Inflammation och läkning Tandläkarprogrammet HT-16 Inflammation • organismens reaktion på cell-/vävnadsskada • immunologiskt försvarssystem mot skadliga agens 1 Syftet med inflammationsreaktionen • avgränsa området med skada eller initierande faktorer • eliminera skadad vävnad och mikroorganismer • ersätta skadad vävnad genom regeneration eller läkning Inflammationens komponenter: • Reaktioner i kärlbädden (mikrocirkulationen) • Rekrytering av inflammatoriska celler Lokalt: rodnad, hetta, svullnad, smärta • Omställning av organismens metabolism och beteende Generella symtom (systemeffekter): feber, insulinresistens, anemi, blodlipidrubbningar, ändrad plasmaproteinkomposition…. 2 Orsaker till inflammation INFEKTION mikroorganismer TUMÖR, SÅR, KIRURGI AUTOIMMUNIET, ALLERGI skada på celler och vävnader immunaktivering cellskada svampar bakterier virus immunreaktioner aktivering av celler och lösliga mediatorer INFLAMMATION 3 Vilka är larmsignalerna? • Yttre larmsignaler – signalerar närvaro av bakterier, virus, svampar • Inre larmsignaler – signalerar att vävnaden dör eller är hotad Larmsignalerna startar det inflammatoriska systemet • celler • lösliga mediatorer känner igen larmsignalerna och aktiveras Gram-positiv (t.v.) och Gram-negativ (nedan) cellvägg teikoinsyra N-acetyl glukosamin peptidoglykan ( ≤50 lager) LPS lipoteikoinsyra por yttre membran lipoprotein peptidoglykan cytoplasmamembran por cytoplasmamembran 4 Komplementaktivering D C2 C4 C1 P C7 C6 B C3 C9 MBL C5 C8 bakterier ökad fagocytos (opsonisering) upplösning (lys) Toll-lika receptorer 25 augusti 2016 Göran Andersson 10 5 Akut och kronisk inflammation • AKUT • KRONISK – snabbt insättande, symptomen borta när agens har eliminerats (1-3 veckor) – fördröjd respons, följer efter den akuta fasen om agens ej eliminerats Medfödda immunsystemet CRP komplement Fagocyter Behöver inte träffat antigenet förut mikrober antikroppar B-celler Attackerar inom minuter Smal Specificitet T-celler Förvärvade (”specifika”) immunsystemet Kräver ”priming” Har minne 6 Medfödda immunsystemet Förvärvade immunsystemet Aktiveras inom minuter – akut respons Aktivering första gången tar någon vecka- kronisk respons Effektivt för att avdöda mikroorganismer, men orsakar ofta inflammation och vävnadsskada Har minne – reagerar snabbare och starkare nästa gång Reagerar likadant varje gång på samma mikrob Bred specificitet mot mikrobiella konserverade strukturer (LPS och andra cellväggskomponenter) Samverkar med medfödda immunsystemet för avdödning och elimination av mikroberna Aktiveras via medfödda immunsystemet (antigen-presentation) Från fiskar och uppåt i djurserien (reptiler, fiskar, däggdjur) Finns hos alla flercelliga organismer Förlopp AKUT tid KRONISK tid 7 LEUKOCYTER Polymorfnukleära Neutrofil Eosinofil Mononukleära Basofil Monocyt Lymfocyt granulocyt Blodceller rekryteras: trombocyter lymfocyt monocyt neutrofil granulocyt eosinofil granulocyt basofil granulocyt Larmsignaler ! endotel venol 8 Akut inflammation neutrofil granulocyt plasmaexsudat dilaterad venol mastcell endotel Neutrofil granulocyt 9 Fagocytos av bakterier myeloperoxidas Snabb överkänslighetsreaktion (allergi, astma) eosinofil granulocyt endotel lymfocyt lymfocyter plasmaexsudat dilaterad venol eosinofila granulocyter mastcell 10 Eosinofil granulocyt Basofil granulocyt 11 Kronisk inflammation fibros plasmacell lymfocyt lymfocyter monocyt makrofag dilaterad venol fibroblast endotel Celler vid kronisk inflammation • • • • • • T‐och B‐lymfocyter plasmaceller makrofager eosinofila granulocyter endotelceller fibroblaster 12 Lymfocyt Plasmacell 13 Allmänna symptom på akut inflammation • • • • • • FEBER TRÖTTHET, APTITLÖSHET HYPERGLYKEMI ÖKAD KORTISOLPRODUKTION LEUKOCYTOS AKUT-FAS PROTEINER Glukos distribution under inflammation 14 Akut-fas proteiner • bildas i levern och utsöndras till blodet vid inflammation • en grupp plasmaproteiner med olika funktioner • kan användas vid infektions-diagnostik Tidsförlopp för akut-fas responsen 15 Akut-fas proteiner - funktioner • Proteas inhibitorer • Koagulations-faktorer • Komplement-proteiner • Transport-proteiner • Övriga • 1-antitrypsin • Fibrinogen, faktor VIII, prothrombin • C1s, C2-C5 • Haptoglobin, hemopexin • CRP, SAA, orosomucoid Sjukdomar associerade med akutfas respons • • • • • Infektioner Autoimmuna sjukdomar Nekros Trauma t ex kirurgiska ingrepp Cancer 16 Lokala symptom på inflammation • • • • • CALOR TUMOR RUBOR DOLOR FUNCTIO LAESA • • • • • Värmeökning Svullnad Rodnad Smärta Nedsatt funktion Sid 176 17 Faser i den akuta inflammationen • Vaskulär fas • Cellulär fas – förändringar i blodflöde och kärldiameter – ökad kärl-permeabilitet – marginal-ställning av granulocyter – emigration – kemotaxis – fagocytos Mikrocirkulationen prekapillär sfinkter arteriol kapillärbädd venol 18 Normalt arteriol kapillär venol Kärldilatation • Prekapillära sfinktrar öppnas rött, varmt, ökad genomblödning av vävnaden • Flödet går långsammare • Flödet blir turbulent celler kommer närmare kärlväggen – underlättar bindning till endotelet 19 Inflammation arteriol kapillär venol Inflammatoriska mediatorsubstanser Vävnadsskada Mikrobiologiskt agens Vasoaktiva mediatorer Kemotaktiska mediatorer 20 cellskada svampar bakterier virus neutrofil granulocyt makrofag eosinofil granulocyt glattmuskelcell endotelcell Mediatorer • Cytokiner • Arakidonsyreprodukter prostaglandiner leukotriener tromboxaner • Komplementfaktorer • Koagulationsfaktorer • Akutfas-proteiner • Kärlmediatorer: Histamin, serotonin, substans P, NO • Syreradikaler 21 Sammanfattning: Kärlbädden vid inflammation 1. Vasodilatation (NO, Prostaglandiner, Histamin, PAF) Prekapillära sfinktrar öppnas vilket ger ett ökat blodflöde och leder till rodnad samt värmeökning. I postkapillära venoler gör vasodilatationen att flödeshastigheten minskar och vita blodkroppar hamnar mot endotelet. 2. Permeabilitetsökning (Histamin, PAF) Enskilda endotelceller drar ihop sig och släpper kontakten till närliggande endotelceller. Detta gör att vätska och ffa. plasmaproteiner läcker ut till interstitiet vilket leder till ödem i vävnaden och stas i blodkärlen. VÄVNAD och matrix basalmembran glattmuskelcell proteoglykaner mastcell kollagen fibroblast makrofag fibronektin 22 Mastcellerna ligger kring blodkärl kan frisätta histamin lokalt allergen IgE degranulering 23 Makrofager • producerar mediator-substanser t ex prostaglandiner, leukotriener, cytokiner • fagocyterar skadad vävnad • inducerar T-cells medierat immunsvar dvs. Kronisk inflammation via antigenpresentation (dendritiska celler) • Stimulerar läkning normalt flöde inflammation NO e-NOS NO IL-1 TNF i-NOS 24 proinflammatoriska cytokiner TNF IL-1 IL-8 cellskada PAF NO bakterier cellskada prostaglandin E2 leuko-trien B4 svampar bakterier virus neutrofil granulocyt makrofag eosinofil granulocyt glattmuskelcell endotelcell 25 gramnegativa bakterier IL-1 TNF TLR4 IL-6 IL-8 IL-10 PGE2 grampositiva bakterier IL-1 ? NOD2 TLR2 TNF IL-6 IL-8 IL-12 26 virus TLR3 RIG-1 IFN- IFN- virusRNA CC-kemokiner virus infektion resistens mot virusreplikation resistens mot virusreplikation IFN- IFN- 27 neutrofil granulocyt endotel venol Marginalställning av granulocyter • En viktig del av rekryteringen av granulocyter till skadeplatsen • Involverar specifika interaktioner mellan endotel-celler och granulocyter 28 Margination närmande rullning vidhäftning utträde kolhydrat selektin 2-integrin ICAM-1 cellskada bakterier 29 Kemotaxis • cellens rörelse mot (eller från) en kemisk koncentrations-gradient • bidrar vid inflammation till att leukocyter når fram till skadeplatsen • styrs av sk kemotaktiska faktorer, C5a FMLP-receptor C5areceptor neutrofila granulocyter 30 Fagocytos • Upptag (internalisering) av patogener följt av intracellulär nedbrytning • Sker i neutrofila granulocyter och makrofager vid skadeplatsen Fagocytos lysosom nedbrytning bakterier fagocytos fagosom 31 Akut och kronisk inflammation • AKUT – snabbt insättande, symptomen borta när agens har eliminerats (1-3 veckor) • KRONISK – fördröjd respons, följer efter den akuta fasen om agens ej eliminerats Kronisk inflammation - en förvärvad (adaptiv) reaktion • Aktivering av adaptiva immunsystemet • Specifik för agens • Minne, kan snabbt aktiveras vid förnyad exposition • Medieras av lymfocyter 32 APC transporterar antigen till lymfknutan antigenpresenterande cell Sid 113 afferenta lymfkärl blodkärl med recirkulerande lymfocyter efferent lymfkärl Sid 115 Cytokiner från den antigen-presenterande cellen aktiverar T-cellen IL-12 T-cells receptor antigenpeptid IL-1 CD4 MHC II Antigen-presenterande cell 33 Sid 169 rullning aktivering vidhäftning utträde CCR5 VLA-4 VCAM CCR5 CCL5 CCL5 CCL3 aktiverad T-cell makrofag Sjukdomar associerade med kronisk inflammation 34 Granulomatös inflammation • Speciell form av kronisk inflammation • Reaktion mot patogena agens som organismen har svårt att bryta ned • Inflammationen avgränsas genom bildning av sk. granulom • Granulomen är karaktäriskt uppbyggda av makrofager, epiteloida celler, flerkärniga jätteceller och lymfocyter Exempel på granulomatösa inflammationer • • • • • Tuberkulos Sarkoidos Crohns sjukdom Främmande kropps-reaktioner Vissa svamp-och parasit-infektioner 35 Granulom vid tuberkulos Tuberkulos i lymfkörtel “Ostig nekros” 36 Tuberkelbaciller påvisade med färgning för syrafasta stavar (Ziehl-Neelsen färgning) Inflammationsreaktionen • innefattar förändringar i mikrocirkulationen ledande till utträde av serum och leukocyter från blodbanan till skadeplatsen • Denna cell-och plasmaprotein-rika vävnadsvätska kallas exudat 37 Lunginflammation (pneumoni) Normal lunga a Inflammerad lunga b 38 Purulent meningitis Var (pus) exsudat döende vita blodkroppar bakterier 39 Fibrinös perikardit Inflammatoriska vävnads-reaktioner phlegmone abscess 40 Inflammatoriska vävnadsreaktioner erosiv ulcerativ Spridning av agens och inflammationsreaktion • Lymfangit • Lymfadenit • Sepsis 41 Vad bestämmer förloppet vid inflammation? • Förmågan att eliminera alternativt avgränsa skadeagens • Spridningseffektiviteten (virulensen) hos skadeagens Anti-inflammatoriska läkemedel • Acetylsalicylsyra – hämmar produktion av prostaglandiner via inhibition av enzymet cyklooxygenas • Cortikosteroider – hämmar syntes av inflammationsmediatorer samt hämmar lymfocytbildningen 42 Vävnadsreparation • Läkning - återställande av skadad vävnad med annan vävnad, oftast kollagen bindväv (ärr) • Regeneration - skadad vävnad ersätts med ursprunglig vävnad 43 Läkningens faser 1. Koagulationsfas Redan här startar läkningen 2. Bildning av granulationsvävnad Kärlnybildning och fibroblaster dominerar. Nytt matrix bildas 3. Mognads- och ombyggnadsfas Typ III kollagen byts ut mot typ I kollagen Matrix mognar och elastiska fibrer bildas Styrkan ökar i ärret Koagulationsfas makrofag MMP intergrin neutrofil granulocyt fibronektin 44 Granulationsvävnad Vävnad som ersätter nedbruten/förlorad vävnad Makroskopiskt - rosafärgad, vätskande och lättblödande Mikroskopiskt - uppbyggd av ett luckert ECM, fibroblaster och nybildade, sköra blodkärl (”angiogenes”) Med tiden mognar vävnaden • ECM accumuleras och ombildas så att kollagenet korsbinds och orienteras i vävnadens draglinje • Kärltätheten minskar • Fibroblastrikedomen avtar och fibrocyter dominerar • Myofibroblaster kan dra ihop vävnaden vilket minskar ärret Angiogenes I metalloproteinaser inflammation FGF VEGF 1 2 3 4 5 45 Nybildning av epitel mitos provisoriskt bm Ärrbildning 46 Patologisk läkning (hud) Hypertrofisk granulationsvävnad Överdriven bildning av granulationsvävnad - ger större ärr. Behandling: kirurgi Keloid Överdriven kollagenbildning Ffa. bröst, ansikte, rygg Genetisk koppling - vanligare hos t.ex. svarta Behandling: ev. kirurgi + cortison Keloid – överdriven ärrbildning 47 Frakturläkning A. Clotting stage B. Callus stage Fettlever till lever cirrhos 48 Hjärtinfarkt muskelfiber neutrofila granulocyter Hjärtinfarkt 49 Ärrbildning efter hjärtinfarkt Normal Hjärtmuskel Ärrvävnad (Fibros) Faktorer som påverkar läkning • • • • • • • • Infektioner (lokalt) Blodperfusion Främmande partiklar Kortikosteroider/Immunsuppresion Joniserande strålning Nutrition (vitamin C, zink, protein) Diabetes mellitus Denervation 50