Radioterapi 1409
Radioterapi
Historik
Wilhelm Conrad Röntgen upptäckte 1895 att en fluorescerande skärm lyste upp då han lade en
elektrisk spänning över ett gasurladdningsrör av glas placerat flera meter från skärmen och han
förstod att någon typ av strålning förmedlades till skärmen. Två veckor senare kunde han avbilda sin
hustrus handskelett. Röntgenstrålning är en typ av fotonstrålning, det vill säga joniserande
elektromagnetisk strålning med kort våglängd (cirka 0,01-10 nm) och med fotonenergier på 100 eV 100keV. I modern strålbehandling används energier på flera MeV. År 1896 upptäckte Henri Becquerel
radioaktiviteten av en slump, när han undersökte fluorescens hos uransalter. Vid studium av en
fotografisk plåt i kontakt med materialet upptäckte han att det utsände sin strålning utan att behöva
utsättas för ljus på förhand. Enheten Becquerel (Bq) betecknar sönderfall; Bq= antal sönderfallande
kärnor per sekund. Makarna Marie och Pierre Curie upptäckte de första radioaktiva grundämnena
Radium och Polonium och inledde forskningen kring radioaktiva ämnen. Wilhelm Conrad Röntgen
tilldelades Nobelpriset 1901, och makarna Curie med Henri Becquerel 1903. Marie Curie fick även
Nobelpris i kemi 1911.
Berta Ludwig Röntgens 1895
Radiofysik och radiobiologi
Vid strålbehandling vill man uppnå celldöd och utnyttjar den högenergetiska strålningen som förmår
att jonisera och växelverka med vävnader och orsaka letala skador i cellkärnan, på DNA-spiralen och
därmed orsaka s.k. mitotisk död. I mindre omfattning sker effekten genom apoptotisk död, genom
cellmembranskador. Joniserande strålning uppstår i naturen, vid kärnreaktioner, sönderfall av
radionuklider (instabila nuklider) även benämnda radio-isotoper, och i strålbehandlingsapparater vid
acceleration av partiklar.
Jonisering uppnås när strålningsenergin är så hög att den förmår excitera eller jonisera, det vill säga
påverka eller bryta kemiska bindningar, och därmed skapa elektriskt laddade atomer och molekyler,
så kallade joner. I det kontinuerliga elektromagnetiska spektrat ökar energin i strålningen
allteftersom våglängden blir kortare och frekvensen ökar, och det är i de högsta energiintervallen
man finner den joniserande strålningen.
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
Joniserande strålning kan även utgöras av partiklar såsom negativt laddade elektroner eller de
betydligt tyngre protonerna och neutronerna som utgör delarna i atomkärnan. Hela Heliumkärnor, så
kallade alfa(α)-partiklar, är joniserande, och även lätta joner som t.ex. järn och kol kan utnyttjas som
joniserande partikelstrålning.
Vid sönderfall av instabila atomkärnor, så kallade radionuklider(eller radioisotoper), som strävar
efter ett stabilare tillstånd på grund av en obalans i antalet negativt och positivt laddade partiklar
utsöndras såväl α-partiklar, som elektroner (β-partiklar), och elektromagnetisk fotonstrålning (γstrålning). Vilken, eller vilka typer av strålning som utsöndras, bestäms av vilken radionuklid det rör
sig om.
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
I en accelerator accelereras elektroner i ett spänningsfält för att sedan kollidera med en liten bit
tungmetall. Förenklat kan man säga att joniserande, elektromagnetisk fotonstrålning är resultatet av
den energi som skapas i kollisionen. När strålningen på detta sätt skapas i en accelerator, i motsats
till i en radioaktiv sönderfallsprocess, kallas fotonerna för röntgenstrålar (engelska x-rays). Energin på
de elektromagnetiska fotonerna bestäms av storleken på det spänningsfält i vilket elektronerna
accelererats, och därför anges fotonenergin i elektronvolt (eV). Principen för acceleratorer, i olika
utföranden, ligger till grund för röntgenapparatur och flertalet strålbehandlingsapparater i kliniskt
bruk. Ju mer energirik strålning som ska skapas, och ju mer energi som krävs för att åstadkomma den
önskade strålningstypen, desto mer komplexa och kostsamma blir apparaterna och de anläggningar
som krävs.
