BILAGA II
A.
TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET
OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND
SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV
TILLVERKNINGSSATS
B.
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
1
A.
TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET OCH INNEHAVARE AV
TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV
TILLVERKNINGSSATS
Namn och adress på tillverkare av aktivt innehållsämne av biologiskt ursprung
Aventis Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
D-35041 Marburg
Tyskland
Namn och adress på tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats
Aventis Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
D-35041 Marburg
Tyskland
B.
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
•
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH
ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR
FÖRSÄLJNING
Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2).
•
ÖVRIGA VILLKOR
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om
marknadsföringsplanerna för detta läkemedel som godkänts genom detta beslut.
2
B. BIPACKSEDEL
3
Bäste patient,
Den här bipacksedeln ger dig viktig information om detta läkemedel. Den aktualiseras regelbundet.
Var god läs igenom den noggrant. Observera att du inte skall tillföra läkemedlet själv, då både din
sjukdom och läkemedlet fordrar ständig medicinsk övervakning. Du kommer således att vara på
sjukhus när du får detta läkemedel. Tyvärr går det inte att förklara all medicinsk kunskap om din
sjukdom i denna kortfattade bipacksedel. Därför kommer du kanske inte att förstå alla delar av den om
du inte har en gedigen medicinsk kunskap eller får en förklaring av din läkare. Av denna anledning
finns speciell information även för din läkare i denna bipacksedel, så att han eller hon kan hjälpa dig
att förstå.
Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel eller din sjukdom, vänd dig till din läkare eller en
farmaceut.
Läkemedlets namn
Refludan
20 mg
Lepirudin
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Kvalitativ sammansättning
Vilken är den aktiva beståndsdelen i Refludan?
Lepirudin (INN)
(Lepirudin är en rekombinant-DNA produkt som framställts från jästceller)
Vad innehåller Refludan mer?
Mannitol, natriumhydroxid
Kvantitativ sammansättning
Hur mycket aktiv substans finns det i en flaska?
1 flaska Refludan innehåller 20 mg lepirudin
Läkemedelsform och förpackning
Läkemedelsform
Vad är Refludan?
Refludan är en substans till injektion eller infusion.
Förpackningar
Hur tillhandahålls Refludan?
Förpackning med 1 flaska Refludan innehållande 20 mg lepirudin
Förpackning med 10 flaskor Refludan, vardera innehållande 20 mg lepirudin.
Terapeutisk klassifikation
Hur verkar Refludan?
Refludan är ett läkemedel mot trombos (ATC-kod: B01AX [Övriga antikoagulantia]).
Läkemedel mot trombos är läkemedel som förhindrar bildning av blodproppar (trombos).
4
Namn och adress till den som innehar godkännandet
Vem är ansvarig för marknadsföring och tillverkning av Refludan?
marknadsföring
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Tyskland
tillverkning
Aventis Behring GmbH,
Emil-von-Behring- Straße 76
D-35041 Marburg,
Tyskland.
Terapeutiska indikationer
Vad används Refludan för?
Refludan används för antikoagulation hos vuxna patienter med heparinassocierad trombocytopeni
(HAT) typ II och tromboembolisk sjukdom, som kräver parenteral (t ex intravenös) antitrombolytisk
behandling. Diagnosen HAT typ II bör bekräftas med ett laboratorietest, t ex ”heparin induced platelet
activation assay” (HIPAA).
HAT typ II är en sjukdom som kan inträffa efter det att du fått läkemedel som innehåller heparin. Det
är en speciell sorts allergi mot heparin. Den kan förorsaka ett alltför lågt antal blodplättar
(trombocytopeni) och/eller bilda blodproppar i dina blodkärl (trombos). Detta kan dessutom leda till
att blodproppar kan upplagras i organen (tromboembolisk sjukdom).
Kontraindikationer
När skall Refludan inte användas?
Du skall inte använda Refludan om:
–
Du är allergisk mot hirudiner eller övriga innehållsämnen i Refludan
–
Du är gravid eller ammar
Informera din läkare då ovanstående omständigheter föreligger.
Du får Refludan endast efter ställningstagande av din läkare.
Särskilt om du har blödningstendens skall den behandlande läkaren göra en noggrann värdering där
risken med tillförsel av Refludan vägs mot den förväntade nyttan.
Gör således din läkare uppmärksam särskilt vid följande omständigheter:
–
Nyligen genomförd punktion av stora kärl eller organ
–
Anomali av organ eller kärl
–
Nyligen genomgången stroke, olycksfall eller operation som berör hjärnan
–
Grav, okontrollerad hypertoni (högt blodtryck)
–
Bakteriell endokardit (inflammation i hjärtats inre membran)
–
Avancerad njurfunktionsnedsättning (njursjukdom; din läkare skall vända sig till avsnittet
Dosering / Övervakning och justering av doseringen för Refludan: 3.)
–
Hemorragisk diates (avancerad blödningstendens)
–
Nyligen genomgången större operation
–
Nyligen genomgången blödning (t ex i hjärnan, magen/tarmarna, ögat, lungan)
–
Uppenbara tecken på blödning
Ytterligare information till din läkare om graviditet och amning
Säkerheten av Refludan under graviditet och amning har inte fastställts.
5
För närvarande finns ingen information tillgänglig om användning av Refludan under amning.
Refludan skall därför inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar.
Varningar och försiktighetsmått vid användning
Vilka försiktighetsmått skall du vidta?
Observera att du inte skall tillföra Refludan på egen hand, då både din sjukdom och detta
läkemedel fordrar ständig medicinsk övervakning.
Informera din läkare om du har nedsatt njurfunktion eller levercirros (långt framskriden
leversjukdom). Läkaren kommer då att minska dosen enligt de rekommendationer som ges nedan.
