Genetik vid polyneuropatier
Christina Jern
Information lagras i DNA
2 m DNA i varje cell
Bara 3 cm kodar för protein
Det humana genomet februari 2001
The International
Human Genome
Mapping Consortium
The Celera Genomics
Sequencing Team
GCCGAGTGCGGGGGTTCATGCTTGTAATCCCAGTATTCTGACAGGCTGTGGTGGGCGGATCACGAGGATTCAAGACCAGCTTGGCCAACATGGTGAAACCCGTCTCTATTAAAAATACAAAAAATTAGCCGGGCATGGTGGTGTGCACCTAT
CTACTCAGGAGGCTGAGATACAAGAATCGCTTGAATCCGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATTGCACCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACAGAGTAGAGTCTGTTTCAGAAAAAAAAAGAAAAAGAAAATGACATAGAGTTCACATT
CATAAAGGTTTTGGAACAGCCCCACCCACTCATTTGCATATTATCTAAGACTGTAGCAGTGTCTTTGTGGTCTGCAAAGCCTAAAATATTTCCTATCTGGCAGGGTGCCGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGCG
ACGAGGTCAGTAGATTGAGACCAGCCTGGCCAACATGGTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAAATTAGCTGGGCATGGTGGCGTGTGCCTGTAATCCCAGCTACTTGGGAGGCTAGGCATAGAATAGCTTGAACCAGGGAGTCGGAG
GAGTTGCAGGATGCACTGCACTCCAGCATGAAAACAGAGGAGACTCCGTCTCAAAATAAATAAATAATAAAAATAAAATAACGATTTTTTTTAAAGCAGATTGGTCATTTTATTTTATTTATTTATTTTTCTGAGACAGGGTCTCCCTCTGT
CTGGAGTGCAGCGGTGTGATCACAGCTCACTGTAGCTTTGACCTTTCCGGGCTCAGGTTATCCTCCCACTTCAGCCTCCCAGGTAGCTGAAACTACAGGTGTACACCACCATACCTGGCTAATTTTTGTAATTTTTGTAGCGACAGGGTTTT
GGTCTTCCTGTTTTCAACAGGTTTTCCTGTTGCCCAGGCTGGTCTGGAACACGTGGGCTCAAGAGATCCACCTGCCTGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCACACCTGGCCTATTTTTTTTTTTTTTTTTGAAACAGA
TCTGTCACACAGGCTGGAATGCAGTGGCACAGTCTCGGCTCACTGCAACCTCCACCTCCTAGGTTCAAGTGATTCTCATGCCTCAGCCTCCCGAGTAGTTGGGACCACAATAGTCCCCCCACAACACCCAGCTAATTTTTGTATTCTTTTTT
ATGGAGTCTGGCTCCCGTGGTGCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCGATCTCAGCTCACCGTAACCTCCACCACTTGGGTTCAAGTGATTCTCCTTCCTCAGCTTCCTGAGTAGCTGGGATTACAGGCGTGCGCCACCACGCCCGGCTAATTTTT
TAGTAGAGACGAGGTTTCACCTTGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGACCTCAGGTGATCCACCCGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTAGCATTACAGGTGTGAGCCACTGCGCCTGGCCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACAGGGTT
TTGGCCAGGCTGGTCTCAAACTCCTGACCTCAGGTGATCTGCCTGCCTCGGCCTCTCAAAGTGCTATCTATTTTTTAATGGAAAAGTTCACCAATCCTGGCGCCAGGTGATTGCTTCTAACTGCTGCAGTGTATGGGATAGTGTATAGTACG
ATAGTTTACTTGCTGGTTCCCCTGAAGATTGTCCCTGTGCTCAGTTATTCTAGGCACTGAGGATACAGCAAAGGAGCCGAGAAAAGTCCTTTCCCTCTGGGAGCTTATAGTGGCCGGTGCTGGGTTCAGATCCCTTATTCAGCATAGACTCC
CACTTGATGTCAATGGTTGTTTGAATCCTCACAATAATTTTATAACATTGTCTCCATTTTTCAGGTAAGGAAACCAGCTCAGAAGCGCCAGGATGGGCTTTGAGATCCACCCCAGACTGGCTATGGCACCTGGGCTCTTAGCTCCTTGCTCT