Den joniserande strålningen kan verka direkt eller indirekt. Strålningen kan träffa DNA-molekylen
direkt, men eftersom cellerna till största del består av vatten är sannolikheten för en vattenmolekyl
skall träffas stor varvid fria radikaler bildas som kan skada DNA-spiralens bindningar och strukturindirekt effekt. Cellernas strålkänslighet varierar under cellcykeln och är störst i G2- och
mitosfaserna och mindre i sen S-fas och i G0/G1-faserna. Hög syrehalt är viktig för god stråleffekt
och påverkar effekten med en faktor tre. Tumörceller är ofta hypoxiska. För bildandet av fria
radikaler är närvaron av syre viktig, och det innebär att dåligt syresatt tumörvävnad är mindre
strålkänslig än väl syresatta tumörer.
De mer oxygenerade cellerna kommer att dö under behandlingen, men med en reoxygenering som
kan ske under strålbehandlignsperioden kan tidigare hypoxiska celler också dödas. Under
strålbehandling är det viktigt att optimera syrsättningen genom exempelvis rökstopp.
När den joniserande strålningen interagerar med biologisk vävnad, i en process som kallas
växelverkan, överförs energi från strålningen till de molekyler som träffas. Måttenheten för stråldos
är därför joule per kilo, och 1 joule/kg motsvarar stråldosen 1 Gray (Gy). De resulterande
jonisationerna kan ske glest eller tätt. Ju tätare jonisationerna sker, desto svårare blir det för cellerna
att reparera skadorna som uppstår. Skadorna på DNA kan utgöras av enkelsträngsbrott,
dubbelsträngsbrott, felaktiga bassekvenser eller bryggbildningar i DNA-spiralen.
Till glest joniserande strålning räknas fotonstrålning, såväl x-, som γ-strålar, och elektroner. Tyngre
partiklar, som α-partiklar, protoner, neutroner och lätta joner är tätt joniserande. Konsekvensen av
dessa skillnader är att celler som träffas av glest joniserande strålning kan komma att reparera de
uppkomna skadorna om de får tid på sig, men för tätjoniserande strålning är skadorna så stora att
celler som träffas oftast går under.
Den totala stråldosen delas oftast upp i mindre upprepade behandlingar, oftast dagligen över en tid
(vecka-veckor), så kallade fraktioner. Mellan dessa fraktioner ges de normala cellerna tid att
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
reparera uppkomna skador. Även tumörceller kan reparera skador, men ofta i sämre utsträckning än
normal vävnad, och då en större andel tumörceller ligger i aktiv och strålkänslig celldelningsfas, med
mer DNA tillgängligt för skador, blir de mer känsliga. Flera andra egenskaper som skiljer tumörvävnad
från normalvävnad gör att det för många tumörer finns ett terapeutiskt intervall som innebär att
strålningen kan reducera tumörcellernas antal, med en relativt mindre verkan på normalvävnaden.
Strålkänsligheten varierar mellan olika tumörgrupper och därmed den kurativa potentialen i
behandlingen. Inom tumörgrupperna finns det också, i patientgruppen, interindividuella skillnader i
käsnlighet.
Även de normala vävnaderna skiljer sig avseende strålkänslighet med hög känslighet i snabbt delande
vävnader, som benmärg och slemhinnor, men låg känslighet i ben, muskler.
För att göra det terapeutiska intervallet så brett som möjligt, det vill säga öka chansen till
tumörkontroll men hålla risken för normalvävnadsskador så låg som möjligt, eller acceptabelt lågt,
behöver dosfördelningen vara sådan att de högsta doserna hamnar i tumörvävnaden, och så lite som
möjligt i den omgivande normalvävnaden. Om tumörsjukdomen är möjlig att bota med
strålbehandlingen ges en kurativt syftande behandling. Även vid låg chans till bot, men med en lokalt
bekymmersam tumörsituation kan man planera för en kurativt syftande dos för att uppnå lokal
kontroll och förhoppningsvis underlätta för patienten. Annars ges strålbehandlingen i palliativt syfte
och målet är lokal lindring. Doser och fraktionering skiljer sig åt mellan kurativt syftande och
palliativa behandlingar, se nedan.
I Sverige sker nästan all strålbehandling centraliserad till vissa större centralsjukhus och till
universitetssjukhusen. Patienterna remitteras från andra kliniker och sjukhus för att få sin behandling
vid strålbehandlingsavdelningarna, och många patienter följs sedan upp vid sina hemortssjukhus.
