Information från - Läkemedelsverket

Information från
Läkemedelsverket
Årgång 23 • nummer 4 • juni 2012
sid 6
Försäljningen av receptfria
läkemedel
sid 4
De flesta personer har inga större problem
med överkänslighet mot solljus. Men i
kombination med vissa läkemedel kan solen
orsaka hudreaktioner.
För att studera hur försäljningen av receptfria
läkemedel påverkats av apoteksreformen har
Läkemedelsverket analyserat försäljningsstatistik.
sid 11
Positiv utveckling av läkemedel
mot HIV
sid 15
Fler läkemedel mot sällsynta
sjukdomar
sid 21
Nya läkemedel
Inrapporterade biverkningar 2011
Under 2011 tog Läkemedelsverket emot
4 919 rapporter om biverkningar från den
svenska hälso- och sjukvården och 597 från
allmänheten.
Förordningen om särläkemedel från 2000 har
medfört en stark tillväxt på området och vi
har idag fler godkända läkemedel för sällsynta
sjukdomar.
sid 30
Nya regler för kliniska prövningar
Den 1 februari trädde Läkemedelsverkets nya
föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar
på människor i kraft.
Tillgången till effektiva behandlingsalternativ
vid HIV-infektion har på kort tid radikalt
förändrat förutsättningarna för utveckling av
nya preparat.
sid 17
Fotosensibiliserande läkemedel
sid 39
TLV informerar
Ameluz (5-aminolevulin syra)
Dexdor (dexmedetomidin)
Plenadren (hydrokortison)
Remicade (infliximab) – ny indikation
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Förändringar leder oss framåt
Inom hälso- och sjukvården vet vi hur viktigt det är med
utveckling och förändring. Nya forskningsrön, rapporter
och utredningar hjälper oss att skapa en effektivare vård och
en mer rationell läkemedelsanvändning. Men på samma sätt
som förändringar är en förutsättning för utveckling är det
lika viktigt att förändringar följs upp och utvärderas. Fick vi
de förbättringar som var avsikten? Eller har förändringarna
inneburit baksidor som vi behöver ta ställning till?
En stor förändring för Sveriges apotek, läkemedelskonsumenter och andra aktörer inom läkemedelsområdet
var omregleringen av apoteksmarknaden som genomfördes
2009. Samtidigt med denna blev det också möjligt att köpa
vissa receptfria läkemedel i butik utanför apotek. Nu, drygt
två år senare, har Läkemedelsverket följt upp hur försäljningen av receptfria läkemedel eventuellt påverkats av denna
förändring.
En uppenbar följd av förändringen är naturligtvis att
konsumenten lättare får tillgång till vissa läkemedel för
egenvård. Uppföljningen visar att det framför allt är läkemedel mot smärta, värk och feber samt näsdroppar som säljs
i butik utanför apotek. Man kan konstatera att den totala
försäljningen av paracetamol har ökat med drygt tre procent
inom egenvården. Likaså har försäljningen av näsdroppar
ökat. Redovisningen av försäljningen på substansnivå är en
del av den totala uppföljningen som vi genomför inom
ramen för projektet ” Säker användning av receptfria läkemedel – status efter omregleringen av apoteksmarknaden”.
Läkemedelverket avser bland annat att följa försäljningen
och utvecklingen av de frågor som allmänheten ställer om
receptfria läkemedel fram till slutet av 2013. Mer om detta
kan du läsa på sidan 6.
En annan viktig förändring, som vi också berättar om i
detta nummer, var den nya förordning om särläkemedel
som tillkom i EU 2000 för att stimulera läkemedelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter med ovanliga sjukdoms-tillstånd. En uppföljning av vad denna nya förordning
inneburit visar på en konstant uppåtgående kurva. Från att
ha haft en handfull läkemedel för sällsynta sjukdomar har vi
idag nära 70 godkända särläkemedel på marknaden, och
betydligt fler substanser är klassificerade som potentiella
produkter. En betydande förändring med andra ord!
Här på Läkemedelsverket är vi också mitt uppe i ett stort
förändringsarbete. Vi ser bland annat över vår organisation
i syfte att bli mer tydliga i vårt uppdrag, både internt men
också utåt gentemot sjukvård och allmänhet. I maj tog vi
också del av Stefan Carlssons utredning om statens styrning
av vård och omsorg – en utredning som kan innebära stora
förändringar för oss och många andra myndigheter. Syftet
med utredningen har varit att få till en tydligare nationell
samordning och att skapa en bättre helhetsbild för mottagarna av myndigheternas tjänster och tillsyn. Vi välkomnar
att en översyn görs med målet att få ett bättre helhetsperspektiv i vården.
Vi vet inte ännu hur regeringen kommer att hantera utredningen och dess förslag och inte heller vilka beslut som
kommer att tas. Tills vi vet det kommer vi att fortsätta vårt
uppdrag att verka för en bättre
folk- och djurhälsa, genom att
följa läkemedlens hela livscykel
alltifrån utveckling och kliniska
prövningar, till hur de används.
Önskar er alla en glad sommar!
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati,
Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Läkemedelsanvändning, Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Elanders Sverige AB, 2012
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Innehåll
Observanda
Nya läkemedel
Fotosensibiliserande läkemedel ................................. 4
Hur har försäljningen av receptfria läkemedel
utvecklats sedan apoteksreformen? .......................... 6
Den positiva utvecklingen av läkemedel mot
HIV-infektion – implikationer för studiedesign
och fortsatt läkemedelsutveckling .............................. 11
Nya föreskrifter för kliniska
läkemedelsprövningar ............................................... 1
5
Ny förordning har gett oss fler läkemedel
mot sällsynta sjukdomar ........................................... 1
7
Samma aktiva substans men olika information
i produktresumé (SmPC) och bipacksedel .............. 18
Nitroglycerin Recip indraget på grund
av stabilitetsproblem ................................................. 19
Tillfällig brist på Betapred injektionsvätska ............ 20
Pradaxa – tydligare information till patienter
och förskrivare för att minska blödningsrisken .......20
Ändrade rekommendationer om vaccination
mot röda hund hos nyförlösta .................................. 21
Inrapporterade biverkningar 2011 från hälsooch sjukvården samt allmänheten ............................ 21
Allmänhetens inrapporterade misstänkta
läkemedelsbiverkningar 2011 ................................... 26
Q-Med upphör med Macrolane för behandling
av bröst ...................................................................... 29
Äldre Evab-patientsängar kan störa elektronisk
utrustning ................................................................. 29
Ameluz (5-aminolevulinsyra) .................................. 30
Dexdor (dexmedetomidin) ...................................... 33
Plenadren (hydrokortison) ....................................... 35
Remicade (infliximab) – ny indikation .................... 37
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ......................................................... 39
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett .................................................. 42
Biverkningsblankett, djur ......................................... 44
Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse .......... 45
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ......................................... 48
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
3
o b s e r va n da
Fotosensibiliserande läkemedel
Av professor Olle Larkö, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Hud- och könskliniken, 413 45 Göteborg.
Solen kan orsaka hudreaktioner, framför allt i kombination med vissa läkemedel. I artikeln ges en översikt över
solrelaterade hudreaktioner.
De flesta personer har inga större problem med överkänslighet mot solljus. Den individuella känsligheten är dock stor
eftersom vi har olika pigmentering. Inom dermatologin talar
man om olika hudtyper där typ I representerar ljus-/rödhåriga personer och typ VI personer som är mörka i huden. De
flesta som har sitt ursprung i Sverige har hudtyp II–III.
Normalt krävs cirka 30–45 minuter i solen mitt på dagen för
att bli röd 24 timmar senare. Maximal rodnad i huden inträffar 8–24 timmar efter solbelysning.
Solljus innehåller alla möjliga våglängder men i detta
sammanhang är det framför allt det ultravioletta området
som är intressant. Det indelas i UVA, UVB och UVC. UVA
är våglängdsområdet 315–400 nm, UVB 280–315 nm och
UVC våglängder kortare än 290 nm. I praktiken kan man
bortse från våglängderna kortare än 290 nm eftersom de
filtreras bort av ozonlagret. UVB ger erytem. Både UVB
och UVA ger brunhet efter solexposition. UVB anses ge i
första hand skivepitelcancer i huden medan malignt melanom sannolikt induceras av både UVA och UVB.
De flesta interaktioner mellan solljus och läkemedelsområdet sker inom UVA. Tyvärr är detta våglängdsområde
svårare att skydda sig mot än UVB vilket gör att solskyddsmedel endast har begränsad effekt på läkemedelsinducerad
solljusöverkänslighet.
Vid fotosensitivitet är ljuskänsligheten ökad. Man talar
om fototoxiska och fotoallergiska reaktioner. Fototoxiska
reaktioner ser ut som en vanlig solbränna med skarp gräns
mellan exponerat och icke-exponerat område (Figur 1). Den
kliniska bilden är som vid en förstärkt rodnad efter solning.
De flesta läkemedel som ger en ökad solkänslighet ger denna
typ av reaktion. Fotoallergiska reaktioner är mer sällsynta.
I dessa fall ser man en oskarp gräns mellan exponerat och
icke-exponerat område. Hudytan är ofta dessutom mer eksemlik med vesikler. Ofta uppträder stark klåda. Fotoallergiska reaktioner kan utlösas av små mängder solljus och
drabbar liksom andra allergiska reaktioner bara vissa personer. Fototoxiska reaktioner är däremot dosberoende och reproducerbara och drabbar i princip alla individer. Ett typexempel på en fototoxisk reaktion sommartid är reaktionen på
björnloka vid lokal exponering. Denna innehåller ljussensibiliserande psoralener och ger i stort sett alltid reaktioner,
ofta bullösa.
Ljussensibiliseringen av läkemedel är inget stort kliniskt
problem men ibland kan differentialdiagnosen vara svår. Det
finns hudsjukdomar som försämras i solljus, t.ex. diskoid
lupus erythematosus, soleksem, psoriasis hos cirka 10 % av
patienterna och rosacea, men även en del sällsynta hudsjukdomar. Soleksem drabbar cirka 20 % av befolkningen och
förefaller vara vanligare bland kvinnor än män. Utslagen
kommer typiskt på våren och minskar i intensitet under sommarens gång.
Ser man bara en förstärkt solbränna/överdriven rodnad
efter solning kan man på goda grunder misstänka en fototoxisk reaktion. Anamnesen är förstås viktig. Har nya läkemedel introducerats? Hur är relationen mellan tablettintag
och uppkomst av symtom? I en del fall av fototoxiska reaktioner kommer inte den förstärkta solbrännan förrän efter
72 timmar vilket kan göra det svårt att se sambandet.
De viktigaste läkemedlen som ger fototoxiska och fotoallergiska reaktioner framgår av Tabell I som är ett sammandrag av nyligen publicerade data (1,2). Ofta drar man alla
tetracykliner över en kam men erfarenhetsmässigt är det
sällan ljussensibiliseringsproblem med andra tetracykliner
än doxycyklin. Detta är praktiskt viktigt eftersom många
aknepatienter står på tetracykliner och ofta dessutom blir
bättre i sin akne av solen. Vorikonazol har en begränsad indikation mot svåra svampinfektioner men har nyligen rapporterats kunna ge problem (3). NSAID-preparat kan ibland
vara problem, framför allt ketoprofen (4). Samma sak gäller
nyare läkemedel inom onkologin (5).
Foto: Olle Larkö.
Behandling
Figur 1. Fototoxisk hudreaktion.
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
I allmänhet räcker det att ompröva indikationen eller sätta ut
läkemedlet om så krävs. Precis som vid vanligt solskydd är
kläder suveränt jämfört med solkrämer. De flesta ljussensilibiliserande läkemedel interagerar, som redan nämnts, med
UVA och solkrämerna skyddar oftast relativt dåligt inom
detta område varför enbart solskyddsmedel inte kan förväntas lösa problemet. De flesta reaktioner är fototoxiska vilket
innebär att det finns en uttalad dosrespons, dvs. minskar
man ljusdosen minskar problemen. Det innebär att kläder,
keps och liknande kan fungera bra. Däremot är UVA-intensiteten relativt hög både på förmiddag och eftermiddag, så
de vanliga solskyddsråden om att vara försiktig mellan kl 11
och 15 får utsträckas något.
o b s e r va n da
Tabell I. Vanliga fototoxiska och fotoallergiska substanser/produkter (1,2).
Listan är baserad på utdrag ur tabeller i de angivna referenserna och gör ej anspråk på att vara komplett.
Fototoxiska
Fotoallergiska
Klass
Substans
Klass
Antiarytmika
amiodaron
Parfymer
Antidepressiva
imipramin
desimipramin
Solskyddsmedel
Antimykotika
vorikonazol
NSAID
Antimalaria
klorokin
Antibiotika
tetracykliner, särskilt doxycyklin
kinoloner
sulfonamider
Diuretika
tiazider
NSAID
ibuprofen
ketoprofen
naproxen
Konklusion
Ljussensibiliserande läkemedel kan vara ett problem, men i
okomplicerade fall är diagnosen lätt. Man ser bara en förstärkt solbränna vid fototoxiska reaktioner. Indikationen för
läkemedlet får avgöra åtgärd. På grund av känsligheten för i
huvudsak UVA är solskydd komplicerat, då vanliga solkrämer ej kan förväntas erbjuda gott skydd.
Vid annan klinisk bild, t.ex. vesikler eller utbredning på
icke-solbelyst hud är diagnosen svårare och remiss skickas i
uttalade fall till dermatolog.
Substans
ketoprofen
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Santaro FA, Lim HW. Update on Photodermatoses. Seminars in
Cutaneous Medicine and Surgery 2011;30:229–38.
Elkeeb D, Elkeeb L, Maibach H. Photosensitivity: a current biological
overview. Cutaneous and Ocular Toxicology 2012:1–10.
Markantonis SL, Katelari A, Pappa E, et al. Voriconazole pharmacokinetics and photosensitivity in children with cystic fibrosis. Journal
of Cystic Fibrosis 2012;11:246–52.
Gutiérrez-González E, Rodríguez-Pazos L, Rodríguez-Granados
MT, et al. Photosensitivity induced by naproxen. Photodermatology,
Photoimmunology & Photomedicine 2011;27:338–40.
Manousaridis I, Mavridou S, Goerdt S, et al. Cutaneous side effects
of inhibitors of the R AS/R AF/MEK/ERK signaling pathway and
their management. Journal of the European Academy of Dermatology
andVenereology2012Apr28.doi:10.1111/j.1468-3083.2012.04546.x.
[Epub ahead of print].
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
5
o b s e r va n da
Hur har försäljningen av receptfria läkemedel
utvecklats sedan apoteksreformen?
Den 1 november 2009 blev det möjligt att köpa vissa
receptfria läkemedel i butiker utanför apotek. Regeländringen medförde att konsumenterna fick enklare
tillgång till vissa läkemedel avsedda för egenvård. För
att studera om användningsmönstret har påverkats av
den ökade tillgången har Läkemedelsverket bl.a. analyserat försäljningsstatistiken för ett antal läkemedelssubstanser som används inom egenvård.
Inledning
Eftersom även receptfria läkemedel kan orsaka problem som
leder till ökad vårdkonsumtion och miljöbelastning är det av
betydelse att veta hur mycket som säljs av varje substans.
Dessa uppgifter saknas dock i den offentliga statistiken.
Genom att studera hur försäljningen av olika substanser utvecklas över tid är det rimligt att anta att man erhåller kunskap om eventuella förändringar i konsumtions- och miljöbelastningsmönstret.
När ett läkemedel ändrar legal status och blir mer tillgängligt för allmänheten kan en viss förskjutning ske vad
avser inköpskälla. Det som tidigare förskrevs och användes
inom vården eller köptes mot recept på apotek, kanske nu
köps utan recept på apotek eller i allmän handel. En annan
möjlig utveckling är att den totala försäljningen ökar utan
att någon förskjutning sker mellan inköpskällorna, och vi får
en ökad användning av de aktuella preparaten. För att få en
heltäckande bild och för att fånga eventuella övervältringseffekter bör försäljningen studeras i alla förekommande
försäljningskanaler.
I butiker utanför apotek säljs framförallt läkemedel mot
smärta/värk/feber samt näsdroppar. Läkemedel mot allergi
säljs i mycket liten omfattning i dessa butiker och även försäljningen av nikotinersättningsmedel sker i mycket stor utsträckning fortfarande via apotek. I butiker utanför apotek
får dessa läkemedel endast säljas till personer över 18 år, till
skillnad från på apotek där det inte finns någon åldersgräns.
Syfte
Detta projekt syftar till att studera och analysera hur försäljningen av receptfria läkemedel på apotek och hos andra aktörer utvecklas. Försäljningen analyseras som mängd försålda
gram alternativt milligram av respektive substans.
Metod
Data samlas in från Apotekens Service AB:s register över
försäljning av receptfria läkemedel i butik utanför apotek
samt från Concise (registret över läkemedel sålda på apotek,
för egenvård, mot recept, i slutenvård eller mot rekvisition).
Dessa data analyseras och en omräkning görs till antal gram
eller milligram av respektive substans utifrån innehållet av
aktiv substans per förpackning.