TCTGCACAGCTTGGCCAATCCTCCACCTGTCTCATTCCCACCTTCCTAATTTTTGCCTTTCTGATGAGTGTAAAATGCTCTCTCATAACGCCATCTTTGTTTGCATTTCTCCGATATCTCCCGAGTTTGAATATTTCTGGAATCTGAGCTCT
GATTTGCTTCTTTAAATCAAACTAGTATGTTTTCTAAACAAGGTGAAAAAACATTTTAACAAAGAAGTTTGCAGACATTTCCATACGTGCCTCCCTCTGCTGCAACTTGAGGCACATGTTCTAGAAAAGAGACACATAGGTCTTGGTGTAAC
TCCAGACCACGTGGGGCCAAGTTCAAGTCACCCACCAGACTTGAGACTTCTCCCAAATCACTGACAGCTCTAGGGCTCTATTTCCTCCTCTGTAAAATGGGGGTAGTAAGAGTATGGACCTCATATCATAGGATTATGGGGACAATTAAAGT
GCTGTGATTGTGCCACTGCACTCCACCCTGGGCAACAGATGGAGACCCTGTTTTAAAAAAACCCATTAAAACCACCTCACCCGGCCGAGTGCGGGGGTTCATGCTTGTAATCCCAGTATTCTGACAGGCTGTGGTGGGCGGATCACGAGGAT
CTACTCAGGAGGCTGAGATACAAGAATCGCTTGAATCCGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATTGCACCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACAGAGTAGAGTCTGTTTCAGAAAAAAAAAGAAAAAGAAAATGACATAGAGTTCACATT
CATAAAGGTTTTGGAACAGCCCCACCCACTCATTTGCATATTATCTAAGACTGTAGCAGTGTCTTTGTGGTCTGCAAAGCCTAAAATATTTCCTATCTGGCAGGGTGCCGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGCG
ACGAGGTCAGTAGATTGAGACCAGCCTGGCCAACATGGTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAAATTAGCTGGGCATGGTGGCGTGTGCCTGTAATCCCAGCTACTTGGGAGGCTAGGCATAGAATAGCTTGAACCAGGGAGTCGGAG
GAGTTGCAGGATGCACTGCACTCCAGCATGAAAACAGAGGAGACTCCGTCTCAAAATAAATAAATAATAAAAATAAAATAACGATTTTTTTTAAAGCAGATTGGTCATTTTATTTTATTTATTTATTTTTCTGAGACAGGGTCTCCCTCTGT
CTGGAGTGCAGCGGTGTGATCACAGCTCACTGTAGCTTTGACCTTTCCGGGCTCAGGTTATCCTCCCACTTCAGCCTCCCAGGTAGCTGAAACTACAGGTGTACACCACCATACCTGGCTAATTTTTGTAATTTTTGTAGCGACAGGGTTTT
GGTCTTCCTGTTTTCAACAGGTTTTCCTGTTGCCCAGGCTGGTCTGGAACACGTGGGCTCAAGAGATCCACCTGCCTGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCACACCTGGCCTATTTTTTTTTTTTTTTTTGAAACAGA
TCTGTCACACAGGCTGGAATGCAGTGGCACAGTCTCGGCTCACTGCAACCTCCACCTCCTAGGTTCAAGTGATTCTCATGCCTCAGCCTCCCGAGTAGTTGGGACCACAATAGTCCCCCCACAACACCCAGCTAATTTTTGTATTCTTTTTT
ATGGAGTCTGGCTCCCGTGGTGCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCGATCTCAGCTCACCGTAACCTCCACCACTTGGGTTCAAGTGATTCTCCTTCCTCAGCTTCCTGAGTAGCTGGGATTACAGGCGTGCGCCACCACGCCCGGCTAATTTTT
TAGTAGAGACGAGGTTTCACCTTGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGACCTCAGGTGATCCACCCGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTAGCATTACAGGTGTGAGCCACTGCGCCTGGCCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACAGGGTT
TTGGCCAGGCTGGTCTCAAACTCCTGACCTCAGGTGATCTGCCTGCCTCGGCCTCTCAAAGTGCTATCTATTTTTTAATGGAAAAGTTCACCAATCCTGGCGCCAGGTGATTGCTTCTAACTGCTGCAGTGTATGGGATAGTGTATAGTACG
