CANCER
INNEHÅLL
• celldöd
– nekros och apoptos
– reglering av apoptos
– cellåldrande
• cancer
–
–
–
–
–
–
allmänna begrepp
orsak till cancer
tumörvirus
onkogener
tumörsuppressorgener
molekylärbiologisk diagnostik och behandling
CELLDÖD
• nekros – pga yttre skada
• apoptos – 'fysiologisk celldöd'
Nekros
• celldöd orsakad av
yttre skada
• celler sväller och
lyserar
• triggar inflammatoriskt
svar
• kan skada övriga
vävnaden
Apoptos
• tyst celldöd
• skadar ej grannceller
• cellytan ändras till att
trigga fagocytos
• makrofager och
granncellerna
fagocyterar
Apoptos
• embryo och växande barn
– embryonalutvecklingen
– nervcellsutvecklingen
• vuxna – uppehållande och 'underhåll' av
vävnader
–
–
–
–
balansera ständig nybildning av celler
virusinfekterade celler kan gå i apoptos
skadat DNA kan innehålla farliga mutationer
organ ska kunna krympa i storlek om ej större
behövs
Apoptos
Apoptotic bodies
Reglering av apoptos
•
•
•
•
aktiv process
proteolytisk kaskad
Caspaser aktiverar (C-Asp)
caspaser klyver c:a 100 olika proteiner
– DNAse inhibitor klyvs -> DNA degraderas
– nuclear lamins klyvs
– cytoskelettprotein klyvs
• Bcl-2 protein reglerar caspaser
– både inhibitorer och aktivatorer finns
• IAPs (inhibitors of apoptosis proteins)
1
2
Reglering av apoptos 1
•
•
•
•
mitokondrier skadas vid hotande celldöd
cytokrom c läcker ut
cytokrom c binder till Apaf-1
apoptosom bildas = komplex mellan Apaf1 och caspas 9
• caspas 9 klyvs, blir aktivt och aktiverar
andra caspaser
• celldöd
Reglering av apoptos 2
• mitokondrier skadas
• pro-apoptotiska molekyler läcker ut, bl.a.
Smac/Diablo
• interfererar med IAPs (inhibitors of apoptosis
proteins)
• apoptos kan aktiveras
Celldödsreceptorer
TNF = tumor necrosis factor
en FAS-ligand
caspase 8
aktiverar andra caspaser
aktiverar Bid som tillhör Bcl2-familjen
Bid flyttas till mitokondriemembran
som går sönder
från mitokondrier läcker
proapoptotiska molekyler ut
Överlevnadsfaktorer
• hindrar celler för att aktivera sitt program
för celldöd
• tillväxtfaktorer eller cell-cellkontakt
• binder extracellulära receptorer eller
tyrosinkinaser (icke-receptorer) bundna till
integrin
• reglerar bl.a. transkriptionen av bcl-2
genen
• Bcl-2 proteinet hindrar apoptos
PI 3-kinas och cellöverlevnad
Cellers livslängd
• celler kan bara dela sig ett
förprogrammerat antal gånger
• vad cellåldrande beror på?
– ackumulering av cdk-inhibitoriska protein
– telomersekvenser
– ackumulering av avfallsprodukter och
inlagringsprodukter
• vilken betydelse har cellåldrande?
