudomonas, Serratia. Synergism tillsammans med aminoglykosid.
Monitorering: B-glukos 1 tim efter inj. Blodstatus, leverstatus.
Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.
42
Bensylpenicillin (Bensylpenicillin® AstraZeneca)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
< 29
0-28
50*
12
> 28
50*
8
30-36
0-14
50*
12
> 14
50*
8
37-44
0-7
50*
12
>7
50*
8
> 45
Alla
50*
6
Långsam intravenös injektion
*Vissa referenser rekommenderar uppdelning på fler doser och 250 mg/kg/dygn vid
meningit och 125 mg/kg/dygn vid bakteriemi.
Användning: Verksamt mot streptococcer (ej enterococcer), gonococcer och syphilis.
Standardpreparat tillsammans med gentamicin vid behandling av okänd neonatal sepsis
med tidig debut.
Cefotaxim (Claforan®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
< 29
0-28
50
12
> 28
50
8
30-36
0-14
50
12
> 14
50
8
37-44
0-7
50
12
>7
50
8
> 45
Alla
50
6
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Neonatal meningit och sepsis med bl.a. E.coli, HI, Klebsiella och
Pseudomonas.
Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.
Ceftazidim (Ceftazidim Sandoz, Fortum®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
< 29
0-28
30*
12
> 28
30*
8
30-36
0-14
30*
12
> 14
30*
8
37-44
0-7
30*
12
>7
30*
8
> 45
Alla
30*
8
Intravenös infusion på 30 min.
*Vissa referenser rekommenderar 50 mg/kg/dos vid meningitbehandling.
Användning: Neonatal meningit och sepsis med bl.a. E.coli, HI, Neisseria, Klebsiella,
Proteus och speciellt Pseudomonas aeruginosa. Ökande resistens ses hos Serratia och
Enterobactericeae.
Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.
43
Ciprofloxacin (Ciproxin®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
Alla
Alla
5-10
12
Intravenös infusion på 60 min.
Användning: Reservpreparat vid resistens mot andra antibiotika. Liten erfarenhet finns av
behandling av nyfödda.
Bieffekter: Artropati.
Flukonazol (Diflucan®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos*
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
< 29
0-14
6
72
> 14
6
48
30-36
0-14
6
48
> 14
6
24
37-44
0-7
6
48
>7
6
24
> 45
Alla
6
24
*Starta behandlingen med en laddningsdos: 12 mg/kg.
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Behandling av Candidainfektion.
Monitorering: Blodstatus, leverstatus, njurfunktion.
Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.
Flucytosin (Ancotil®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
Alla
Alla
50
12
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Behandling av svampinfektion i kombination med amphotericin B eller
fluconazole.
Monitorering: Blodstatus, leverstatus, njurfunktion.
Bieffekter: Benmärgspåverkan, hepatit. Förekommer vid toppkoncentration > 100 µg/ml.
Koncentrationsbestämning: Eftersträvad toppkoncentration 50-80 µg/ml.
44
Gentamicin (Garamycin®, Gensumycin®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
48
5
<7
36
4
< 29*
8-28
24
4
> 29
30 - 34
<7
4,5
36
>8
4
24
> 35
Alla
4
24
* eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion.
Användning: Behandling av aeroba gramnegativa bakterier. Standardpreparat
tillsammans med bensylpenicillin vid behandling av okänd neonatal sepsis med tidig
debut.
Intravenös infusion på 30 min.
Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt.
Koncentrationsbestämning: Se speciellt avsnitt.
Imipenem-Cilastin (Tienam®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
Alla
Alla
20-25
12
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Bör begränsas till behandling av sepsis (ej meningit) med bakterier, f.f.a.
enterobacteriacae och anaerober, resistenta mot andra antibiotika.
Kloxacillin (Ekvacillin®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos)
(veckor)
(dagar)
50 (100)*
Alla
0-7
50 (100)*
8-28
50 (100)*
> 28
*Dosen inom parentes ges vid meningit eller osteit.
Långsam intravenös injektion.
Intervall (timmar)
12
8
6
Meropenem (Meronem®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
Alla
Alla
20 (40)*
12 (8)*
*Dosen och dosintervallet inom parentes ges vid meningit eller vid infektion med
Pseudomonas.
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Bör begränsas till behandling av pneumococcmeningit och sepsis med
bakterier, f.f.a. gramnegativa bakterier t.ex. Klebsiella pneumoniae med β-laktamas med
utvidgat spektrum, resistenta mot andra antibiotika.
45
Metronidazol (Flagyl®, Metronidazol Alpharma, Metronidazol Baxter)
Gestationsålder Levnadsålder Dos*
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
< 29
0-28
7,5
48
> 28
7,5
24
30-36
0-14
7,5
24
> 14
7,5
12
37-44
0-7
7,5
24
>7
7,5
12
> 45
Alla
7,5
8
*Starta behandlingen med en laddningsdos: 15 mg/kg.
Intravenös infusion på 60 min.
Användning: Behandling av infektion med anaeroba bakterier resistenta mot penicillin,
bukinfektioner och NEC.
Netilmicin (Netilyn®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
48
5
<7
36
4
< 29*
8-28
24
4
> 29
30-34
<7
4,5
36
>8
4
24
> 35
Alla
4
24
* eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion.
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Behandling av aeroba gramnegativa bakterier t.ex. Pseudomonas,
Klebsiella, E.coli, vanligen i kombination med β-laktamantibiotika.
Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt.
Koncentrationsbestämning: Se speciellt avsnitt.
Piperacillin-Tazobactam (Tazocin®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
< 29
0-28
50-100 mg/kg*
12
> 29
50-100 mg/kg*
8
30-36
0-14
50-100 mg/kg*
12
> 15
50-100 mg/kg*
8
37-44
0-7
50-100 mg/kg*
12
>8
50-100 mg/kg*
8
> 45
Alla
50-100 mg/kg*
8
* piperacillinkomponenten.
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Bör begränsas till behandling av sepsis (ej meningit) med βlaktamasproducerande bakterier.
46
Rifampicin (Rifadin®, Rimactan®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
Alla
Alla
5-10 mg/kg
24
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Tillsammans med Vancomycin eller aminoglykosid för behandling av
terapiresistent staphylococcinfektion.
Monitorering: Leverstatus, bilirubin blodstatus.
Tobramycin (Nebcina®, Tobi®)
Gestationsålder Levnadsålder Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
48
5
<7
36
< 29*
8-28
4
24
> 29
4
30-34
<7
4,5
36
>8
24
> 35
Alla
4
24
* eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion.
Intravenös infusion på 30 min.
Användning: Behandling av aeroba gramnegativa bakterier t.ex. Pseudomonas,
Klebsiella, E.coli, vanligen i kombination med β-laktamantibiotika.
Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt.
Koncentrationsbestämning: Se särskilt avsnitt.