Cirka hälften av de 50 000 patienter som årligen diagnostiseras med en elakartad tumörsjukdom
kommer att behandlas med strålbehandling. C:a 15 % av patienterna får strålbehandling som enda
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
behandling i botande syfte, c:a 40% får strålbehandling som en del i en kombinationsbehandling
med kirurgi och/eller cytostatika- sammanfattningsvis får alltså drygt hälften av patienterna
strålbehandling i kurativt syfte . Hälften av alla cancerpatienter kommer att under sin sjukdom få
strålbehandling i palliativt syfte, ibland vid upprepade tillfällen mot olika lokaler. Strålbehandling är
en relativt billig behandlingsform, och trots det stora antalet patienter som strålbehandlas varje år
uppgår kostnaderna för strålbehandling av patienter med cancer till ungefär sex procent av
kostnaderna för cancersjukvården i Sverige.
Strålbehandlingstekniker
Extern strålbehandling
Vid extern strålbehandling tillförs kroppen strålning från en strålkälla, oftast en accelerator, utanför
kroppen. Merparten av all strålbehandling som ges sker som extern strålbehandling. Den joniserande
strålningen, i fotonform eller i partikelform beroende på typen av accelerator, kan formas i
acceleratorhuvudet till ett strålfält. Ofta används flera sådana fält för att skapa en hög dos i tumören,
och mindre i omgivningen. För att kunna få en säker strålbehandling krävs flera steg i
strålbehandlingsprocessen.
1.
Bestämning av tumörutbredning- bildgivande undersökningar (CT,MR, PET) tillsammans med
kliniska fynd, patientens allmäntillstånd och cooperabilitet bildar underlag för beslutet om
strålbehandling.
2.
Fixation. Behandlingsområdet immobiliseras så gott som möjligt för att man skall kunna
försäkra sig om att behandlingen ges exakt likadant varje gång, dvs på ett säkert sätt.
3.
Dosplaneringsunderlag. I bildgivande undersökningar i fixerat läge- (CT/PET/MR), tillsammans
med klinisk information (inklusive operationsberättelse, PAD) definieras target, det område som
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
skall erhålla önskade doser, men även vävnader och organ som till varje pris måste undvikas
(riskorgan
4.
Dosplanering. Med hjälp av mjukvaruprogram som utnyttjar kunskapen om strålningens
växelverkan med olika vävnader, baserad på deras täthetsgrad på CT-underlaget, kan stråldosen
bestämmas. Genom att ofta kombinera ett flertal strålfält, som når tumören från olika håll kan
en hög dos åstadkommas i tumören, och dosen till riskorgan begränsas. Den resulterande
strålbehandlingsplanen kan vara relativt enkel, och bestå av endast ett eller ett par strålfält, eller
mycket komplicerad och bestå av många strålfält, beroende på vilken stråldos som ska ges och
hur känslig omgivningen är. Hur en extern strålbehandling ritas och planeras, regleras i
instruktioner och överenskommelser som gäller över hela världen för att kunna jämföra
behandlingar (ICRU 1999). När man utvärderar en behandlingsplan tas ställning till just hur
dosfördelningen är mellan tumör och normalvävnad. De olika dosnivåerna representeras då ofta
av olikfärgade linjer.
5.
Behandling. Strålbehandlingen genomförs med patienten liggande i sin fixation. Oftast ges en
fraktionsdos på 2 Gy (”normalfraktionering”) och detta tar c:a 15 minuter att genomföra. Av den
tiden är dock den aktiva strålningstiden, då patienten är ensam i behandlingsrummet, endast ett
par minuter och resten av tiden går åt att placera patienten rätt. Man känner inte av
strålbehandlingen. Patienter som inte klarar av att ligga stilla, till exempel små barn kan sederas
eller sövas för att kunna genomföra strålbehandlingen.
Många palliativa behandlingar, t.ex. patienter med smärtande skelettmetastaser, ges med en
relativt hög engångsdos (8 Gy), eller 4-5 behandlingsfraktioner (4Gy x 5) medan kurativt syftande
strålbehandlingar ges med en eller ibland två fraktioner varje dag upp till 25–45 fraktioner, med
totala behandlingstider på 5-7 veckor. Anledningen är att man vill minimera tiden på sjukhus för
patienter i palliativ situation, målet är symtomlindring och inte tumörreduktion i första hand. För
patienter i kurativ situation är det viktigt att minimera sena strålbehandlingsbiverkningar, genom att
ge lägre fraktionsdoser.