Informera även din läkare om du fått Refludan tidigare.
Ytterligare information till din läkare:
–
Vid nedsatt njurfunktion kan relativ överdosering inträffa även vid standarddos.
Infusionshastigheten måste därför reduceras vid känd eller misstänkt njurinsufficiens (se
Dosering / Övervakning och justering av doseringen för Refludan: 3). Erfarenhet med Refludan
till patienter med signifikant nedsatt leverfunktion saknas. Levercirros kan även påverka den
renala utsöndringen av lepirudin.
–
Uppkomst av anti-hirudin antikroppar observerades hos cirka 40 % av HAT typ II patienterna.
Detta kan möjligen leda till en ökad antikoagulationseffekt av lepirudin. Noggrann övervakning
av aPTT är därför nödvändig även under långvarig terapi. Det fanns inga tecken på
neutralisering av lepirudin eller allergisk reaktion associerad med det positiva
antikroppstestresultatet.
–
Återexponering: Hittills har kliniska prövningar givit begränsat underlag för rekommendationer
vid återexponering. Inga ogynnsamma erfarenheter har observerats i samband med förnyad
exponering av Refludan till patienter. Trots detta skall speciell uppmärksamhet ägnas patienter
som får en andra behandling med Refludan.
–
Erfarenhet av kombinerad terapi med trombolytiska läkemedel till patienter med HAT typ II är
mycket begränsad. Eftersom risken för allvarlig blödning är avsevärd i denna situation, bör
dosen av Refludan påtagligt reduceras. Den optimala doseringsregimen för Refludan under
dessa förhållanden är ej känd.
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Vilka andra läkemedel kan påverka effekten av Refludan?
Läkemedel som ges intravenöst för att lösa upp blodproppar (trombolys) eller tabletter som förhindrar
bildning av blodproppar (kumarinderivat) kan öka risken för blödning om de ges samtidigt. Informera
din läkare om andra läkemedel som du tar eller tagit tidigare.
Ytterligare information till din läkare:
Inga formella interaktionsstudier har genomförts.
Samtidig behandling med trombolytiska medel (blodproppslösande läkemedel, t.ex. rt-PA eller
streptokinas) kan:
–
öka risken för blödningskomplikationer
–
avsevärt öka effekten av Refludan med en förlängning på aPPT.
Samtidig behandling med kumarinderivat (vitamin K antagonister, läkemedel för peroral
antikoagulation) kan också öka risken för blödning.
Dosering
Hur mycket Refludan skall du få och hur ofta?
6
Observera att du inte skall tillföra Refludan på egen hand, då både din sjukdom och detta
läkemedel fordrar ständig medicinsk övervakning. Dosen bestäms individuellt för varje patient.
Behandlingsperiodens längd är också individuell. Din läkare kommer att kontrollera doseringen och
behandlingstidens längd efter ditt kliniska tillstånd, din kroppsvikt och vissa laboratorievärden.
Ytterligare information till din läkare:
Observera: Rekommendationer för den initiala doseringen av Refludan ges nedan. Dosjusteringar skall
göras genom att följa aPTT (se Övervakning och justering av doseringen för Refludan).
Initial dosering
Antikoagulation hos vuxna patienter med HAT typ II och tromboembolisk sjukdom:
–
–
0,4 mg / kg kroppsvikt intravenöst som bolusdos
följt av 0,15 mg / kg kroppsvikt / timme som en kontinuerlig intravenös infusion under 2 - 10
dagar eller längre om det finns kliniskt behov.
Vanligen är dosen avhängig patientens kroppsvikt. Detta gäller upp till en kroppsvikt på 110 kg. För
patienter som har en kroppsvikt över 110 kg skall dosen inte ökas ytterligare (se även Övervakning
och justering av doseringen för Refludan samt avsnittet Administrering, tabell 2 och 3, nedan).
Övervakning och justering av doseringen för Refludan
1.
Standardrekommendationer
Övervakning:
–
I allmänhet skall doseringen (infusionshastigheten) justeras i enlighet med den aktiverade
tromboplastintiden, aPTT.
–
Den första aPTT-bestämningen bör göras 4 timmar efter inledningen av Refludanterapin
–
aPTT skall kontrolleras minst en gång per dag
–
Eftersträvat intervall (terapeutiskt fönster) för aPTT:
- Vid användning av “Actin FS” eller “Neothromtin” i automatiska koagulometrar är det
eftersträvade intervallet för aPTT en 1,5- till 3-faldig förlängning av det normala
kontrollvärdet.
- Med andra reagenser skall den övre gränsen för det terapeutiska aPTT-fönstret minskas till
en 2,5-faldig förlängning av det normala kontrollvärdet.
- För att erhålla specifika och exakta aPTT-gränser kan den använda laboratorieutrustningen /
testreagensen kalibreras genom att till standardiserad humanplasma sätta lepirudin
0,15 µg/ml (nedre gräns) och 1,5 µg/ml (övre gräns).
Dosjusteringar:
–
Varje aPPT värde som ligger utanför det eftersträvade intervallet skall omgående
kontrolleras igen innan några slutsatser dras avseende dosjusteringar, såvida det inte finns ett
kliniskt behov av att agera omedelbart.
–
Om det kontrollerade aPTT-värdet ligger över det eftersträvade intervallet, bör infusionen
avbrytas under två timmar. Vid återinsättandet bör infusionshastigheten minskas med 50 %
(ingen ytterligare bolusdos skall ges). aPTT bör mätas igen efter 4 timmar.
–
Om det kontrollerade aPTT-värdet ligger under det eftersträvade intervallet, bör
infusionshastigheten ökas med 20 %. aPTT bör mätas igen efter 4 timmar.