Vancomycin (Vancocin®, Vancomycin Abbott, Vancomycin Dumex,
Vancoscand)
Gestationsålder Levnadsålder Dos*
Intervall (timmar)
(veckor)
(dagar)
(mg/kg/dos)
< 29
0-14
10# (15)##
18
> 14
10# (15)##
12
30-36
0-14
10 (15)##
12
> 14
10 (15)##
8
37-44
0-7
10 (15)##
12
>7
10 (15)##
8
> 45
Alla
10 (15)##
6
*Starta behandlingen med en laddningsdos: 15 mg/kg.
#Vissa referenser rekommenderar 15 mg/kg x 1 till barn < 30 veckor.
##Dosen inom parentes ges vid meningitbehandling.
Monoterapi med Vancomycin rekommenderas inte vid meningit1.
Undvik kombination med aminoglykosid pga. potentiering av nefro- och ototoxicitet.
Användning: Infektioner med resistenta KNS, MRSA och penicillinresitenta
pneumococcer.
Intravenös infusion på 60 min.
Koncentrationsbestämning: Se särskilt avsnitt.
47
Serumkoncentrationsbestämning
Aminoglykosider:
Toppkoncentration bestäms inte rutinmässigt men om den ska bestämmas görs detta 30
min efter första dos.
• Första levnadsveckan: ”Steady state” behöver inte inväntas. Dalkoncentration bestäms
före andra dos. Doseringen korrigeras utifrån önskade riktvärden i Tabell a. Värdet av
koncentrationsbestämning under första levnadsveckan är oklar men rekommenderas vid
behandling > 48 timmar och bör åtminstone utföras vid asfyxi, PDA, behandling med
ibuprofen/indometacin, eller andra tillstånd med förväntad påverkan på njurfunktion.
• Efter första levnadsveckan: Dosintervallet bestäms med hjälp av serumkoncentration 24
timmar efter första dos. Lathunden i Tabell b innehåller förslag på doseringsintervall
utifrån serumkoncentration 24 timmar efter given dos. Koncetrationsbestämning bör
eventuellt upprepas senare under behandlingen hos gravt underburna barn.
Vancomycin:
Koncentrationsbestämning (prov före och efter dos) görs vanligtvis i samband med andra
eller tredje dostillfället. Toppkoncentrationen har inte säkert visats korrelera med
behandlingseffekt men bestämning rekommenderas f.f.a. vid behandling av meningit och
vid behandling med kvarliggande central kateter då även dalkoncentration i högre delen
av intervallet är önskvärd.
• Koncentrationsbestämning bör eventuellt upprepas under första levnadsveckan och f.f.a.
hos gravt underburna barn.
Tabell a. Riktvärden för topp och dalkoncentration av aminoglykosider och
vancomycin
Preparat
Amikacin
Gentamicin
Netilmicin
Tobramycin
Vancomycin
Toppkoncentration
(30 minuter efter iv injektion)
20-30 µg/ml
5-12 µg/ml
5-12 µg/ml
5-12 µg/ml
30-40 µg/ml
Dalkoncentration
(före nästa dos)
2-5 µg/ml
0,5-1 µg/ml
0,5-1 µg/ml
0,5-1 µg/ml
8-18 µg/ml
Tabell b. Bestämning av doseringsintervall av aminoglykosid med hjälp av
serumkoncentration 24 timmar efter given dos hos barn > 8 dagar gamla
Preparat
Amikacin
Gentamicin
Netilmicin
Tobramycin
Koncentration efter 24 h
(µg/ml)
< 5,0
5,1-8,0
8,-10,5
> 10,6
<1
1,1-2,3
2,4-3,2
> 3,3
t1/2
≈9
≈ 12
≈ 16
≈8
≈ 12
≈ 15
Föreslaget
doseringsintervall
24
36
48
Ny mätning efter 24 h
24
36
48
Ny mätning efter 24 h
48
Rekommenderade antibiotikakombinationer vid infektion med okänd etiologi
•
Okänd sepsis < 72 timmars ålder (tidig debut):
Bensylpenicillin och aminoglykosid2,3
•
Okänd sepsis > 72 timmars ålder (sen debut):
Isoxazolyl-penicillin och aminoglykosid med annat antibakteriellt spektrum än
förstahandsvalet (utifrån lokalt resistensmönster)3
•
Meningit av okänd etiologi:
Tillägg av cefotaxim eller ceftazidim till behandlingen vid okänd sepsis samt byte av
bensylpenicillin till ampicillin2
•
Nekrotiserande enterokolit:
Tillägg av metronidazol till behandlingen vid okänd sepsis4,5
•
Osteomyelit-artrit:
Kloxacillin och cefotaxim
Rekommenderade antibiotikakombinationer i förekommande fall
•
Vid växt av Listeria:
Ampicillin + gentamicin (åtminstone första veckan)2,6
•
Vid växt av KNS resistenta mot ovanstående preparat alternativt methicillinresistenta
stafylococcer (MRSA) i blododling:
Vancomycin2
•
Vid växt av KNS i likvor:
Tillägg av rifampicin2
Tänk på
•
•
•
•
•
att använda så smalt antibiotikum som möjligt. Eventuellt antibiotikabyte görs efter
resistensbestämning.
att vilket antibiotikum som används avgör resistensutvecklingen. Bensylpenicillin och
aminoglykosid medför mindre risk för resitensutveckling än ampicillin och
cefotaxim3,7.
att gramnegativa tarmbakterier kan vara resistenta mot tredje generationens
cefalosporiner.
att avlägsna centrala katetrar vid växt i blododling av S.aureus, gramnegativa bakterier
eller svamp. Vid växt av KNS i blod kan man överväga att låta katetern ligga kvar
men den bör avlägsnas vid upprepade positiva odlingar alternativt uteblivet
kliniskt/labmässigt svar trots adekvat serumkoncentration av antibiotika8.
att om patienten stått på antibiotika i 2-3 dygn, mår kliniskt bra, inte har patologiska
infektionsparametrar och odlingar är negativa bör behandlingen avslutas9.
49
Behandlingstid
•
•
•
•
•
•
•
•
Pneumoni/klinisk sepsis
UVI
NEC
Verifierad sepsis
Verifierad meningit
Osteomyelit
Endocardit
Septisk artrit
5-10 dygn2
7-10 dygn (följt av profylax)
10 dygn (kombinerat med tarmvila och TPN)4
10-14 dygn (det senare vid gramnegativ sepsis)2
14-21 dygn (det senare vid gramnegativ meningit)2
3-4 veckor10
4-6 veckor11 (ofta 3 veckor iv + 3 veckor po)
3-4 veckor10
Referenser
1. Ahmed A. A critical evaluation of vancomycin for treatment of bacterial meningitis. Pediatr Infect
Dis J 1997;16(9):895-903.
2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second
ed. London: WB Saunders, 2001.
3. de Man P, Verhoeven BA, Verbrugh HA, Vos MC, van den Anker JN. An antibiotic policy to
prevent emergence of resistant bacilli. Lancet 2000;355(9208):973-8.
4. Rennie JM, Roberton NRC. A Manual of Neonatal Intensive Care. 4th ed. London: Oxford
University Press Inc., 2002.
5. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions
based upon clinical staging. Ann Surg 1978;187(1):1-7.
6. Hof H. Listeriosis: therapeutic options. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35(3):203-5.
7. Isaacs D. Rationing antibiotic use in neonatal units. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.
2000;82(1):F1-2.
8. Benjamin DK, Jr., Miller W, Garges H, et al. Bacteremia, central catheters, and neonates: when to
pull the line. Pediatrics 2001;107(6):1272-6.
9. Isaacs D, Wilkinson AR, Moxon ER. Duration of antibiotic courses for neonates. Arch Dis Child
1987;62(7):727-8.
10. Overturf GD, Marcy SM. Bacterial Infections of the Bones and Joints. In: Remington JS, Klein
JO, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders
Company, 2001.
11. Overturf GD, Marcy SM. Focal Bacterial Infections. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious
Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001.
7.2
Annan stödjande behandling
God neonatalvård är viktig att tillse för barn som drabbas av bakteriella infektioner. Om
barnet blir svårt sjukt är chockbehandling viktig med metabol kontroll av hypo/hyperglykemi
och adekvat vätske- och elektrolytterapi där den totala vätskemängden kan behöva reduceras
under den mest septiska fasen ned till 75-100 ml/kg. Den metabola kontrollen innefattar även
att korrigera eventuell metabol acidos, vilket vissa barn inte sällan råker ut för. Behandling av
hypotension (dopamin, dobutamin) kan vara aktuell där upprepade ekokardiografiundersökningar kan hjälpa till att följa vänsterkammarfunktion. Att initiera respiratorvård kan
vara nödvändigt för att förhindra en kardiovaskulär kollaps. Vid mycket svåra septiska
tillstånd har extrakorporeal membranoxogenering (ECMO) använts framgångsrikt. Svårt
sjuka barn behöver även övervakas cerebralt med ”cerebral function monitoring” (CFM) eller
motsvarande och kramper behandlas om sådana skulle uppträda subkliniskt eller kliniskt.
Granulocyttransfusion med tillväxtfaktorer och utbytestransfusioner har gett varierande
resultat som behandling vid sepsis i olika studier. Utbytestransfusion praktiseras inte sällan
men bevisen för dess nytta är inte påvisad. Behandling med intravenöst gammaglobulin (500-
50
750 mg/kg) har också visat varierande resultat. Mest förefaller nyttan förekomma vid GBSsepsis.
Vid nosokomiala infektioner (GBS, candida) ska infarter dras om möjligt och nya sättas
enbart om det är absolut nödvändigt.
Referens
Isaacs D, Moxons R. Supportive therapy for septic babies. In: Isaacs D, Moxon ER, editors. Handbook
of neonatal infections: a practical guide. Edinburgh: W.B. Saunders; 2003. p. 110-22.
7.3
Resistensproblematik
Neonatala intensivvårdsavdelningar kännetecknas av ett högt antibiotikatryck och är därför
typexempel på vårdmiljöer där bakteriell resistensproblematik är en vardaglig klinisk realitet.
Därför är det viktigt att fortlöpande följa det lokala resistensläget inom den egna enheten.
Persistens av enskilda bakteriestammar, ”husstammar”, inom neonatalavdelningar under
många år är väl belagd (1,2).
Låg födelsevikt, låg gestationsålder, lång vårdtid och tidigare antibiotikabehandling är
oberoende riskfaktorer för infektion med specifik resistensproblematik, dvs. de gravt
prematurfödda eller på andra sätt mest vulnerabla nyfödda löper störst risk att drabbas av
resistenta sjukhuspatogener med risk för terapisvikt vid konventionell antibiotikabehandling
(3,4).
Den huvudsakliga spridningen av resistenta stammar sker mellan patienter inom respektive
neonatalavdelning. Därför måste basala hygienåtgärder för att minimera spridningen av
bakteriestammar tillämpas i det dagliga vårdarbetet av all personal. Aktiva och återkommande
utbildningsinsatser krävs för att detta skall fungera. Viktigast – och svårast – är att
upprätthålla en adekvat handhygien, dvs. att all personal använder handsprit före och efter
direktkontakt med varje enskild patient (5). Sprittvätt är överlägsen handtvätt med tvål och
vatten för att reducera handkolonisation och har också praktiska fördelar (6). Kombination av
icke-sterila engångshandskar och sprittvätt (byte av handskar och sedan sprittvätt mellan varje
patient) har visat sig reducera antalet nosokomiala infektioner hos VLBW-barn (7).
Rutiner för hygienåtgärder då patienter överförs från andra sjukhus bör utformas i samråd
med den lokala sjukvårdshygieniska enheten, t.ex. att aktivt fråga efter resistensläge då man
tar emot rapport inför överföring av patient liksom indikationer och rutiner för kohortvård,
screeningodlingar och barriärvård. Samma gäller föreskrifter angående screeningodlingar och
restriktioner för personal som tillfälligt arbetat på annat håll.
Vid utbrott av resistenta stammar är genetisk typning av bakterierna, t.ex. med puls-fält
gelelektrofores, viktig för att kartlägga spridningsvägarna och därmed hejda ytterligare
smittspridning (3).
Exempel på några specifika resistensproblem
Meticillinresistens hos S. aureus
Meticillin-resistens hos stafylokocker medieras av den kromosomala mecA-genen som kodar
för ett förändrat penicillin-bindande protein med lägre affinitet för β-laktamantibiotika på
bakteriens cellmembran (PBP-2). Därmed uppstår resistens mot alla β-laktamantibiotika, dvs.
även mot β-laktamasstabila β-laktamer som isoxazolylpenicilliner, cefalosporiner och
imipinem/meropenem (8). Internationellt, även i delar av Västeuropa, t.ex. England,
51
rapporteras nu MRSA utgöra uppemot 40% av blodisolat av S.aureus (9). Sverige är
fortfarande lågendemiskt avseende MRSA (2% av IVA-isolat) (10), men förekomsten har
dubblerats under första delen av 2000-talet och ger nu betydande problem i flera
sjukvårdsregioner (11). Likaså har utbrott av MRSA de senaste åren inträffat på flera av
landets neonatalavdelningar. Hög personalomsättning, underbemanning, överbeläggning och
frånvaro av kohortvård har beskrivits som riskfaktorer för neonatala MRSA-utbrott (12).
Screening för MRSA i neonatalperioden skall innefatta odling från främre delen av
näsborrarna, där sensitivitet för MRSA-kolonisation har angetts till > 95% (13), navel (14)
samt eventuella hudlesioner. Odling från axill och rektum har däremot lågt negativt prediktivt
värde för MRSA-kolonisation (13). Fynd av MRSA är anmälningspliktigt enligt
smittskyddslagen.