– känslighet för tillväxtfaktorer minskar
– storlekstillväxt stoppas – liten varelse
CANCER
– allmänna begrepp
– orsak till cancer
– cancerutveckling
– tumörvirus
– proto-onkogener och onkogener
– tumörsuppressorgener
– molekylärbiologisk diagnostik
och behandling
Cancer
• var tredje svensk drabbas av cancer
någon gång under livet
• varje år upptäcks cancer hos 45000
personer i Sverige
• varje år dör 20000 personer till följd av
cancersjukdom i Sverige
• genetiska faktorer och miljöfaktorer
Cancerincidens i %
Män
Kvinnor
bröst
28,7
7,4
6,8
3,9
tjocktarm
hud
livmoder
trachea/lunga
övrigt
11,7
8,9
5,8
5,6
4,7
övrigt
3,2
äggstock
4
nervsystem
2,5
malignt lymfom
3,2
prostata
tjocktarm
hud
32.6
11,3
11,0
trachea/lunga
urinvägar
malignt lymfom
Definitioner
• tumör = abnorm proliferation av celler
– benign: respekterar vävnadsgränser
– malign: invasiv o/e metastaserande
• ursprung
– vävnad
•
•
•
•
carcinom – epitelvävnad
sarkom – bindväv
leukemi – från blodceller
lymfom – från vävnad ingående i immunsystemet
– celltyp (tex. fibrom – fibroblaster)
– organ
ORSAK TILL CANCER
• genetiska orsaker
– BRCA1, BRCA2
– hereditär colonpolypos
– även andra mindre klara samband =
'predisponering' resp. 'skyddande gener'
• miljöfaktorer
Miljöfaktorer
• rökning (associerad med
25% av alla cancerfall)
–
–
–
–
–
–
lungcancer
matstrupe
struphuvud
urinblåsa
livmoderhals
bukspottkörtel
Miljöfaktorer
• felaktig kost, brist på motion
• alkohol
–
–
–
–
•
•
•
•
•
mun
svalg
matstrupe
lever
hormoner
virus (HPV-16,-18, Hepatitvirus m.fl.) bakterier
UV-ljus, radioaktiv strålning
arbetsmiljöfaktorer: kemikalier (någon %)
luftföroreningar (1% av alla cancerfall)
Miljöfaktorer - carcinogener
• skadar DNA och skapar mutationer
– benzopyren
– dimetylnitrosamin
– nickelföreningar
– aflatoxin
– UV-strålning
• bidrar till tumörutveckling genom att
stimulera cellproliferation = tumörpromotor
– phorbolester
CANCERUTVECKLING
mutationer i gener som styr:
• proliferering – svar på tillväxtfaktorer,
cellcykelkontroll mm.
• differentiering
• apoptos
• DNA: korrekturläsning och reparation
kan ge icke-reglerad tillväxt
Cancerutveckling
• initiering
– genförändring som leder till onormal
proliferation
• progression
– ytterligare mutationer
– tillväxthastighet och överlevnadsförmåga ökar
– invasivitet och förmåga till metastasering
– dedifferentiering ger överlevnadsfördel
Stadier i cancerutveckling
1. Initiering
2. Progression
Cancercellers egenskaper
•
•
•
•
•
•
okontrollerad tillväxt
minskat behov av tillväxtfaktorer
ingen normal cell-cell kontaktinhibition
kan ej gå i apoptos
defekt differentiering
sekretion av proteaser – bryter ner
extracellulärmatrix
• sekreterar tillväxtfaktorer – inducerar
angiogenes
Densitetsberoende inhibition
Onormal autokrin tillväxtstimulering
Kontaktinhibition
Defekt differentiering Leukemi
TUMÖRVIRUS
• kan orsaka cancer i försöksdjur eller
människa
• virus från olika virusfamiljer
• olika mekanismer för olika virus
Tumörvirus
Hepatit B- och Hepatit C-virus
• kan ge kronisk leverinfektion
• kontinuerlig proliferation av hepatocyter
• mer än 100 gånger ökad risk för
levercancer
• hepatit B virus driver också direkt
abnormal proliferation och överlevnad
SV40- och polyomavirus
•
•
•
•
infekterar naturligt apor och möss
används i cancerforskning
små genom (~5kB)
bra cellkulturassays
SV40 –
replikering och
transformering
SV40-, polyoma- och adenovirus
• infektion i non-permissive cells
– ej virusreplikation
– virusgenom kan integreras i värdceller
• transformation – virusDNA stabilt
integrerat i värdcellen och värdcellen
producerar virala proteiner
• early-genes – stimulerar
värdcellsproliferation
– mha virus-drivet uttryck av DNA-polymeras
• binder till och inaktiverar Rb och p53
Papillomavirus
• ~60 olika humana papillomavirus
• infekterar epitelceller
• benigna (vårtor) och maligna
(livmoderhalscancer m.fl.) tumörer
• E6 och E7 – protein kodade av early
genes
• inaktiverar tumörsupressorproteiner Rb
och p53
Herpesvirus
•
•
•
•
100-200 kB
Orsakar cancer
Kaposi´s sarkomassocierat herpesvirus
Epstein-Barr virus
Retrovirus
•orsakar cancer i många djurarter, har då fler gener än ovan
•HTLV-1 ger T-cells leukemi
ONKOGENER
• gener som kan inducera celltransformering
(=omvandling från normal cell till
cancercell)
• virala och cellulära onkogener
• studier av virala onkogener ger information
om cellulära onkogener och utveckling av
icke-virus-inducerad cancer
• onkogena retrovirus - typexempel
RSV – Rous sarcoma virus
• onkogent retrovirus
• den först identifierade onkogenen från RSV
Retrovirala onkogener
• kodar för nyckelprotein i signalöverföring
för cellproliferation
• >30 retrovirala onkogener identifierade
• src, ras, raf, m.fl.