6
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Enligt Apotekens Service AB rapporterar nu cirka 90 % av
försäljningsställena in sin försäljningsstatistik. Alla stora
kedjor som t.ex. ICA och Coop rapporterar in sina resultat.
Under första delen av 2010 var motsvarande siffra runt 70 %.
De substanser som analyserats i denna studie är:
• paracetamol, ATC-kod N02BE01: lätta analgetika och
antipyretika
• acetylsalicylsyra inklusive kombinationer, ATC-kod
N02BA01 och N02BA51: lätta analgetika och antipyretika
• ibuprofen, ATC-kod M01AE01: antiinflammatoriska
och antireumatiska medel
• oximetazolin, ATC-kod R01AA05: avsvällande
behandling vid nässjukdomar
• xylometazolin inklusive kombinationer, ATC-kod
R01AA07 och R01AB06: avsvällande behandling vid
nässjukdomar
• cetirizin, ATC-kod R06AE07: antihistaminer för
systemiskt bruk
• loratadin, ATC-kod R06AX02: antihistaminer för
systemiskt bruk
• nikotin, ATC-kod N07BA01: medel vid nikotinberoende.
Resultat
Vissa förpackningsstorlekar av dessa läkemedel får endast säljas
på apotek och vissa är dessutom receptbelagda. Beräkningarna
avser läkemedel som säljs på apoteken (recept och egenvård)
samt de läkemedel som säljs i butik utanför apotek.
Figur 1 visar att egenvårdsförsäljningen av ibuprofen på
apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gram när
man jämför kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011 är 5,8 %.
Inom butik utanför apotek har en fördubbling av försäljningen (101 %) skett. Den totala egenvårdsförsäljningen av
ibuprofen är 16 % större kvartal 4-2011 jämfört med kvartal
1-2010.
Figur 2 visar att egenvårdsförsäljningen av acetylsalicylsyra inklusive kombinationer på apoteken har minskat.
Minskningen för antalet sålda gram är 8,5 % mellan kvartal
1-2010 och kvartal 4-2011. Under samma tid har försäljningen inom butik utanför apotek ökat med 92 % och nu
säljs det mer acetylsalicylsyra inklusive kombinationer i butik
utanför apotek än på apotek. Den totala försäljningen av
acetylsalicylsyra inklusive kombinationer utan recept har
ökat med 31 %.
Figur 3 visar att egenvårdsförsäljningen av paracetamol
via apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gram
är 9,3 % mellan kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011. Under
samma tid har försäljningen inom butik utanför apotek ökat
med 44 %. Den totala försäljningen av paracetamol utan
recept har ökat med 3,1 %.
o b s e r va n da
Figur 1. Antal sålda gram ibuprofen 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek.
Försäljning av ibuprofen (g)
25 000 000
20 000 000
15 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
Totalt
10 000 000
5 000 000
0
2010 kv 1
2010 kv 2
2010 kv 3
2010 kv 4
2011 kv 1
2011 kv 2
2011 kv 3
2011 kv 4
Figur 2. Antal sålda gram acetylsalicylsyra inklusive kombinationer 2010–2011 i egenvård på apotek
och i butik utanför apotek.
Försäljning av acetylsalicylsyra (g)
14 000 000
12 000 000
10 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
Totalt
8 000 000
6 000 000
4 000 000
2 000 000
2010 kv 1
2010 kv 2
2010 kv 3
2010 kv 4
2011 kv 1
2011 kv 2
2011 kv 3
2011 kv 4
Figur 3. Antal sålda gram paracetamol 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek.
40 000 000
Försäljning av paracetamol (g)
35 000 000
30 000 000
25 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
Totalt
20 000 000
15 000 000
10 000 000
5 000 000
2010 kv 1
2010 kv 2
2010 kv 3
2010 kv 4
2011 kv 1
2011 kv 2
2011 kv 3
2011 kv 4
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
7
o b s e r va n da
Även egenvårdsförsäljningen via apotek av xylometazolin
inklusive kombinationer har minskat, vilket framgår av
Figur 4. Minskningen av antalet sålda milligram är 6,9 %
mellan kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011. Under samma tid
har försäljningen i butik utanför apotek ökat med 75 %. Den
totala försäljningen av xylometazolin inklusive kombinationer utan recept har ökat med 11 %.
För nikotin (Figur 5) har försäljningsvärdet för apoteken
ökat med 14 % och i butik utanför apotek med 17 %. Den
totala egenvårdsförsäljningen har ökat med 15 %.
För loratadin (Figur 6) försvåras analysen av att försäljningen är säsongsbunden. Man kan konstatera att loratadin
säljs i liten omfattning i butik utanför apotek, men att en viss
ökning av försäljningen i butik utanför apotek har skett mellan 2010 och 2011 och att en viss minskning av försäljningen på apotek har skett.
I butik utanför apotek säljs framför allt läkemedel mot
smärta/värk/feber samt näsdroppar.
Läkemedel mot allergier säljs endast i begränsad omfattning inom butik utanför apotek. Även nikotinförsäljningen
sker i mycket stor utsträckning fortfarande via apotek.
Figur 4. Antal sålda milligram xylometazolin inklusive kombinationer 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik
utanför apotek.
16 000 000
Försäljning av xylometazolin (mg)
14 000 000
12 000 000
10 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
Totalt
8 000 000
6 000 000
4 000 000
2 000 000
2010 kv 1
2010 kv 2
2010 kv 3
2010 kv 4
2011 kv 1
2011 kv 2
2011 kv 3
2011 kv 4
Figur 5. Försäljningen av nikotin till kund 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek i kronor.
200 000 000
180 000 000
160 000 000
Försäljning av nikotin (SEK)
140 000 000
120 000 000
Apotek
Butik utanför apotek
Totalt
100 000 000
80 000 000
60 000 000
40 000 000
20 000 000
2010 kv 1
8
•
2010 kv 2
2010 kv 3
2010 kv 4
2011 kv 1
2011 kv 2
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
2011 kv 3
2011 kv 4
o b s e r va n da
Figur 6. Antal sålda gram loratadin 2010–2011 för egenvård på apotek och i butik utanför apotek.
180 000
160 000
Försäljning av loratadin (g)
140 000
120 000
100 000
Apotek
Butik utanför apotek
Totalt
80 000
60 000
40 000
20 000
0
2010 kv 1
2010 kv 2
2010 kv 3
2010 kv 4
2011 kv 1
2011 kv 2
2011 kv 3
2011 kv 4
Figur 7. Totalt antal sålda gram av paracetamol
i tablettform, såväl med som utan recept 2011.
Utvidgad analys av paracetamol
En fördjupad analys har gjorts avseende paracetamol, en
substans som dels rekommenderas till barn och till personer
med ökad risk för blödning eller magbesvär, dels är en substans som figurerat i överdoseringssammanhang med allvarliga konsekvenser för den enskilde och kostnader för vården
som följd.
Med ”övrigt apotek” avses försäljning till sluten vård eller
via rekvisition. Av Figur 7 framgår att paracetamol i tablettform i stor utsträckning säljs mot recept.
Av Figur 8 framgår att den totala användningen av paracetamol i Sverige inte har ökat särskilt mycket under de senaste åren. Användningen av paracetamol ligger mellan 100
och 120 ton per kvartal.
Detta kan jämföras med försäljningen av ibuprofen (Figur
9), som säljs i mellan 20 och 25 ton per kvartal. Ibuprofen
säljs inte i lika hög utsträckning som paracetamol mot recept,
utan är i hög grad en egenvårdsprodukt.
Butik utanför
apotek
9%
Övrigt apotek
5%
Egenvård
20 %
Förskrivning
66 %
Total försäljning av paracetamol (g)
Figur 8. Totalt antal sålda gram av paracetamol i tablettform, såväl med som utan recept. Utvecklingen mellan
2008 och 2011.
140 000 000
120 000 000
100 000 000
80 000 000
60 000 000
40 000 000
20 000 000
0
2008
kv 1
2008
kv 2
2008
kv 3
2008
kv 4
2009
kv 1
2009
kv 2
2009
kv 3
2009
kv 4
2010
kv 1
2010
kv 2
2010
kv 3
2010
kv 4
2011
kv 1
2011
kv 2
2011
kv 3
2011
kv 4
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
• 9
o b s e r va n da
Figur 9. Antal sålda gram av ibuprofen, såväl med som utan recept under 2011.
25 000 000
Total försäljning av ibuprofen (g)
20 000 000
15 000 000
Egenvård (apotek)
Apotek övrigt (recept, rekv. m.m.)
Butik utanför apotek
10 000 000
Totalt antal sålda gram ibuprofen
5 000 000
0
Kvartal 1 2009
Kvartal 1 2010
Kvartal 2 2010
Kvartal 3 2010
Kvartal 4 2010
Sammanfattning
Intressant att notera är att efter omregleringen av apoteksmarknaden
•
•
•
•
•
10
•
sker 16 % av all försäljning av läkemedel för egenvård, räknat i antal kronor, i butik utanför apotek,
säljs paracetamol räknat i gram mest mot recept (66%), men substansen ligger även i topp inom butik utanför apotek,
har den totala försäljningen av paracetamol räknat i gram ökat med 3,1 % inom egenvård och butik utanför apotek,
har den totala försäljningen räknat i milligram av näsdroppar innehållande xylometazolin ökat med 11 % (apotek och
butik utanför apotek)
säljs medel mot rökning liksom medel mot pollenallergier mest via apotek.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
o b s e r va n da
Den positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV-infektion
– implikationer för studiedesign och fortsatt läkemedelsutveckling
Det har gått drygt 30 år sedan HIV upptäcktes, och 25 år
sedan det första läkemedlet godkändes. Idag finns sex klasser av specifikt verkande läkemedel, som sinsemellan angriper olika delar av virusets livscykel. Tillgången till effektiva
behandlingsalternativ har på kort tid radikalt förändrat
förutsättningarna för utveckling av nya preparat.
Den kliniska upptäckten av AIDS gjordes 1981 då man i
Kalifornien noterade ett kluster av homosexuella män med
diagnostiserad pneumocystis-pneumoni, men som saknade
de vanliga riskfaktorerna för denna opportunistiska infektion. Ett par år senare, 1983, publicerade två forskargrupper
(Montagnier och Gallo) oberoende av varandra att man hade
isolerat orsaken, HIV-viruset. Luc Montagnier och Françoise
Barré-Sinoussi fick 2008 nobelpriset i medicin för upptäckten. I ett tidigt skede rådde en stor optimism avseende
möjligheten att inom kort skapa ett vaccin, vilket inte blev
fallet. Nu 30 år senare finns fortfarande inget vaccin, och
cirka 30 miljoner människor beräknas ha avlidit i AIDS.
Utvecklingen av direktverkande antivirala läkemedel har
varit desto mer framgångsrik. Nukleosidanalogen zidovudin,
framtagen för onkologiskt bruk men lagd på hyllan, visade
sig ha effekt mot HIV och godkändes som det första HIVläkemedlet 1987. Idag, 25 år senare, har vi 24 godkända
substanser indelade i sex olika klasser, baserat på vilken del av
virusets livscykel som hämmas (Tabell I). Bland dessa finns
substanser som hämmar inträde i värdcellen liksom olika
delar av replikationsprocessen representerade. Idag bedöms
HIV-patienter med välskött behandling kunna förvänta sig
en väsentligen normal livslängd, utan någon påtaglig inverkan på hälsoläget av vare sig infektionen eller medicineringen.
Ett annat genombrott var kvantifiering av virusnivå med
PCR-teknik (uttryckt som antal HIV-RNA-kopior/mL
plasma), som började användas efter 1994 för att följa och
förstå behandlingsresultatet.
Tabell I. HIV-läkemedel godkända i EU per klass, och år för godkännande.
NRTI
1987
zidovudin
1991
didanosin
1996
stavudin
lamivudin
1998
1999
PI
abakavir
amprenavir
2001
lopinavir/r
2003
emtricitabin
CCR5-I
II
maravirok
raltegravir
nevirapin
efavirenz
2000
tenofovir
EI
ritonavir (”r”)
indinavir
sakvinavir
nelfinavir
2002
NNRTI
enfuvirtid
2004
atazanavir + r
fosamprenavir + r
2005
tipranavir + r
2007
darunavir + r
2008
etravirin
2011
rilpivirin
NRTI: nuklesidanaloga reverserat transkriptas (RT)-hämmare; NNRTI: icke-nukleosidanaloga RT-hämmare; PI: proteashämmare;
EI: fusionshämmare; CCR5-I:CCR5-hämmare, II: integrashämmare.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
11
o b s e r va n da
HIV-behandling och resistensutveckling
Läkemedelsresistens är av central betydelse inom HIVbehandling, och måste därför förklaras i viss detalj i den aktuella diskussionen. HIV har en hög spontan mutationsbenägenhet, vilket innebär att det i varje obehandlad HIVinfekterad individ finns en enorm mängd olika så kallade
kvasispecies representerade. Grovt räknat finns därmed virion
(en enstaka viruspartikel) med alla tänkbara singelmutationer
och likaledes sannolikt alla tänkbara kombinationer av dubbelmutationer representerade, redan innan någon behandling mot HIV har påbörjats. Chansen, eller risken, att tre
specifika mutationer skall hittas inom ett och samma virion i
den obehandlade individen är däremot extremt låg.
För flertalet HIV-läkemedel finns det singelmutationer
som medför kraftigt nedsatt effekt (upp till 100-faldigt).
Idag är det därför lätt att förstå varför monoterapi med zidovudin hade en blygsam och snabbt övergående effekt, och
varför kombinationsbehandling med två nukleosidanaloger
inte heller gav varaktig effekt – resistent virus selekterades
fram. Inom var och en av de sex läkemedelsklasserna (i den
mån det finns flera läkemedel i klassen) råder hög grad av
korsresistens. Däremot förekommer inte korsresistens mellan klasserna.
Att korsresistens uppstår inom läkemedelsklasserna men
inte emellan dem är bakgrunden till framgångskonceptet
inom behandling av HIV-infektion: trippelbehandling,
kombinationsterapi med tre läkemedel med olika resistensmönster. Strategin kom i bruk efter 1996, i samband med
godkännandet av läkemedel i en andra klass (proteashämmarna), och innebar starten på en helt ny era inom HIVbehandlingen.
Genotypisk resistensbestämning, där mutationer associerade med nedsatt läkemedelseffekt snabbt kan påvisas med
PCR-teknik, blev tillgänglig 1991, och har haft mycket stor
betydelse både för läkemedelsutvecklingen och i den kliniska
vardagen. Sverige var ett av de första länderna att introducera dessa tekniker i kliniskt bruk.
Selektion av resistenta stammar, och därefter ackumulerande resistensutveckling sker i närvaro av läkemedel när full
virussuppression inte uppnås med behandlingen. Vid fullgod viruskontroll (definierat som icke detekterbara virusnivåer med ovan nämnda metod) ses däremot inte någon
fortsatt resistensutveckling. HIV tillhör gruppen retrovirus
och bygger därmed in sitt genom i värdcellens. För cellinträde måste HIV binda till ett par olika receptorer, CD4receptorn och en co-receptor. Detta är anledningen till att
just vissa celltyper i immunsystemet (framför allt CD4-positiva T-hjälparceller, ”T-celler”, och makrofager) infekteras.
Sådana celler kan ha mycket lång livslängd (så kallade minnesceller), varför uppkommen resistens i praktiken finns
lagrad för överskådlig framtid, och man måste alltså ta hänsyn till den i kommande behandling.
Proteashämmarna, för närvarande
ett särfall ur resistenssynpunkt
En kort passus bör också ägnas proteashämmargruppen
inför kommande resonemang. Proteashämmarna skiljer sig i
resistenshänseende från övriga läkemedelsklasser. Enstaka
12
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
(singel-) mutationer hos viruset medför bara måttligt nedsatt känslighet för dessa preparat (< femfaldigt nedsatt
känslighet). Istället krävs en kombination av ett flertal mutationer i proteasgenen för att påtagligt nedsatt känslighet
(> 10-faldig) ska uppstå. En hög dosering kan således potentiellt sett ge bra effekt mot virus som utvecklat en viss grad
av resistens mot substansklassen. För den tidigare obehandlade patienten medför detta att en hög exponering för proteashämmare ger en effektiv barriär mot resistensutveckling.
Behandlingen medför då låg risk för resistensutveckling,
även vid bristande grad av följsamhet.
Utveckling av läkemedel med påtagligt högre resistensbarriär är av stort kliniskt värde, även inom de andra läkemedelsklasserna, och kan vara på väg att lyckas för integrashämmarna.
Ritonavir för ökad biotillgänglighet
Ett effektivt sätt att kraftigt öka koncentrationen (ökat
upptag, minskad nedbrytning) av proteashämmare är
samadministrering av ritonavir i låg dos, vilket kallas
”boostring”. Ritonavir var den första HIV-proteashämmaren som godkändes, och gavs som sådan i en dosering om
1 200 mg per dygn med en mycket besvärlig biverkningsprofil. När ritonavir används i boostrande syfte, är man inte
ute efter substansens antivirala effekt. Istället utnyttjas att
ritonavir redan i låg dosering är en mycket potent hämmare
av CYP-3A4, den huvudsakliga nedbrytningsvägen för
proteashämmarna. Dosen är då 100–200 mg per dygn, beroende på vilken proteashämmare som används. I dessa låga
doser är biverkningarna också ett betydligt mindre problem.
