CANCER

CANCER
När reglering och cellulära
processer är förändrade
Cancer
• var tredje svensk drabbas av cancer
någon gång under livet
• 45 000 nya fall i Sverige
• 20 000/år dör till följd av cancer i Sverige
• genetiska faktorer och miljöfaktorer
1
Cancerincidens i %
Män
Kvinnor
prostata
tjocktarm
hud
trachea/lunga
urinvägar
malignt lymfom
32.6
11,3
11,0
7,4
6,8
3,9
bröst
28,7
tjocktarm
hud
livmoder
trachea/lunga
övrigt
11,7
8,9
5,8
5,6
4,7
övrigt
3,2
äggstock
4
nervsystem
2,5
malignt lymfom
3,2
Definitioner
• tumör = abnorm proliferation av celler
– benign: respekterar vävnadsgränser
– malign: invasiv o/e metastaserande
• ursprung
– vävnad
• carcinom – epitelvävnad
• sarkom – bindväv
• Leukemi – blodet (benmärg)
– celltyp (tex. fibrom – fibroblaster, lymfomlymfocyter)
– organ (tjocktarmscancer
2
Bening resp. malign
Bukspottskörtel cancer
3
Cancer
är
“klonal”
Cancer är
klonal!
4
ORSAKER
• genetiska
– BRCA1, BRCA2, hereditär colonpolypos
– predisponerande el. skyddande gener
• Miljöfaktorer
– Mutagena,
– Proliferations-stimulerande
• Medicinsk behandling (sekundär Ca.)
– Strålning, cellgift, immun-hämmande
Genetisk predisposition - ena gen-kopian
skadad i det befruktade ägget.
5
Miljöfaktorer
• rökning (25% av cancerfall)
–
–
–
–
–
–
lungcancer
matstrupe
struphuvud
urinblåsa
livmoderhals
bukspottkörtel
Miljöfaktorer
• kost
• alkohol
– Mun, svalg, matstrupe, lever
•
•
•
•
•
•
•
hormoner
Virus, bakterier
UV-ljus, radioaktiv strålning
Arbetsmiljö, kemikalier (någon %)
luftföroreningar (1%)
inflammation
immunosuppression
6
Miljöfaktorer: carcinogener
• skadar DNA => mutationer
• Stimulerar cellproliferation = tumörpromotor
– Phorbolestrar, hormon-liknande, mm
Tillväxtstimulering - klon med icke reparerad
DNA skada hinner hinner få fäste
*
(* Upprepade DNA skador ökar chansen till ”two hits i
samtidigt tillväxt och apoptosgen
7
Inflammation som promoter
magsår (magcancer), inflammatorisk tarmsjukdom
(koloncancer),hepatit (levercancer)
• Uppreglering av TNFα (cytokin)
• Binder TNFα receptor hos omgivande
celler
– NFκΒ aktiveras,
• Transkription av proliferationsgener
• hämmad apoptos
• Farlig ”promotor” om DNA samtidigt är
skadat.
CANCER-UTVECKLING
mutationer i gener som styr:
• proliferering – (svar på tillväxtsignaler)
• cellcykelkontroll
• differentiering
• apoptos
• DNA: korrekturläsning och reparation
kan ge icke-reglerad tillväxt
8
Stadier i cancerutveckling
• Initiering (initial mutation)
– onormal proliferation, ”normal” i
övrigt
1. Initiering
2. Progression
• Progression (ytterligare
mutation)
– tillväxthastighet och
adaptionsförmåga ökar
– Förändras jmf med normal celltyp
(”utseende”)
– invasivitet och förmåga till
metastasering
– De-differentiering
– ”skenande vagn”, instabil
Metastasering (animation)
9
”Multiple hit” – fler än en gen måste
vara skadad
=> Mer än en mekanism förändrad
•
•
•
•
•
•
Onormal tillväxt (signalering, expression)
Defekt kontroll/proof-reading av DNA
Icke fungerande DNA reparation
Defekt ”broms”
Defekt apoptos
Undgår immunförsvaret
Cancerceller är genetiskt instabila
- inte bara en ”fördel” för Ca-cellen
10
Konskekvens av genetisk
instabilitet
• Ackumulering av defekt DNA,
– Strängbrott,
– Polyploidi, Aneuploidi (kromosom-antal rubbat)
– Kromosom translokationer, förluster, kopieringar
ofta ≠ levnadsdugliga celler! (nekroser)
Egenskaper hos cancerceller
• Okänsliga för externa signaler
• Undgår apoptos
• Undviker:
– programmerade proliferations-begränsningar
• Utrycker bl.a. telomeras
– Åldras inte normalt
– Utebliven differentiering (ibland de-differentiering,
”backar”)
• Genetiskt instabila
• Invasiva, ”bryter sig loss” och sprids
• Överlever och prolifererar på fel ställen
11
Defekt kontakt-inhibition
Defekt densitets-beroende
inhibition (animation)
12
Onormal autokrin tillväxtstimulering
Onormal receptorsignalering (utan
ligand)
13
Störd intracellulär signalering
(Ras ofta muterat)
14
rubbad apotos reglering
Bcl-2 – hindrar cytokrom c-utsläpp
Defekt differentiering Leukemi
15
TUMÖRVIRUS
Hepatit B- och Hepatit C-virus
• kronisk leverinfektion = kronisk inflamm.