ATAGTTTACTTGCTGGTTCCCCTGAAGATTGTCCCTGTGCTCAGTTATTCTAGGCACTGAGGATACAGCAAAGGAGCCGAGAAAAGTCCTTTCCCTCTGGGAGCTTATAGTGGCCGGTGCTGGGTTCAGATCCCTTATTCAGCATAGACTCC
CACTTGATGTCAATGGTTGTTTGAATCCTCACAATAATTTTATAACATTGTCTCCATTTTTCAGGTAAGGAAACCAGCTCAGAAGCGCCAGGATGGGCTTTGAGATCCACCCCAGACTGGCTATGGCACCTGGGCTCTTAGCTCCTTGCTCT
TCTGCACAGCTTGGCCAATCCTCCACCTGTCTCATTCCCACCTTCCTAATTTTTGCCTTTCTGATGAGTGTAAAATGCTCTCTCATAACGCCATCTTTGTTTGCATTTCTCCGATATCTCCCGAGTTTGAATATTTCTGGAATCTGAGCTCT
GATTTGCTTCTTTAAATCAAACTAGTATGTTTTCTAAACAAGGTGAAAAAACATTTTAACAAAGAAGTTTGCAGACATTTCCATACGTGCCTCCCTCTGCTGCAACTTGAGGCACATGTTCTAGAAAAGAGACACATAGGTCTTGGTGTAAC
TCCAGACCACGTGGGGCCAAGTTCAAGTCACCCACCAGACTTGAGACTTCTCCCAAATCACTGACAGCTCTAGGGCTCTATTTCCTCCTCTGTAAAATGGGGGTAGTAAGAGTATGGACCTCATATCATAGGATTATGGGGACAATTAAAGT
TGGCGGAATGTGCTTGTTGTCCCATCTACTTGGTACGACAAGGTGGGAGGATCACCTGAGGGGCATGGCTGGTGTGAGCTGTGATTGTGCCACTGCACTCCACCCTGGGCAACAGATGGAGACCCTGTTTTAAAAAAACCCATTAAAACCAC
CAACATGGTGAAACCCGTCTCTATTAAAAATACAAAAAATTAGCCGGGCATGGTGGTGTGCACCTATAATCCCAGCTACTCAGGAGGCTGAGATACAAGAATCGCTTGAATCCGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATTGCACCACTG
CATAAAGGTTTTGGAACAGCCCCACCCACTCATTTGCATATTATCTAAGACTGTAGCAGTGTCTTTGTGGTCTGCAAAGCCTAAAATATTTCCTATCTGGCAGGGTGCCGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGCG
ACGAGGTCAGTAGATTGAGACCAGCCTGGCCAACATGGTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAAATTAGCTGGGCATGGTGGCGTGTGCCTGTAATCCCAGCTACTTGGGAGGCTAGGCATAGAATAGCTTGAACCAGGGAGTCGGAG
GAGTTGCAGGATGCACTGCACTCCAGCATGAAAACAGAGGAGACTCCGTCTCAAAATAAATAAATAATAAAAATAAAATAACGATTTTTTTTAAAGCAGATTGGTCATTTTATTTTATTTATTTATTTTTCTGAGACAGGGTCTCCCTCTGT
CTGGAGTGCAGCGGTGTGATCACAGCTCACTGTAGCTTTGACCTTTCCGGGCTCAGGTTATCCTCCCACTTCAGCCTCCCAGGTAGCTGAAACTACAGGTGTACACCACCATACCTGGCTAATTTTTGTAATTTTTGTAGCGACAGGGTTTT
GGTCTTCCTGTTTTCAACAGGTTTTCCTGTTGCCCAGGCTGGTCTGGAACACGTGGGCTCAAGAGATCCACCTGCCTGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCACACCTGGCCTATTTTTTTTTTTTTTTTTGAAACAGA
TCTGTCACACAGGCTGGAATGCAGTGGCACAGTCTCGGCTCACTGCAACCTCCACCTCCTAGGTTCAAGTGATTCTCATGCCTCAGCCTCCCGAGTAGTTGGGACCACAATAGTCCCCCCACAACACCCAGCTAATTTTTGTATTCTTTTTT
ATGGAGTCTGGCTCCCGTGGTGCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCGATCTCAGCTCACCGTAACCTCCACCACTTGGGTTCAAGTGATTCTCCTTCCTCAGCTTCCTGAGTAGCTGGGATTACAGGCGTGCGCCACCACGCCCGGCTAATTTTT
TAGTAGAGACGAGGTTTCACCTTGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGACCTCAGGTGATCCACCCGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTAGCATTACAGGTGTGAGCCACTGCGCCTGGCCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACAGGGTT
TTGGCCAGGCTGGTCTCAAACTCCTGACCTCAGGTGATCTGCCTGCCTCGGCCTCTCAAAGTGCTATCTATTTTTTAATGGAAAAGTTCACCAATCCTGGCGCCAGGTGATTGCTTCTAACTGCTGCAGTGTATGGGATAGTGTATAGTACG
ATAGTTTACTTGCTGGTTCCCCTGAAGATTGTCCCTGTGCTCAGTTATTCTAGGCACTGAGGATACAGCAAAGGAGCCGAGAAAAGTCCTTTCCCTCTGGGAGCTTATAGTGGCCGGTGCTGGGTTCAGATCCCTTATTCAGCATAGACTCC
CACTTGATGTCAATGGTTGTTTGAATCCTCACAATAATTTTATAACATTGTCTCCATTTTTCAGGTAAGGAAACCAGCTCAGAAGCGCCAGGATGGGCTTTGAGATCCACCCCAGACTGGCTATGGCACCTGGGCTCTTAGCTCCTTGCTCT
TCTGCACAGCTTGGCCAATCCTCCACCTGTCTCATTCCCACCTTCCTAATTTTTGCCTTTCTGATGAGTGTAAAATGCTCTCTCATAACGCCATCTTTGTTTGCATTTCTCCGATATCTCCCGAGTTTGAATATTTCTGGAATCTGAGCTCT
GATTTGCTTCTTTAAATCAAACTAGTATGTTTTCTAAACAAGGTGAAAAAACATTTTAACAAAGAAGTTTGCAGACATTTCCATACGTGCCTCCCTCTGCTGCAACTTGAGGCACATGTTCTAGAAAAGAGACACATAGGTCTTGGTGTAAC
TCCAGACCACGTGGGGCCAAGTTCAAGTCACCCACCAGACTTGAGACTTCTCCCAAATCACTGACAGCTCTAGGGCTCTATTTCCTCCTCTGTAAAATGGGGGTAGTAAGAGTATGGACCTCATATCATAGGATTATGGGGACAATTAAAGT
TGAGGGGCATGGCTGGTGTGAGCTGTGATTGTGCCACTGCACTCCACCCTGGGCAACAGATGGAGACCCTGTTTTAAAAAAACCCATTAAAACCACCTCACCCGGCCGAGTGCGGGGGTTCATGCTTGTAATCCCAGTATTCTGACAGGCTG
CTACTCAGGAGGCTGAGATACAAGAATCGCTTGAATCCGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATTGCACCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACAGAGTAGAGTCTGTTTCAGAAAAAAAAAGAAAAAGAAAATGACATAGAGTTCACATT
CATAAAGGTTTTGGAACAGCCCCACCCACTCATTTGCATATTATCTAAGACTGTAGCAGTGTCTTTGTGGTCTGCAAAGCCTAAAATATTTCCTATCTGGCAGGGTGCCGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGCG
ACGAGGTCAGTAGATTGAGACCAGCCTGGCCAACATGGTGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAAATTAGCTGGGCATGGTGGCGTGTGCCTGTAATCCCAGCTACTTGGGAGGCTAGGCATAGAATAGCTTGAACCAGGGAGTCGGAG
GATTTGCTTCTTTAAATCAAACTAGTATGTTTTCTAAACAAGGTGAAAAAACATTTTAACAAAGAAGTTTGCAGACATTTCCATACGTGCCTCCCTCTGCTGCAACTTGAGGCACATGTTCTAGAGTAGAGTGATGATGATGATAGCGTAGT
TCTGGGCCAAGTTCAAGTCACCCACCAGACTTGAGACTTCTCCCAAATCACTGACAGCTCTAGGGCTCTATTTCCTCCTCTGTAAAATGGGGGTAGTAAGAGTATGGACCTCATATCATTGGTGTGTGAGAGAGTGTTGTGTGGTGGGGAT
CTTTGTGATCACAGCTCACTGTAGCTTTGACCTTTCCGGGCTCAGGTTATCCTCCCACTTCAGCCTCCCAGGTAGCTGAAACTACAGGTGTACACCACCATACCTGGCTAATATATCTGTGCATGCTGACAGHTGATAGACAGTTTTGT
CTTCCTGTTTTCAACAGGTTTTCCTGTTGCCCAGGCTGGTCTGGAACACGTGGGCTCAAGAGATCCACCTGCCTGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCACACCTGGCCTATTTTTTTTTTTTTTTTTGAAGGCTTTCA
DNA
Nukleotider: A, T, C, G
Mutationer:
• Basutbyte (2/3)
• Deletion / insertion
• Duplikation
Vilken gen skall jag testa?