Sedan lopinavir/r godkändes 2001(med lågdos ritonavir,
”r”, i fast kombination) har sådan boostring utnyttjats för
nya preparat i klassen, vilket framgår av Tabell I. Näst intill
alla patienter som idag bär på virus resistent mot proteashämmare (nedsatt effekt) ådrog sig i praktiken denna resistens under behandlingssvikt med icke boostrad proteashämmare. Hos patienter som redan från början behandlas med
boostrad proteashämmare (som nu är standard), är utveckling av resistens mycket ovanlig, även för patienter som inte
har förmågan att ta behandlingen med optimal följsamhet.
Ett behandlingslandskap i förändring
Vid en titt i Tabell I kan man, utifrån tidigare resonemang,
peka ut tre perioder i läkemedelsutvecklingen som kanske haft
särskilt stor betydelse för den allt bättre kliniska situationen:
• Åren 1996/1997, då trippelbehandling medförde det
stora genombrottet och snabbt blev klinisk praxis efter
godkännandet av proteashämmarna.
• Efter 2001, då konceptet med boostrad proteashämmare har haft en påtaglig effekt.
• Åren 2007/2008, när flera läkemedel godkändes vilket
möjliggjorde framgångsrik behandling (dvs. fullgod
virussuppression) även av patienter som påbörjat HIVterapi under tidigt skede och på grund av icke-optimala
behandlingar ådragit sig avancerad resistens:
o b s e r va n da
– Darunavir/r är en proteashämmare med påtagligt god
effekt även vid uttalad proteashämmarresistens.
– Raltegavir (integrashämmare) och maravirok (CCR5hämmare) är de första substanserna inom två helt nya
klasser.
– Etravirin kan vara effektivt även hos många patienter
som tidigare sviktat med andra NNRTI (nevirapin eller
efavirenz).
kunde full effekt nås genom tillägg av för patienten oprövade
läkemedelsklasser, i detta fall NNRTI (som sparats) och enfuvirtid (ny 2003). Patienten led dock fortfarande av betydande biverkningar. Efter godkännandet av raltegravir
(2007) har behandlingen kunnat förenklas och omfattar
idag i praktiken 2 tabletter (kombinationspreparat) morgon
och kväll, utan besvärande biverkningar. Mannen har idag
avslutat sin sjukpensionering och arbetar heltid.
Patientexempel
Aktuell situation
Behandlingsgrafen (Figur 1) visar behandlingsutfallet över tid
för en reell patient, och kan tjäna som ett bra exempel på det
som hittills diskuterats. Den manliga patienten, som idag är
57 år gammal, smittades sexuellt av en annan man. Detta har
han gemensamt med flertalet patienter som smittades tidigt i
Europa och USA. Han är också typisk för den patientgrupp
som deltagit i kliniska prövningar, ofta flera, i jakten på att få
en fungerande behandling innan det var för sent.
Efter år av monoterapi, och ”funktionell monoterapi”
(det vill säga tillägg av nytt preparat till verkningslös behandling), med mycket uttalad resistensutveckling som följd,
För patienter som påbörjat behandling på senare år och fått
fullgod läkemedelsterapi från start, är andelen som haft behandlingssvikt låg och andelen med resistensutveckling ännu
lägre. För patienter med suboptimal följsamhet, till exempel
som följd av svåra sociala förhållanden, är ofta behandling
med boostrad proteashämmare det bästa alternativet. Risken
för resistensutveckling är då mycket låg trots avbrott och
glömda doser. Denna positiva utveckling speglas tydligt av
grafen i Figur 2, som visar frekvensen svikt och resistens beroende på när första HIV-behandling påbörjades, för patienter i Stockholms HIV-kohort.
Figur 1. HIV-RNA och CD4-nivåer samt läkemedelsbehandling för reell HIV-patient,
december 1985 till december 2012.
HIV-RNA
CD4
1 000
10^7
900
10^6
800
10^5
700
600
10^4
500
10^3
400
300
10^2
200
10^1
100
1
0
enfuvirtid
zidovudin
tenofovir
stavudin
lamivudin
emtricitabin
didanosin
efavirenz
sakvinavir
nelfinavir
lopinavir
indinavir
ritonavir (boostrare)
raltegravir
dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
Figur 2. Resistens per startår för första HIV-behandling, Stockholms HIV-kohort.
100 %
80 %
Ej sviktat
60 %
Sviktat, ej resistens
Sviktat, 1-klassresistens
40 %
Sviktat, flerklassresistens
20 %
0%
–1995
(N = 1 029)
1996–1999
(N = 825)
2000–2004
(N = 654)
2005–
(N = 799 )
(Materialet under publicering, Irene Botell, et al. Karolinska Universitetssjukhuset.)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
13
o b s e r va n da
Tidigare fanns således ett stort antal patienter med sviktande
behandlingar och resistens i olika omfattning. Behovet av
nya läkemedel var stort, och det fanns goda möjligheter att
snabbt rekrytera alltifrån tidigare obehandlade och patienter
med måttlig resistens till patienter med mycket uttalad resistens till kliniska prövningar. De senare årens framgångar,
inte minst under perioden 2007/2008, har som framgår
helt förändrat detta patientpanorama.
I dagsläget är sviktande behandling oftast en följd av
bristande följsamhet, men utan att någon relevant resistens
kan påvisas. Dessa patienter lämpar sig sällan för kliniska
studier. Patienter med god följsamhet och utan mycket
avancerad resistens har idag fullgoda behandlingsresultat
med redan godkända läkemedel, och är således inte heller
självklart aktuella för studier. Lite tillspetsat kan man säga
att de patienter som nu kan vara aktuella att rekrytera till
studier är de obehandlade (utan tidigare behandling) å ena
sidan, och ett tämligen begränsat antal patienter med
mycket avancerad resistens, som inte får behandlingskontroll
med tillgängliga läkemedel trots fullgod följsamhet (”begränsade möjligheter”), å andra sidan. Läget utgör således
en skarp kontrast till situationen som rådde för några år
sedan, då en betydligt större andel patienter stod på sviktande behandlingar och uppvisade resistens av varierande
grad.
Riktlinjer för läkemedelsutveckling
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Food and
Drug Administration (FDA) i USA utarbetar regulatoriska
riktlinjer som beskriver vad som krävs inom ett utvecklingsprogram – typ av studier, antal patienter etc. – för nygodkännande av läkemedel i EU/USA. Riktlinjerna skall vara
utformade på ett sådant sätt att kliniska studier skall ge god
möjlighet att utvärdera effekt och säkerhet av det nya läkemedlet, utan att studiepatienternas säkerhet åsidosätts.
EMAs riktlinjer reviderades senast 2007/2008, med utgångspunkt från den situation som rådde då och baserat på
de kliniska studier som genomfördes åren innan. Innan
denna revision hade flertalet nya läkemedel i första hand
studerats på patienter med sviktande behandling, ofta med
avancerad resistens (patienter av den typ som gavs exempel
på ovan). Därefter gjordes studier på patienter med mindre
avancerad resistens eller utan tidigare behandling. Studierna
i sviktande patienter var kontrollerade, antingen gentemot
placebo eller mot bästa tillgängliga aktiva läkemedel ur
samma klass. Vid revisionen 2007/2008 ville man i första
hand undvika att patienter med avancerad resistens och
problem att hitta en fungerande behandling skulle delta i
studier där de kunde lottas till placebo – med en oacceptabel
risk för fortsatt resistensutveckling som följd. Dessa (nu
gällande) riktlinjer förordade därför att studier på patienter
med behandlingssvikt skulle utföras på patienter utan alltför
avancerad resistens, där optimerad bakgrundsbehandling
medför en så pass hög aktivitet att en randomiserad studie är
acceptabel ur patientetisk synvinkel. Patienter med begränsade möjligheter skulle istället ges möjlighet att erhålla det
nya läkemedlet inom ramen för expanded access/compassionate use.
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
I ljuset av utvecklingen som pågick tämligen parallellt, diskuterat tidigare, står det nu klart att detta förhållningssätt
inte var en framkomlig väg. Den patientgrupp som kunde
ingå i studier med önskad design kunde efterhand i praktiken
svårligen rekryteras. De aktuella riktlinjerna måste därför
anses hämma en möjlig fortsatt utveckling av läkemedel till
patienter med uttalade resistensproblem – den grupp som
fortfarande har ett stort behov av nya behandlingsalternativ.
Genomgripande revidering pågår
Riktlinjerna för industrin genomgår nu en genomgripande
förändring, med följande grundupplägg:
Hittills har studier på patienter med behandlingssvikt
(och resistensproblematik mot godkända läkemedel) krävts
för att få indikation för behandling av sådana ”behandlingserfarna” patienter, även för nytt läkemedel ur ny klass.
Med den nya versionen avses att det första läkemedlet i en
ny klass (vilket innebär att resistens mot läkemedlet inte
förekommer) kan få obegränsad indikation på basis av
studier på tidigare obehandlade patienter. Ingen vet om,
och i så fall när, det kommer någon ny klass av direktverkande HIV-läkemedel.
Den fortsatta utvecklingen inom befintliga klasser pågår.
För ett sådant läkemedel, som inte bara är avsett för patienter
utan resistens mot preparatklassen, sätts med den nya revisionen fokus på en rimlig studiedesign för patienter med
avancerad resistensproblematik (dvs. begränsade möjligheter). Sådana patienter är möjliga att rekrytera, om än i relativt
begränsat antal, och de har ett stort behov av nya läkemedel.
Nu föreslås att studierna skall omfatta en kort period (i
storleksordningen 14 dagar) av ”funktionell monoterapi”,
där det nya läkemedlet jämförs med placebo, som tillägg till
sviktande behandling där läkemedelsklassen i fråga ingår.
Efter denna period ska studien vara enarmad och alla patienter ska få aktiv substans.
Effekten kommer i dessa studier att utvärderas med avseende på grad av virussänkning som uppnås under den
funktionella monoterapin (primär endpoint), liksom hur
bestående effekten förefaller vara under fortsatt optimerad
behandling under 24–48 veckor (sekundär endpoint). Den
enarmade studiedesignen, som nu anses vara den enda möjliga för denna patientgrupp, medför klara inskränkningar i
möjligheten att utvärdera effektens varaktighet och läkemedlets säkerhet. Parallellt med nämnda studiemodell krävs
därför även en traditionell kontrollerad studie på tidigare
obehandlade patienter, även om detta inte skulle vara den
primära målgruppen för det nya läkemedlet. Därmed garanteras inte minst att säkerheten kan utvärderas på ett adekvat
sätt, det vill säga i randomiserat upplägg mot lämpligt referensläkemedel.
Det tar tid att revidera riktlinjer, och ofta har redan något
läkemedel följt den tänkta, kommande linjen med stöd från
vetenskaplig och regulatorisk rådgivning. Detta är fallet i
den aktuella revisionen, där en ny integrashämmare med
effekt även på integrashämmarresistent virus i hög grad följer
det upplägg som diskuterats ovan. Detta ger förhoppningar
om att de nya riktlinjerna ska vara förenliga med fortsatt
utveckling av nya HIV-läkemedel, trots en alltmer komplex
situation.
o b s e r va n da
Nya föreskrifter för kliniska läkemedelsprövningar
Den 1 februari 2012 trädde Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska prövningar på
människor i kraft. Samtidigt publicerades en vägledning
vars syfte är att beskriva och tolka innehållet i gällande
regelverk. Vägledningen kommer att kompletteras efter
hand. Både föreskrifterna och vägledningen finns
tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats
Ansökningsförfarandet
www.lakemedelsverket.se
De nya föreskrifterna har tydligare anpassats till de delvis
skilda roller som Läkemedelsverket och Etikprövningsnämnden har i bedömningen av kliniska läkemedelsprövningar.
Prövarnas och prövningsställenas lämplighet bedöms som
huvudregel inte längre av Läkemedelsverket. Som ett led i
granskningen av ansökan om klinisk läkemedelsprövning
inspekterar Läkemedelsverket dock även fortsättningsvis
prövningsställen där ett nytt läkemedel som bedöms kunna
medföra hög risk för första gången ges till människa. Inspektionen utförs för att säkerställa att prövningsstället är ändamålsenligt.
Inte heller proceduren för inhämtande av samtycke bedöms som huvudregel längre av Läkemedelsverket. Detta
innebär att patientinformation och samtyckesblankett i
fortsättningen inte ingår i den dokumentation som ska lämnas till Läkemedelsverket.
Bakgrund
I samband med att LVFS 2011:19 trädde i kraft upphävdes de
gamla föreskrifterna om kliniska läkemedelsprövningar (LVFS
2003:6). De utgjorde i huvudsak Sveriges anpassning till det
EU-gemensamma direktivet för kliniska läkemedelsprövningar som infördes den 1 maj 2004. Föreskrifterna har därefter uppdaterats, bland annat för att tillgodose GCP-direktivet från 2005 och den pediatriska lagstiftningen från 2006.
Behovet av en mer omfattande översyn av föreskrifterna har
vuxit i takt med ytterligare lagändringar, omregleringen av
apoteksmarknaden och ändrade europeiska riktlinjer.
Generella ändringar
Frågor som regleras av överordnad lagstiftning har ersatts av
upplysningsparagrafer som hänvisar till den aktuella lagstiftningen för att undvika dubbelreglering. De allmänna råden har
lyfts ut från föreskriften och ersatts av en separat vägledning.
Prövarens ansvar
I de nya föreskrifterna har det förtydligats att legitimerad
läkare eller legitimerad tandläkare alltid ansvarar för medicinska beslut och medicinsk vård. I vägledningen har det
förtydligats att samtycke endast i undantagsfall får inhämtas
av annan hälso- och sjukvårdspersonal än legitimerad läkare/
tandläkare. Förutsättningen är att Etikprövningsnämnden
har godkänt undantaget efter bedömning av samtyckesprocedurens lämplighet.
Distribution och hantering av prövningsläkemedel
Sedan lagen (2009:366) om handel med läkemedel trädde i
kraft har förutsättningarna för läkemedelshanteringen i
kliniska läkemedelsprövningar förändrats. Enligt lagen gäller olika bestämmelser för distribution av prövningsläkemedel till prövningsställen inom sjukhus respektive till
prövningsställen utanför sjukhus. De nya föreskrifterna innehåller mer detaljerade bestämmelser om hantering och
distribution av prövningsläkemedel. Ytterligare förtydliganden ges i vägledningen.
Enligt de nya föreskrifterna ska ansökan till Läkemedelsverket sändas in elektroniskt.
Läkemedelsverkets och Etikprövningsnämndens skilda roller
Ny terminologi
Med de nya föreskrifterna införs ett par nya termer:
• Icke-prövningsläkemedel beskriver andra läkemedel än
prövningsläkemedel som enligt protokollet ingår i
prövningen.
• Prövningsställe har införts i definitionsavsnittet.
• Incident ersätter oönskad händelse.
• Biverkning ersätter oönskad reaktion.
• I definitionen av begreppet incident har ordet oönskad
ersatts av ordet ogynnsam för att få bättre överensstämmelse mellan definitionerna av incident och biverkning.
Väsentliga ändringar och avslutande
av prövningen
Oväsentliga ändringar och ändringar som endast är väsentliga för Etikprövningsnämndens bedömning får införas utan
godkännande av Läkemedelsverket. De ska inte skickas till
Läkemedelsverket för kännedom. Den ändrade dokumentationen ska istället ingå vid kommande ansökningar om väsentliga ändringar. Tidigare meddelanden från Läkemedelsverket om eventuella invändningar mot väsentliga ändringar
ersätts av tillståndsbeslut. Om prövningen fortfarande pågår
i andra länder behöver Läkemedelsverket inte informeras när
prövningen avslutas i Sverige. Läkemedelsverket ska endast
informeras när prövningen avslutas i sin helhet.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
• 15
o b s e r va n da
Säkerhetsuppföljning
Överträdelser och avvikelser
Rapportering av misstänkta allvarliga oförutsedda biverkningar till Läkemedelsverket ska ske i den europeiska biverkningsdatabasen EudraVigilance, om inte annat överenskommits. I vägledningen har det förtydligats att årliga
säkerhetsrapporter ska lämnas till Läkemedelsverket så länge
prövningen pågår i Sverige, det vill säga innan end-of-trialdefinitionen har uppfyllts i Sverige, samt att det rekommenderade formatet för dessa är ICH E2F (Development Safety
Update Reports).
I de nya föreskrifterna har det förtydligats att sponsor är
skyldig att omedelbart informera Läkemedelsverket om
överträdelser av gällande regelverk eller avvikelser från
prövningsprotokollet har gjorts som väsentligen kan påverka
försökspersonernas integritet eller säkerhet eller prövningens vetenskapliga värde.
Erratum – Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom
I ”Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom”, publicerad i Information från Läkemedelsverket i april
2012, har överläkare Judith Bruchfeld, Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, bidragit med värdefull bakgrundsinformation.
På sidan 18 i behandlingsrekommendationen, under avsnittet ”Tuberkulosscreening och profylax”, ska följande
tillägg göras:
Screening och behandling av LTBI (latent tuberculosis infection) bör utföras av behandlande läkare med vana vid detta
eller av tbc-specialist.
