CANCER
Cancer
• var tredje svensk drabbas av cancer
någon gång under livet
• 45 000 nya fall i Sverige
• 20 000/år dör till följd av cancer i Sverige
• genetiska faktorer och miljöfaktorer
Cancerincidens i %
Män
Kvinnor
prostata
tjocktarm
hud
32.6
11,3
11,0
bröst
28,7
7,4
6,8
3,9
tjocktarm
hud
livmoder
trachea/lunga
övrigt
11,7
8,9
5,8
5,6
4,7
trachea/lunga
urinvägar
malignt lymfom
övrigt
3,2
äggstock
4
nervsystem
2,5
malignt lymfom
3,2
Definitioner
• tumör = abnorm proliferation av celler
– benign: respekterar vävnadsgränser
– malign: invasiv o/e metastaserande
• ursprung
– vävnad
• carcinom – epitelvävnad
• sarkom – bindväv
• Leukemi – blodet (benmärg)
– celltyp (tex. fibrom – fibroblaster, lymfomlymfocyter)
– organ (tjocktarmscancer
Bening resp. malign
Bukspottskörtel cancer
Cancer
är
“klonal”
Cancer är
klonal!
ORSAKER
• genetiska
– BRCA1, BRCA2, hereditär colonpolypos
– predisponerande resp. skyddande gener
• Miljöfaktorer
– Mutagena,
– Proliferations-stimulerande
• Medicinsk behandling (sekundär Ca.)
– Strålning, cellgift, immun-hämmande
Genetisk predisposition - ena gen-kopian
skadad i det befruktade ägget.
Miljöfaktorer
• rökning (25% av cancerfall)
–
–
–
–
–
–
lungcancer
matstrupe
struphuvud
urinblåsa
livmoderhals
bukspottkörtel
Miljöfaktorer
• kost
• alkohol
– Mun, svalg, matstrupe, lever
•
•
•
•
•
•
•
hormoner
Virus, bakterier
UV-ljus, radioaktiv strålning
Arbetsmiljö, kemikalier (någon %)
luftföroreningar (1%)
inflammation
immunosuppression
Miljöfaktorer: carcinogener
• skadar DNA => mutationer
• Stimulerar cellproliferation = tumörpromotor
– Phorbolestrar, hormon-liknande, mm
Tillväxtstimulering - klon med icke reparerad
DNA skada hinner hinner få fäste
*
(* Upprepade DNA skador ökar chansen till ”two hits i
samtidigt tillväxt och apoptosgen
Inflammation som promoter
magsår (magcancer), inflammatorisk tarmsjukdom
(koloncancer),hepatit (levercancer)
• Uppreglering av TNFa (cytokin)
• Binder TNFa receptor hos omgivande
celler
– NFkB aktiveras,
• Transkription av proliferationsgener
• hämmad apoptos
• Farlig ”promotor” om samtidigt DNA är
skadat hos dessa.
CANCER-UTVECKLING
mutationer i gener som styr:
• proliferering – (svar på tillväxtsignaler)
• cellcykelkontroll
• differentiering
• apoptos
• DNA: korrekturläsning och reparation
kan ge icke-reglerad tillväxt
Cancerutveckling
• Initiering (initial mutation)
– onormal proliferation, ”normal” i övrigt
• Progression (ytterligare mutation)
– tillväxthastighet och adaptionsförmåga ökar
– Förändras jmf med normal celltyp (”utseende”)
– invasivitet och förmåga till metastasering
– De-differentiering
– ”skenande vagn”, instabil
Stadier i cancerutveckling
1. Initiering
2. Progression
Metastasering (animation)
”Multiple hit” – fler än en gen/en
mekanism måste vara skadad
=> Mer än en mekanism påverkad
•
•
•
•
•
•
Onormal tillväxt (signalering, expression)
Defekt kontroll/proof-reading av DNA
Icke fungerande DNA reparation
Defekt ”broms”
Defekt apoptos
Undgår immunförsvaret
Cancercellers egenskaper
•
•
•
•
•
•
•
•
okontrollerad tillväxt
Minskat beroende av tillväxtfaktorer
defekt cell-cell eller cell-matrix kontakt inhibition
Apoptos-reglering rubbad eller utslagen
defekt differentiering (även de-differentiering)
sekretion av proteaser – bryter ner extracellulärmatrix
sekreterar tillväxtfaktorer – inducerar angiogenes
Genetiskt instabila
– Många cancerceller går i nekros men några ”mer adapterade”
överlever och tar snabbt över n=
Cancerceller är genetiskt instabila
- inte bara en fördel
Konskekvens av genetisk
