B cell aktivering.
Kursbok: ”The immune system” Peter Parham
Kapitel 7.1-7.5 utom figurer 7.5 och 7.6
De flesta av de farligaste bakterierna förökar sig utanför cellen.
De intra-cellulära patogen sprider sig från det ena cellen till det andra, och
infinner sig också då utanför cellens gränser. Det humorala svaret leder till
eliminering av extracellulära patogen samt förhindrar att en infektion
skall fortplanta sig.
Det finns 3 olika sätt med vilka en antikropp kan ingripa:
1) Neutralisation: förhindrar virus och intracellulära bakterier att
penetrera i cellen. Den förhindrar också bakteriella toxiner av att ansatta
cellerna.
2) opsonization: Antikroppar täcker patogen och antikroppens Fc del
binder till Fc receptorer närvarande på fagocyternas yta. Patogenet tas in,
och tuggas sönder.
3) Komplement aktivering: antikroppar som binder till patogen yta
aktiverar komplement systemet. Komplement proteiner opsoniserar
patogen och binder till komplement receptorer på fagocyternasyta.
Andra komplement proteiner rekryterar andra fagocytiska celler till
inflammation stället. Slutligen, komplement systemet kan förstöra patogen
på ett mera direkt sätt genom att borra in porer i patogen membran.
1
B cell receptor:
ITAM: Immunoreceptor
Tyrosine Based activation
receptor.
2
The crucial effect of ligand binding is
antigen clustering which occurs
when the receptors are crosslinked;
it is also important for the effectivity
and the strength of the signal. This
clustering leads to activation of
intracellular signals.
Protein tyrosin kinaser är oftast de
molekyler som sätter igång nästa
signaleringssteg genom att addera en
fosfat group på en tyrosine Y.
Fully phosphorylated ITAMs bind the protein tyrosine
kinase Syk and enable to activate them.
PTK
Src
3
The B-cell co-receptor enhances the strength of signalling of the B-cell
receptor.
1) CR2 binder till komplement C3d på
patogenytan. Crosslinkung mellan B-cell
receptor och co-receptor. Clustering.
2) CD19´s cytoplasmiska svans fosforyleras
av protein kinaser, som associerats först
till B-cell receptorn.
3) CD19 binder då till andra
intracytoplasmiska proteiner som skapar
en signaleringskaskad som förstärker
B-cell receptorns initierad signal.
4) Vi vet inte vad CD81 (TAPA-1) gör.
B-cell receptor signalen är inte tillräckligt
stark ensam. B-cellen behöver bägge signal
processer, som ökar signaleringsstyrka
Med 1000 till 10000 gånger för att sätta igång.
4
Plasma cell:
Note the extensive ER.
B-cellssvar aktivering
5
B-celler som får den andra signalen från
Th2 celler bildar en ”primary focus of
dividing B-lymphoblasts”.
6
Helper T-cells activate B-cells that recognize the same antigen
= LINKED RECOGNITION.
Before B-cells can be induced to
make antibody to a given pathogen,
a CD4 T-cell specific for peptides
of the same pathogen must first be
activated to produce armed helper
1
2
T-cells. Helper T cells that have
2
primed earlier in the infection by
macrophages or DCs presenting
these same internal peptides can
then activate the B-cell to make
antibodies that recognize the
pathogen.This phenomena is very
important to help ensuring
selfself-tolerance.
tolerance
IL-4
IL-5
IL-6
7
Hur kommunicerar de?:
•CD40 binder till CD40L;
•IL-4 produceras av T cellen
och jobbar i synergi
med CD40/CD40L kontakten
för att klonal
expansion skall påbörjas
(= SIGNAL 2).
•IL-5 och IL-6 hjälper till att
påskynda B-cell
differentiering till plasma
celler.
Germinal Centers:
Polarization of the cytoskeleton
•B cell proliferation
•Somatic hypermutation
•Selection for antigen binding
8
AFFINITY MATURATION:
•Processen genom vilken antikropparnas affinitet för antigenet ökar vid
ett humoralt svar.
•Affinitets mognad innebär en kombination av somatisk hypermutation
samt en selektering av de B-cellerna som producerar antikroppar med
högsta affinitet.
•Efter att B-cellen har blivit aktiverad i ”primary focus of clonal
expansion”området i T-cells zonen, attraheras de med sina koordinerande
hjälp T celler till B-cells zonen och mera exakt till det som kallas för
primary follicles, där de medverkar till att skapa en germinal center.
•Några stycken B-celler kommer att förflyttas till ”medullary cords”
zonen i lymfkörteln där de snabbt differentierar till kort-livade plasma
celler som producerar IgM eller IgG och är snabbt ute för att bekämpa
patogen invasionen.
•Närvaro av follikylära dendritiska celler (FDC) är nödvändig för
germinal centrum funktion. De attraherar aktiverade och naiva B-celler
till B-cells zonen samt spelar en central roll i affinity maturation.
•FDCs är väldigt bra på att presentera antigen en mycket lång tid (men de
uttrycker inte MHC klass II och har inget att göra med vanliga DCs).
Mycket litet är känt apropå FDCs.
•När aktiverade B-celler kommer in i de primära follikylära områdena,
börjar de att dela på sig och blir centroblast celler. De formerar den
mörka delen (dark side) av germinala centret.
•Centroblaster blir så småningom centrocyter som förflyttar sig till det
ljusa delen (light side) av germinala centret och interagerar med FDCs.
Hjälper T-cells följer med hela vägen och genomgår klonal expansion.
•B-cellerna som inte är specifika för antigenet är utkastade till yttre delen
av germinala centret, i det så kallade mantle zone.
•Hypersomatiska mutationen av V-generna sker i centroblasterna.
1) Creation of variability: Somatic hypervariation
2) Selection of the fittest cells: FDCs.
•Centrocyter ger slutligen upphov till:
1) memory B cells.
2) antibody-secreting plasma cells.
9
Centroblast
Proliferation
+ isotyp switching
+ somatisk hypermutation
Centrocyt
Non-dividing
Plasma
Minne
Follicular Dendritic
Cells
10
FDC binder hela antigen på ytan. Antigen ensamma eller i komplex med
antikroppar eller komplement (Immune complexes).
Centrocyter är programmerade till att begå apoptos. De kommer att undgå
detta genom att binda via deras B-cells receptorer till patogen på FDC,
ta in det, antigen processera det och presentera peptid ånyo på MHC klass
II till Th2. Centrocyter behöver också CD40/CD40L signalering från
Th2-celler för att överleva.
FDC
Iccosome
beads
B-cell taking
in an iccosome.
Iccosome: Immune-complex coated bodies.
Affinity
Maturation.
11
Lymfocyt överlevnad bibehålls genom en balansgång mellan
dödpromovering (död +) och dödinhiberande (död -) signaler
från Bcl2-familjen.
Death-inhibiting genes: bcl-2 and bcl-XL.
Death-promoting genes: Bax and Bad.
12