För närvarande finns det ingen referensmetod för diagnostik av LTBI. I diagnostiken av LTBI ingår därför en sammanvägd bedömning av en strukturerad anamnes avseende ökad risk for tbc-exponering eller tidigare genomgången och
adekvat behandlad latent eller aktiv tbc, symtomscreening, kliniskt status, röntgen av lungor samt resultat av testning
avseende immunreaktivitet mot tbc-antigen.
För ytterligare bakgrund till bedömning av tbc hos patienter som behandlas med TNF-hämmare hänvisas till motsvarande avsnitt om screening och profylax av tuberkulos i Läkemedelsverkets rekommendationer om läkemedelsbehandling
av psoriasis (juni 2011) samt till den behandlingsrekommendationens bakgrundsdokument ”Tuberkulos – screening och
profylax”.
Bakgrundsdokument och behandlingsrekommendationer finns tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se, under fliken Hälso- & sjukvård och vidare Behandlingsrekommendationer.
16
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
o b s e r va n da
Ny förordning har gett oss fler läkemedel
mot sällsynta sjukdomar
År 2000 fick vi en förordning om särläkemedel (orphan
medicinal products) som tillkom för att stimulera läkemedelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter
med ovanliga sjukdomstillstånd. Den nya förordningen
har inneburit en stark tillväxt på området och att vi fått
fler godkända läkemedel för sällsynta sjukdomar.
Särläkemedel (orphan medicinal products) är läkemedel som
är avsedda för allvarliga, livshotande eller kroniska sjukdomstillstånd som förekommer hos högst 5/10 000 individer
inom EU och där det inte finns några behandlingar alls,
alternativt att det nya läkemedlet förväntas innebära en betydande fördel för patienterna jämfört med tillgänglig behandling. Många patienter med dessa sällsynta sjukdomar saknar
tillgång till läkemedel på grund av att utvecklings- och
marknadsföringskostnaderna blir väldigt höga i förhållande
till den vinst läkemedelsföretagen kan göra på de aktuella
preparaten. Med anledning av detta tillkom en ny förordning
om särläkemedel inom EU som antogs av EU-kommissionen
i april 2000. Syftet med förordningen var att underlätta och
stimulera läkemedelsföretagen att utveckla särläkemedel.
I samband med detta bildades COMP (Committee for
Orphan Medicinal Products) som bland annat har till uppgift
att bedöma klassificering av särläkemedel, utforma riktlinjer,
vara rådgivande till kommissionen i policy-frågor och svara
för internationellt samarbete med patientgrupper, forskare/
hälso- och sjukvård och regulatoriska myndigheter utanför
EU.
– Den nya förordningen blev en grindöppnare för den här
typen av läkemedel. Från att ha haft en handfull läkemedel
för sällsynta sjukdomar har vi nu nära 70 godkända särläkemedel på marknaden och vi har nyligen klassificerat den tusende substansen ”potentiella produkter”, berättar Kerstin
Westermark, senior expert på Läkemedelsverket som sedan
2006 är ordförande i COMP.
Administrativt och ekonomiskt stöd
För företagen innebär förordningen att de får administrativt, vetenskapligt och ekonomiskt stöd, exempelvis genom
befrielse från eller reduktion av regulatoriska avgifter. En av
de största fördelarna för de lite större företagen är att de får
tio års ensamrätt för sin produkt för den aktuella sjukdomsindikationen. För mindre företag eller enskilda forskare är
gratis regulatorisk rådgivning en mycket betydelsefull stimulansåtgärd.
– Idag kan en ensam akademiker med en idé till nytt läkemedel göra en gratis ansökan om att få en substans klassificerad som ett särläkemedel, vilket innebär en större chans att
substansen köps upp av ett större företag som sedan kan utveckla läkemedlet, säger Kerstin Westermark.
Samma krav på kvalitet
Godkännandet av särläkemedel går enligt samma procedur
som för andra läkemedel och samma krav ställs på visad effekt och säkerhet.
– Den enda skillnaden är att man av förklarliga skäl inte
kan kräva studier på lika många patienter. I vissa fall sker
godkännandet ”under exceptional circumstances” eftersom
det inte är möjligt att få en lika omfattande klinisk dokumentation som för vanliga sjukdomar. Då ställs istället krav på
företagen att göra uppföljningsstudier efter godkännandet.
Ovanliga cancerformer vanligaste indikationen
40 % av de ansökningar som kommer in för klassificering är
indicerade för sällsynta cancerformer. Glivec är ett av de mest
betydelsefulla särläkemedel som godkänts. Andra exempel på
särläkemedel är olika enzymersättningsmedel för medfödda
metabola sjukdomar, cystisk fibros och olika blodsjukdomar.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
17
o b s e r va n da
Samma aktiva substans men olika information
i produktresumé (SmPC) och bipacksedel
Läkemedelsverket får återkommande frågor om varför
bipacksedlar och SmPC:er kan skilja mellan originalläkemedel och generika och mellan generikaläkemedlen
sinsemellan, och vad som kan göras åt dessa skillnader.
Vi har tidigare informerat om orsaken till skillnaderna,
men vi tar åter tillfället i akt att förklara situationen.
Det är viktigt att påpeka att det faktum att en och samma
läkemedelssubstans kan ha olika indikationer inte behöver
medföra några medicinska risker. Läkemedelsverket säkerställer att nya generika är likvärdiga med originalpreparatet
och att produktresumén inte är missledande på ett sätt som
kan innebära risker för patienten. För läkemedel som bedömts som utbytbara på apoteken föreligger ingen verklig
skillnad i effekt eller biverkningar, även om informationen
kan se olika ut.
Hur kan preparat som innehåller samma
läkemedel ha olika indikationer?
Det förekommer att nya generika av äldre läkemedelssubstanser har fler indikationer än vad originalpreparatet har. I
vissa fall kan det vara så att generika saknar någon indikation
på grund av att originalets patent fortfarande gäller för den
indikationen. Den vanligaste orsaken till skillnader i indikationer är dock att originalläkemedlet är godkänt i enskilda
länder (nationella procedurer) i Europa och de indikationer
som godkänts kan skilja sig avsevärt mellan olika länder. När
sedan ansökan om godkännande av ett generikapreparat
skickas in sker detta vanligen i en EU-gemensam procedur
(antingen den så kallade decentrala eller den ömsesidiga
godkännandeproceduren). Ansökan skickas då till ett av
länderna som har originalpreparatet godkänt och detta land
ansvarar för godkännandeproceduren (”referensland”). Om
referenslandet tidigare har godkänt en originalprodukt med
en vidare indikation än den vi har i Sverige, så är detta lands
myndighet positivt till att godkänna den indikation som
originalet redan har i landet. Sverige kan då som medlemsland ifrågasätta den vidare indikationen och efterfråga dokumentationen för den. Referenslandet bedömer dokumentation för den vidare indikationen och övriga länder
godkänner eller underkänner indikationen. Om det då är så
att den vidare indikationen är godkänd i ett övervägande
antal av medlemsländerna, och Sverige inte har mycket goda
skäl att ifrågasätta den insända dokumentationen, kan Läkemedelsverket inte ensidigt hävda att indikationen för det nya
generiska preparatet ska begränsas. Detta är i enlighet med
den EU-gemensamma läkemedelslagstiftningen.
Ett exempel på ovanstående, där originalet och flera äldre
generika har smalare indikationer än ett nyare generiskt
preparat är azatioprin, där originalet Imurel, godkänt i
18
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Sverige 1967 genom en nationell godkännandeprocedur,
har indikationen:
”Transplantation. Systemisk lupus erytematosus då kortikosteroider inte gett resultat eller då resultaten uppnåtts med
doser, som förorsakat biverkningar. Hos patienter med biverkningar kan man med hjälp av azatioprinterapi minska den
nödvändiga underhållsdosen av steroider.”
De äldre generikapreparaten har en indikation som är
mycket lik det svenska originalets indikation medan däremot
det senast godkända generikapreparatet Immunoprin (godkänt 2010) har en betydligt vidare indikation:
”Immunoprin är indicerat som immunosuppressiv behandling som tillägg till immunosuppressiva preparat som är
grundläggande i behandlingen.
Immunoprin är indicerat i kombination med andra immunosuppressiva ämnen som profylax mot transplantatavstötning hos patienter som fått allogena njure-, lever-, hjärt-,
lung- eller pankreastransplantat.
Immunoprin används som en immunosuppressiv antimetabolit antingen ensamt eller, vanligare, i kombination med
andra substanser (vanligen kortikosteroider) och/eller procedurer som påverkar immunsvaret. Terapeutisk effekt kan ibland ses först efter veckor eller månader och innefatta en
steroidbesparande effekt, och därigenom minska toxiciteten
förknippad med hög dos och långvarig användning av kortikosteroider.
Immunoprin är indicerat antingen ensamt eller i kombination med kortikosteroider och/eller andra läkemedel och
behandlingar i svåra fall av följande sjukdomar, hos patienter
som inte tål steroider eller som är beroende av steroider hos
vilka det terapeutiska svaret är otillräckligt trots behandling
med höga doser steroider:
• svår aktiv reumatoid artrit som inte kan kontrolleras
med mindre toxiska substanser (sjukdomsmodifierande
antireumatiska läkemedel, DMARD)
• svår eller måttligt svår inflammatorisk tarmsjukdom
(Crohns sjukdom eller Ulcerös colit)
• systemisk lupus erytematosus
• dermatomyosit och polymyosit
• autoimmun kronisk aktiv hepatit
• polyarteritis nodosa
• autoimmun hemolytisk anemi
• kronisk refraktär idiopatisk trombocytopen purpura”
Att olika preparat med samma aktiva substans kan ha olika
indikationer är förstås inte tillfredsställande. Läkemedelsverket har drivit denna fråga inom EU-samarbetet och lagt
fram olika förslag till åtgärder. Att harmonisera produktre-
o b s e r va n da
suméerna för originalläkemedlen, så att dessa blir lika i alla
EU-länder, är ett sådant förslag och en kontinuerlig översyn
pågår. Om originalläkemedlet hade samma produktresumé i
alla berörda länder skulle även alla generika för detta läkemedel erhålla samma informationstext i alla länder. I nuläget är
det dock bara ett fåtal läkemedel per år som genomgår en
sådan EU-gemensam harmoniseringsprocedur. I väntan på
att informationen gås igenom kan läkemedelsmyndigheterna
dock inte att vidta andra åtgärder än att informera förskrivare och patienter om den rådande situationen.
De flesta nya originalläkemedel som godkänts efter 2008
och som utsätts för generikakonkurrens är antingen god-
kända via den centrala eller via den ömsesidiga proceduren,
och har därmed en i alla länder gemensam informationstext.
Generika till dessa nya läkemedel kommer därför också att få
produktresuméer som är likalydande i hela EU. Problemet
med olika indikationer för olika fabrikat av samma aktiva
substans kommer dock att kvarstå för generika till äldre originalläkemedel som ännu inte fått sina produktresuméer
harmoniserade. I de fall som indikationsskillnaden beror på
ett ännu inte utgånget patent för originalläkemedlet så kan
tillståndsinnehavaren för ett generikum ansöka om att få
även den nya indikationen godkänd när originalets patent
går ut.
Nitroglycerin Recip indraget på grund
av stabilitetsproblem
Den 24 april drogs kärlkrampsmedicinen Nitroglycerin
Recip in från marknaden på grund av kvalitetsproblem.
Läkemedlet beräknas vara indraget under cirka fyra
månader. Patienter som för närvarande använder medlet
rekommenderas att kontakta sjukvården för att få alternativt läkemedel utskrivet.
Företaget drog in alla tillverkningssatser av Nitroglycerin
Recip den 25 april 2012. Orsaken var stabilitetsproblem som
påvisades vid efterkontroll. Företaget beräknar att det tar
cirka fyra månader att åtgärda kvalitetsproblemen så att
produkten åter kan släppas ut på marknaden.
Nitroglycerin Recip är ett snabbverkande läkemedel som
placeras under tungan och används för att behandla akuta
attacker av kärlkramp. Läkemedlet är godkänt i styrkorna
0,25 och 0,5 mg.
Ett annat, men mindre snabbverkande, nitroglycerinläkemedel är Suscard buckaltablett (som liksom sprayerna innehåller
glyceryltrinitrat) och som kan användas både förebyggande
och för akut behandling. Tabletten löser dock inte upp sig
lika snabbt som Nitroglycerin Recip och effekten uppnås
därmed långsammare. Suscard finns dock för närvarande
inte tillgängligt på marknaden. För patienter där det är svårt att hitta en likvärdig behandling med godkänt läkemedel finns det möjlighet att
ansöka om licens för ett kortverkande, i Sverige ej registrerat,
nitroglycrinpreparat. För anvisningar om licensförskrivning,
se länk: www.lakemedelsverket.se
Rekommendation till patienter
Patienter som använder Nitroglycerin Recip rekommenderas
att kontakta sjukvården för att få alternativt läkemedel förskrivet.
Rekommendation till sjukvården
Nyinsättning
I första hand rekommenderas någon av nitroglycerinsprayerna Glytrin eller Nitrolingual.
Ersättning för patienter som behandlas
med Nitroglycerin Recip
Patienter som behandlas med Nitroglycerin Recip bör kontakta sin läkare för att få recept på annat läkemedel under den
tid som bristsituationen kommer att bestå. Om möjligt bör
patienterna istället få Glytrin eller Nitrolingual. Det är
viktigt att patienterna får god information om hur produkterna ska användas.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
19
o b s e r va n da
Tillfällig brist på Betapred injektionsvätska
Under försommaren rådde det brist på injektionsvätska
Betapred (betametason) 5 × 1 mL, vilket resulterade i
att även lagret för förpackningsstorleken 1 × 5 mL
nästan tog slut.
Sverige ej registrerat betametsasonpreparat i form av injektionsvätska.
För anvisningar om licensförskrivning, se Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
Företaget uppgav i slutet av maj att leverans av Betapred injektionsvätska förväntades tidigast i mitten av juni.
För de patienter som inte kan behandlas med Betapred i
tablettform finns möjligheten att ansöka om licens för ett i
Pradaxa – tydligare information till patienter
och förskrivare för att minska blödningsrisken
Tydligare vägledning bör ges till läkare och patienter för
att minska den blödningsrisk som är förknippad med
antikoagulantiabehandling. Det konstaterar EMAs (European Medicines Agency) vetenskapliga kommitté,
CHMP, efter en utredning och föreslår därför att produktinformationen uppdateras.
Pradaxa förskrivs för att förebygga stroke och systemisk
emboli hos vuxna patienter som har genomgått elektiv total
protesoperation i höft- eller knäled och till vuxna patienter
med icke-valvulärt förmaksflimmer.
Förekomsten av blödningar med dödlig utgång har varit
lägre efter marknadsföringen av Pradaxa jämfört med vad
som observerades i de kliniska prövningar som genomfördes
inför godkännandet av läkemedlet. CHMP konstaterar att
nytta-riskbalansen för Pradaxa är fortsatt positiv och att läkemedlet är ett viktigt alternativ till andra antikoagulantia.
Rådgivningen till läkare och patienter behöver dock uppdateras och förstärkas för att ge tydligare vägledning för en
bättre användning av läkemedlet.
Sök läkemedelsfakta
www.lakemedelsverket.se
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Följande uppdateringar rekommenderas i produktinformationen för Pradaxa:
• Patienter ska akut söka läkarvård om de ramlar eller
skadar sig under pågående behandling, speciellt om de
skadar huvudet, på grund av risk för blödning.
• Pradaxa ska inte användas tillsammans med andra
antikoagulantia, förutom under en period när behandlingen ändras till eller från Pradaxa.
• Pradaxa ska inte användas hos patienter med skada eller
tillstånd som kan leda till en ökad risk för en större
blödning.
• Njurfunktionen bör undersökas hos alla patienter
innan en behandling med Pradaxa inleds och upprepas
om försämring av njurfunktionen kan misstänkas.
o b s e r va n da
Ändrade rekommendationer om vaccination
mot röda hund hos nyförlösta
Kvinnor som saknar immunitet mot röda hund (rubella)
har sedan många år erbjudits vaccination före graviditet
eller efter förlossning. Med anledning av att monovalent
vaccin mot röda hund inte längre finns tillgängligt i
Sverige rekommenderas att istället använda kombinationsvacciner.
I Sverige har det tidigare funnits ett vaccin som enbart skyddade
mot röda hund, men detta vaccin saluförs inte längre. Vaccinet
har erbjudits till nyförlösta kvinnor vilka vid provtagning under
graviditeten har visats sakna immunitet mot rubella.
De vacciner som idag finns tillgängliga i Sverige är MMRVAXPRO och Priorix, som utöver skydd mot röda hund
också ger skydd mot mässling och påssjuka (MPR-vaccin).
Båda dessa kombinationsvacciner innehåller levande, försvagat virus och kan ges till icke gravida rubella-negativa kvinnor, antingen före graviditet eller efter förlossning, för att
förebygga rubellasmitta och därmed minska risken för fosterskador vid kommande graviditeter.
Även kvinnor som under graviditet visats ha dåligt
skydd mot röda hund rekommenderas vaccination efter
förlossningen.
