Antikroppar:Från gen till protein – skapande
av diversitet.
Kursbok: ”The immune system” Peter Parham
Kapitel 2.6-2.15
•Vilken substans som helst kan ge upphov till ett antikroppssvar.
•Som svar på närvaron av ett antigen, kommer det att skapas en stor mängd
antikroppar, var och en med helt unik affinitet och en enorm specificitet.
•Antikropp repertoar: Hela utbudet av antikroppar, minst 1011 antikroppar.
•Denna repertoar skapas under B-cells utvecklingen genom
DNA rearrangering (Rearrangering av genomiskt DNA segment), kallas
också SOMATISK REKOMBINERING.
•DNA rearrangering: processen där olika V-gen segment kombineras och
ansamlas utifrån en relativt liten grupp ärvda V-sekvenser vid varje locus.
Diversiteten förstärks ytterligare genom somatisk hypermutation i mogna
B-celler. Somatisk hypermutation sker när B-cellerna svarar på närvaro av
antigen.
•Allelisk exkludering (allelic exclusion): Varje B-cell har en uppsättning av 2
olika antikroppar, men endast en av dessa kommer att uttryckas.
1
De funktionella gensegment är organiserade i tre olika grupper: 2 lätta
kedjor och en tung kedja. Ig gener skiljer sig från andra gener genom att
de består av ett antal oberoende bitar (vanligtvis består en gen av ett
stycke som kodar för ett protein).
De 3 olika grupperna ligger på olika kromosomer och har liknande
organisation. L: Leader peptid; V: variabel; C: Konstant; D: Diversitet
Antikropp diversitet skapas genom fyra olika processer:
1. Lätta kedjan; rekombinering mellan ett V- och ett J-segment.
Tunga kedjan; rekombinering mellan ett V-, ett D- och ett J-segment.
Varje segment selekteras slumpmässigt för varje rekombinering.
Man har totalt 10530 rekombinationsmöjligheter.
2. Junctional Diversity: Ytterligare diversitet introduceras vid länkarna
mellan de olika gen segmenten pga den approximativa sammanfogningen
av V-, D- och J-gener. Detta bidrar till att kraftfullt öka diversiteten i
CDR3 (endast 1/3 del av rekombinationerna lyckas). Ökar diversiteten med
3x107.
3. Olika lätta och tunga kedjokombinationer paras ihop för att skapa
antigen bindande området.
4. Somatisk hypermutation sker i de sekundära lymforganen.
Punktmutationer introduceras slumpmässigt i de rearrangerade variabla
regionerna. En slutgiltig Darwinistisk slutkamp mellan olika selekterade
antikroppar där alla mutationer testas för sin förmåga att binda antigenet.
Förekommer efter att antikroppen har antagit sin slutliga form (detta
förekommer ej hos TCR). Större delen av Ig diversiteten hos vuxna
kommer från somatisk hypermutation.
2
Slumpmässig rekombinering skapar diversitet
Icke kodande
Siffrorna här skiljer sig
från människa till
människa.
3
Looping out
Junctional Diversity
Terminal
Deoxynucleotidyl
Transferase
4
Junctional diversity: lite mera detaljerat:
RAG-1
RAG-2
När VDJ väl har rearrangerats, kan den konstanta delen som
motsvarar en viss isotyp kopplas till.
5
En naiv B-cell har inte träffat på antigen än.
IgM och IgD är de antikropparna som den naiva B-cellen producerar.
Antikroppen binder antigenet
mha 2 antigen bindande områden.
Den kan själv bindas till andra celler
(Makrofager, Neutrofiler...)
när dess konstanta (Fc) del
interagerar med Fc-receptorer
som finns på dessa cellers yta.
Men Fc-delens intracytoplasmiska
region är alldeles för kort för att
direkt kunna kommunicera med
andra proteiner inne i B-cellen.
Antikroppen använder sig istället
av två andra transmembrana
molekyler (Igα och Igβ), som
bygger en heterodimer ihop och
binder till antikroppens Fc-del.
6
En B-cell producerar membranbundna och utsöndrade versioner av
samma antikropp.
Somatisk hypermutation:
Sista sättet att skapa variation i det antigen bindande området. Sker efter
antigen bindning. En mutation införs vid varje celldelning.
Affinitetsmognad (affinity maturation): Antikroppar med starkare och
starkare affinitet till antigenet produceras under hela det adaptiva svaret.
7
Somatisk hypermutation skapar
diversitet inom de redan befintliga
och funktionella Ig molekylerna.
IgM är alltid den första antikroppen som produceras.
Den är inte alls lika utvecklad i sin specificitet som t.ex. IgG.
För att kompensera för detta, utsöndras IgM som en pentamer, med
10 antigen bindande regioner. Den binder väl till patogen med repetitiva
mönster.
J-kedja: Polypeptid som länker samman de fem olika IgM till en pentamer.
8
Isotyp switching: Händer endast efter att B-cellen träffat på antigen.
Skillnader mellan isotyp switching och rekombinering av
variabla regionen:
•Alla isotyp switch lyckas (100% success).
•Olika typer av signal sekvenser och enzymer.
•Isotyp switch händer efter antigen stimulation.
•Isotyp switching är inte slumpartad. Den är tvärtom styrd av Th celler
som meddelar B-cellen vilken typ av antikropp som behövs.
9
10
11