2.
Rekommendationer för användning hos patienter som planerad övergå till peroral
antikoagulation
7
Om en patient skall ges kumarinderivat (vitamin K antagonister) för peroral antikoagulation efter
Refludanterapi, skall dosen av Refludan först gradvis sänkas för att nå en aPTT-kvot på strax över 1,5
innan peroral antikoagulationsterapi inleds. Så snart som ett INR värde på 2,0 uppnås skall
Refludanterapin avbrytas.
3.
Rekommendationer för behandling av patienter med nedsatt njurfunktion
Då lepirudin nästan uteslutande utsöndras och metaboliseras renalt, bör den individuella
njurfunktionen tas i beaktande före behandling. Vid nedsatt njurfunktion kan en relativ överdosering
inträffa även vid standarddosering. Infusionshastigheten måste därför minskas vid känd eller misstänkt
njurinsufficiens (kreatininclearance < 60 ml/min eller kreatininvärde > 1,5 mg/dl [133 μmol/l]).
Refludan har inte administrerats terapeutiskt till HAT typ II patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Följande doseringsrekommendationer är grundade på endosstudier på ett litet antal patienter med
nedsatt njurfunktion. Rekommendationerna är därför endast preliminära.
Dosjusteringar skall företrädesvis baseras på kreatininclearancevärden som erhållits med en pålitlig
metod (24 timmars urinsamling), när sådana finns tillgängliga. I annat fall baseras dosjusteringen på
kreatininvärdet.
I samtliga fall skall bolusdosen minskas till 0,2 mg / kg kroppsvikt.
Den infusionshastighet som anges under Initial dosering (och avsnitt Administrering, tabell 3) måste
minskas i enlighet med tabell 1. Utökad aPTT kontroll är nödvändig.
Tabell 1: Reduktion av infusionshastigheten för patienter med nedsatt njurfunktion
Kreatininclearance
[ml/min]
45 - 60
30 - 44
15 - 29
under 15 *
Kreatininvärde
[mg/dl (μmol/l)]
1.6 - 2.0 (141 - 177)
2.1 - 3.0 (178 - 265)
3.1 - 6.0 (266 - 530)
över 6.0 (530)*
Justerad infusionshastighet
[% av ursprunglig dos]
50 %
30 %
15 %
undvik eller AVBRYT infusion! *
* Hos hemodialyspatienter eller vid akut njursvikt (kreatininclearance < 15 ml/min eller kreatininvärden > 6.0 mg/dl [530 μmol/l]), skall Refludaninfusion undvikas eller avbrytas.
Endast om aPTT-värdena har sjunkit under den nedre terapeutiska gränsen (se Övervakning och
justering av doseringen för Refludan / Övervakning, eftersträvat intervall), kan ytterligare iv
bolusdoser om 0,1 mg / kg kroppsvikt varannan dag övervägas.
Överdosering
I fall av överdosering kan blödningsrisken öka.
För närvarande finns ingen specifik antidot mot lepirudin tillgänglig. Om livshotande blödning
inträffar och alltför höga plasmanivåer av lepirudin misstänks, skall nedanstående rekommendationer
följas:
–
STOPPA Refludan–tillförseln omedelbart
–
Bestäm aPTT och övriga koagulationsparametrar som anses lämpliga
–
Bestäm hemoglobin och förbered för blodtransfusion
–
Följ aktuella riktlinjer för chockbehandling.
Individuella fallrapporter och in vitro data antyder dessutom att användning av antingen hemofiltration
eller hemodialys (med användande av högflödesdialysmembran med en brytpunkt på 50 000 Dalton,
8
t.ex. “Polysulfon F60S”, “Polyamid/Polyflux-11” eller “AN/69 HF”) kan vara till nytta i denna
situation.
Resultat från studier på grisar visade att tillförsel av von Willenbrand faktor (vWF, 66 I.U. / kg
kroppsvikt) märkbart reducerade blödningstiden.
Administrering
Hur skall Refludan tillföras och iordningsställas?
Som tidigare nämnts skall du inte tillföra (eller iordningställa) Refludan själv.
Följande information är därför avsedd för din läkare och sjukhuspersonalen:
Allmänna rekommendationer
–
Upplösning och ytterligare spädning skall utföras under sterila förhållanden.
–
För upplösning skall vatten till injektion eller isoton natriumkloridlösning användas.
–
För ytterligare spädning är isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukos lämpliga.
–
För snabb, fullständig upplösning, injicera 1 ml lösningsmedel i vakuumflaskan och skaka den
lätt. Vid upplösning erhålls en klar, färglös vätska inom mindre än 3 minuter.
–
Använd inte lösningar som är grumliga eller innehåller partiklar.
–
Den rekonstituerade lösningen skall användas omedelbart.
–
Beredningen skall värmas till rumstemperatur före administrering.
–
All oanvänd lösning skall kasseras på lämpligt sätt.
–
Endast polypropylensprutor för injektion får användas.
Blandbarhet
Refludan skall inte blandas med andra läkemedel förutom vatten till injektion, isoton
natriumkloridlösning eller 5 % glukos.
Beredning av en Refludanlösning med en koncentration på 5 mg/ml
För iv bolusinjektion behövs en lösning med en koncentration på 5 mg/ml:
–
Lös upp en flaska (20 mg lepirudin) med 0,4 ml av antingen vatten till injektion eller isoton
natriumkloridlösning.
–
Den slutliga koncentrationen på 5 mg/ml erhålls genom att överföra den rekonstituerade
lösningen till en steril engångsspruta (med minst 5 ml kapacitet) och ytterligare späda med
isoton natriumloridlösning eller 5 % glukos till en total volym på 4 ml.