Intern strålbehandling (Brachyterapi)
Vid intern strålbehandling introduceras strålningen till tumören med en strålkälla som förs in i
kroppen. Det innebär att avståndet från strålkälla till tumör blir kort, och därav namnet brachyterapi
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
(brachy = kort på grekiska). Olika typer av isotoper, som under sönderfallet utsöndrar strålning i form
av α-strålar, β-strålar och γ-strålar, används. Fördelarna med brachyterapi är att en hög stråldos kan
ges till tumören utan att strålningen, som vid extern strålbehandling, behöver passera stora delar av
kroppen för att nå till tumören. Nackdelen är kopplad till kravet att strålkällan måste placeras i eller
nå fram till tumören. Beroende på var tumören är belägen kan det kräva kirurgiska ingrepp och
narkos, vilket i sig kräver en i övrigt relativt frisk patient. Det finns många olika typer av brachyterapi
beroende på hur strålkällan introduceras till tumören. Brachyterapi i dess olika former ges som regel
vid ett eller ett par tillfällen, och det är viktigt att personalen som arbetar med brachyterapi skyddas
mot den strålning som isotoperna som används avger. För att minimera denna strålbelastning
används ofta så kallade efterladdningsapparater vid brachyterapi. Alla förberedelser görs då för att
bereda strålkällan tillträde till tumören, men strålkällan är förvarad i en blyinklädd, automatiserad
efterladdningsapparat. När förberedelserna är gjorda kan personalen lämna rummet varefter
strålkällan förs in i patienten av apparaten
Interstitiell brachyterapi. Strålkällan når tumören via nålar som sticks in i tumören, En vanlig
form av brachyterapi vid t.ex. prostatacancer och huvud-halscancer.
Intrakavitär brachyterapi. Strålkällan placeras i anslutning till tumörer belägna i hålrum , till
exempel vid cancer i livmodern eller livmoderhalsen.
Intraluminal brachyterapi. Strålkällan förs i ett kärl eller luftförande hålrum till tumören, t.ex.
vid tumörer i centrala delar av luftträdet.
Topisk brachyterapi. Strålkällan placeras på tumören, till exempel vid tumörer i bindehinnan i
ögat eller näthinnan.
Systemisk strålbehandling.
Vissa isotoper tas selektivt upp av vissa organ eller vävnader och kommer därför att lokalt avge
strålningseffekten. Exempel på sådan är peroral radiojodbehandling med den instabila isotopen 131J
av struma och vissa sköldkörteltumörer samt isotopbehandling av skelettmetastaser, där den lokalt
ökade benomsättningen innebär en anrikning av 89strontium, eller
153
samarium, vid
skelettmetastaser. Behandlingen har vanligen god smärtlindrande effekt efter en latenstid på 1–3
veckor och har en effekt som i medeltal kvarstår 2–4 månader. Samarium verkar snabbare, men har
kortare effektduration än strontium. Alfaradin,223 radium,( Xofigo®) är ett nytt läkemedel med
indikationen generaliserad prostatacancer, en alfastrålare. Då alfa-partikeln har en så kort räckvidd
är de hematologiska biverkningarna från benmärgen små. Alfaradinbehandlingen ger också en
överlevnadsvinst (några månader).
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
Radioimmunoterapi (RIT). Vid RIT är isotopen kopplad till en monoklonal antikropp som är riktad mot
tumörceller. Specificiteten i antikroppen leder till att stråldosen till tumör blir högre än den dos
normalvävnaden utsätts för. Exempel på RIT är Zevalin® vid behandling av indolenta lymfom.
Antikroppen binds till CD20antigen på B-cellen och terapieffekten är dels strålbetingad, men också
beroende av ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ), CDC (complement-dependent
cytotoxicity) och apoptos som utlöses . 177Lu (Lutetium) -märkt somatostatinanalog är en ny
behandling vid neuroendokrina tumörer.
Biverkningar under och efter strålbehandling
Joniserande strålning, innebär som beskrivits tidigare, att skador uppstår i cellernas DNA, även i den
normalvävnad som passeras på väg mot målet, tumören. En del av effekterna av cellskadorna ses
tidigt, under eller i nära anslutning efter en strålbehandling, och kallas därför för akuta
strålbiverkningar. Dessa akuta biverkningar går tillbaka under de närmsta veckor- månader efter
behandlingens avslutande. Andra effekter utvecklas först efter längre tid och kallas därför för sena
biverkningar. Sena biverkningar uppkommer månader till år efter given behandling och är inte
reversibla. Utöver dessa biverkningar i omgivningen av tumören kan joniserande strålning ge upphov
till sekundär tumör- många år (>5) efter behandlingen.
