Institutionen för kvinnors och barns hälsa
Barncancerforskningsenheten
EX-JOBB: MOLEKYLÄRBIOLOGI- IMMUNSYSTEMETS REGLERING
STUDIER AV GENER SOM STYR NK-CELLSAKTIVITET
Projektansvarig: Prof Jan-Inge Henter, Astrid Lindgrens barnsjukhus, [email protected]
Arbetsplats: Avd för Klinisk Genetik, Centrum för Molekylär Medicin (CMM), Karolinska sjukhuset
(samarbetsprojekt med Magnus Nordenskjöld, professor i klinisk genetik)
Bakgrund: Immunsystemet liksom alla andra organsystem har en egen inbyggd reglering. På samma
sätt som t ex infektioner kan öka antalet vita blodkroppar så måste det finnas ett system för att minska
antalet vita blodkroppar när uppgiften är fullföljd, för att uppnå balans (homeostas). På samma sätt
måste immunsystemet kunna identifiera tumörtransformerade celler och eliminera dem. Viktiga celler i
dessa mekanismer är cytotoxiska T-celler och NK-celler (natural killer cells). Vi studerar dessa
cytotoxiska celler; kliniskt, genetiskt och cellulärt.
En huvudkomponent i vår forskning, som utgår från sjuka barn, har länge varit en sjukdom
benämnd FHL (familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos). Detta var tidigare en undantagslöst letal
sjukdom, med en medianöverlevnad på 1-2 månader efter diagnos. Först inriktades våra studier på att
utveckla diagnostiska riktlinjer och behandling av sjukdomen. Senare har cellulära och
molekylärbiologiska studier fått ökad betydelse.
Patofysiologin vid FHL var tidigare helt oklar. Den karakteriseras av en oerhört kraftfull
inflammatorisk reaktion och vi har visat att den orsakas av defekt programmerad celldöd (apoptos) av
lymfocyter. Detta orsakas av defekt cytotoxicitet (defekta cytotoxiska T-celler och NK-celler) och leder
till ackumulation av lymfocyter och sekundärt även makrofager. Eftersom sjukdomen är autosomalt
recessiv finns ett starkt önskemål av prenatal diagnostik, vilket förutsätter att den genetiska skadan kan
identifieras. Kända genetiska mutationer kan även användas diagnostiskt. Det finns nu tre kända gener
som är muterade vid FHL. Genen perforin (PRF1) kodar proteinet perforin, som har central betydelse
för cytotoxiska funktioner, medan de båda generna UNC13D och STX11 styr exocytos av perforininnehållande granule från cytotoxiska T-celler och NK-celler.
Målsättning: 1) NK-celler kan och ska döda tumöromvandlade celler, särskilt hematopoetiska celler.
En målsättning är att klargöra i vilken utsträckning som heterozygota mutationer i dessa gener orsakar
cancer. 2) Trots att tre gener som orsakar FHL har identifierats så saknar cirka hälften av alla drabbade
patienter en känd genetisk förklaring. En annan målsättning är att identifiera en eller flera ytterligare
gener som orsakar FHL.
Metoder/Arbetsplan: 1) Vi har DNA från ett antal barn och vuxna med vissa specifika hematologiska
maligniteter och vi vill nu undersöka i vilken utsträckning som dessa patienter har mutationer i just
gener som styr cytotoxicitet.
2) Den metod som vi använder för att försöka identifiera regioner i det humana genomet med
ännu oidentifierade gener som orsakar FHL är att göra kopplingsanalys med singel nukleotid
polymorfismer (SNPs). Vi har data från Affymetrix-array avseende patienter med FHL där föräldrarna
är besläktade (vanligen kusiner) och där vi redan uteslutit mutationer i de tre kända generna.
Utvecklingen i detta fält går snabbt och de exakta uppgifterna inom projekten måste anpassas
till hur långt vår utveckling kommit inom respektive område när projektet påbörjas.
Vem söker vi: Vi söker en ambitiös och arbetsam person med intresse för molekylärbiologi och
cellbiologi. Projektet kan påbörjas våren-sommaren 2007, senast i början av HT 2007. Det kan sedan
finnas möjlighet att fortsätta med ett doktorandprojekt.
Intresserad? Kontakta professor Jan-Inge Henter, [email protected]. Tel 08-5177 2536.
____________________________________________________________________________
Adress
Barncancerforskningsenheten
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Sjukhuset Q6:05
171 76 Stockholm
Address
Childhood Cancer Research Unit
Astrid Lindgrens Children’s Hospital
Karolinska Hospital Q6:05
SE-171 76 Stockholm, Sweden
Telephone
Fascimile
+ 46 8 5177 2870 (secretary)
+ 46 8 5177 1950 (assistant)
+ 46-8-5177 3184
+ 46 8 5177 0000 (operator)
E-mail: [email protected]
