En varg med Janusansikte
Antifosfolipidantikroppar
Karin Knobe
Koagulation, Malmö
2012-02-02
1
• Janus (latin), är en
ljus- eller solgud i
romersk mytologi. Han
öppnar och stänger
himlaljusets portar och
avbildas därför med två
ansikten, ett som
blickar in i framtiden
och ett som ser tillbaka
in i det förflutna. Han
ansågs även som den
äldste av gudarna samt
som den gode
skaparen, särskilt av
floder och källor.
Ref Wikipedia!
2012-02-02
2
Lupus antikoagulans (LA)
• Upptäcktes ursprungligen hos patienter med
systemic lupus erythematosus (SLE)
• Heterogen samling av autoimmuna
immunoglobuliner
• Fosfolipidberoende förlängning av koagulationstiden
in-vitro
• Antifosfolipid ak inkorrekt beteckning eftersom det
(oftast) är proteinkofaktorer som utgör antigen!
2012-02-02
3
Kända antigen
• Proteiner:
•
•
•
•
•
•
•
•
Protrombin
ß2-glykoprotein I (ß2GPI)
Prekallikrein
Protein C
Protein S
Protein Z
Trombomodulin
Annexin V
• Fosfolipider
• Anjoniska fosfolipider (ex: kardiolipin, fosfatidylserin)
• zwitterjoniska fosfolipider (fosfatidyletanolamin)
• Annat
– Lipoproteiner (oxiderad LDL, HDL, ApoA-I)
2012-02-02
4
Kliniska manifestationer
(Ruiz-Irastorza G et al., Lancet 2010;376:1498-1509)
• Vanliga (>20 %)
–
–
–
–
–
–
VTE
Trombocytopeni
Missfall/fosterdöd
Stroke/TIA
Migrän
Livedo reticularis
• Mindre vanliga (10-20 %)
–
–
–
–
–
2012-02-02
Hjärtklaffsjd
Pre-eklampsi/eklampsi
För tidig födsel
Hemolytisk anemi
Kranskärlssjd
• Ovanliga (<10 %)
–
–
–
–
–
–
–
–
Epilepsi
Vaskulär demens
Retinal artär/ven trombos
Amaurosis fugax
Pulmonär hypertensin
Bensår
Osteonekros
Mesenterialtrombos
• Sällsynta (<1 %)
– Binjureblödning
– Transvers myelit
– Budd-Chiari
5
Antifosfolipid antikroppar medför?
• Aktivering av endotelceller, monocyter,
neutrofila och trombocyter
• Inflammation
• Trombos
• Vävnadsskada
- Venös trombos
- Arteriell trombos
- Obstetriska komplikationer
2012-02-02
6
Antifosfolipidsyndromet
•Vanligaste orsaken till förvärvad
trombossjukdom och graviditetsmorbiditet!
•Ett kliniskt kriterium och ett pos lab prov. Lab
ska vara positivt vid två tillfällen med 12
veckors mellanrum
2012-02-02
7
Lupus antikoagulans och
kardiolipin antikroppar
• Lupus antikoagulans and kardiolipin antikroppar 12% av befolkning, ca 10 % hos patienter med
venös trombos
•
•
•
•
•
•
2012-02-02
Lupus anticoagulants
RR (estimated) for first VTE 11
RR (estimated) for recurrent VTE 5
Cardiolipin antibodies
RR (estimated) for first VTE 1.6-3.2
RR (estimated) for recurrent VTE 2
8
DVT och LA, behandlingslängd?
2012-02-02
Svensson 2010
9
Fall 1
Kvinna, f.-77, profylaxstart i samband med
graviditet (gravid v. 12).
Tidigare blodpropp vä. ben, waranbeh. 6 mån. och
svagt lupus antikoagulans.
Analys
2012-02-02
Resultat
Ref. intervall
Enhet
P-APT-tid
46*
24-37
s
P-APTtid mixning 1:1
46*
<40
s
P-PK(INR)
0,9
<1,2
P-AntiFXa
<0,10
<0,10
P-dRVVT (sållning)
51*
<42
s
P-dRVVT (mix 1:1)
45*
<42
s
P-dRVVT (verif)
28
<32
s
P-dRVVT (kvot)
1,8*
<1,5
P-Kardiolipin-ak IgG
45*
<10
Kommentar
Terapeutiskt 2-3
kIE/L
kE/L
10
Fall 2
• 27-årig tidigare frisk kvinna som för flera år
sedan var gravid, fick då missfall,
placentatromboser.
• Lupusantikoagulans och kardiolipinantikroppar
• Tre veckor sedan genomgått en lyckad sectio
och inkommer nu idag med akuta
andningsbesvär.
• Patientens APTT 76 sekunder, PK(INR) 1.0 och
trombocyter 330. Hb normalt.
2012-02-02
11
Fall 3
• 38-årig kvinna nu gravid
• Tonåren DVT i samband p-piller, ingen
utredning
• Upprepade missfall
• Njurinfarkt 6 månader sedan, pos lupus
• Åtgärd? Graviditet, efter?