instabilitet
• Ackumulering av defekt DNA,
– Strängbrott,
– Polyploidi, Aneuploidi (kromosom-antal rubbat)
– Kromosom translokationer, förluster, kopieringar
– ofta ej kompatibla med cellöverlevnad –
cancerceller ofta i nekros
Egenskaper hos cancerceller
• Okänsliga för externa signaler
• Undgår apoptos
• Undviker:
– programmerade proliferations-begränsningar
• Utrycker bl.a. telomeras
– Åldras inte normalt
– Utebliven differentiering (ibland de-differentiering,
”backar”)
• Genetiskt instabila
• Invasiva, ”bryter sig loss” och sprids
• Överlever och prolifererar på fel ställen
Defekt kontakt-inhibition
Defekt densitets-beroende
inhibition (animation)
Onormal autokrin tillväxtstimulering
Onormal receptorsignalering (utan
ligand)
Störd intracellulär signalering
(Ras är muterat i många cancerformer)
Defekt apotos initering eller ökad
inhibition av apoptos
Bcl-2 – hindrar cytokrom c-utsläpp
Defekt differentiering Leukemi
TUMÖRVIRUS
• kan orsaka cancer i försöksdjur eller
människa
• virus från olika virusfamiljer
• olika mekanismer för olika virus
Hepatit B- och Hepatit C-virus
• kronisk leverinfektion
• kontinuerlig proliferation av hepatocyter
• > 100 ggr risk för levercancer
SV40, polyoma och
adenovirus
• TransformationvirusDNA integreras i
värdcellens genom
• Early genes stimul.
Cell-proliferation
• Binder, inaktiverar p53,
Rb
Papillomavirus
• ~60 olika humana papillomavirus
• infekterar epitelceller
• benigna (vårtor, kondylom) och maligna
(livmoderhalscancer m.fl.) tumörer
• Hemuppgift förra föreläsningen
Herpesvirus
•
•
•
•
100-200 kB
Orsakar cancer
Kaposi´s sarkomassocierat herpesvirus
Epstein-Barr virus
Retrovirus
•cancer i många djurarter
•HTLV-1 (T-cells leukemi)
ONKOGENER
• gener som kan inducera celltransformering
(=omvandling från normal cell till
cancercell)
• virala och cellulära onkogener
• studier av virala onkogener gav
information om cellulära onkogener
• onkogena retrovirus - typexempel
RSV – Rous sarcoma virus
• onkogent retrovirus
• den först identifierade onkogenen från RSV
Retrovirala onkogener
• nyckelprotein i signalöverföring,
cellproliferation
• src, ras, raf, m.fl (>30 identifierade)
• härstammar från proto-onkogener nu
inkorporerade i virusets genom
(förändrade)
Proto-onkogener
• De ursprungliga normala cellulära generna till
virala onkogener
• Normal roll: viktiga cell-regulatoriska gener
• abnormalt uttryckt eller muterat => onkogener
Onkogener i cancer
• förändrade proto-onkogener
– punktmutation
– kromosomtranslokation
– amplifiering
• ~100 identifierade
• endast ena allelen behöver
vara muterad
– Över-uttryckt eller överaktivt
protein
Punktmutation
• rasH, rasK, rasN – punktmuterade ras-gener
• förekommer i 20% av all mänsklig cancer
• permanent aktivt Ras-protein
Exempel på kromosomtranslokation
Filadelfia-kromosom
• abl protoonkogen
translokeras
– N-terminal byts ut
• icke-reglerbart Abl
protein tyrosinkinas
• Konstant signalering,
en = konstant
proliferation
• kronisk myeloisk
leukemi
Genamplifiering – ökat antal
kromosomala gen- kopior
3-5 kopior D cyklin per cell
(head and neck cancer cells)
• Ökad genexpression!!
• ökad N-myc i snabbt
växande aggressiva
tumörer
• Ökad erbB-2
tyrosinkinas-receptor i
bröst, äggstock-cancer
• Ex: D cyklin - driver på
cellcykeln förbi R point i
G1
Funktion hos onkogenprodukter
• Komponenter i signalvägar som
reglerar
– celltillväxt
– Överlevnad
Som svar på tillväxtfaktorer
Blockerad
apoptos
=> ökad
cellöverlevnad
Bcl-2 (antiapoptotisk)
TUMÖR-SUPPRESSORGENER
• anti-proliferationsgener (Rb, P53, PTEN,..)