Inrapporterade biverkningar 2011 från hälsooch sjukvården samt allmänheten
Varje år sammanställer Läkemedelsverket de biverkningar
som hälso- och sjukvården samt allmänheten har rapporterat till myndigheten. Under 2011 tog Läkemedelsverket
emot 4 919 rapporter om biverkningar från den svenska
hälso- och sjukvården och 597 från allmänheten.
som ej står upptagna som ”vanliga” eller ”mycket vanliga”
biverkningar i produktinformationen. Vidare ska samtliga
allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar
samt sådana biverkningar som verkar öka i frekvens snarast
inrapporteras.
Hälso- och sjukvårdens inrapporterade
biverkningar
Hur görs en sambandsbedömning
av biverkningsrapporter?
Från den svenska hälso- och sjukvården inkommer årligen
biverkningsrapporter till Läkemedelsverket. Dessa rapporter
matas in i SWEDIS, den svenska biverkningsdatabasen. Av
dessa rapporter var 4 538 spontanrapporter och resten, 381
rapporter, kom från icke-interventionsstudier, till exempel
registerstudier.
Läkemedelsverket uppmanar hälso- och sjukvården att rapportera redan vid misstanke om läkemedelsbiverkning. Det
innebär att den som rapporterar in biverkningen inte behöver
ha tagit ställning till om ett orsakssamband föreligger mellan
läkemedlet och den rapporterade händelsen.
Inkomna biverkningsrapporter granskas av experter vid
regionala biverkningscentra och Läkemedelsverket och en
bedömning görs om det kan föreligga ett orsakssamband
mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Från och med
den 1 juli i år kommer all granskning av inkomna biverkningsrapporter att ske på Läkemedelsverket.
Viktiga faktorer att ta hänsyn till vid bedömningen är
bland annat patientens sjukdom, samtidiga intag av andra
läkemedel samt tidsförloppen för intaget och för händelsen.
I de fall ett samband mellan läkemedlet och den uppkomna
händelsen har bedömts vara troligt eller möjligt är detta inte
detsamma som att ett orsakssamband mellan läkemedlet och
den uppkomna biverkningen har säkerställts. I dessa fall kan
ett orsakssamband inte uteslutas och behöver därför utredas
vidare.
Varför behövs biverkningsrapporter?
Vid godkännandet av nya läkemedel är endast de vanligaste
biverkningarna kända. Kunskapen om mer ovanliga biverkningar är ofta mycket begränsad. En bra biverkningsrapportering är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos
nya läkemedel när de kommit i normalt bruk av patienter.
Vad ska rapporteras?
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården
(läkare, tandläkare, sjuksköterskor) ska till Läkemedelsverket
rapportera alla misstänkta biverkningar av nya läkemedel
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
21
o b s e r va n da
Hur ska uppgifterna från biverkningsdatabasen, Swedis, tolkas?
Tabell I. Fördelning på allvarlighetsgrad.
Rapporternas allvarlighetsgrad
Uppgifterna från SWEDIS kan alltså inte användas för att
dra direkta slutsatser om ett visst läkemedel har orsakat en
specifik biverkning eller orsakat ett dödsfall. Den rapporterade reaktionen kan naturligtvis vara orsakad av läkemedlet
i fråga men kan även vara orsakad av andra läkemedel som
patienten behandlas med, kan vara orsakad av patientens
bakomliggande sjukdom eller ha uppkommit oberoende av
läkemedlet.
Den enskilda biverkningsrapporten ska ses som en pusselbit i ett mönster där man kan dra slutsatser om ett eventuellt samband med läkemedlet först efter analys av andra liknande rapporter, t.ex. från andra länder och från resultat i
vetenskapliga undersökningar.
Allvarliga – ej dödsfall
Antal rapporter
1 995
Allvarliga – dödsfall
101
Ej allvarliga
2 825
Liksom tidigare år tillhörde vaccinerna de mest frekvent
rapporterade läkemedlen (Tabell V och VI). 184 rapporter
rör Pandemrix, varav 101 rapporter gäller narkolepsi. För
övriga vacciner visar det stora antalet rapporter en utbredd
användning och frekvent rapportering av lokala reaktioner.
För åren 2009–2010 var andelen vaccinrapporter särskilt
hög på grund av den intensiva Pandemrixvaccinationen.
Tabell VII redovisar vilka läkemedel som oftast ger upphov till rapporter om allvarliga biverkningar. Waran är det
läkemedel som rapporterades mest frekvent. Viktigt att notera är att flertalet inkomna rapporter för Remicade och
Enbrel har skett via registeruppföljning i sjukvården inom
ramen för ett särskilt projekt för registeruppföljning
(ARTIS) med målet att registrera samtliga allvarliga biverkningar. Det representerar därmed en ”intensifierad spontanrapportering”.
Tabell VIII visar vilka yrkeskategorier som rapporterar
biverkningar. Under året 2007 genomfördes generell sjuksköterskerapportering. Detta har ännu inte fått genomslag i
statistiken. Antal rapporter från sjuksköterskor 2006–2011
ses i Tabell IX.
Rapporteringsmönstret 2011
Rapporteringsmönstret är i princip oförändrat för år 2011
om vaccinrapporterna undantas. I Tabell I–IV redovisas hur
rapporterna fördelar sig på allvarlighetsgrad, ålder/kön,
ålder/kön vid dödsfall samt förlopp.
En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är
livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning.
För dödsfall har sambandet mellan reaktionen och den fatala utgången bedömts som möjlig eller ej utesluten.
Tabell II. Ålders- och könsfördelning för samtliga rapporter.
Ålder (år)
Män
% av total
Kvinnor
% av total
Totalt
%
0–20
501
10
543
11
1 047
21
21–40
208
4
329
7
537
11
41–60
400
8
613
12
1 013
21
61–80
747
15
924
19
1 672
34
81–100
260
5
385
8
647
13
Okänd
2
0
1
0
3
0
Totalt
2 118
43
2 795
57
4 919
100
Tabell III. Ålders- och könsfördelning för dödsfall.
Ålder (år)
Män
% av totalt
antal dödsfall
Kvinnor
% av totalt
antal dödsfall
Totalt
%
0–20
1
1
1
1
2
2
21–40
2
2
0
0
2
2
41–60
9
9
8
8
17
17
61–80
32
31
25
25
57
56
81–100
13
13
10
10
23
23
Totalt
57
56
44
44
101
100
22
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
o b s e r va n da
Tabell V. Mest rapporterade läkemedel.
Tabell IV. Biverkningarnas förlopp.
Förlopp
Läkemedel
(ATC-kod)
Antal rapporter
Tillfrisknat utan men
2 329
Antal rapporter
(% av totalt inkomna
rapporter)
Tillfrisknat med bestående men
40
Pandemrix (antigen) (J)
184 (4)
Ej tillfrisknat när rapporten skrevs
957
Waran
183 (4)
Dödsfall där ett samband med
biverkningsreaktionen inte kunde
uteslutas
101
Infanrix
145 (3)
Enalapril
133 (3)
Dödsfall på grund av annan orsak
än biverkningsreaktionen
47
Remicade
Okänt förlopp
1 443
Totalt
4 919
122 (2,5)
Humira
93 (2)
Enbrel
81 (1,7)
Tetravac
71 (1,4)
Infanrix Polio
61 (1,3)
Simvastatin
57 (1,2)
Tabell VI. Andel rapporter som gäller vaccinbiverkningar.
2006 (%)
2007 (%)
2008 (%)
2009 (%)
2010 (%)
2011 (%)
Vacciner
1 828 (36)
1 275 (27)
1 222 (26)
2 452 (39)
1 373 (27)
808 (16)
Övriga läkemedel
3 302 (64)
3 510 (73)
3 517 (74)
3 793 (61)
3 779 (73)
4 111 (84)
Tabell VII. Mest rapporterade läkemedel med allvarliga biverkningar.
Läkemedel (ATC-kod)
Antal rapporter (% av allvarliga rapporter)
Waran (B)
153 (9)
Pandemrix (antigen) (J)
138 (7)
Enalapril (C)
73 (4)
Remicade (L)
58 (3)
Enbrel (L)
42 (2)
Trombyl (B)
38 (1,8)
Mabthera (L)
34 (1,6)
Humira (L)
33 (1,6)
Lyrica
31 (1,5)
Diklofenak
27 (1,3)
Tabell VIII. Vem rapporterar?
Rapportör
Läkare
Antal
rapporter (%)
2007
Antal
rapporter (%)
2008
Antal
rapporter (%)
2009
Antal
rapporter (%)
2010
Antal
rapporter (%)
2011
3 511 (73)
3 493 (74)
4 659 (75)
4 179 (81)
4 217 (86)
Tandläkare
41 (< 1)
28 (< 1)
53 (< 1)
29 (< 1)
28 (< 1)
Sköterska,
kommun
223 (5)
351 (7)
392 (6)
417 (8)
186 (4)
Sköterska,
öppenvård
375 (8)
701 (15)
823 (13)
417 (8)
323 (7)
Sköterska,
slutenvård
28 (< 1)
109 (2)
258 (4)
70 (1)
124 (2)
Sköterska,
ej spec
583 (12)
0
18 (< 1)
18 (< 1)
5 (< 1)
Övriga
24 (< 1)
57 (1)
42 (< 1)
27 (< 1)
32 (< 1)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
23
o b s e r va n da
Tabell IX. Antal rapporter från sjuksköterskerapportering.
År
Tabell XI. Mest inrapporterade vacciner
(allvarliga biverkningar).
Antal rapporter
Vaccin
Antal rapporterade vacciner
2006
1 712
Synflorix
11
2007
1 209
Pentavac
11
2008
1 161
BCG-vaccin SSI
6
2009
1 491
Prevenar 13
5
2010
917
Infanrix hexa
5
2011
638
M-M-Rvaxpro
4
Priorix
4
Gardasil
4
Prevenar
3
Infanrix – Polio+HIB
3
BCG-Medac
3
I Tabell X redovisas rapporter från 2011 om allvarliga biverkningar till vacciner inom barnvaccinationsprogrammet.
Totalt kom 45 rapporter om sådana biverkningar in. Tabell
XI visar vilka vacciner som oftast förekommer i rapporter
om allvarliga biverkningar. Summan av antal rapporterade
vacciner blir fler än antal rapporter i Tabell X eftersom
samma individ ibland har fått mer än ett vaccin. I Tabell XII redovisas de vanligaste allvarliga biverkningarna
till de vacciner som ingår i barnvaccinationsprogrammet.
Tabell X. Ålders- och könsfördelning för allvarliga
rapporter.
Ålder
(år)
Män
% av
total
Kvinnor
% av
total
Totalt
%
0–4
17
38
14
31
31
69
5–9
5
11
2
4
7
15
10–14
0
0
5
11
5
11
15–19
0
0
2
4
2
4
Totalt
22
49
23
51
45
100
Tabell XII. ”Tio i topp” biverkningsdiagnoser
(allvarliga rapporter).
Biverkningsdiagnos
Antal
Feberkramper
3
Kramptillstånd
5
BCG-infektion
4
Feber
4
Kollaps (HHE)
4
Exantem
3
Temperaturstegring
3
Apné
2
Lymfkörtelabscess
2
Mjukdelsabscess
2
Stor lokal reaktion (> 5 cm i diameter)
2
Urtikaria
2
Tabell XIII. Ålders- och könsfördelning för ej allvarliga rapporter.
Ålder (år)
24
Män
% av total
Kvinnor
% av total
Okänt
% av total
Totalt
%
0–4
93
28
78
24
1
< 1
172
52
5–9
72
22
49
15
0
0
121
37
10–14
9
3
24
7
0
0
33
10
15–19
0
0
4
1
0
0
4
1
Totalt
174
53
155
47
1
< 1
330
100
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
o b s e r va n da
Tabell XIII–XV tar upp rapporter om icke allvarliga biverkningar till vacciner inom barnvaccinationsprogrammet. Totalt kom 330 sådana in under 2011.
Tabell XIV. Mest inrapporterade vacciner (ej allvarliga
rapporter).
Summan av antal rapporterade vacciner i Tabell XIV är
större än antalet rapporter i Tabell XIII eftersom samma individ ibland har fått mer än ett vaccin. Motsvarande gäller
för Tabell XV, eftersom en individ kan ha mer än en biverkningsdiagnos. Totalsumman av antal biverkningsdiagnoser
blir därför större än det totala antalet rapporter.
Vaccin
Antal inrapporterade vacciner
Tetravac
69
Infanrix polio
59
Biverkningsdiagnos
Pentavac
51
Stor lokal reaktion (> 5 cm i diameter)
100
Synflorix
45
Feber
90
Infanrix hexa
45
Lokal reaktion
42
Infanrix – Polio+HIB
30
Temperaturstegring
22
M-M-Rvaxpro
26
Kräkningar
21
Prevenar 13
24
Exantem
19
Prevenar
21
Smärta
19
Priorix
21
Urtikaria
18
Gardasil
10
Huvudvärk
16
BCG-vaccin SSI
9
Subkutant infiltrat
16
Prevenar
2
Kontaktdermatit
13
BCG- Medac
2
Klåda
11
Tabell XV. ”Tio i topp” biverkningsdiagnoser
(ej allvarliga rapporter).
Antal
Viktigt att veta för tolkningen av biverkningsrapporter
En rapport avser oftast en individ men kan innehålla beskrivningar av flera reaktioner. En bedömning görs av om det kan
finnas ett samband mellan läkemedelsbehandlingen och de aktuella reaktionerna. Hänsyn tas bland annat till patientens
grundsjukdom, eventuellt samtidigt intag av andra läkemedel samt tidsförloppet.
Allvarlighetsgraden av det inträffade bedöms också. Allvarliga biverkningar definieras vanligen som sådana som är
livshotande, medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning eller leder
till döden.
I samband med den förstärkta säkerhetsuppföljningen av Pandemrix har hälso- och sjukvården särskilt uppmanats att
rapportera alla eventuella misstankar om biverkningar, med undantag för dem som finns angivna som ”vanliga/mycket
vanliga” i produktresumén. I och med att man rapporterar redan vid misstanke innebär det att den som rapporterar inte
behöver ta ställning till om det utöver tidssamband med vaccinationen även kan finnas ett orsakssamband.
En bra biverkningsrapportering utgör därför ett viktigt komplement till den kunskap om biverkningar som fanns när
läkemedlet godkändes och började användas och har stor betydelse för att klargöra dess riskprofil.
Under 2010 och 2011 fick vi till följd av rapporteringen av narkolepsi efter vaccination med Pandemrix en viktig signal
som ledde till att produktresumén fick detta som en känd biverkan. Även neurologiska störningar som neuralgi, encefalomyelit och neurit infördes i produktresumén för Pandemrix.
För övriga produkter har vi inte haft någon signal som har påverkat nytta-riskbalansen på något avgörande sätt. Enstaka
produktresuméer har uppdaterats med biverkningsinformation så att de har blivit klarare. Man har i detta arbete jämfört
de svenska biverkningarna med rapporter från andra länder vilket är möjligt i den europeiska biverkningsdatabasen EudraVigilance. Detta arbete bedrivs framför allt på europeisk nivå.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
25
o b s e r va n da
Allmänhetens inrapporterade misstänkta
läkemedelsbiverkningar 2011
Varje år sammanställer Läkemedelsverket de läkemedelsbiverkningar som rapporterats till myndigheten. Under
2011 tog Läkemedelsverket emot 597 biverkningsrapporter från allmänheten.
Sedan 2008 har patienter och andra läkemedelskonsumenter
möjlighet att rapportera misstänkta läkemedelsbiverkningar
till Läkemedelsverket. Rapporteringen sker framför allt via
Läkemedelsverkets webbplats och i mindre omfattning
brevledes. Rapporteringen från patienter/konsumenter ger
en värdefull möjlighet att från allmänhetens synvinkel bidra
med information om läkemedelsproblem som kan behöva
åtgärdas och kompletterar på ett bra sätt rapporteringen
från sjukvården. Inkomna uppgifter lagras i en databas och
analyseras. Andelen konsumentrapporter uppgår till cirka
en tiondel av den totala biverkningsrapporteringen under
året 2011.
Den rapporterade reaktionen kan vara orsakad av läkemedlet
i fråga men kan även vara orsakad av andra läkemedel som
patienten behandlas med. Den kan också vara orsakad av
patientens bakomliggande sjukdom eller uppkommit oberoende av läkemedlet.
Den enskilda biverkningsrapporten ska ses som en pusselbit där man kan dra slutsatser om ett eventuellt samband
med läkemedlet först efter analys av andra liknande rapporter från omvärlden och från resultat i vetenskapliga undersökningar.
Rapporteringsstatistik 2011,
konsumentrapporter
De sammanlagt 597 rapporterna fördelar sig enligt nedan
avseende allvarlighetsgrad (Tabell I). Hälften av rapporterna
har av Läkemedelsverket klassats som allvarliga vilket är en
något större andel än för rapporteringen som helhet.
Varför behövs biverkningsrapporter?
Vid godkännandet av nya läkemedel är endast de vanligaste
biverkningarna kända hos utvalda grupper av patienter.
Kunskapen om mer ovanliga biverkningar eller till exempel
biverkningar i kombination med andra läkemedel är ofta
mycket begränsad. En bra biverkningsrapportering och
analys av densamma är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel när de kommit i normalt
bruk av patienter.