Vid utbrott av MRSA är personalutbildning, kohortvård, skärpt handhygien, screeningodlingar och genetisk epidemiologisk kartläggning av MRSA-isolaten effektiva verktyg för
att begränsa utbrottet (3,12). Ofta har detta kombinerats med generellt bruk av antibiotika för
lokal applikation i näsan, framför allt mupirocin (Bactroban®). Litteraturstödet för detta är
dock bräckligt och baserat på ett fåtal studier med delvis motsägelsefulla resultat. I en
Cochrane-review konstateras därför, att evidens saknas för bruk av antibiotika för behandling
av MRSA-bärarskap (15). Däremot verkar navelvård med klorhexidinsprit vara bättre än
enbart etanol för att förhindra S. aureus kolonisation (14).
Invasiv MRSA-infektion behandlas oftast med vancomycin. I vuxenmaterial har vancomycinresistenta isolat av S.aureus rapporterats under senare år. Bland holländska MRSA-isolat
insamlade under 1990-talet uppvisade 7,6% av MRSA också nedsatt känslighet för
glykopeptider (teicoplanin och vancomycin) (16).
Koagulasnegativa stafylokocker
Neonatala blodisolat av koagulasnegativa stafylokocker (KNS), i synnerhet S.epidermidis och
S.haemolyticus, uppvisar ofta multipel antibiotikaresistens. Meticillinresistens hos KNS är
allmänt förekommande (> 90%) och medieras via mecA genen på samma sätt som hos S.
aureus. Eftersom > 80% av neonatala KNS-isolat är resistenta mot aminoglykosider innebär
det att konventionell förstalinjes-terapi vid neonatal sepsis (β-laktam+aminoglykosid) oftast
är verkningslös i vid KNS-infektion (2,17). Neonatala KNS-isolat med total eller partiell
resistens mot glykopeptidantibiotika har beskrivits på senare år (18). Trots låg omfattning är
det ett reellt hot, eftersom antibiotikabehandling vid neonatal KNS-sepsis, idag i praktiken
enbart baseras på vancomycin. Resistens mot teicoplanin verkar uppträda snabbare än mot
vancomycin (8). Linezolid representerar en ny grupp av antibiotika (oxalidinoner), men
erfarenheten av linezolid vid neonatala infektioner är ännu begränsad (19).
β-lactamaser hos gramnegativer
Den besvärligaste resistensmekanismen hos gramnegativa bakterier är produktion av βlaktamaser med utvidgat spektrum, s.k.Extended-spectrum β-lactamases (ESBLs). Produktion
av ESBLs är ffa beskriven hos species inom familjen Enterobacteriacae, t.ex. Klebsiella,
Serratia, E.coli och Enterobacter. Påvisande av ESBL innebär resistens mot såväl
bredspektrum-pencilliner som cefalosporiner (inklusive tredje-generations-cefalosporiner,
t.ex. ceftazidim). Vissa β-laktamasinhibitorer, t.ex. tazobactam, är stabila mot ESBLs in vitro,
men effekten bygger på bindning till enzymet 1:1 och minskar alltså vid hög
enzymproduktion eller höga bakterietal. I klinisk praxis måste man därför räkna med
terapisvikt även med t.ex. piperacillin-tazobactam vid ESBL-produktion (20).
Förutom terapeutiska begränsningar innebär förekomst av ESBLs epidemiologiska risker.
Gener för ESBLs är oftast plasmidbundna, dvs. extra-kromosomala. Det innebär att ESBLgener kan överföras mellan olika bakteriella stammar och också ”smitta” mellan olika species
inom familjen enterobacteriacae t.ex. från klebsiella till E.coli (21). Dessutom är andra
resistensgener ofta lokaliserade nära ESBL-gener och överförs därmed samtidigt, vilket leder
52
till spridning av multi-resistens t.ex. hos Enterobacter cloacae (Clark, Gniadkowski). Över
150 olika ESBLs är för närvarande beskrivna och TEM respektive SHV representerar de två
största familjerna (21).
Användning av tredje-generations cefalosporiner, t.ex. ceftazidim, är en viktig riskfaktor för
uppkomst och spridning av ESBLs. Att minska cefalosporinanvändningen är därför viktigt för
att minska spridningen av ESBL (3,17,20). Monobaktamer (imipenem, meropenem) är
visserligen själva stabila mot de flesta ESBLs, men däremot kraftfulla inducerare av ESBL
och bidrar därför till risk för spridning av ESBL-positiva bakteriestammar, trots att de kan
vara effektiva för att behandla den akuta infektionen hos den enskilde patienten.
Bland Enterobacteriacae förekommer också kromosombunden, inducerbar
cefalosporinasproduktion (AmpC). Det finns också artspecifika cefalosporinaser framför allt
hos Klebsiella (OXY-enzymer) (20). I svensk mikrobiologisk praxis rekommenderas att alla
isolat av Enterobacteriacae screenas avseende resistens mot parenterala cefalosporiner, och att
resistenta stammar undersöks vidare avseende förekomst av ESBL (22).
Fluconazol-resistens hos candida
Trots användning av fluconazol som profylax mot djupa svampinfektioner hos ELBW barn är
C.albicans, med enstaka undantag, oftast fullt känslig för fluconazol. Däremot är hög
användning av fluconazol associerat med förskjutning av etiologiskt spektrum från C.
albicans mot candida-species som primärt har sämre känslighet för fluconazol (17,25). C.
parapsilosis brukar fortfarande vara känslig, men uppvisar högre MIC-värden än C.albicans
och är det candidaspecies som oftast är beskriven i samband med nosokomiala utbrott (23).
Från Finland har beskrivits perisistens av samma stam av C.parapsilosis med gradvis ökad
fluconazol-resistens inom samma neonatalavdelning under en tio-årsperiod (24). C.krusei är
primärt resistent mot fluconazol med C.glabrata är intermediärt känslig alternativt resistent
(25).
Vancomycinresistenta enterokocker
Vancomycinresistenta enterokocker (VRE) är ännu sällsynta i Sverige (20-talet rapporterade
isolat per år), men ett växande problem internationellt och även i Sverige har vi de senaste
åren haft lokala utbrott (11). Snabb klonal spridning av VRE inom neonatala
intensivvårdsavdelningar är beskriven liksom hög andel multiresistens även mot t.ex.
ampicillin hos VRE (4). Fynd av VRE är anmälningspliktigt enligt Smittskyddslagen.
Multiresistent pseudomonas
Förekomst av multiresistent Pseudomonas aeruginosa har hittills varit ett litet problem i
svensk intensivvård (10), men är välkänt internationellt (17). Neonatala utbrott av
multiresistent pseudomonas ger potentiellt stora medicinska problem, eftersom mortaliteten
vid denna typ av neonatal sepsis är hög (17,26). Dessutom kräver eradikering av
multiresistent pseudomonas ofta omfattande sjukhushygieniska åtgärder. Pseudomonas är ju
en typisk miljöbakterie som trivs i fuktig miljö och reservoirer i t.ex. tvättställ, apparatur och
handlotion är beskrivna (26,27,28). Det är dock ofta svårt att identifiera smittreservoiren vid
neonatala utbrott av multiresistent pseudomonas. Klart är dock att handkolonisation hos
personalen är en avgörande nyckelfaktor i spridningen (29).