–
Den färdiga lösningen skall tillföras på ett sätt som står i relation till kroppsvikten (se
Dosering).
Beredning av en Refludanlösning med en koncentration på 2 mg/ml
För kontinuerlig iv infusion behövs en lösning med en koncentration på 2 mg/ml:
–
Lös upp två flaskor (à 20 mg lepirudin) med 0,4 ml var av antingen vatten till injektion eller
isoton natriumkloridlösning.
–
Den slutliga koncentrationen på 2 mg/ml erhålls genom att överföra båda lösningarna till en
steril engångsinfusionsspruta (50 ml kapacitet) och ytterligare späda med isoton
natriumkloridlösning eller 5 % glukos till en total volym på 20 ml.
–
Infusionshastigheten på infusionspumpen skall ställas in i relation till kroppsvikten (se
Dosering).
–
Infusionssprutan måste bytas senast var 12:e timme efter infusionens första start.
1.
Initial iv bolus:
För iv bolusinjektion behövs en lösning med en koncentration på 5 mg/ml.
Intravenös injektion skall ges långsamt.
9
Tabell 2: Exempel på standardinjektionsvolym enligt kroppsvikt
Kroppsvikt
[kg]
50
60
70
80
90
100
≥ 110
2.
Injektionsvolym [ml]
Dosering 0,4 mg / kg
4,0
4,8
5,6
6,4
7,2
8,0
8,8
Dosering 0,2 mg / kg
2,0
2,4
2,8
3,2
3,6
4,0
4,4
Intravenös infusion:
För kontinuerlig iv infusion behövs en lösning med en koncentration på 2 mg/ml.
Infusionspumpens hastighet (ml per timme) skall ställas in i relation till kroppsvikten.
Tabell 3: Exempel på standardinfusionshastighet enligt kroppsvikt
Kroppsvikt
[kg]
50
60
70
80
90
100
≥ 110
Infusionshastighet [ml/timme]
Dosering 0,15 mg / kg / tim
3,8
4,5
5,3
6,0
6,8
7,5
8,3
Dosering 0,1 mg / kg / tim
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
Biverkningar
Vilka oönskade effekter kan Refludan ge?
1.
Följande säkerhetsinformation är baserad på 198 HAT typ II patienter behandlade med
Refludan:
a)
Blödning:
– Blödning från punktionsställen och sårblödning observerades hos 6 % respektive 9 % av
patienterna.
– Näsblödning (epistaxis) eller blödning i mage/tarm inträffade hos 4 % respektive 1 % av
patienterna.
– Blod i urinen (hematuri) och rektal blödning rapporterades hos 7 % respektive 3 % av
patienterna
– Blödning i vävnad (hematom) observerades hos 7 % av patienterna behandlade med
Refludan.
– Blödning i bröstkorgen efter operation (postoperativ hemotorax) observerades hos 3 % av
patienterna.
– Lungblödning och vaginal blödning rapporterades hos 1 % respektive 2 % av patienterna
– Minskat antal röda blodkroppar (anemi) eller sänkning av hemoglobinvärdet utan uppenbar
blödningskälla inträffade hos 12 % av patienterna.
10
Alla övriga blödningshändelser (esofagal blödning, hematemes, hemoperitoneum, hemoptys,
hemorragisk gastrit, leverblödning, blödning i munnen, peteckier, retroperitoneal blödning)
inträffade hos enstaka patienter.
Hos patienter med HAT typ II och tromboembolisk sjukdom behandlade med Refludan
(n = 125), var den totala blödningsfrekvensen 39 % och större blödningar noterades hos 11 % av
patienterna.
b)
Allergiska reaktioner:
Allergiska reaktioner innefattande hudreaktioner (eksem, hudutslag med t ex blemmor och
fläckar) rapporterades hos 4 % av patienterna.
c)
Övriga reaktioner:
– Feber noterades hos 7 % av patienterna.
– Reaktioner på injektionsstället inträffade hos 0,5 % av patienterna.
– Njursvikt rapporterades hos 2 % av patienterna utan att ett samband med behandlingen
kunnat fastställas.
2.
Ytterligare biverkningar1 har observerats i studier på mer än 900 patienter som behandlats med
Refludan på andra indikationer:
a)
Blödning:
Hjärnblödning (intrakraniell blödning) efter upplösning av blodproppar (trombolys) med rt-PA
eller streptokinas är sällsynt och kan vara livshotande.
b)
Allergiska reaktioner:
Rapporter om allergiska reaktioner innefattande:
– allergisk chock (anafylaktoid reaktion, anafylaktisk reaktion)
– klåda (pruritus), nässelfeber, hudutslag t ex med fläckar och blemmor, värmevallningar,
frossa
– hosta, bronkospasm (svårighet att andas), stridor (skarpt andningsljud), andnöd
– ödem (vätskeansamling i kroppen) i ansikte, tunga, struphuvud och i den inre väggen av ett
blodkärl (angioödem)
har dokumenterats ofta.
Kontakta din läkare om något ovanligt skulle inträffa (särskilt om du får reaktioner som ej
nämnts här).
1 CIOMS III standardkategorier för verbal klassificering av frekvenser används:
Mycket vanlig: 10 % eller mer |
Mindre vanlig:
0,1 - 1 %
Vanlig:
1 - 10 %
|
Sällsynt:
0,01 - 0,1 %
|
Mycket sällsynt:
0,01 % eller mindre
Förvaring och hållbarhet
Refludan bör förvaras under +25 °C. Refludan får ej frysas.
Refludan får inte användas efter det sista förbrukningsdatum som anges på förpackningen och flaskan.
Efter upplösning (som beskrivs i avsnitt Administrering) skall Refludan användas omedelbart.