Akuta strålbiverkningar
Tidiga strålningseffekter i normalvävnad ses i vävnader med en normalt hög cellomsättning. Till
sådana vävnader hör huden, slemhinnor, hårsäckar och benmärg.
Hudreaktioner. Efter cirka tre veckor efter en strålbehandlingsstart ses ofta en hudrodnad
inom strålfälten. Beroende på dosen som givits, och individuell känslighet hos patienten kan
denna bli mer eller mindre uttalad och kan utvecklas till sår som behöver omläggningar. Ett
par veckor efter behandlingens avslut börjar hudreaktionerna klinga av, men man kan ibland
se telangiectasier många år senare. En ökat känslighet för sol under det närmsta året
föreligger, i det hudområde som legat i strålfältet.
Slemhinnereaktioner. Slemhinnorna i kroppen är känsliga för strålning, och sedan en
strålbehandling påbörjats brukar slemhinnereaktioner kunna ses efter två veckor, det vill
säga lite tidigare än hudreaktionerna. Slemhinnereaktionerna kan ge upphov till smärtor,
som i sin tur leder till svårigheter att äta, illamående och aptitlöshet. Diarréer och flytningar
är exempel på andra slemhinnereaktioner. Även om slemhinnereaktionerna klingar av efter
ett par veckor, kan det kvarstå symtom (sena reaktioner) beroende på vilken stråldos som
givits.
Engellau/Brun 1409
Radioterapi 1409
Håravfall är en vanlig biverkan av strålbehandling och kan ses såväl där strålfältet går in i
kroppen, som på utgångssidan. Det senare kan ibland förvåna patienterna. Beroende på hur
hög dos som hårsäckarna erhåller kan de återhämta sig, återväxt ses efter sex–åtta veckor.
Benmärgspåverkan i form av fallande blodvärden för vita blodkroppar, blodplättar och röda
blodkroppar ses om större områden av blodbildande benmärg inkluderas i strålfälten. Liksom
vid cytostatikabehandling ses ofta nedgången först för vita blodkroppar och blodplättar,
medan en minskning av Hb-värdet kommer senare, beroende på att de röda blodkropparna
har en mycket längre livstid än de övriga blodkropparna.
Sena strålbiverkningar
Sena strålbiverkningar beror på en ökad bindvävsomvandling i vävnader. De sena biverkningarna
beror av till dels vilken total stråldos som givits, dels till hur stor fraktionsdosen varit. Ju högre
fraktionsdos behandlingen sker med, desto större risk för sena biverkningar. Av denna anledning ges
ofta små fraktionsdoser till barn och vid kurativt syftande strålbehandlingar i allmänhet, eftersom
många överlever och därför löper risk att drabbas av de sena biverkningarna. Vid palliativa
behandlingar, där sjukdomen kommer att leda till att patienterna avlider inom en relativt kort
framtid, är däremot de sena biverkningarna inte något större problem, och därför kan patienterna
ges behandling med enstaka strålbehandlingsfraktioner med högre dos.
När det gäller sena strålbiverkningar är olika organs organisation väsentlig. Vissa organ (ex. njure,
lunga, lever och hjärna) kan sägas bestå av parallellt orienterade funktionella delar, i andra organ (ex.
medulla spinalis, esofagus och tunntarm) ligger dessa i serie med varandra. För organ med parallell
organisation kan en hög stråldos mycket väl tillåtas att slå ut en eller flera delar av organet utan att
organet upphör att fungera, men medeldosen till hela organet får inte vara för hög, då funktionen
annars skadas för mycket. För seriellt organiserad vävnad kan däremot inte dosen tillåtas bli för hög
någonstans, då det kan innebära att hela funktionen skadas.
Exempel på sena biverkningar är fibrosomvandling av spottkörtlar som kan ses som exempelvis
muntorrhet (xerostomi), hypothyreos pga. sköldkörtelpåverkan, stel, oelastisk hud och underhud,
tarmbesvär med diarréer och förträngningar, linsgrumling (katarakt) och lymfödem. Olika organ har
dock olika strålkänslighet, vilket är viktigt att beakta vid planering av strålbehandling. Äggstockar tål
t.ex. endast en liten stråldos innan deras funktion upphör.
Engellau/Brun 1409