Antibiotikariktlinjer
Bara 15-20% av nyfödda med symptom som medfört antibiotikabehandling visar sig i
efterhand ha en invasiv infektion (17,30). Orsaken är förstås svårigheterna att i tidigt skede
utesluta en allvarlig infektion hos nyfödda med ospecifika symptom. Kombinationen av
analys av CRP med någon tidigare inflammatorisk markör innebär dock bättre verktyg för
tidig infektionsdiagnostik. I en aktuell multicenter studie, där även svenska centra ingått, har
53
Franz et al visat att man genom att kombinera analys av IL-8 och CRP hos nyfödda med tidig
symptomdebut (< 72 tim ålder) kan avvakta med antibiotika till barn som är kliniskt stabila
och utan obstetriska riskfaktorer för infektion, och att man därigenom med bibehållen
säkerhet kunnat minska andelen antibiotikabehandlade nyfödda (30).
Val av antibiotika för empirisk behandling av neonatal sepsis måste baseras på den lokala
mikrobiologiska epidemiologin, dvs. vilka patogener finns i omlopp på avdelningen och hur
ser resistensmönstren ut? Via det lokala mikrobiologiska laboratoriet går det ofta att på ett
smidigt sätt få uppdaterade sammanställningar över blododlingsfynd från den enskilda
neonatalavdelningen.
Genom att använda olika antibiotika-kombinationer för empirisk behandling av early onset
respektive late onset infektioner i väntan på odlingssvar uppnås både ett visst växelbruk av
antibiotika och förutsättningar för minskad användning av cefalosporiner, eftersom den
största gruppen antibiotikabehandlade nyfödda är barn med symptomdebut < 48 tim ålder. I
denna patientgrupp har man tillfredsställande antimikrobiell täckning med bensylpc
kombinerat med aminoglykosid (5).
Vid symptomdebut ≥48 tim ålder rekommenderas i stället ett isoxazolyl-penicillin kombinerat
med aminoglykosid (5). Andra-generationens cefalosporin (cefotaxim/cefuroxim) kombinerat
med aminoglykosid är tänkbar förutsatt att man noga övervakar incidensen av
enterobacteriacae-gruppen.
Rutinmässigt tillägg av vancomycin vid symptomdebut ≥48 tim ålder rekommenderas inte ens
till prematura, trots att KNS är dominerande sepsisorsak i denna patientgrupp. Orsaken är dels
det potentiella hotet för utveckling av vancomycinresistens hos stafylokocker, dels att den
akuta mortaliteten vid neonatal KNS-sepsis är låg. Trots betydande morbiditet, har man alltså
i normalfallet ”tid” att vänta in preliminära odlingssvar och sedan vid behov justera
antibiotikabehandlingen (5,17). Av samma skäl avrådes från generell vancomycin-profylax
oavsett gestationsålder (31). Antibiotikaprofylax vid navelkärls-kateter är inte adekvat
utvärderad (32).
Referenser
1. Björkqvist M, Söderquist B, Törnqvist E, Sjöberg L, Fredlund H, Kühn I, Colque-Navarro P,
Scollin J. Phenotypic and genotypic characterisation of blood isolates of coagulase-negative
staphylococci in the newborn. APMIS 2002;110(4):332-339.
2. Villari P, Sarnataro C, Iacuzio L. Molecular epidemiology of Staphylococcus epidermidis in a
neonatal intensive care unit over a three-year period. J Clin Microbiol 2000;38(5);1740-1746.
3. Villari P, Iacuzio L, Scarcella A. Molecular epidemiology as an effective tool in the surveillance
of infections in the neonatal intensive care unit. J Infect 1998;37(3):274-281.
4. Malik RK, Montecalvo MA, Reale MR, Li K, Maw M, Munoz J, Gedris C, V Horn K, Carnevale
KA, Levia MH, Dweck HS. Epidemiology and control of vancomycin-resistant enterococci in a
regional neonatal intensive care unit . Pediatr Infect Dis J 1999;18(4):352-356.
5. Clark R, Powers R, White R, Bloom B, Sanchez P, Benjamin DK Jr. Prevention and treatment of
nosocomial sepsis in the NICU. J Perinatol 2004;24(7):446-453.
6. Kac G, Podglajen I, Gueneret M, Vaupré S, Bissery A, Meyer G.Microbiological evaluation of
two hand hygiene procedures achieved by healthcare workers during routine patient care: a
randomized study. J Hosp Infect 2005;60(1):32-39.
7. Ng PC, Wong HL, So KW, Liu F, Lam RKY, Wong E, Cheng AFB, Fok TF. Combined use of
alcohol hand rub and gloves reduces the incidence of late infection in very low birthweight
infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89(4):F336-F340.
8. Livermore DM. Antibiotic resistance in staphylococci. Int J Antimicrob agents 2000;16 Suppl
1:S3-10.
9. Johnson AP, Pearson A, Duckworth G. Surveillance and epidemiology of MRSA bacteraemia in
the UK. J Antimicrob Chemother. 2005;56(3)455-462.
54
10. Hanberger H, Erlandsson M, Burman LG, Cars O, Gill H, Lindgren S, Nilsson LE, OlssonLiljequist B, Walther S; ICU-STRAMA study group. High antibiotic susceptibility among
bacterial pathogens in Swedish ICUs. Report from a nation-wide surveillance program using
TA90 as a novel index of susceptibility. Scand J Infect Dis 2004;36(1):24-30.
11. Smittskyddsinstitutet. Epidemiologisk årsbok 2004. Elander Berlings Malmö 2005 ISSN 3473
SMI-tryck 154-2005-10-02.
12. Andersen BM, Lindemann R, Bergh K, Nesheim BI, Syversen G, Solheim N, Laugerud F. Spread
of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a neonatal intensive care unit associated with
understaffing, overcrowding and mixing of patients. J Hosp Infect 2002;50(1):18-24.
13. Singh K, Gavin PJ, Vescio T, Thomson RB, Deddish RB, Fisher A, Noskin GA, Peterson LR.
Microbiologic surveillance using nasal cultures alone is sufficient for detection of methicillinresistant Staphylococcus aureus isolates in neonates. J Clin Microbiol 2003;41(6)2755-2757.
14. Oishi T, Iwata S, Nonoyama M, Tsuij A, Sunakawa K. Double-blind comparative study on the
care of the neonatal umbilical cord using 80% ethanol with or without clorhexidine. J Hosp Infect
2004;58(1):34-37.
15. Loeb M, Main C, Walker-Dilks C, Eady A. Antimicrobial drugs for treating methicillin-resistant
Staphylococcus aureus colonization. Cohrane Database Syst Rev 2003;(4):CD003340.
16. v. Griethuysen A, Van`t Veen A, Buiting A, Walsh T, Kluytman J. High percentage of methicillinresistant Staphylococcus aureus isolates with reduced susceptibility to glykopeptides in the
Netherlands J Clin Microbiol 2003;41(6):2487-2491.