Använd inte lösningar som är grumliga eller innehåller partiklar.
11
All oanvänd lösning skall kasseras på lämpligt sätt.
Förvaras oåtkomligt för barn.
Datum för godkännande / Översyn
När sammanställdes eller uppdaterades denna bipacksedel?
Om du har några ytterligare frågor kontakta din läkare eller farmaceut.
12
Bäste patient,
Den här bipacksedeln ger dig viktig information om detta läkemedel. Den aktualiseras regelbundet.
Var god läs igenom den noggrant. Observera att du inte skall tillföra läkemedlet själv, då både din
sjukdom och läkemedlet fordrar ständig medicinsk övervakning. Du kommer således att vara på
sjukhus när du får detta läkemedel. Tyvärr går det inte att förklara all medicinsk kunskap om din
sjukdom i denna kortfattade bipacksedel. Därför kommer du kanske inte att förstå alla delar av den om
du inte har en gedigen medicinsk kunskap eller får en förklaring av din läkare. Av denna anledning
finns speciell information även för din läkare i denna bipacksedel, så att han eller hon kan hjälpa dig
att förstå.
Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel eller din sjukdom, vänd dig till din läkare eller en
farmaceut.
Läkemedlets namn
Refludan
50 mg
Lepirudin
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Kvalitativ sammansättning
Vilken är den aktiva beståndsdelen i Refludan?
Lepirudin (INN)
(Lepirudin är en rekombinant-DNA produkt som framställts från jästceller)
Vad innehåller Refludan mer?
Mannitol, natriumhydroxid
Kvantitativ sammansättning
Hur mycket aktiv substans finns det i en flaska?
1 flaska Refludan innehåller 50 mg lepirudin
Läkemedelsform och förpackning
Läkemedelsform
Vad är Refludan?
Refludan är en substans till injektion eller infusion.
Förpackningar
Hur tillhandahålls Refludan?
Förpackning med 1 flaska Refludan innehållande 50 mg lepirudin
Förpackning med 10 flaskor Refludan, vardera innehållande 50 mg lepirudin.
Terapeutisk klassifikation
Hur verkar Refludan?
Refludan är ett läkemedel mot trombos (ATC-kod: B01AX [Övriga antikoagulantia]).
Läkemedel mot trombos är läkemedel som förhindrar bildning av blodproppar (trombos).
13
Namn och adress till den som innehar godkännandet
Vem är ansvarig för marknadsföring och tillverkning av Refludan?
marknadsföring
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main
Tyskland
tillverkning
Aventis Behring GmbH,
Emil-von-Behring- Straße 76
D-35041 Marburg,
Tyskland.
Terapeutiska indikationer
Vad används Refludan för?
Refludan används för antikoagulation hos vuxna patienter med heparinassocierad trombocytopeni
(HAT) typ II och tromboembolisk sjukdom, som kräver parenteral (t ex intravenös) antitrombolytisk
behandling. Diagnosen HAT typ II bör bekräftas med ett laboratorietest, t ex ”heparin induced platelet
activation assay” (HIPAA).
HAT typ II är en sjukdom som kan inträffa efter det att du fått läkemedel som innehåller heparin. Det
är en speciell sorts allergi mot heparin. Den kan förorsaka ett alltför lågt antal blodplättar
(trombocytopeni) och/eller bilda blodproppar i dina blodkärl (trombos). Detta kan dessutom leda till
att blodproppar kan upplagras i organen (tromboembolisk sjukdom).
Kontraindikationer
När skall Refludan inte användas?
Du skall inte använda Refludan om:
–
Du är allergisk mot hirudiner eller övriga innehållsämnen i Refludan
–
Du är gravid eller ammar
Informera din läkare då ovanstående omständigheter föreligger.
Du får Refludan endast efter ställningstagande av din läkare.
Särskilt om du har blödningstendens skall den behandlande läkaren göra en noggrann värdering där
risken med tillförsel av Refludan vägs mot den förväntade nyttan.
Gör således din läkare uppmärksam särskilt vid följande omständigheter:
–
Nyligen genomförd punktion av stora kärl eller organ
–
Anomali av organ eller kärl
–
Nyligen genomgången stroke, olycksfall eller operation som berör hjärnan
–
Grav, okontrollerad hypertoni (högt blodtryck)
–
Bakteriell endokardit (inflammation i hjärtats inre membran)
–
Avancerad njurfunktionsnedsättning (njursjukdom; din läkare skall vända sig till avsnittet
Dosering / Övervakning och justering av doseringen för Refludan: 3.)
–
Hemorragisk diates (avancerad blödningstendens)
–
Nyligen genomgången större operation
–
Nyligen genomgången blödning (t ex i hjärnan, magen/tarmarna, ögat, lungan)
–
Uppenbara tecken på blödning
Ytterligare information till din läkare om graviditet och amning
14
Säkerheten av Refludan under graviditet och amning har inte fastställts.
För närvarande finns ingen information tillgänglig om användning av Refludan under amning.
Refludan skall därför inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar.
Varningar och försiktighetsmått vid användning
Vilka försiktighetsmått skall du vidta?
Observera att du inte skall tillföra Refludan på egen hand, då både din sjukdom och detta
läkemedel fordrar ständig medicinsk övervakning.
Informera din läkare om du har nedsatt njurfunktion eller levercirros (långt framskriden
leversjukdom). Läkaren kommer då att minska dosen enligt de rekommendationer som ges nedan.
Informera även din läkare om du fått Refludan tidigare.
Ytterligare information till din läkare:
–
Vid nedsatt njurfunktion kan relativ överdosering inträffa även vid standarddos.