• Genförändring (inaktivering) av bägge
alleler/genkopior krävs vanligen för
cancerutveckling
Tumörsuppressorgener
Tumörsuppressorgener
Repetition: Cellcykelreglering med Rb
och E2F
Induktion av p21 av
DNA-skada
P53 ofta muterad i cancer
Tumörutveckling
• rubad kontroll av celltillväxt
• Stegvis utveckling => gradvis malignitet
• Defekt kontroll av DNA => med tiden fler
mutationer i dottercellerna
– Om mutationer ger överlevnadsfördelar => cellen
delar sig snabbare än granncellerna, tar över
• tumörceller blir mer och mer maligna
• cancerceller de-differentierar –
– liknar mindre och mindre ursprunglig normal cell
– ”minns” sämre sitt ursprung
• Mindre nogaräknade avs. omgivning
Progressiv utveckling
Från benign tumör till invasiv cancer
coloncancer
Tjocktarmspolyp
Coloncarcinom
Prognos beror på när förändring
hittas
Benign polyp (tidigt stadium).
Hittas ofta med koloskopi
Coloncarcinom, invaderar
underliggande muskellager –
kräver radikal kirurgi
Metastasering– flera barriärer
Därför sent steg i cancerutveckling, multipla genetiska förändringar
Metastasering – inte helt lätt
Varför vissa tumörtyper oftare är benigna/lokala
(hypofysadenom …)
Genetisk instabilitet en förutsättning
Genetisk instabilitet – möjliggör
uppkomst av mer maligna celler med bättre
metastaserande potential (för instabila celler
överlever inte)
Molekylärbiologisk diagnostik
• gentester (anlagsbärare?)
– dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande
operationer)
• hereditär nonpolyposis coloncancer
• BRCA1, 2 – gener muterade i ärftlig bröstcancer
• detektera mutationer i cancermaterial
–
–
–
–
diagnosticera,
välja behandling, följa behandlingseffektivitet
Bcr/Abl => Glivec behandling (Tyrosinkinase hämmare)
CD20 => Mabthera (monoklonal antikropp mot CD20)
Anticancer behandling
•
•
•
•
•
•
•
kirurgi
strålning
cellgifter
hormoner – antihormon
immunterapi
benmärgstransplantation
specialdesignad behandling (specifika
molekylära targets och mekanismer)
Targets för cytostatika
•
•
•
•
•
•
•
•
•
DNA skadande (addukter, gör det svårreplikerat
Topoisomeras-hämmare
Microtubuli hämmande (mitosen!)
Cytoskelett skada
Antimetaboliter (metotrexate)
DNA syntes (DNA polymerase skadande)
Proteinsyntes hämmande
Nukleotid syntes
Många verkar genom att inducera apoptos
– Defekt apoptos reglering del i cytostatika resistens
• …
Cellgiftbehandling
• resistens uppkommer ofta (köper tid, sällan bot
med enbart cellgift)
– Primär resistens (svarar inte på första behandlingen)
– Sekundär res.
• mutationer selekteras fram under pågående behandling)
• Induktion av Multidrug resistande protein (membranpump) -
• Kombinationsbehandling (flera cytostatika och
upprepad tät behandling) ger:
– mindre risk för överlevnad av klon som kan utveckla
resistens
– detta genom att slå mot flera mekanismer samtidigt
och ofta
Moderna och kommande
behandlingsstrategier:
högre specificitet, mindre toxicitet för normala celler
• Proteasomhämmare
• Tyrosinkinase hämmare
– (riktad mot den specifika förändringen)
• Antikroppar mot specifika ytmolekyler
– (riktad mot specifik celltyp, slår inte ut andra celler)
• Hämmare av multipla signalsteg
– Ibland verksamma enbart på celler med spec. mutation
•
•
•
•
Immunoterapi
Angiogenes-hämmare (”neurosedyn”), anti-VEGF
RNA silencing
Gen-terapi
• 1. NFkB aktiveras av anti-apoptotiska signaler utifrån
• 2. IkB (inhiberande) degraderas via proteasomer
– NFkB kan nu importeras till kärnan,
– inducerar expression av anti-apoptotiska och proliferations stimulerande
proteiner
Velcade hämmar proteasomer => ingen NFkB till kärnan => ingen
apoptoshämning => maligna celler kan gå i apoptos
1
2
Velcade – en proteasome hämmare
Behandling vid multiple myeloma
- Hämmar NFkB aktivering bl.a.
Riktad molekylär terapi mot
bakomliggande rubbing!
Abl protein tyrosinkinas ur kontroll
konstant proliferation
Riktad terapi - Glivec (tyrosinkinase-hämmare mot Bcr/Abl
(filadelfiakromosomen)
Riktade terapier på gång!
Future: Virtual screeningdesigning drugs in the desktop
computer
SAMMANFATTNING
•
•
•
•
•
•
•
•
CELLDÖD och apoptos
CANCER
orsak till cancer
cancerutveckling
tumörvirus och virusonkogener
proto-onkogener och onkogener
tumörsuppressorgener
tumörutveckling, diagnos och behandling