17. Kaufman D, Fairchild KD. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birthweight infants. Clin Microbiol Rev 2004;17(3)638-680.
18. Center KJ, Reboli AC, Hubler R, Rodgers GL, Long SS. Decreased vancomycin susceptibility of
Coagulase-negative staphylococci in a neonatal intensive care unit: Evidence of spread of
Staphylococcus warneri. J Clin Microbiol 2003;41(10)4660-4665.
19. Deville JG, Adler S, Azimi PH, Jantausch BA, Morfin MR, Beltran S. Linezolid vs vancomycin in
the treatment of known or suspected resistant gram-positive infections in neonates. Pediatr Infect
Dis J 2003;22:158-163.
20. Gniadkowski M. Evolution and epidemiology of extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) and
ESBL-producing microorganisms. Clin Microbiol Infect 2001;7(11):597-608.
21. Clark NM, Patterson J, Lynch JP. Antimicrobial resistance among gram-negative organims in the
intensive care unit. Curr Opin Crit Care 2003;9(5);413-423.
22. The Swedish reference group for antibiotics (SRGA) and its subcommitté on methodology
(SRGA-M). http://www.srga.org.
23. Rowen JL, Tate JM, Nordoff N, Passarell L, McGinnis MR. Candida isolates from neonates:
Frequency of misidentification and reduced fluconazole susceptibility. J Clin Microbiol
1999;37(11)3735-3737.
24. Sarvikivi E, Lyytikäinen O, Soll DR, Pujol C, Pfaller MA, Richardson M, Koukila-kähkölä P,
Luukkainen P, Saxén H. Emergence of fluconazole resistance in a Candida parapsilosis strain that
caused infections in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol 2005;43(6)2729-2735.
25. Canuto MM, Rodero FG. Antifungal drug restistance to azoles and polyenes. Lancet Infect Dis
2002;2(9)550-563.
26. Garland SM, Mackay S, Tabrizi S, Jacobs S. Pseudomonas aeruginosa outbreak associated with a
contaminated blood-gas analyser in a neonatal intensive care unit. J Hosp Infect 1997;35(3):237244.
27. Gillespie TA, Johnson PRE, Notman AW, Coia JE, Hanson MF. Eradication of a resistant
Pseudomonas aeruginosa strain after a cluster of infections in a hematology/oncology unit. Clin
Microbiol Infect 2000;6(3):125-130.
28. Becks VE, Lorenzoni NM. Pseudomonas aeruginosa outbreak in a neonatal intensive care unit: a
possible link to contaminated hand lotion. Am J Infect Control 1995;23(6)396-398.
29. Foca M, Jakob K, Whittier S, Della Latta P, Factor S, Rubenstein D, Saiman L. Endemic
Pseudomonas aeruginosa infection in a neonatal intensive care unit. NEJM 2000;343(10):695700.
30. Franz AR, Bauer K, Schalk A, Garland S, Bowman E, Rex K, Nyholm C, Norman M, Bougatef A,
Kron M, Walter AM, Phlandt F. Measurement of Interleukin 8 in combination with C-reactive
protein reduced unnecessary antibiotic therapy in newborn infants: A multicenter, randomized,
controlled trial. Pediatrics 2004;114(1):1-8.
55
31. Craft AP, Finer NN, Barrington KJ. Vancomycin for prophylaxis against sepsis in preterm
neonates. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001971.
32. Inglis DG, Davies MW. Prophylactic antibiotics to reduce morbidity and mortality in neonates
with umbilical artery catheters Cohrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004697.
8
HYGIEN OCH FÖREBYGGANDE ÅTGÄRDER
Incidensen av nosokomiala infektioner på olika neonatalavdelningar varierar: mellan 11,5%
och 32,4% enligt en rapport från 1996 (1), mellan 12% och 28% bland VLBW-barn på 352
olika centra i Vermont Oxford Network år 2000 (2). Till viss del hänförs skillnaderna till
olika patientunderlag men en viktig faktor är sannolikt variationer i hygien- och vårdrutiner
såsom kateteranvändning och kateterskötsel (3,4), nutritionspolicy, antibiotikaanvändning,
respiratorvård etc. Skillnaden handlar också om attityd och kultur: på enheter med lägst
incidens fanns en medvetenhet om problemet och inställningen att infektioner kan och ska
förebyggas, dvs. man hade flyttat fokus från enbart tidig diagnostik och behandling till att
samtidigt aktivt utveckla vårdrutiner som minimerar risken för infektioner (2,3,57,62).
Metoder och förhållningssätt som rekommenderas i olika rapporter och studier:
Kunskap
All personal skall känna till riskfaktorer för nosokomial infektion, smittvägar och smittkällor
(4,45).
Hygienrutiner
Rutiner för kateterskötsel, desinficering av utrustning etc skall finnas och vara väl inarbetade
hos personalen (62).
Kontinuerlig registrering
Infektioner på avdelningen skall kontinuerligt registreras, tänkbara smittvägar och smittkällor
skall analyseras och resultaten återrapporteras till personalen (3,5,35,45).
Barriärvård
Handhygien: Händerna skall tvättas med tvål och vatten efter ”smutsig” kontakt samt alltid
sprittvättas före och efter kontakt med patienten (62). Sprit har visat sig vara bättre än
klorhexidinlösning och även skonsammare för personalen (6,7). Tillräckligt stor mängd sprit
skall användas, alla ytor på handen skall spritas och lufttorka före patientkontakt (11,45).
Engångshandskar (icke sterila) minskar ytterligare risken för smittöverföring (8,19) och bör
användas vid t.ex. blöjbyten, sugning och provtagning. Spritbehållare skall finnas
lättillgängliga vid varje vårdplats samt vid skötbord, upplivningsbord etc. Ringar, klockor och
konstgjorda naglar får ej förekomma.
Tyvärr är följsamheten gentemot handhygienrutiner ofta bristfällig, i en tysk studie endast i
snitt 55% med stora variationer mellan enheter (32%-80%) (9). Flera andra studier visar
liknande siffror och genomgående sämre compliance i läkargruppen (10,11). En metod som
prövats med viss framgång är att be patienten (föräldrarna) påminna vårdpersonalen om
handhygienen (12).
Utrustning
Stetoskop (13), måttband, termometrar (14), prober, skötbord (15) och även pennor har i olika
studier visats vara smittkällor och bör vara individuella för var patient eller noggrant
spritdesinficeras mellan patienterna (25). Respiratorslangar och befuktare bör bytas ofta,
koloniseringen ökade signifikant vid förlängt intervall från 24 till 48 timmar i en studie (16),
56
medan man i en annan studie inte fann någon skillnad i infektionsfrekvens mellan byte en
eller flera gånger per vecka (58).