• kontinuerlig proliferation av hepatocyter
• > 100 ggr risk för levercancer
16
SV40, polyoma och
adenovirus
• TransformationvirusDNA integreras i
värdcellens genom
• Early genes stimul.
Cell-proliferation
• Binder, inaktiverar p53,
Rb
Papillomavirus
• ~60 olika humana
• infekterar epitelceller
• benigna (vårtor, kondylom)
• maligna (livmoderhalscancer m.fl.)
Hemuppgift förra föreläsningen
17
Herpesvirus
• 100-200 kB
• Kaposi´s sarkom-associerat
herpesvirus
• Epstein-Barr virus
Retrovirus
•cancer i många djurarter
•HTLV-1 (T-cells leukemi)
ONKOGENER
• inducera transformering
• virala och cellulära
• studier av virala onkogener gav de
cellulära onkogenerna
• onkogena retrovirus - typexempel
18
RSV – Rous sarcoma virus
• onkogent retrovirus
• först identifierade onkogenen från RSV
Retrovirala onkogener
• kodar för nyckelprotein i signalöverföring,
cellproliferation
• src, ras, raf, m.fl (>30 identifierade)
• härstammar från proto-onkogener nu
inkorporerade i virusets genom
(förändrade)
19
Proto-onkogener
• ursprungliga normala cellulära generna
• Normalt: viktiga cell-regulatoriska gener
• abnormalt uttryckt eller muterat => onkogener
Onkogener i cancer
• förändrade proto-onkogener
– punktmutation
– kromosomtranslokation
– amplifiering
• ~100 identifierade
• endast ena allelen behöver
vara muterad
– Över-uttryckt eller överaktivt
protein
20
Punktmutation
• rasH, rasK, rasN – punktmuterade ras-gener
• I 20% av cancerfall
• permanent aktivt Ras-protein
kromosomtranslokation
Filadelfiakromosom
21
Filadelfia-kromosom
• abl protoonkogen
translokeras
– N-terminal byts ut
• Konstant aktivt Abl
protein tyrosinkinas
• Konstant signalering,
= konstant
cellproliferation
• kronisk myeloisk
leukemi
Genamplifiering – ökat antal
kromosomala gen- kopior
3-5 kopior D cyklin per cell
(head and neck cancer cells)
• Ökad genexpression!!
• ökad N-myc i snabbt
växande aggressiva
tumörer
• Ökad erbB-2
tyrosinkinas-receptor i
bröst, äggstock-cancer
• Ex: D cyklin - driver på
cellcykeln förbi R point i
G1
22
Funktion hos onkogenprodukter
• i signalvägar som reglerar
– celltillväxt
– Överlevnad
Som svar på tillväxtfaktorer
23
Blockerad
apoptos
=> ökad
cellöverlevnad
Bcl-2 (antiapoptotisk)
TUMÖR-SUPPRESSORGENER
• anti-proliferationsgener (Rb, P53, PTEN,..)
• Genförändring (inaktivering) av bägge
alleler/genkopior krävs
24
Repetition: Cellcykelreglering med Rb
och E2F
25
Induktion av p21
utav DNA-skada
26
P53 ofta muterad i cancer
Tumörutveckling
• rubbad kontroll av celltillväxt
• Stegvis utveckling => gradvis mot malignitet
• Defekt kontroll av DNA => med tiden fler
mutationer i dottercellerna
– Om mutationer ger överlevnadsfördelar => cellen
delar sig snabbare än granncellerna, tar över
• tumörceller blir mer och mer maligna
• cancerceller de-differentierar –
– liknar mindre och mindre ursprunglig normal cell
– ”minns” sämre sitt ursprung
• Mindre nogaräknade (avs. omgivning etc)
27
Progressiv utveckling
Från benign tumör till invasiv cancer
coloncancer
28
Tjocktarmspolyp
Coloncarcinom
29
Prognos beror på när förändring
hittas
Benign polyp (tidigt stadium).