Tabell I. Konsumentrapporter fördelade
på allvarlighetsgrad.
Vad ska rapporteras? Vem kan rapportera?
En allvarlig biverkning definieras som en sådan som leder till
döden, är livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd
sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning.
För dödsfallen har sambandet mellan reaktionen och den fatala
utgången bedömts som möjlig eller ej utesluten.
Varje misstänkt biverkning av läkemedel eller naturläkemedel kan rapporteras, oavsett om medlet skrivits ut på recept,
köpts receptfritt och oberoende av inköpsställe. I första
hand bör rapportering ske av den som själv upplevt biverkan.
Om detta av något skäl inte är möjligt kan, i andra hand,
närstående rapportera. Rapporteringen omfattas av såväl
sekretessregler som offentlighetsprincip vilket i korthet
innebär att enbart allmänna uppgifter på gruppnivå om
rapporteringen kan lämnas ut till tredje part. Eftersom inga
särskilda råd för vad som bör rapporteras finns inom konsumentområdet (till skillnad från för rapporteringen från
sjukvården) rapporteras en hel del redan välkända biverkningar. För misstänkta biverkningar av receptfria läkemedel
och naturmedel för egenvård ges med konsumentrapporteringen en naturlig direkt rapporteringsmöjlighet – detta
alltså utan att behöva gå omvägen kring sjukvården.
Hur kan uppgifterna från rapporteringen
tolkas?
Uppgifterna från konsumentrapporteringen kan sällan användas för att dra direkta slutsatser om ett visst läkemedel
har orsakat en specifik biverkning eller orsakat ett dödsfall.
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Rapporternas allvarlighetsgrad
Allvarliga – ej dödsfall
Allvarliga – dödsfall
Ej allvarliga
Antal rapporter
297
3
297
Ålders- och könsfördelning för samtliga
konsumentrapporter
Rapporteringen domineras av kvinnor som står för mer än
två tredjedelar av rapporteringen. Yngre vuxna står totalt
sett för en stor del av rapporteringen även om denna grupp
endast står för en mindre andel av läkemedelsanvändningen.
En möjlig förklaring till detta är den större datorvanan och
datortillgången i denna åldersgrupp vilket gör rapportering smidig och enkel. Barn och äldre står för en mindre
del av rapporteringen (Tabell II). Rapporteringsmönstret
skiljer sig alltså något mellan konsument- och sjukvårdsrapporteringen.
o b s e r va n da
Tabell II. Konsumentrapporter fördelade på kön och ålder.
Ålder (år)
Män
% av total
Kvinnor
% av total
Totalt
%
0–20
31
5
54
9
85
14
21–40
37
6
146
25
183
31
41–60
49
8
122
20
171
28
61–80
57
10
86
14
143
24
81–100
9
2
6
1
15
3
183
31
414
69
597
100
Totalt
Tabell III. Konsumentrapporter efter 4-ställig ATC-kod.
Läkemedelsgrupp
ATC-kod
Allvarlig
Ej allvarlig
Totalt
Vacciner mot virusinfektioner
J07B
133
18
151
Antidepressiva medel
N06A
22
21
43
Antikonceptionella medel
G03A
11
21
32
Icke-steroida antiinflammatoriska
/antireumatiska medel, NSAID
M01A
8
20
28
Medel som påverkar serumlipidnivåerna
C10A
7
16
23
Neuroleptika
N05A
16
5
21
Antibakteriella betalaktamer, penicilliner
J01C
4
14
18
Hosthämmande medel, exkl.
kombinationer med expektorantia
R05D
1
16
17
Medel vid magsår och
gastroesofageal refluxsjukdom
A02B
4
12
16
Opioider
N02A
7
6
13
Mest rapporterade läkemedelsgrupper
Då antalet konsumentrapporter i förhållande till antalet
läkemedel är begränsat har varje enskilt läkemedel med få
undantag endast rapporterats enstaka gånger. Läkemedlen
har i Tabell III, för att ge en bra översikt, grupperats efter
s.k. 4-ställig ATC-kod. På detta sätt ses tydligare hur rapporteringen fördelar sig på grupper av likartade läkemedel.
Mest rapporterade är vacciner mot virusinfektioner som
utgör en knapp fjärdedel av rapporteringen och nära hälften
av rapporteringen av allvarliga biverkningar. En stor andel av
konsumentrapporteringen utgörs också av medel som påverkar nervsystemet där medel mot psykiska sjukdomar samt
centralt verkande medel mot smärta där opioider/morfinbesläktade preparat ingår. Fördelningen mellan allvarliga och
icke allvarliga reaktioner varierar stort beroende på läkemedelsgrupp där till exempel hostmediciner och penicilliner
hör till de mest rapporterade grupperna medan bara få av
dessa rapporter har bedömts som allvarliga.
Mest rapporterade läkemedel
(oavsett allvarlighetsgrad)
Pandemrix fortsätter att vara det i särklass vanligast rapporterade läkemedlet i konsumentrapporteringssammanhang
(Tabell IV). En tredjedel av dessa rapporter handlar om
någon form av sömnstörning, varav hälften narkolepsi. Vanligt rapporterat för Pandemrix är också allmänna symtom
såsom orkeslöshet samt led- och muskelbesvär och sjukdomar
som kan hänföras till autoimmuna tillstånd. En del av sådana
misstänkta biverkningar av Pandemrix är för närvarande föremål för större studier för att utreda ett eventuellt orsakssamband på gruppnivå.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
27
o b s e r va n da
Tabell IV. De vanligast förekommande preparaten
i konsumentrapporter.
Läkemedel (ATC-grupp)
Pandemrix (J)
Antal rapporter (%)
128 (21)
Nipaxon (R)
9 (2)
Levaxin (H)
9 (2)
Roaccutan (D)
8 (1)
Doxyferm (J)
8 (1)
Simvastatin (C)
8 (1)
Enalapril (C)
6 (1)
Vaxigrip (J)
5 (0,8)
Cocillana-Etyfin (R)
5 (0,8)
Singulair (R)
5 (0,8)
Atarax (N)
5 (0,8)
Implanon (G)
5 (0,8)
Heracillin (J)
5 (0,8)
Mirena (G)
5 (0,8)
Seroquel depot (N)
5 (0,8)
Noskapin ACO (R)
5 (0,8)
Roaccutan, ett preparat mot svår akne, är inte godkänt i
Sverige på grund av sin fosterskadande potential men förskrivs på licens i utvalda fall. De biverkningar som är inrapporterade är företrädesvis kända sådana. Tilläggas bör att
inga fosterskador finns biverkningsrapporterade i Sverige.
För simvastatin rapporteras framför allt muskelvärk och
olika överkänslighetsrektioner, båda välbeskrivna kända biverkningar.
Rapporterna för Vaxigrip (säsongsinfluensavaccin) är
svåra att bedöma eftersom man i nästan alla fall beskriver
samtidig behandling med annat vaccin, vanligen Pandemrix.
För övriga preparat på listan rör de inrapporterade biverkningarna till största del redan kända möjliga bieffekter av
behandling med preparaten i fråga.
De konsumentrapporterade biverkningarna utgör ett
alltmer värdefullt tillskott till säkerhetsuppföljningen av läkemedel i Sverige. De bidrar med konsumenters/patienters
upplevelse av den typ av biverkningar – inklusive sjukvårdskrävande sådana – som rapporteras från sjukvården. Utöver
detta har de dessutom fördelen av att de ger viktig säkerhetsinformation som aldrig kommer till sjukvårdens kännedom
men som likväl kan ha stor betydelse för läkemedelsanvändningens genomförbarhet.
All biverkningsrapportering bidrar till att öka kunskapen
om läkemedels säkerhet och kunskapen om hur tillgängliga
läkemedel kan användas på mest ändamålsenliga sätt.
Tre hostmediciner finns med i tabellen (Nipaxon, CocillanaEtyfin och Noskapin ACO) och de biverkningar som helt
dominerar för dessa preparat är övergående bröst/buksmärtor, en otrevlig men välkänd biverkan för flera hostmediciner
vilket kan ha sitt ursprung i gallvägskramper. För nummer
tre på listan, Levaxin, syns inget tydligt mönster i rapporteringen även om det är tydligt att vissa av de rapporterade
biverkningarna är klassiska symtom på under- respektive
överskott av sköldkörtelhormon.
Samband mellan narkolepsi och Pandemrix
på Irland
I april presenterades en irländsk utredning som stärker
sambandet mellan en ökad risk för narkolepsi hos barn
och ungdomar och vaccination med Pandemrix.
Läkemedelsverket har fått ta del av en rapport från de irländska hälsovårdsmyndigheterna som visat en 13-faldigt ökad
risk av narkolepsi hos barn och ungdomar som vaccinerats
med Pandemrix vilket motsvarar cirka fem fall narkolepsi per
100 000 vaccinerade barn och ungdomar.
28
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Undersökningen, som täcker perioden april 2009 till december 2011, har ännu ej granskats i detalj av läkemedelsmyndigheterna, men data förefaller styrka tidigare undersökningar från Finland och Sverige.
Rapporten finns att läsa via det irländska Department of
Health, www.dohc.ie.
o b s e r va n da
Q-Med upphör med Macrolane för behandling
av bröst
Tillverkaren Q-Med har beslutat att Macrolane inte
ska användas för behandling av bröst. Orsaken är att
produkten försvårar och ibland omöjliggör tolkningen
av mammografibilder. Läkemedelsverkets rapport
visar också att produkten i en del fall orsakat knölar
som lett till onödig utredning och oro.
I maj 2010 uppmärksammades Läkemedelsverket på svårigheterna att tolka mammografibilder från kvinnor med Macrolaneinjektioner i brösten. Med anledning av detta startade
Läkemedelsverket en utredning och 2011 gavs uppdraget att
utvärdera problemets omfattning till en extern expertgrupp.
Expertgruppen presenterade sin rapport i mars 2012 och
rapporten skickades till Q-Med i form av ett föreläggande.
Svarstiden gick ut den 16 april 2012.
Läkemedelsverket framförde i föreläggandet att den
medicinska nyttan med produkten bedöms vara låg. Det ska
ställas emot att produkten, när den injicerats i bröst, försvårar
och i vissa fall omöjliggör tolkningen av mammografibilderna. Enligt Socialstyrelsens rekommendationer ska alla
kvinnor i åldrarna 40–74 år erbjudas regelbunden mammografiscreening. Det ska betonas att undersökning med ultra-
ljud och magnetkamera inte är screeningmetoder utan används i samband med utredningar. Av rapporten framgår
också att Macrolane i en del fall orsakat knölar som lett till
onödig utredning och oro.
Sammanfattningsvis framförde Läkemedelsverket i föreläggandet att verkets bedömning är att sådana oönskade risker och sidoeffekter inte är godtagbara i förhållande till
produktens nytta och avsedda prestanda. Läkemedelsverket
anser att Macrolane inte ska användas för bröstförstoring
respektive kroppskonturering av bröst. Q-Med fick möjlighet
att bemöta Läkemedelsverkets bedömning.
Q-Med inkom med ett svar till Läkemedelsverket och i
samband med sitt svar publicerade de ett pressmeddelande
där man anger att Q-Med upphör med Macrolane för behandling av bröst. I svaret till Läkemedelsverket har Q-Med
dessutom uppgett att arbete pågår med att uppdatera produktens märkning och bruksanvisning och att information
kommer att skickas till alla berörda. Läkemedelsverket kommer nu att följa upp de åtgärder som presenterats av
Q-Med.
Äldre Evab-patientsängar kan störa elektronisk
utrustning
Läkemedelsverket vill uppmärksamma användare av
äldre Evab-patientsängar på att det kan uppstå störningar på elektronisk utrustning vid användning av
sängarna. Sängarna tillverkas av Proton Engineering
AB/Caretec.
Störningar på elektroniska utrustningar kan uppkomma vid
användning av patientsängar av märket Evab. De berörda
sängarna är tillverkade före 1999 av tillverkaren Proton
Engineering AB/Caretec. Sängarna manövreras med elektronik och hydraulik, bland annat för att höja och sänka
sängen eller delar av den.
Tillverkaren rekommenderar att sängar som är äldre än
tio år inte ska användas i närheten av känsliga mätapparater.
Eventuella störningar kan enligt tillverkaren avhjälpas med
en jordsladd som kan erhållas mot kostnad från tillverkaren.
Läkemedelsverket vill uppmärksamma hälso- och sjukvården samt övriga användare av Evab-patientsängar på att
eventuella förekommande negativa händelser och tillbud ska
anmälas både till tillverkaren och till Läkemedelsverket.
Rapporteringsrutinerna är likadana för alla medicintekniska
produkter och sker enligt SOSFS 2008:1 (www.lakemedelsverket.se under Hälso- & sjukvård och vidare till Medicinteknisk
säkerhetsinformation).
Vid eventuella frågor om sängarna ska tillverkaren kontaktas.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
29
monogr afier
Läkemedelsmonografier
Ameluz (5-aminolevulinsyra)
ATC-kod: L01XD04
Gel, 78 mg/g
Biofrontera Bioscience GmbH
Godkännandedatum: 2011-12-14. Central procedur.
Indikation
Sammanfattning av kliniska studier
Behandling av aktinisk keratos av mild till måttlig grad i
ansiktet och hårbotten (Olsen grad 1 till 2).
Studiedata
Den kliniska effekten av Ameluz utvärderades i två randomiserade Fas III-studier. I den första studien med 571 patienter
jämfördes Ameluz med behandling med Metvix (metylaminolevulinat; godkänd som fotodynamisk terapi vid behandling av bland annat aktiniska keratoser sedan 2001) samt
även mot placebo. Alla patienter hade fyra till åtta lindrigt
till måttligt svåra aktiniska keratoslesioner i ansiktet och/
eller hårbotten. De röda ljuskällor som användes var antingen en smalspektrumlampa (Aktilite CL 128 eller Omnilux
PDT) eller en lampa med bredare och kontinuerligt spektrum (Waldmann PDT 1200 L, eller Hydrosun Photodyn
505 eller 750). Om lesionerna inte hade läkt ut helt tolv
veckor efter den första behandlingen, behandlades de en
andra gång med identisk behandlingsregim. Det primära
effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner tolv veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen.
Patienter behandlade med Ameluz uppvisade utläkta lesioner i 78 % av fallen, jämfört med 64 % med Metvix och
17 % med placebo. En skillnad i procentuell fullständig utläkning sågs alltså i denna studie till Amulez fördel. Studien
visade också att både utläkningsfrekvens och tolerabilitet var
beroende av den använda belysningskällan. Tabellen II visar
utläkning i procent och vanliga lokala biverkningar (erytem
och tillfällig smärta) på appliceringsstället under behandlingen med olika ljuskällor. Patienter som fick placebo uppvisade utläkning i 13 % och 22 % när de behandlades med
ljuskälla med smalt respektive brett spektrum.
Dosering
Ameluz används vid fotodynamisk behandling av enstaka
eller flera lesioner vid ett behandlingstillfälle. Gelen ska
täcka lesionerna och ungefär 5 mm av det omgivande området i ett lager som är omkring 1 mm tjockt. Hela behandlingsområdet belyses med en röd ljuskälla, antingen med ett
smalt spektrum på omkring 630 nm och en ljusdos på ungefär
37 J/cm2 eller ett bredare och kontinuerligt spektrum i intervallet 570 till 670 nm med en ljusdos på 75 till 200 J/cm 2.
Det är viktigt att säkerställa att korrekt ljusdos ges för att
uppnå optimal klinisk effekt.
Lesionerna ska utvärderas tre månader efter behandling
och de som inte eller bara delvis svarat på behandling ska
behandlas på nytt.
Bakgrund
Ameluz är en gelformulering av 5-aminolevulinat (5-ALA) i
en nanoemulsion vilken ska ge en kemisk stabilitet av den aktiva komponenten, samt öka penetrationen genom dermis.
Efter applicering av 5-ALA metaboliseras substansen intracellulärt till protoporfyrin IX, en fotoaktiv förening som
ackumuleras i lesionen. Protoporfyrin IX aktiveras vid belysning med rött ljus av lämplig våglängd och energi, och i
närvaro av syre bildas reaktiva syreföreningar som skadar
cellkomponenterna och förstör cellerna i lesionen.
De aktiniska keratoslesionernas intensitet graderades enligt den skala som beskrivits av Olsen, et al. 1991.
Tabell I.
Grad
Klinisk beskrivning av intensitetsgradering
0
Ingen
Ingen AK-lesion finns, varken synlig eller palpabel.
1
Lindrig
Platta, rosa fläckar utan tecken på hyperkeratos och erytem, svag palpabilitet, där AK är lättare att
känna än att se.
2
Måttlig
Rosa till rödaktiga papler och erytematösa plack med hyperkeratotisk yta, måttligt tjocka AK som lätt
kan ses och kännas.
3
Svår
Mycket tjocka och/eller tydliga AK.
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
monogr afier
Tabell II.