Bröstpumpar har i flera undersökningar visats vara koloniserade (17) och i flera fall orsakat
utbrott av sepsis med bl.a. Klebsiella (18) och Serratia. Individuella pumpar rekommenderas
och mödrarna skall instrueras i handhygien och noggrann rengörning (diskmaskin) och
torkning av pumpdelar som kommit i kontakt med mjölken (17). Rutinanvändning av rockar
och skoskydd på neonatalavdeliningen är ej meningsfullt (20,21) medan patientbundna rockar
vid skötsel av barnen bör användas.
Personaltäthet och lokaler
Flera studier har visat ett samband mellan överbeläggning (22,23,24), stora enheter (25) och
ökat antal infektioner, troligen pga. svårigheter att hinna följa hygienrutinerna. Viktigt är
också tillräckligt rymliga lokaler, möjlighet till kohortvård och isolering samt ”rooming in”
med ökad mor-barn kontakt som främjar kolonisering med maternell hudflora i motsats till
sjukhusflora (25).
Nutrition
Tidig introduktion och övergång till peroral nutrition med urpumpad bröstmjölk (optimalt
moderns egen obehandlade) minskar risken för sepsis och NEC (26,27,33,48).
Bröstmjölktillförsel ger snabbare etablering av normal tarmflora (28) med mindre risk för
överväxt av patogener, kortare TPN-tid och färre kateterdygn (29) främjande av tarmens
immunologiska mognad (30) och minskad risk för translokation av bakterier genom
tarmväggen (31,32,33).
Katetrar
Intravasala katetrar, framförallt CVK och NAK men även PVK, är viktiga smittkällor för
framförallt KNS och Stafylococcus aureus samt Candida, dels via kateterporten, dels från
huden vid insticksstället. Infektion första dygnen beror oftast på bakterier från insticksstället,
senare infektion på koloniserad kateterport (38). Katetrar skall sättas under sterila
förhållanden (35,48,62) med noggrann hud/naveldesinfektion (0,5%-2% Chlorhexidin
gluconate) (36,38,45,59,60). Spritlösning skall ej användas till prematura barn < 28 v pga.
risk för hudskador (61). Katetrarna skall fixeras optimalt för att förhindra glidning och
ingångsstället skall hållas rent (35,36). Kateterns ingångsport och ev trevägskranar
koloniseras lätt och bakterier kan nå blodbanan den vägen i samband med provtagningar, byte
av infusionslösningar och injektioner. Antalet trevägskranar och manipulationstillfällen bör
hållas så lågt som möjligt och hantering av katetern skall ske aseptiskt (36,37,62), optimalt av
2 sköterskor varav den ena med sterila handskar (35). Trevägskranar skall bytas regelbundet
och skyddas och ingångsportar skall desinficeras vid användning (35,36,37,39).
Injektionsventiler kan lättare rengöras och rekommenderas (62). Katetertiden bör hållas så
kort som möjligt då koloniseringen ökar med tiden. TPN/Intralipid via katetern ökar risken för
KNS-sepsis (56,36).
CVK bör dras vid påvisad sepsis med Gramnegativa stavar (40,42), Stafylococcus aureus (40)
eller Candida (41) medan man vid KNS kan avvakta och behandla via katetern (40,43), dock
ökad risk för recidiv (44). Vid persisterande KNS-bakteremi > 4 dagar eller vid recidiv bör
katetern alltid avlägsnas (43). Heparinisering av katetern har visats minska infektionsrisken,
medan antibiotika ej förhindrade kolonisering av kateterporten (36). Vid PVK-sättningar är
noggrann huddesinfektion och aseptisk teknik viktigt. Rutinmässigt byte av PVK är ej
meningsfullt (45).
Hudvård
Huden är hos små prematura barn tunn och en dålig skyddsbarriär. Skador som ökar risken för
infektion uppstår lätt. Använd endast hudvänlig häfta eller använd skyddande barriär under
57
häftan (45,47), undvik prober och hudsensorer om ej nödvändiga. Försök med hudskydd i
form av Aquaphorlösning har ej minskat utan snarast ökat infektionsrisken (46).
Antibiotikaprofylax
Flera studier har visat minskad kateterkolonisering (49) och minskad sepsisincidens (50,51)
vid tillsats av vancomycin till infusionslösningar, men ingen skillnad i mortalitet. Med tanke
på risken för utveckling av vancomycinresistens avråds från metoden (52).
Profylax med andra antibiotika används ofta men är inte tillräckligt utvärderat (53,54) och kan
inte generellt rekommenderas (36,55). Risken finns för selektion av resistenta stammar vid ett
ökat antibiotikatryck på avdelningen (55) samt för negativ påverkan av det enskilda barnets
tarmflora (28) med ökad sepsisrisk.
Referenser
1. Stoll BJ et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National
Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, J of Pediatr
1996;129:63-71.
2. Edwards WH. Preventing nosocomial bloodstream infection in very low birth weight infants.
Semin Neonatol 2002;7:325-333.
3. Horbar JD et al. Collaborative quality improvement for neonatal intensive care. Pediatrics
2001;107:14-22.
4. Saiman L. Risk factors for hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit. Semin
Perinatol 2002;26:315-321.
5. Adams-Chapman I et al. Prevention of nosocomial infections in the neonatal intensive care unit.
Curr Opin Pediatr 2002;14:157-164.
6. Larson EL et al. Effect of antiseptic handwashing vs alcohol sanitizer on health care-associated
infections in neonatal intensive care units. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:377-383.
7. Kac G et al. Microbiological evaluation of two hand hygiene procedures achieved by health care
workers during routine patient care: a randomized study. J Hosp Infect 2005;60:32-39.
8. Ng PC et al. Combined use of alcohol hand rub and gloves reduces the incidence of late infection
in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F 336-340.
9. Eckmanns T et al. Compliance der Händedesinfektion auf Intensivstationen. Dtsch Med
Wochenschr 2001;126:745-749.
10. Daschner F et al. Proven and Unproven Methods in Hospital Infection Control in Intensive Care
Units. Chemioterapia 1987;6:184-189.
11. Pittet D. Improving compliance with hand hygiene in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol
2000;21:381-386.
12. McGuckin M et al. Evaluation of a patient-empowering hand hygiene programme in the UK. J
Hospl Infect 2001;48:222-227.
13. Wright IM et al. Stethoscope contamination in the neonatal intensive care unit. J Hosp Infect
1995;29:65-68.
14. Van den Berg RW et al. Enterobacter cloacae outbreak in th NICU related to disinfected
thermometers. J Hosp Infect 2000;45:29-34.
15. Gupta AK et al. Role of bacteriological monitoring of the hospital environment and medical
equipment in a Neonatal Intensive Care Unit. J Hosp Infect 1991;19:263-271.
16. Malecka-Griggs B. Microbiological assessment of 24- and 48-h changes and management of
semiclosed circuits from ventilators in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol
1986;23:322-328.
17. D` Amico CJ et al. Preventing contamination of breast pump kit attachments in the NICU. J
Perinat Neonatal Nurs 2003;17:150-157.