Infusionshastigheten måste därför reduceras vid känd eller misstänkt njurinsufficiens (se
Dosering / Övervakning och justering av doseringen för Refludan: 3). Erfarenhet med Refludan
till patienter med signifikant nedsatt leverfunktion saknas. Levercirros kan även påverka den
renala utsöndringen av lepirudin.
–
Uppkomst av anti-hirudin antikroppar observerades hos cirka 40 % av HAT typ II patienterna.
Detta kan möjligen leda till en ökad antikoagulationseffekt av lepirudin. Noggrann övervakning
av aPTT är därför nödvändig även under långvarig terapi. Det fanns inga tecken på
neutralisering av lepirudin eller allergisk reaktion associerad med det positiva
antikroppstestresultatet.
–
Återexponering: Hittills har kliniska prövningar givit begränsat underlag för rekommendationer
vid återexponering. Inga ogynnsamma erfarenheter har observerats i samband med förnyad
exponering av Refludan till patienter. Trots detta skall speciell uppmärksamhet ägnas patienter
som får en andra behandling med Refludan.
–
Erfarenhet av kombinerad terapi med trombolytiska läkemedel till patienter med HAT typ II är
mycket begränsad. Eftersom risken för allvarlig blödning är avsevärd i denna situation, bör
dosen av Refludan påtagligt reduceras. Den optimala doseringsregimen för Refludan under
dessa förhållanden är ej känd.
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Vilka andra läkemedel kan påverka effekten av Refludan?
Läkemedel som ges intravenöst för att lösa upp blodproppar (trombolys) eller tabletter som förhindrar
bildning av blodproppar (kumarinderivat) kan öka risken för blödning om de ges samtidigt. Informera
din läkare om andra läkemedel som du tar eller tagit tidigare.
Ytterligare information till din läkare:
Inga formella interaktionsstudier har genomförts.
Samtidig behandling med trombolytiska medel (blodproppslösande läkemedel, t.ex. rt-PA eller
streptokinas) kan:
–
öka risken för blödningskomplikationer
–
avsevärt öka effekten av Refludan med en förlängning på aPPT.
Samtidig behandling med kumarinderivat (vitamin K antagonister, läkemedel för peroral
antikoagulation) kan också öka risken för blödning.
Dosering
Hur mycket Refludan skall du få och hur ofta?
15
Observera att du inte skall tillföra Refludan på egen hand, då både din sjukdom och detta
läkemedel fordrar ständig medicinsk övervakning. Dosen bestäms individuellt för varje patient.
Behandlingsperiodens längd är också individuell. Din läkare kommer att kontrollera doseringen och
behandlingstidens längd efter ditt kliniska tillstånd, din kroppsvikt och vissa laboratorievärden.
Ytterligare information till din läkare:
Observera: Rekommendationer för den initiala doseringen av Refludan ges nedan. Dosjusteringar skall
göras genom att följa aPTT (se Övervakning och justering av doseringen för Refludan).
Initial dosering
Antikoagulation hos vuxna patienter med HAT typ II och tromboembolisk sjukdom:
–
–
0,4 mg / kg kroppsvikt intravenöst som bolusdos
följt av 0,15 mg / kg kroppsvikt / timme som en kontinuerlig intravenös infusion under 2 - 10
dagar eller längre om det finns kliniskt behov.
Vanligen är dosen avhängig patientens kroppsvikt. Detta gäller upp till en kroppsvikt på 110 kg. För
patienter som har en kroppsvikt över 110 kg skall dosen inte ökas ytterligare (se även Övervakning
och justering av doseringen för Refludan samt avsnittet Administrering, tabell 2 och 3, nedan).
Övervakning och justering av doseringen för Refludan
1.
Standardrekommendationer
Övervakning:
–
I allmänhet skall doseringen (infusionshastigheten) justeras i enlighet med den aktiverade
tromboplastintiden, aPTT.
–
Den första aPTT-bestämningen bör göras 4 timmar efter inledningen av Refludanterapin
–
aPTT skall kontrolleras minst en gång per dag
–
Eftersträvat intervall (terapeutiskt fönster) för aPTT:
- Vid användning av ”Actin FS” eller ”Neothromtin” i automatiska koagulometrar är det
eftersträvade intervallet för aPTT en 1,5- till 3-faldig förlängning av det normala
kontrollvärdet.
- Med andra reagenser skall den övre gränsen för det terapeutiska aPTT-fönstret minskas till
en 2,5-faldig förlängning av det normala kontrollvärdet.
- För att erhålla specifika och exakta aPTT-gränser kan den använda laboratorieutrustningen /
testreagensen kalibreras genom att till standardiserad humanplasma sätta lepirudin
0,15 µg/ml (nedre gräns) och 1,5 µg/ml (övre gräns).
Dosjusteringar:
–
Varje aPPT värde som ligger utanför det eftersträvade intervallet skall omgående
kontrolleras igen innan några slutsatser dras avseende dosjusteringar, såvida det inte finns ett
kliniskt behov av att agera omedelbart.
–
Om det kontrollerade aPTT-värdet ligger över det eftersträvade intervallet, bör infusionen
avbrytas under två timmar. Vid återinsättandet bör infusionshastigheten minskas med 50 %
(ingen ytterligare bolusdos skall ges). aPTT bör mätas igen efter 4 timmar.
–
Om det kontrollerade aPTT-värdet ligger under det eftersträvade intervallet, bör
infusionshastigheten ökas med 20 %. aPTT bör mätas igen efter 4 timmar.
2.
Rekommendationer för användning hos patienter som planerad övergå till peroral
antikoagulation
16
Om en patient skall ges kumarinderivat (vitamin K antagonister) för peroral antikoagulation efter
Refludanterapi, skall dosen av Refludan först gradvis sänkas för att nå en aPTT-kvot på strax över 1,5
innan peroral antikoagulationsterapi inleds. Så snart som ett INR värde på 2,0 uppnås skall
Refludanterapin avbrytas.