• Debutålder
• Neurofysiologi, patologi
• Kliniska särdrag; motoriska vs sensoriska symtom,
övre vs nedre extremiteten
• Symtom utöver neuropati
• Släktträd
Släktträd vid
autosomalt dominant arv
Autosomalt dominant arv
• En sjuk person har vanligtvis en sjuk förälder
• Drabbar båda könen lika
• Ärvs både från far och mor
Förälder
Könsceller
Barn
Släktträd vid
autosomalt recessivt arv
Autosomalt recessivt arv
• Sjuka personer har vanligen friska föräldrar
• Föräldrar till sjuka är vanligen bärare av anlaget
• Drabbar båda könen lika
• Efter ett par fått ett sjukt barn, har varje kommande barn 25% risk att
bli drabbad av samma sjukdom
Typisk sjukdom: Duchennes muskeldystrofi och Beckers myotoni
Släktträd vid
X-bundet recessivt arv
X-bundet recessivt arv
• Drabbar vanligen män / pojkar
• Drabbade män har vanligen friska föräldrar där mamman är frisk
bärare, och ibland har modern manliga släktingar med samma
sjukdom
• Det finns ingen far-son transmission
• Söner till kvinnliga bärare löper 50% risk att ärva sjukdomen
Far
Spermier
X-bundet dominant arv
• Drabbar män svårare än kvinnor
• Det finns ingen far-son transmission
Typ
Ärftlighet
Andel
CMT1
Dominant
ca 50 %
CMT2
Dominant
20-40 %
CMTX
X-bunden
10-20 %
CMT4
Recessiv
Ovanlig
CMT intermediär
Dominant
Ovanlig
CMT1
CMT1A
70-80%
PMP22
17p11
Duplikation
Punktmut
Peripheral myelin protein
22
CMT1B
5-10%
MPZ
1q22
Myelin protein zero
CMT1D
EGR2
10q21
Early growth response
protein 2
CMT1F
NEFL
8p21
Neurofilament triplet L
protein
CMT1C
LITAF
16p13
Neurofilament triplet L
protein
och > 12 andra gener
PMP 22
=
P0
=
peripheral myelin protein 22
transmembranöst ”strukturprotein”
myelin protein zero
”adhesionsmolekyl”
HNPP
HNPP
PMP22
80 % deletion
Peripheral myelin
protein 22
HNPP
PMP22
20 % punktmutationer
Peripheral myelin
protein 22
17p11.2-p12
REP
Meios,
överkorsning
PMP22
REP
”recombinational
hotspot”
CMT1A
duplikation
REP
HNPP
deletion
Obalanserad
överkorsning
PMP22
REP
Hereditary
Neuropathy
with liability to
Pressure
Palsies
CMT2
CMT2A
30%
MFN2
1p36
Mitofusin 2
CMT2I
CMT2J
10%
MPZ
1q22
Myelin protein
zero
och > 10 andra gener
CMTX
CMTX
90%
GJB1
Xq13.1
Gap junction
beta-1 protein
(connexin 32)
och > 7 andra gener
Vad gör Klinisk genetik
i Göteborg idag?
•
•
•
•
PMP22 duplikation / deletion
PMP22 DNA-sekvens
MPZ DNA-sekvens
GJB1 DNA-sekvens
• Skickar DNA för analys…
2007
ISBN: 0670063584
En persons genetiska kod
6 miljarder bokstäver och 4 miljoner variationer
PLoS Biology 2007
2010 Apr 1;362(13):1181-91.
Genetisk variation
”If it were not for the great variability among individuals
Medicine might as well be a science and not an art”
Sir William Osler, 1892
Single Nucleotide Polymorphism, SNP
10 miljoner SNPs i det humana genomet
En SNP per 100 - 300 baser
Klinisk genetik
Diagnostik av sällsynta ärftliga sjukdomar och
missbildningar
Genetisk vägledning
Genetisk vägledning
Ibland vid symtomatisk DNA-analys
Alltid vid presymtomatisk testning
Ofta vid riktad fosterdiagnostik
Tack för uppmärksamheten!