18. Donowitz LG et al. Contaminated breast milk: A source of Klebsiella bacteremia in a newborn
intensive care unit. Rev Infect Dis 1981;3:716-720.
19. Hasegawa K et al. Control of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a neonatal intensive
care unit: Effectiveness of wearing disposabel gloves. Acta Neonatologica Japonica 2001;37:474478.
20. Haque KN et al. Do gowns prevent infection in neonatal intensive care units? J Hosp Infect
1989;14:159-162.
58
21. Webster J et al. Gowning by attendants and visitors in newborn nurseries for prevention of
neonatal morbidity and mortality. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003670.
22. Haley RW et al. The role of understaffing and overcrowding in recurrent outbreaks of
staphylococcal infection in a neonatal special-care unit. J Infect Dis 1982;145:875-885.
23. Goldmann DA et al. Nosocomial infections in a neonatal intensive care unit. J Infect Dis
1981;144:449-459.
24. Andersen et al. Spread of methicillin – resistant Staphylococcus Aureus in a neonatal intensive
care unit associated with understaffing, overcrowding and mixing of patients. J Hosp Infect
2002;50:18-24.
25. Hiroyuki K. Prevention of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in neonates.
Pediatrics International 2003;45:238-245.
26. el-Mohandes AE et al. Use of human milk in the intensive care nursery decreases the incidence of
nosocomial sepsis. J Perinatol 1997;17:130-134.
27. Hylander MA et al. Human milk feedings and infection among very low birth weight infants.
Pediatrics 1998;102:E38.
28. Gewolb IH et al. Stool microflora in extremely low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 1999;80:F167-F173.
29. Freeman J et al. Association of intravenous lipid emulsion and coagulase-negative staphylococcal
bacteremia in neonatal intensive care units. N Engl J Med 1990;323:301-308.
30. Hanson et al. Immunity related to exposition and bacterial colonization of the infant. Acta Pediatr
Scand 1990;365:38-45
31. Pierro A et al. Microbial translocation in neonates and infants recieving long term parenteral
nutrition. Arch Surg 1996;131:176-179.
32. Strodtbeck F. The role of early enteral nutrition in protecting premature infants from sepsis. Crit
Care Nurs Clin North Am 2003;15:79-87.
33. Shulman RF et al. Early feeding, antenatal glucocorticoids, and human milk decrease intestinal
permeability in preterm infants. Pediatr Res 1998;44:519-523.
34. Chien LY et al. Variations in central venous catheter-related infection risks among Canadian
neonatal intensive care units. Pediatr Infect Dis J 2002;21:505-511.
35. Maas A et al. Central venous catheter-related bacteraemia in critically ill neonates: risk factors and
impact of a prevention programme. J Hosp Infect 1998;40:211-224.
36. Mahieu LM et al. Catheter manipulations and the risk of catheter-associated bloodstream infection
in neonatal intensive care unit patients. J Hosp Infect 2001;48:20-26.
37. Sitges-Serra A et al. Prevention of catheter sepsis: the hub. Nutrition 1997;13:30S-35S.
38. Clark R, et al. Prevention and Treatment of Nosocomial Sepsis in the NICU. J Perinatol
2004;24:446-453.
39. Salzman MB et al. Use of disinfectants to reduce microbial contamination of hubs of vascular
catheters. J Medical Microbiology 1993;31:475-479.
40. Benjamin DK Jr et al. Bacteremia, central catheters, and neonates: when to pull the line. Pediatrics
2001;107:1272-1276.
41. Karlowicz MG et al. Should central venous catheters be removed as soon as candidemia is
detected in neonates? Pediatrics 2000;106:E63.
42. Nazemi KJ et al. Central venous catheter removal versus in situ treatment in neonates with
enterobacteriaceae bacteremia. Pediatrics 2003;111:e269-274.
43. Karlowicz MG et al. Central venous catheter removal versus in situ treatment in neonates with
coagulase-negative staphylococcal bacteremia. Pediatr Infect Dis J 2002;21:22-27.
44. Raad I et al. Impact of central venous catheter removal on the recurrence of catheter-related
coagulase-negative staphylococcal bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 1992;13:215-221.
45. Adams-Chapman I et al. Prevention of nosocomial infections in the neonatal intensive care unit.
Curr Opin Pediatr 2002;14:157-164.
46. Edwards WH et al. The effect of Aquaphor original emollient ointment on nososocomial sepsis
rates and skin integrity in infants of birth weight 501 to 1000 g. Vermont Oxford Neonatal
Network 2001.
47. Hoath SB et al. Adhesives and emollients in the preterm infants. Semin Neonatol 2000;5: 289-296.
48. Craft A et al. Nosocomial Coagulase Negative Staphylococcal (CoNS) Catheter-Related Sepsis in
Preterm Infants: Definition, Diagnosis, Prophylaxis, and Prevention. J Perinatol 2001;21:186-192.
59
49. Spafford PS et al. Prevention of central venous catheter-related coagulase-negative staphylococcal
sepsis in neonates. J Pediatr 1994;125:259-263.
50. Elhassan NO et al. Vancomycin usage in central venous catheters in a neonatal intensive care unit.
Pediatr Infect Dis J 2004;23:201-206.
51. Baier RJ et al. Selective use of vancomycin to prevent coagulase-negative staphylococcal
nosocomial bacteremia in high risk very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J
1998;17:179-183.
52. Craft AP et al. Vancomycin for prophylaxis against sepsis in preterm neonates. Cochrane
Database Syst Rev 2000;CD001971.
53. Inglis GDT et al. Prophylactic antibiotics to reduce morbidity and mortality in neonates with
umbilical artery catheters (Review). Cochrane Database Syst Rev 2004;CD004697.
54. Inglis GDT et al. Prophylactic antibiotics to reduce morbidity and mortality in ventilated newborn
infants. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD004338.
55. Isaacs D. Rationing antibiotic use in neonatal units. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;
82:F1-F2.
56. Avila-Figueroa C et al. Intravenous lipid emulsious are the major determinant of coagulasenegative staphylococcal bacteremia in very low birth weight newborns. Ped Inf Dis J 1998;17:1017.
57. Bloom BT et al. Reducing acquired infections in the NICU: Observing and implementing
meaningful differences in process between high and low acquired infection rate centers. J
Perinatol 2003;23:489-492.
58. Long MN et el. Prospective, randomized study of ventilator – associated pneumonia in patients
with one versus three ventilator circuit changes per week. Infect Control Hosp Epidemiol
1996;17:14-19.
59. Malathi I et al. Skin disinfection in preterm infants. Arch Dis Child 1993;69:312-316.
60. Linder N et al. Disinfection with 10% povidone-iodine versus 0.5% chlorhexidine gluconate in
70% isopropanol in the neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 2004;93:205-210.
61. Reynolds P R et al. Alcohol burns in extremely low birthweight infants: still occurring. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F10.
62. Kilbride HW et al. Evaluation and development of potentially better practices to prevent neonatal
nosocomial bacteremia. Pediatrics 2003;111:e504-518.