3.
Rekommendationer för behandling av patienter med nedsatt njurfunktion
Då lepirudin nästan uteslutande utsöndras och metaboliseras renalt, bör den individuella
njurfunktionen tas i beaktande före behandling. Vid nedsatt njurfunktion kan en relativ överdosering
inträffa även vid standarddosering. Infusionshastigheten måste därför minskas vid känd eller misstänkt
njurinsufficiens (kreatininclearance < 60 ml/min eller kreatininvärde > 1,5 mg/dl [133 μmol/l]).
Refludan har inte administrerats terapeutiskt till HAT typ II patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Följande doseringsrekommendationer är grundade på endosstudier på ett litet antal patienter med
nedsatt njurfunktion. Rekommendationerna är därför endast preliminära.
Dosjusteringar skall företrädesvis baseras på kreatininclearancevärden som erhållits med en pålitlig
metod (24 timmars urinsamling), när sådana finns tillgängliga. I annat fall baseras dosjusteringen på
kreatininvärdet.
I samtliga fall skall bolusdosen minskas till 0,2 mg / kg kroppsvikt.
Den infusionshastighet som anges under Initial dosering (och avsnitt Administrering, tabell 3) måste
minskas i enlighet med tabell 1. Utökad aPTT kontroll är nödvändig.
Tabell 1: Reduktion av infusionshastigheten för patienter med nedsatt njurfunktion
Kreatininclearance
[ml/min]
45 - 60
30 - 44
15 - 29
under 15 *
Kreatininvärde
[mg/dl (μmol/l)]
1.6 - 2.0 (141 - 177)
2.1 - 3.0 (178 - 265)
3.1 - 6.0 (266 - 530)
över 6.0 (530)*
Justerad infusionshastighet
[% av ursprunglig dos]
50 %
30 %
15 %
undvik eller AVBRYT infusion! *
* Hos hemodialyspatienter eller vid akut njursvikt (kreatininclearance < 15 ml/min eller kreatininvärden > 6.0 mg/dl [530 μmol/l]), skall Refludaninfusion undvikas eller avbrytas.
Endast om aPTT-värdena har sjunkit under den nedre terapeutiska gränsen (se Övervakning och
justering av doseringen för Refludan / Övervakning, eftersträvat intervall), kan ytterligare iv
bolusdoser om 0,1 mg / kg kroppsvikt varannan dag övervägas.
Överdosering
I fall av överdosering kan blödningsrisken öka.
För närvarande finns ingen specifik antidot mot lepirudin tillgänglig. Om livshotande blödning
inträffar och alltför höga plasmanivåer av lepirudin misstänks, skall nedanstående rekommendationer
följas:
–
STOPPA Refludan–tillförseln omedelbart
–
Bestäm aPTT och övriga koagulationsparametrar som anses lämpliga
–
Bestäm hemoglobin och förbered för blodtransfusion
–
Följ aktuella riktlinjer för chockbehandling.
Individuella fallrapporter och in vitro data antyder dessutom att användning av antingen hemofiltration
eller hemodialys (med användande av högflödesdialysmembran med en brytpunkt på 50 000 Dalton,
17
t.ex. ”Polysulfon F60S”, ”Polyamid/Polyflux-11” eller ”AN/69 HF”) kan vara till nytta i denna
situation.
Resultat från studier på grisar visade att tillförsel av von Willenbrand faktor (vWF, 66 I.U. / kg
kroppsvikt) märkbart reducerade blödningstiden.
Administrering
Hur skall Refludan tillföras och iordningsställas?
Som tidigare nämnts skall du inte tillföra (eller iordningställa) Refludan själv.
Följande information är därför avsedd för din läkare och sjukhuspersonalen:
Allmänna rekommendationer
–
Upplösning och ytterligare spädning skall utföras under sterila förhållanden.
–
För upplösning skall vatten till injektion eller isoton natriumkloridlösning användas.
–
För ytterligare spädning är isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukos lämpliga.
–
För snabb, fullständig upplösning, injicera 1 ml lösningsmedel i vakuumflaskan och skaka den
lätt. Vid upplösning erhålls en klar, färglös vätska inom mindre än 3 minuter.
–
Använd inte lösningar som är grumliga eller innehåller partiklar.
–
Den rekonstituerade lösningen skall användas omedelbart.
–
Beredningen skall värmas till rumstemperatur före administrering.
–
All oanvänd lösning skall kasseras på lämpligt sätt.
–
Endast polypropylensprutor för injektion får användas.
Blandbarhet
Refludan skall inte blandas med andra läkemedel förutom vatten till injektion, isoton
natriumkloridlösning eller 5 % glukos.
Beredning av en Refludanlösning med en koncentration på 5 mg/ml
För iv bolusinjektion behövs en lösning med en koncentration på 5 mg/ml:
–
Lös upp en flaska (50 mg lepirudin) med 1 ml av antingen vatten till injektion eller isoton
natriumkloridlösning.
–
Den slutliga koncentrationen på 5 mg/ml erhålls genom att överföra den rekonstituerade
lösningen till en steril engångsspruta (med minst 10 ml kapacitet) och ytterligare späda med
isoton natriumloridlösning eller 5 % glukos till en total volym på 10 ml.
–
Den färdiga lösningen skall tillföras på ett sätt som står i relation till kroppsvikten (se
Dosering).
Beredning av en Refludanlösning med en koncentration på 2 mg/ml
För kontinuerlig iv infusion behövs en lösning med en koncentration på 2 mg/ml:
–
Lös upp två flaskor (à 50 mg lepirudin) med 1 ml var av antingen vatten till injektion eller
isoton natriumkloridlösning.