Ljuskälla
Smalt spektrum
Brett spektrum
Läkemedel
Fullständig
utläkning hos
patienter (%)
Erytem på appliceringsstället
(%)
Smärta på appliceringsstället
(%)
Lindrigt
Måttligt
Kraftigt
Lindrig
Måttlig
Svår
Ameluz
85
13
43
35
12
33
46
MAL
68
18
43
29
12
33
48
Ameluz
72
32
29
6
17
25
5
MAL
61
31
33
3
20
23
8
MAL = Metvix
Tabell III.
Ljuskälla
Läkemedel
Total utläkning hos
patienter (%)
Erytem på appliceringsstället
(%)
Smärta på appliceringsstället
(%)
Lindrigt
Måttligt
Kraftigt
Lindrig
Måttlig
Svår
Smalt spektrum
Ameluz
87
26
67
7
30
35
16
Brett spektrum
Ameluz
53
47
19
0
35
14
0
Den kliniska effekten utvärderades på nytt vid uppföljningsbesök sex och tolv månader efter den sista fotodynamiska
behandlingen. Återfallsfrekvensen efter tolv månader var
något lägre för Ameluz (41,6 %, 95 % konfidensintervall
34,4–49,1) jämfört med Metvix (44,8 %, 95 % konfidensintervall 36,8–53,0) och var beroende av det ljusspektrum
som användes för belysning, till fördel för smalspektrumlampor.
De kosmetiska resultaten som utvärderades tolv veckor
efter den sista fotodynamiska behandlingen bedömdes som
mycket goda eller goda hos 43,1 % av patienterna i Ameluzgruppen, 45,2 % i Metvixgruppen och 36,4 % i placebogruppen.
I den andra randomiserade studien med 122 patienter
jämfördes behandling med Ameluz mot placebo. Den röda
ljuskällan gav antingen ett smalt spektrum runt 630 nm vid
en ljusdos på 37 J/cm 2 (Aktilite CL 128) eller ett bredare
och kontinuerligt spektrum i området 570 till 670 nm vid en
ljusdos på 170 J/cm 2 (Photodyn 750). Det primära effektmåttet var fullständig utläkning av patienternas lesioner tolv
veckor efter den sista fotodynamiska behandlingen. Behandling med Ameluz (66 %) var signifikant effektivare än med
placebo (13 %, p < 0,0001). Den fullständiga utläkningen av
lesionerna var högre för Ameluz (81,1 %) jämfört med placebo (20,9 %). Även i denna studie var utläkningsfrekvenser
och tolerabilitet beroende av belysningskällan. I båda studierna var utläkningsfrekvenserna högre efter belysning med
smalspektrumlampor, men incidensen och intensiteten av
biverkningar på administreringsstället (t.ex. tillfällig smärta,
erytem) ökade hos patienter som belystes med smalspektrumlampor (se Tabell III).
Den kliniska effekten kvarstod under uppföljningsperioderna
på sex och tolv månader efter den sista fotodynamiska behandlingen.
De kosmetiska resultaten bedömdes som mycket goda
eller goda hos 47,6 % av patienterna i Ameluzgruppen jämfört med 25 % i placebogruppen. Ett otillfredsställande eller
försämrat kosmetiskt resultat bedömdes föreligga hos 3,8 %
av patienterna i Ameluzgruppen och hos 22,5 % av patienterna i placebogruppen.
Säkerhet
I kliniska studier med Ameluz observerades lokala hudreaktioner (erytem, irritation, ödem och smärta) på appliceringsstället hos omkring 90 % av patienterna. Detta är en förväntad effekt eftersom den terapeutiska principen för
fotodynamisk behandling baseras på fototoxiska effekter av
protoporfyrin IX som bildas av den aktiva substansen 5-ALA.
De flesta biverkningar uppstår under belysning eller kort
därefter. Symtomen varierar från lindrig till svår intensitet
och varar i de flesta fall i en till fyra dagar, men i vissa fall kan
de kvarstå i en till två veckor eller ännu längre. I sällsynta fall
kan biverkningarna kräva att belysningen avbryts.
I Tabell IV redovisas i produktresumén för Amulez och
visar incidensen av biverkningar i en klinisk prövningspopulation med 357 patienter. Frekvenserna definieras som
mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre
vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000,
< 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
31
monogr afier
Tabell IV.
Organsystem
Frekvens
Biverkning
Infektioner och infestationer
Mindre vanliga
På appliceringsstället: pustulösa utslag
Psykiska störningar
Mindre vanliga
Nervositet
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga
Huvudvärk
Mindre vanliga
På appliceringsstället: dysestesi
Ögon
Mindre vanliga
På appliceringsstället: ögonlocksödem
Hud och subkutan vävnad
Vanliga
På appliceringsstället: stramande hud
Mindre vanliga
På appliceringsstället: torr hud, petekier, hyperkeratos
Mycket vanliga
På appliceringsstället: irritation, erytem, smärta, klåda, ödem,
exfoliation, sårskorpa, induration
Vanliga
På appliceringsstället: blåsor, parestesi, hyperalgesi, erosion, värme
Mindre vanliga
På appliceringsstället: blödning, obehag, flytning, missfärgning, sår
Allmänna symtom och/eller symtom
vid administreringsstället
Allmänt: frossbrytningar, värmekänsla, pyrexi, smärta
Skador och förgiftningar och
behandlingskomplikationer
Mindre vanliga
Läkemedelsverkets värdering
Ameluz bedöms vara ett tillskott av värde vid fotodynamisk behandling av patienter med aktinisk keratos. Effekt och säkerhet är jämförbar med den hos tidigare
godkända alternativ.
32
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Sårsekretion
Litteratur
Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
2.
EPAR (http://www.emea.europa.eu)
Olsen, et al. J Am Acad Dermatol 1991;24:738–43.
monogr afier
Dexdor (dexmedetomidin)
ATC-kod: N05CM18
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mikrog/mL
Orion Pharma
Godkännandedatum: 2011-09-16. Central procedur.
Godkänd indikation
Dexdor ska enbart administreras av sjukvårdspersonal med
erfarenhet av att vårda intensivvårdspatienter. Patienter som
redan är intuberade och sederade kan byta till Dexdor med
en initial infusionshastighet på 0,7 mikrogram/kg/timme.
Infusionshastigheten kan sedan justeras stegvis inom dosintervallet 0,2–1,4 mikrogram/kg/timme för att uppnå önskad grad av sedering. En lägre initial infusionshastighet bör
övervägas för patienter med nedsatt allmäntillstånd. Laddningsdos av dexmedetomidin rekommenderas inte och är
associerat med ökade biverkningar. Vid behov ges propofol
eller midazolam tills den kliniska effekten av dexdor är uppnådd.
Tillräckliga data för behandling med dexmedetomidin i
åldersgruppen under 18 år saknas.
dardbehandling när det gäller att hålla patienten inom målet
för sederingsdjup (R ASS 0 till -3) utan behov av extradoser
av sedativa. I de tre studierna fick totalt 538 patienter huvudsedering med dexmedetomidin och 539 antingen med midazolam eller propofol. Behandlingsgrupperna var likvärdiga
avseende kön, ålder, vikt och orsak till respiratorbehandling
(kirurgi, medicin och trauma). Totalt fanns en viss övervikt
av medicinska patienter.
I dessa studier uppfyllde dexmedetomidin kravet på noninferiority. Kvoten för tiden för välfungerande sedering med
dexmedetomidin/midazolam var 1,07 (95 % konfidensintervall; 0,971–1,176) och för dexmedetomidin/propofol 1,00
(95 % konfidensintervall; 0,922–1,075) vilket talar för stor
likhet avseende de testade sederande behandlingarna. Sammanvägda data visade att dexmedetomidin förkortade tiden
i respirator jämfört med standardsedering, likaså tiden till
extubering efter att sederingsinfusionerna avslutats men ej
någon skillnad avseende vårdtid på IVA. Omvårdnadsaspekter som möjlighet att kunna få kontakt med patienten,
patientens förmåga att meddela smärta och patientens samarbetsförmåga vid omvårdnadsåtgärder rapporterades som
positiva till dexmedetomidins fördel.
Sammanfattning av kliniska studier
Farmakodynamik
För sedering av vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver
en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av
verbal stimulans (motsvarande Richmond Agitation-Sedation Scale (R ASS) 0 till -3.
Dosering
Effekt
Dexmedetomidins sederande effekt har utvärderats i fem
placebokontrollerade studier (två Fas II, tre Fas III) där respiratorbehandlade postoperativa patienter (n = 911) hölls
sövda i upp till 72 timmar. Behovet av ”rescue”-medicinering
(morfin – midazolam – propofol) var lägre hos de patienter
som behandlades med dexmedetomidin. För att utvärdera
dexmedetomidins effekter jämfört med midazolam och
propofol i ett mer representativt urval av respiratorbehandlade intensivvårdspatienter och under längre tid (från 24
timmar upp till 14 dagar) har tre Fas III-studier inkluderande aktiv kontroll genomförts. Patientpopulationen utgjordes av typiska medicinska och kirurgiska IVA-behandlade patienter. Huvudsakliga exklusionskriterier var akut
allvarlig intrakraniell patologi, obehandlad hypotension
(MAP < 55 mmHg trots vätske- och vasokonstriktorbehandling), bradykardi (hjärtfrekvens < 50 hjärtslag per
minut), AV-block II–III om patienten inte hade pacemaker
och svår leversvikt med bilirubin > 101 μmol/L.
Det primära målet för studierna var att visa att effekten av
dexmedetomidin är jämförbar (non-inferiority) med stan-
Dexmedetomidin är en selektiv alfa-2-receptoragonist med
breda farmakologiska egenskaper. Substansen har en sympatolytisk effekt genom en minskad noradrenalinfrisättning i
sympatiska nervändar.
Den sedativa effekten sker via minskad aktivering av locus
coeruleus, den dominerande noradrenerga kärnan i hjärnstammen.
De kardiovaskulära effekterna är dosberoende. Vid lägre
infusionshastigheter dominerar de centralt medierade effekterna vilket leder till minskad puls och lägre blodtryck. Vid
högre doser, dominerar de perifera kärlsammandragande
effekterna vilket leder till en ökning av systemvaskulär resistans och blodtryck, samtidigt som bradykardieffekten ytterligare förstärks.
Dexmedetomidin har relativt liten påverkan på andningen.
Konventionella sedativa preparat som används för intensivvårdssedering (exempelvis midazolam och propofol) är
GABA-receptoragonister. Sederingskvaliteten medierad av
dexmedetomidin rapporteras skilja sig från sedering framkallad av GABA-receptoragonister.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
33
monogr afier
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen för dexmedetomidin innehåller 106
kliniska studier. I dessa har 4 765 individer exponerats för
substansen. Av dessa var 2 103 IVA-patienter varav 778 i
studier med aktiv kontroll. Jämfört med konventionell sedering hade de dexmedetomidinbehandlade patienterna en
överrepresentation av kardiovaskulära händelser (hypotension, bradykardi och hypertension). Noteras bör att patienter
med kända kardiovaskulära riskfaktorer ändå var exkluderade i dessa studier. Dessa händelser kunde i de flesta fall
hanteras genom dossänkning De vanligaste anledningarna
till att avbryta behandling i dexmedetomidingruppen var
bradykardi, agitation och hypotension. Säkerhetsdata avseende längre tids sedering (> 14 dygn) och högre doser (> 1,4
mikrogram/kg/timme) är fortfarande begränsade.
I länder där dexmedetomidin är godkänt (bland annat
USA) beräknas antalet behandlingsdygn med preparatet för
perioden från december 1999 till april 2010 ligga på drygt
1,5 miljoner. Antalet biverkningsrapporter som redovisats
till tillverkaren för denna period var 978, representerande
totalt 1 497 enskilda biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna var hypotension och bradykardi.
Läkemedelsverkets värdering
Dexdor (dexmedetomidin) är inom humanmedicinen
det första godkända sederingsmedlet som utövar sin
effekt via alfa-2 receptoragonism. Med bibehållen god
tolerans för respiratorbehandling finns möjlighet till
viss kommunikation med patienten. Biverkningarna är
framför allt kopplade till preparatets sympatolytiska effekter och Dexdor är kontraindicerat vid AV-block II
och III (om patienten inte har pacemaker) och vid obehandlad hypotension. Inom intensivvården blir preparatet ett värdefullt alternativ till kardiovaskulärt stabila
patienter när djup sedation i samband med respiratorbehandling inte är ett krav.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte
granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på
www.lakemedelsverket.se
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).
Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA
2009;301:489–99.
Ruokonen E, Parviainen I, Jakob SM, et al. Dexmedetomidine versus
propofol/midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation. Intensive Care Med 2009;35:282–90.
monogr afier
Plenadren (hydrokortison)
ATC-kod: H02AB09
Tablett med modifierad frisättning, 5 mg och 20 mg
DuoCort Pharma AB
Godkännandedatum: 2011-11-03. Central procedur.
Indikation
Behandling av binjurebarksvikt hos vuxna.
Sammanfattning av kliniska studier
Plenadren är en ny beredningsform av hydrokortison, som
kombinerar omedelbar och fördröjd frisättning för behandling av binjurebarksvikt hos vuxna. Tabletten har ett yttre
hölje som ger omedelbar frisättning och snabb absorption av
läkemedlet samt en kärna som ger en förlängd plasmaprofil
för kortisol.
Detta möjliggör dosering en gång per dag till skillnad
från behandling med konventionella hydrokortisonpreparat
som måste doseras två till tre gånger dagligen.
Studiedata
Godkännandet baseras på en randomiserad, sex månader
lång, öppen multicenterstudie (2). Studien var upplagd i två
behandlingsperioder om tre månader och patienterna bytte
behandling efter tre månader (crossover-design). Studien
inkluderade 64 patienter med primär binjurebarksvikt, varav
elva även hade diabetes mellitus och elva hade hypertoni.
Huvudsyftet med studien var att jämföra Plenadren givet en
gång dagligen med konventionella tabletter tre gånger dagligen med avseende på farmakokinetiska parametrar. Patien-
terna bibehöll sin ordinarie dygnsdos av hydrokortison
(20–40 mg) under hela studien. Efter den initiala randomiserade perioden, erbjöds alla patienter att fortsätta i en sex
månader lång uppföljningsstudie där alla behandlades med
Plenadren. Av de ursprungligen 64 patienterna valde 59 patienter att delta i uppföljningsstudien och av dessa fullföljde
57 patienter ett års behandling.
Jämfört med konventionella tabletter som togs tre gånger
dagligen resulterade behandling med Plenadren i ökad kortisolexponering under de första fyra timmarna efter administreringen på morgonen men minskad exponering under
sen eftermiddag/kväll och över hela dygnet (Figur 1). Biotillgängligheten är cirka 20 % lägre med Plenadren jämfört
med konventionella hydrokortisontabletter.
Behandlingarna var likvärdiga med avseende på tolerabilitet utvärderat genom frågeformulär. Efter tolv veckors behandling uppgav 95,1 % som fick Plenadren och 96,7 % av
dem som fick konventionell behandling att behandlingen
fungerade acceptabelt, bra, eller mycket bra. På frågan om
vilken behandling man föredrog svarade 61,1 % av patienterna att man föredrog Plenadren medan 8,3 % föredrog
konventionell behandling. Studien visade ingen skillnad i
livskvalitet mellan behandlingarna.
Figur 1. Observerad medelkoncentration av kortisol i serum jämfört med klockslag efter en respektive flera doser
hos patienter med primär binjurebarksvikt (n = 62) efter oral administrering av Plenadren en gång dagligen
respektive hydrokortison tre gånger dagligen.
Kortisolkoncentration (nM)
800
Plenadren
Hydrokortisontablett
med omedelbar frisättning
600
400
200
0
08.00
12.00
16.00
20.00
Klockslag
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
35
monogr afier
Säkerhet
I studien var frekvensen och typen av biverkningar generellt
likartade för Plenadren och konventionella hydrokortisontabletter. En initial ökning av frekvensen av biverkningar observerades hos ungefär en av fem patienter i upp till åtta
veckor efter det första bytet från konventionella hydrokortisontabletter till Plenadren. De aktuella biverkningarna
(buksmärta, diarré, illamående, trötthet och muskuloskeletala symtom) var dock lindriga eller måttliga, övergående
och kortvariga, och har tolkats som en upplevd hypokortisolism i samband med övergång från konventionell behandling
till Plenadren. Dosen kan behöva justeras i samband med
övergång till Plenadren, även om de sparsamma data som
finns rörande dostitrering tyder på att majoriteten av patienterna bibehåller den dos de tidigare haft.
Behovet av extradoser av kortison i samband med fysisk
och psykisk stress (inkluderande infektioner) studerades
specifikt under studien. Det var ingen skillnad i antalet extradoser eller mängd extra hydrokortison. Även om något
fler patienter drabbades av annan sjukdom under behandling
med Plenadren än under konventionell behandling så finns
det inget som tyder på att Plenadren är sämre än konventionell behandling vid annan tillfällig sjukdom eller psykisk
stress. Under fortsatt behandling med Plenadren sågs en
lägre frekvens av annan sjukdom, motsvarande den som
rapporterades för konventionell behandling i den inledande
studien.
Plenadren rekommenderas inte för patienter med ökad
motilitet i magsäcken, t.ex. kronisk diarré. På grund av risken för nedsatt kortisolexponering ska dessa patienter behandlas med andra läkemedelsformer av hydrokortison.