Hittas ofta med koloskopi
Coloncarcinom, invaderar
underliggande muskellager –
kräver radikal kirurgi
Metastasering– flera barriärer
Därför sent steg i cancerutveckling, multipla genetiska förändringar
30
Metastasering – inte helt lätt
Varför vissa tumörtyper oftare är benigna/lokala
(hypofysadenom …)
Genetisk instabilitet en förutsättning
Genetisk instabilitet – möjliggör
uppkomst av mer maligna celler
31
Molekylärbiologisk diagnostik
• gentester (anlagsbärare?)
– följas mer noga (ev. förebyggande operationer)
• hereditär nonpolyposis coloncancer
• BRCA1, 2 – gener muterade i ärftlig bröstcancer
• detektera mutationer i cancermaterial (ej ärftliga)
• Diagnosticera för att:
– välja rätt behandling, följa behandlingseffektivitet
– Bcr/Abl => Glivec behandling (Tyrosinkinase hämmare)
– CD20 => Mabthera (monoklonal antikropp mot CD20)
cancer behandling
•
•
•
•
•
•
•
•
kirurgi
strålning
cellgifter
Hormoner
antihormon
immunterapi
benmärgstransplantation
specialdesignad behandling (specifika
molekylära targets)
32
Targets för cytostatika
•
•
•
•
•
•
•
•
•
DNA skadande (addukter, gör det svårreplikerat
Topoisomeras-hämmare
Microtubuli hämmande (mitosen!)
Cytoskelett skada
Antimetaboliter (metotrexate)
DNA syntes (DNA polymerase skadande)
Proteinsyntes hämmande
Nukleotid syntes
Många behandlingar verkar genom att inducera apoptos
– Defekt apoptos-reglering del i cytostatika resistens
• …
Cellgiftbehandling
• resistens uppkommer ofta (köper tid, sällan bot)
– Primär resistens (svarar inte på första behandlingen)
– Sekundär res.
• mutationer selekteras
• Kombinationsbehandling ger:
– mindre risk för överlevnad av klon som kan utveckla
resistens
– detta genom att slå mot flera mekanismer samtidigt
och ofta
33
Moderna och kommande
behandlingsstrategier:
högre specificitet, mindre toxicitet för normala celler
• Proteasom-hämmare
• Tyrosinkinase hämmare
– (riktad mot den specifika förändringen)
• Antikroppar mot specifika ytmolekyler
– (riktad mot specifik celltyp, slår inte ut andra celler)
• Hämmare av multipla signalsteg
– Ibland verksamma enbart på celler med spec. mutation
•
•
•
•
Immunoterapi
Angiogenes-hämmare ( Thalix ”neurosedyn”), anti-VEGF
RNA silencing
Gen-terapi
• 1. NFκΒ aktiveras av anti-apoptotiska signaler utifrån
• 2. IκΒ (inhiberande) degraderas via proteasomer
– NFκΒ kan nu importeras till kärnan,
– inducerar expression av anti-apoptotiska och proliferations stimulerande
proteiner
Velcade hämmar proteasomer => ingen NFκΒ till kärnan => ingen
apoptoshämning => maligna celler kan gå i apoptos
1
2
Velcade – en proteasome hämmare
Behandling vid multiple myeloma
- Hämmar NFκΒ aktivering bl.a.
34
Riktad molekylär terapi mot
bakomliggande rubbing!
Abl protein tyrosinkinas ur kontroll
konstant proliferation
35
Riktad terapi - Glivec (tyrosinkinase-hämmare mot Bcr/Abl
(filadelfiakromosomen)
Riktade terapier på gång!
36
Future: Virtual screeningdesigning drugs in the desktop
computer
SAMMANFATTNING
•
•
•
•
•
•
•
•
CELLDÖD och apoptos
CANCER
orsak till cancer
cancerutveckling
tumörvirus och virusonkogener
proto-onkogener och onkogener
tumörsuppressorgener
tumörutveckling, diagnos och behandling
37