–
Den slutliga koncentrationen på 2 mg/ml erhålls genom att överföra båda lösningarna till en
steril engångsinfusionsspruta (50 ml kapacitet) och ytterligare späda med isoton
natriumkloridlösning eller 5 % glukos till en total volym på 50 ml.
–
Infusionshastigheten på infusionspumpen skall ställas in i relation till kroppsvikten (se
Dosering).
–
Infusionssprutan måste bytas senast var 12:e timme efter infusionens första start.
1.
Initial iv bolus:
För iv bolusinjektion behövs en lösning med en koncentration på 5 mg/ml.
Intravenös injektion skall ges långsamt.
18
Tabell 2: Exempel på standardinjektionsvolym enligt kroppsvikt
Kroppsvikt
[kg]
50
60
70
80
90
100
≥ 110
2.
Injektionsvolym [ml]
Dosering 0,4 mg / kg
4,0
4,8
5,6
6,4
7,2
8,0
8,8
Dosering 0,2 mg / kg
2,0
2,4
2,8
3,2
3,6
4,0
4,4
Intravenös infusion:
För kontinuerlig iv infusion behövs en lösning med en koncentration på 2 mg/ml.
Infusionspumpens hastighet (ml per timme) skall ställas in i relation till kroppsvikten.
Tabell 3: Exempel på standardinfusionshastighet enligt kroppsvikt
Kroppsvikt
[kg]
50
60
70
80
90
100
≥ 110
Infusionshastighet [ml/timme]
Dosering 0,15 mg / kg / tim
3,8
4,5
5,3
6,0
6,8
7,5
8,3
Dosering 0,1 mg / kg / tim
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
Biverkningar
Vilka oönskade effekter kan Refludan ge?
1.
Följande säkerhetsinformation är baserad på 198 HAT typ II patienter behandlade med
Refludan:
a)
Blödning:
– Blödning från punktionsställen och sårblödning observerades hos 6 % respektive 9 % av
patienterna.
– Näsblödning (epistaxis) eller blödning i mage/tarm inträffade hos 4 % respektive 1 % av
patienterna.
– Blod i urinen (hematuri) och rektal blödning rapporterades hos 7 % respektive 3 % av
patienterna
– Blödning i vävnad (hematom) observerades hos 7 % av patienterna behandlade med
Refludan.
– Blödning i bröstkorgen efter operation (postoperativ hemotorax) observerades hos 3 % av
patienterna.
– Lungblödning och vaginal blödning rapporterades hos 1 % respektive 2 % av patienterna
– Minskat antal röda blodkroppar (anemi) eller sänkning av hemoglobinvärdet utan uppenbar
blödningskälla inträffade hos 12 % av patienterna.
Alla övriga blödningshändelser (esofagal blödning, hematemes, hemoperitoneum, hemoptys,
hemorragisk gastrit, leverblödning, blödning i munnen, peteckier, retroperitoneal blödning)
inträffade hos enstaka patienter.
19
Hos patienter med HAT typ II och tromboembolisk sjukdom behandlade med Refludan
(n = 125), var den totala blödningsfrekvensen 39 % och större blödningar noterades hos 11 % av
patienterna.
b)
Allergiska reaktioner:
Allergiska reaktioner innefattande hudreaktioner (eksem, hudutslag med t ex blemmor och
fläckar) rapporterades hos 4 % av patienterna.
c)
Övriga reaktioner:
– Feber noterades hos 7 % av patienterna.
– Reaktioner på injektionsstället inträffade hos 0,5 % av patienterna.
– Njursvikt rapporterades hos 2 % av patienterna utan att ett samband med behandlingen
kunnat fastställas.
2.
Ytterligare biverkningar1 har observerats i studier på mer än 900 patienter som behandlats med
Refludan på andra indikationer:
a)
Blödning:
Hjärnblödning (intrakraniell blödning) efter upplösning av blodproppar (trombolys) med rt-PA
eller streptokinas är sällsynt och kan vara livshotande.
b)
Allergiska reaktioner:
Rapporter om allergiska reaktioner innefattande:
– allergisk chock (anafylaktoid reaktion, anafylaktisk reaktion)
– klåda (pruritus), nässelfeber, hudutslag t ex med fläckar och blemmor, värmevallningar,
frossa
– hosta, bronkospasm (svårighet att andas), stridor (skarpt andningsljud), andnöd
– ödem (vätskeansamling i kroppen) i ansikte, tunga, struphuvud och i den inre väggen av ett
blodkärl (angioödem)
har dokumenterats ofta.
Kontakta din läkare om något ovanligt skulle inträffa (särskilt om du får reaktioner som ej
nämnts här).
1 CIOMS III standardkategorier för verbal klassificering av frekvenser används:
Mycket vanlig: 10 % eller mer |
Mindre vanlig:
0,1 - 1 %
Vanlig:
1 - 10 %
|
Sällsynt:
0,01 - 0,1 %
|
Mycket sällsynt:
0,01 % eller mindre
Förvaring och hållbarhet
Refludan bör förvaras under +25 °C. Refludan får ej frysas.
Refludan får inte användas efter det sista förbrukningsdatum som anges på förpackningen och flaskan.
Efter upplösning (som beskrivs i avsnitt Administrering) skall Refludan användas omedelbart.
Använd inte lösningar som är grumliga eller innehåller partiklar.
All oanvänd lösning skall kasseras på lämpligt sätt.
Förvaras oåtkomligt för barn.
20
Datum för godkännande / Översyn
När sammanställdes eller uppdaterades denna bipacksedel?
Om du har några ytterligare frågor kontakta din läkare eller farmaceut.
21