2012-02-02
12
Fall 4
•
•
•
•
•
•
•
2012-02-02
35-årig kvinna gravid barn nr 2
Tid frisk, första grav kompl fri
Svårt att bli gravid sedan senaste graviditeten
Mycket huvudvärk, migränlik
Hög DVT vä ben v 24
Prover?
Åtgärd? Graviditet, efter?
13
Mekanism för trombosbildning vid APS
modifierad från Hanly JG CMAJ 2003;168:1675-1682
Aktivering av
endotelceller
Inbindning av APA till
endotel och trombocyter
Trombocytaktivering och
aggregation
Eventuell ”second hit”
• trauma
• infektion
• prokoagulanta faktorer
Proinflammatoriska
cytokiner
Koagulation
APA som binder till
ß2GPI, protrombin
m.fl. interfererar med
koagulationen
2012-02-02
Protein C aktivering
Antitrombin
Annexin V bindning
Fibrinolys
Vävnadsfaktorn (TF)
ANTIFOSFOLIPID
SYNDROM
14
Patientfall 5
•
•
•
•
•
4-årig flicka
Trött och blåmärken sedan flera månader
Astma men iö tid frisk
0 blödn symtom tidigare, 0 hereditet
Status ua. Förutom blåmärken ffa över beniga
delar extremiteter
• 0 temp, 0 lgl, 0 hepatosplenomegali
• Ingen aktuell infektion
• Malignitet? Misshandel?
2012-02-02
15
Patientfall 5 forts
• Blodstatus ua
• Förlängt PK/INR och APTT
• Låg prothrombin aktivitet men normal FVII och
FX
• FIX och FXI icke mätbara
• Faktor VIII, VWF och blödningstid normala
• Andra analyser?
2012-02-02
16
Patientfall 5 forts
•
•
•
•
Pos LA men neg ACA.
ANA neg
Pos för adenovirus
Steroider 10 mg x 3 i nedtrappning under 1
månad
• Under första veckorna försvann blåmärken
• PK/INR normal inom 2 veckor
• APTT normaliserad efter 3 mån
2012-02-02
17
Patientfall 6
• 11 årig pojke hematom scrotum iö status ua
• 1 vecka tidigar gått in i stolpe – ovanligt stort
•
•
•
•
2012-02-02
hematom (3 cm)
Post infectiös glomerulonephrit några år tidigare
samt ADHD
Ingen infektion men två veckor tidigare feber –
lös mage
Ingen hereditet eller tididgare symtom
blödningssjukdom
Skrotal hematom – kirurgiskt explorerad – mer
blödning
18
Patientfall 6 forts
Analysis
APTT (s)
APTT mix (s)
Owren PT (INR)
Quick PT (s)
dRVVT (s)
dRVVT ratio
PT-derived 1-st. assays
FII:C (kIU/L)
FVII:C (kIU/L)
FX:C (kIU/L)
APTT-derived 1-st assays
FIX:C (kIU/L)
FXI:C (kIU/L)
FXII:C (kIU/L)
Immunoassays
Anticardiolipin (GPL)
Anti-FII ELISA (SD)
2012-02-02
Day 1 Day 5 Day 13/18
59*
56*
77*
93*
61*
63*
3.0*
1.1
0.9
20*
14*
12
130*
83*
68*
3.3*
2.3*
2.3*
0.06*
1.03
0.72
Day 107
34
0.9
32
<1.5
Ref. interval
24-38
<40
<1.2
10-13
<40
<1.5
0.39*
0.74
1.29
0.94
1.00
0.70-1.50
0.60-1.60
0.70-1.52
<0.01* 0.01*
<0.01* <0.01*
0.06*
0.06*
0.07*
0.10*
0.72
1.04
0.33*
0.70-1.30
0.60-1.30
0.70-1.50
+30*
<5
<3
<9
<3
7
+73*
<5
+61*
19
Patientfall 6 forts
• Vitamin K och plasma dagen efter kirurgi
• Följande vecka gick hematomet I regress men
•
•
•
•
•
2012-02-02
inte helt
IvIG (1mg/kg), symtomen försvann helt
Normaliserat INR (2v) men fortsatt lång APTT
Pos IgM and IgG for adenovirus
Pos icke-fosfolipid beroende protrombin
antikroppar försvann när blödn slutade och
PK/INR normaliserades (2v)
APTT normaliserad efter 3 mån – lupus negativ
20
Sammanfattning, LA + blödning
• Lupus orsakar trombos men glöm inte blödning
• PK/INR förlängningen kan sannolikt prediktera
•
•
•
•
2012-02-02
de kliniska symtomen
APPT förlängningen kvarstår ofta längre
Påverkan av den LA-okänslige PK analysen
sannolikt mer significant hypoprothrombinemi
Specifik autoantikropp
Denna som orsakar blödningen och ej LA?
21
Tack!
Frågor?
2012-02-02
22
Fördelning av APA i kliniken: Breddad
laboratoriearsenal gör det möjligt att fenotypa
patienter ytterligare:
aß2GPI
antikroppar
aCL
antikroppar
LA
antikroppar
”The antiphospholipid triangle”
2012-02-02
23