• härstammar från proto-onkogener som
blivit cellulära onkogener, som
inkorporerats i virala genomet
Proto-onkogener
• de normala cellulära generna som virala
onkogener härstammar ifrån
• viktiga cellregulatoriska gener
• abnormalt uttryckt eller muterat ger onkogener
Onkogener i cancer
• förändrade proto-onkogener
– punktmutation
– kromosomtranslokation
– amplifiering
• ~100 onkogener identifierade
• endast förändring på en allel räcker för
cancerutveckling
• kodar för överuttryckt eller överaktivt
protein
Punktmutation
• rasH, rasK, rasN – punktmuterade ras-gener
• förekommer i 20% av all mänsklig cancer
• permanent aktivt Ras-protein
Exempel på kromosomtranslokation
Filadelfiakromosom
•kronisk myeloisk leukemi
•abl protoonkogen translokeras
•proteinets normala N-terminal byts
•icke-reglerbart Abl protein tyrosinkinas
Genamplifiering
• ger förhöjd
genexpression
• Många kopior N-myc
i snabbt växande
aggressiva tumörer
• erbB-2 kodar för
tyrosinkinasreceptor, i
förhöjt antal i bröstoch äggstockscancer
Funktion hos onkogenprodukter
• ~100 onkogenprodukter identifierade
• utgör delar av signalvägar
för reglering av celltillväxt och överlevnad
som svar på stimulering av tillväxtfaktorer
Onkogener och
signaltransduktion
Funktion hos onkogenprodukter
(forts)
• cellcykelregleringsprotein amplifierat eller
förändrat med translokation (cyklin D1)
• blockerar differentiering och ger
proliferering
• blockerar apoptos
Onkogener
och
cellöverlevnad
apoptos
blockeras
PI3-kinas
Akt
Bcl-2 – hindrar cytokrom c-utsläpp
TUMÖRSUPPRESSORGENER
• anti-proliferationsgener
• stoppar ej proliferation vid inaktiverande
mutationer eller deletioner
• genförändring på båda allelerna krävs
vanligen för cancerutveckling
• många olika tumörsuppressorgener
identifierade
Tumörsuppressorgener
Tumörsuppressorgener
Funktion hos tumörsuppressorgenprodukter
• PTEN
• Rb
• p53
PTEN
motverkar
cellöverlevnad
Cellcykelreglering med Rb och E2F
Induktion av p21 av
DNA-skada
Tumörutveckling
• cancerceller – felaktig kontroll av celltillväxt
• utveckling i många steg ger gradvis malignitet
• felaktig kontroll av DNA ger med tiden fler
mutationer till dottercellerna
• många mutationer ger ofta överlevnadsfördelar
– cellen delar sig snabbare än granncellerna
• ännu fler mutationer tillkommer
• tumörceller blir mer och mer maligna
• cancerceller dedifferentierar – liknar mindre och
mindre sitt ursprung
• ex. coloncancer
Tjocktarmspolyp
Coloncarcinom
Molekylärbiologisk diagnostik
• gentester för upptäckt av anlagsbärare
– dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande
operationer)
– hereditär nonpolyposis coloncancer
– BRCA1, 2 – gener muterade i ärftlig
bröstcancer
• detektera mutationer – diagnosticera, välja
behandling, följa behandlingseffektivitet
BEHANDLING
•
•
•
•
•
•
•
•
kirurgi
strålning
cellgifter
hormoner – antihormon
immunterapi
benmärgstransplantation
smärtlindring
specialdesignad behandling ???
– STI-571 en inhibitor av Abl tyrosinkinas
SAMMANFATTNING
•
•
•
•
•
•
•
•
CELLDÖD och apoptos
CANCER
orsak till cancer
cancerutveckling
tumörvirus och virusonkogener
proto-onkogener och onkogener
tumörsuppressorgener
tumörutveckling, diagnos och behandling