Inga data finns tillgängliga för patienter med bekräftade
sjukdomar/tillstånd som ger långsam tömning av magsäcken
eller minskad motilitet i magsäcken. Då upptaget av Plenadren kan vara påverkat hos dessa patienter ska det kliniska
svaret övervakas vid dessa sjukdomar/tillstånd för att upptäcka behov av dosjustering eller byte till konventionell behandling.
Byte från konventionell oral glukokortikoidbehandling till Plenadren
När patienter ska byta från konventionell oral ersättningsbehandling med hydrokortison tre gånger dagligen till Plenadren, kan en identiskt total dygnsdos ges. Då Plenadren har
en lägre biotillgänglighet än konventionella hydrokortisontabletter, måste det kliniska svaret övervakas och ytterligare
individuell anpassning av dosen kan behövas. Vid byte till
Plenadren från behandling med hydrokortisontabletter som
ges två gånger dagligen, eller från andra kortisonpreparat
rekommenderas en hydrokortisonekvivalent dygnsdos av
Plenadren; ytterligare individuell anpassning av dosen kan
behövas.
Användning vid tillfällig annan sjukdom
I mindre svåra fall, när parenteral administrering av hydrokortison inte krävs, t.ex. vid lindriga infektioner, feber oavsett orsak och i stressande situationer som mindre kirurgiska
ingrepp ska den normala orala dagliga ersättningsdosen
ökas tillfälligt. Den totala dagliga Plenadrendosen ska ökas
genom att underhållsdosen ges två eller tre gånger dagligen
med 8 ± 2 timmars intervall (ökat antal administreringar,
inte en ökning av morgondosen). Man kan även välja att
ordinera hydrokortisontabletter med omedelbar frisättning
i stället för Plenadren eller som tillägg till Plenadren. När
episoden av tillfällig annan sjukdom är över kan patienten
återgå till den normala underhållsdosen av Plenadren.
För fullständig doseringstext hänvisas till produktinformationen.
Läkemedelsverkets värdering
Vid binjurebarksvikt måste doseringen av hydrokortison anpassas efter hur individen svarar på behandlingen.
Plenadren är ett värdefullt tillskott i behandlingen av
patienter med binjurebarksvikt då beredningsformen
med sin annorlunda profil innebär möjlighet att ytterligare individualisera behandlingen. Effekt och säkerhet
är jämförbar med den hos tidigare godkända alternativ
men den enklare doseringen kan innebära en fördel för
patienten.
Dosering
Plenadren är avsett för underhållsbehandling av binjurebarksvikt och dosen måste anpassas individuellt efter det
kliniska svaret. En vanlig underhållsdos är 20–30 mg Plenadren per dag, en gång dagligen på morgonen. 40 mg är den
högsta underhållsdos av Plenadren som studerats. Den lägsta
möjliga underhållsdosen ska användas. I situationer där
kroppen är utsatt för stor fysisk och/eller psykisk stress kan
patienter behöva ytterligare ersättningsbehandling med hydrokortisontabletter med omedelbar frisättning, särskilt på
eftermiddagen/kvällen.
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Litteratur
Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Den citerade artikeln har ej granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
EPAR (http://www.emea.europa.eu).
Johannsson G, et al. J Clin Endocrin Metab 2012;97(2):473–81.
monogr afier
Remicade (infliximab) – ny indikation
ATC-kod: L04AA12
100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Janssen Biologics B.V.
Godkännandedatum: 2012-02-21. Central procedur.
Indikation
Behandling av svår, aktiv ulcerös kolit hos barn 6–17 år
gamla, som svarat otillräckligt på konventionell behandling
inklusive kortikosteroider och immunsuppressiva läkemedel
(6-merkaptopurin, azatioprin) eller har intolerans mot eller
kontraindikationer mot sådana behandlingar.
Dosering
Infliximab, 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under
en tvåtimmarsperiod som åtföljs av ytterligare infusioner
med doser på 5 mg/kg, två och sex veckor efter den första
infusionen. Därefter ges infusioner var åttonde vecka.
Sammanfattning av kliniska studier
Remicade är sedan tidigare godkänt för behandling av vuxna
och barn med Crohns sjukdom, för vuxna med ulcerös kolit,
reumatoid artrit, ankyloserande spondylit, psoriasisartrit
och psoriasis.
Effekt och säkerhet av infliximabbehandling av barn med
ulcerös kolit har utvärderats i en öppen randomiserad multicenter studie. Sextio barn mellan 6 och 17 år med måttlig till
svår ulcerös kolit (Mayo-score 6–12, endoskopi subscore
≥ 2) inkluderades. Patienterna hade aktiv sjukdom trots
adekvat behandling med konventionell terapi (perorala kortikosteroider, aminosalicylater och/eller immunomodulerare [6-MP, AZA]). Samtidig behandling med stabila doser
perorala aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunomodulerare var tillåten. Cirka 62 % av patienterna stod
på steroider vid inklusion, 53 % hade immunmodulerare och
53 % 5-ASA-preparat. Nedtrappning av steroider och immunomodulerare var tillåten efter vecka 0.
Samtliga patienter gavs infliximab 5 mg/kg vecka 0, 2
och 6. De patienter som inte svarat på behandlingen vecka 8
fick ingen ytterligare behandling (n = 15). Resterande patienter (n = 45) randomiserades vecka 8 och gavs underhållsbehandling med infliximab 5 mg/kg var 8:e eller var 12:e
vecka under 42 alternativt 46 veckor. Primärt effektmått var
respons vecka 8. Respons karakteriserades som en minskning
av Mayo-score med minst 30 % (minst 3 poäng). Remission
definierades som Mayo-score på högst 2 och ingen eller
obetydlig blödning från tarmen och som Pediatric Ulcerative
Colitis Activity Index (PUCAI) score < 10.
Effekt
Behandlingen ledde till klinisk respons hos 73 % av patienterna vecka 8 och till remission för 40 % (Mayo-score).
Av de 45 patienter som randomiserades vecka 8, fanns
endoskopi subscore tillgängligt för endast nio av patienterna
vecka 54. Totalt fanns det 43 patienter med PUCAI score
vecka 54 och 28 % av dem var i remission vid denna tidpunkt.
En större andel av patienterna i gruppen med doseringsintervall var 8:e vecka var i remission vecka 30 och 54 i jämförelse
med patienter som doserades var 12:e vecka. Vecka 30 var
40 % av barnen med doseringsintervall var 8:e vecka i remission jämfört med 19 % av barn med dosering var 12:e vecka.
Motsvarande siffror vecka 54 var 38 % och 18 %.
Det genomsnittliga intaget av kortikosteroider minskade
fram till vecka 8 i båda behandlingsgrupperna. Endast hos barn
med doseringsintervall var 8:e vecka var den dagliga dosen
fortfarande lägre vecka 54 jämfört med vid studiestarten. Det
fanns inga skillnader i kliniskt svar vecka 8 mellan patienter med
eller utan immunomodulatorer vid studiestarten.
Fem av de nio yngre barnen med kliniskt svar vecka 8,
randomiserades till behandling var 8:e vecka. I den äldre
gruppen var motsvarande siffra 17 av 35 individer.
Effekt av behandling i olika åldersgrupper ses i Tabell I.
Tabell I. Effekt av infliximab i olika åldersgrupper.
Infliximab 5 mg/kg
6–11 år
12–17 år
Antal patienter
15
45
Kliniskt svar vecka 8
9 (60 %)
35 (78 %)
Klinisk remission vecka 8
(Mayo-score)
7 (47 %)
17 (38 %) Slemhinneläkning vecka 8
8 (53 %)
33 (73 %)
Patienter med PUCAI score v 8
12
39
Klinisk remission v 8 (PUCAI)
4 (33 %)
13 (33 %)
Patienter med PUCAI score vecka 54
9
34
Klinisk remission v 54 (PUCAI)
3 (33 %)
9 (26 %)
Förutom resultaten från den beskrivna barnstudien ger studier
på vuxna med ulcerös kolit stöd till induktions- och underhållsbehandling av barn. Den rekommenderade underhållsdosen för barn är, som för vuxna, 5 mg/kg var 8:e vecka.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
37
monogr afier
Säkerhet
Biverkningarna som rapporterades i studien vid pediatrisk
ulcerös kolit och studierna vid vuxen ulcerös kolit var jämförbara. Vanliga biverkningar i barnstudien var övre luftvägsinfektion, faryngit, buksmärta, feber och huvudvärk.
Den vanligaste biverkningen var försämring av ulcerös kolit,
incidensen av denna var högre hos patienter med dosering
var 12:e vecka jämfört med var 8:e vecka.
Infektioner rapporterades hos 31 (52 %) av 60 behandlade
patienter och 22 (37 %) av dessa behövde oral eller parenteral
antimikrobiell behandling. Allvarliga infektioner rapporterades hos 12 % (7/60) av alla behandlade patienter.
En större andel patienter fick allvarliga biverkningar och
avbröt på grund av biverkningar i den yngre åldersgruppen
än i den äldre åldersgruppen. Andelen patienter med infektioner var också större i den yngre åldersgruppen medan
andelen allvarliga infektioner var jämförbar i de två åldersgrupperna. Sammantaget var antalet biverkningar och infusionsreaktioner jämförbara mellan åldersgrupperna 6–11
och 12–17 år.
Patienter som utvecklar antikroppar mot infliximab är
mer benägna (ungefär två- till trefaldigt) att utveckla infusionsrelaterade reaktioner, dock oftast milda. Antikroppar
mot infliximab påvisades hos fyra (7,7 %) av patienterna till
och med vecka 54. Inga infusionsreaktioner som var så allvarliga att behandlingen måste avslutas rapporterades.
Vid klinisk användning av infliximab har det rapporterats
om en ökad risk för en sällsynt, mycket svårbehandlad, variant av lymfom (hepatosplenärt T-cellslymfom) hos ungdomar och yngre vuxna patienter med Crohns sjukdom och
ulcerös kolit som har behandlats med infliximab. Dessa patienter har också samtidigt haft behandling med immunsuppression (azatioprin eller merkaptopurin). Information
har tidigare gått ut till berörda förskrivare. Uppföljningsprogram, både för barn och vuxna pågår för att följa långtidssäkerhet. Med hänsyn till de beskrivna riskerna bör patienter uppmärksamt kontrolleras under behandlingen.
38
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Läkemedelsverkets värdering
Remicade är ett värdefullt tillskott vid behandling av en
grupp barnpatienter med svårare skov av ulcerös kolit
som inte svarar på behandling med 5-ASA, kortikosteroider och annan immunsuppression. Då anti-TNFαbehandlingens säkerhetsprofil kan vara allvarlig, med
ökad risk för infektioner och malignitet, bör behandlingen begränsas till ovanstående patientkategorier.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) alternativt
PAR (Ömsesidig procedur) relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller (http://www.hma.eu/mri.html).
Dokumentation ej granskad av Läkemedelsverket
1.
Hyams J, Damaraju L, Blank M, et al. Induction and Maintenance
Therapy with Infliximab for Children with Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(4):391–9.
t lv
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Oförändrad ersättning till apoteken enligt
TLVs uppföljning av apoteksmarknaden
Vi har genomfört vår första översyn av den svenska apoteksmarknaden. Vi har fått över 300 nya apotek, längre öppettider och en mångfald aktörer. Samtidigt har inte försäljningen av receptbelagda läkemedel ökat – det är fler apotek
som delar på den ersättning staten betalar ut. Trots detta
uppvisar de flesta apotek ett positivt resultat. Därför har vi
beslutat att inte ändra nivån på apotekens handelsmarginal.
Läs mer: http: //www.tlv.se/apotek/apotekets-marginaler/
oversyn-handelsmarginal/
Insulinpumpar utesluts ur läkemedelsförmånerna
TLV tycker att insulinpumpar är bra och viktiga produkter
men på grund av att de har för lång hållbarhet kan de inte
betraktas som förbrukningsartiklar. Landstingen kommer
att fortsätta att ha ansvaret för att tillhandahålla insulinpumparna, som utesluts ur förmånerna från och med den
1 december 2013.
Faktor VIII-preparat kvarstår i högkostnadsskyddet efter prissänkningar
Efter prissänkningar från företagen har TLV beslutat att avsluta omprövningen av de läkemedel som används vid hemofili typ A. Samtliga preparat kvarstår i högkostnadsskyddet.
TLV anser, i likhet med SBU, att ett nationellt kvalitetsregister behöver införas inom området.
De företag som marknadsför rekombinant framställda
faktor VIII-preparat har ansökt om nya lägre priser. Prissänkningarna ligger mellan 3 och 12 procent. De plasmaderiverade
preparaten kostar fortfarande mindre än rekombinant framställda preparat. TLV kommer att följa kostnadsutvecklingen
för faktor VIII-preparaten och kan starta en ytterligare omprövning beroende på hur användningen och kostnaderna
utvecklas över tid.
Mot denna bakgrund kvarstår samtliga faktor VIIIpreparat i högkostnadsskyddet.
Cymbalta fortfarande subventionerat
som tredjehandsalternativ vid depression
och ångest
Vid behandling av depression och generaliserat ångestsyndrom är Cymbalta som tidigare subventionerat tidigast som
tredjehandsalternativ eller senare. Efter TLV:s nya omprövning av Cymbalta har priset för läkemedlet sänkts något.
Cymbalta är dock ett tio gånger dyrare alternativ. Det är därför
viktigt att begränsningen följs. Cymbalta ingår återigen i
högkostnadsskyddet vid behandling av diabetesneuropati.
Beslutet träder i kraft den 1 augusti 2012.
Ny form av Viramune ingår i högkostnadsskyddet
Viramune (nevirapin) depottablett används i kombinationsbehandling av HIV-1-infektion hos vuxna, ungdomar och
barn från tre år som kan svälja tabletter. Läkemedlet ingår
sedan tidigare i högkostnadsskyddet i beredningsformerna
tablett samt oral suspension. TLV bedömer att den nya beredningsformen, depottablett, har likvärdig medicinsk effekt
och behandlingskostnad som den redan subventionerade
beredningsformen tablett.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Viramune depot
tablett ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 23 mars 2012.
Dexametason Rosemont ingår i högkostnadsskyddet med begränsning
Dexametason är en potent kortikosteroid med en mycket vid
indikation. Dexametason Rosemont är dyrare än betametason, som är den mest jämförbara kortikosteroiden. Företaget
har inte kommit in med något underlag som visar att dexametason skulle vara kostnadseffektivt jämfört med andra
kortikosteroider generellt sett.
Det kan dock finnas situationer då det saknas alternativ
till dexametasonbehandling, exempelvis vid screening för
Cushings syndrom samt vid behandling av återfall i multipelt
myelom med lenalidimid (Revlimid).
TLV beslutar mot denna bakgrund att Dexametason Rosemont ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet i
de fall när andra kortikosteroider inte kan användas.
Beslutet gäller från och med den 23 mars 2012.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
39
t lv
Firmagon ingår inte i högkostnadsskyddet
Firmagon (degarelix) för behandling av prostatacancer
kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Företaget har
inte visat att Firmagon har en bättre effekt än GNRH-analogen leuprorelin med initialt flareskydd. Det begärda priset,
och även administrationskostnaderna, är högre än för det
jämförda alternativet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Firmagon inte ska
subventioneras och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 27 mars 2012.
Votubia ingår i högkostnadsskyddet
Votubia (everolimus) är avsedd för patienter med växande
symptomatisk SEGA, subependymalt jättecellsastrocytom,
där det bedöms nödvändigt med en behandlingsåtgärd men
för vilka operation inte är lämplig.
När SEGA är svåropererbart blir operationskostnaden
mycket hög. Den totala kostnaden kan bli lägre med Votubia
än med operation.
Det finns en betydande osäkerhet kring hur det faktiska
utfallet kommer att bli i klinisk praxis. Läkemedlet har ett
högt pris och om kostnadsbesparingar inte kommer till
stånd kan frågan om läkemedlets kostnadseffektivitet
komma i ett annat läge. TLV:s beslut förenas därför med ett
villkor för företaget att inkomma med en hälsoekonomisk
analys som inkluderar data från studierna som ska visa Votubias långvariga effekt och från användningen av Votubia i
klinisk praxis.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Votubia ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 28 april 2012.
Premalex ingår i högkostnadsskyddet
Premalex (escitalopram) för behandling av PMDS, premenstruellt dysforiskt syndrom, ingår i högkostnadsskyddet.
Läkemedlet tillhör läkemedelsgruppen selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI. Läkemedlet är det första i
denna grupp som fått indikationen PMDS. Premalex har
visats vara kostnadseffektiv i jämförelse med ingen behandling alls.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Premalex ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 4 maj 2012.
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Viramune i beredningsformen depottablett för kombinationsbehandling av HIV-1-infektion ingår i högkostnadsskyddet sedan den 23 mars 2012.
Votubia för behandling av växande symptomatisk SEGA
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 28 april 2012.
Premalex för behandling av PMDS ingår i högkostnadsskyddet sedan den 4 maj 2012.
Beslut om begränsad subvention
Kortikosteroiden Dexametason Rosemont ingår i högkostnadsskyddet i de fall när andra kortikosteroider inte kan
användas. Beslutet gäller sedan den 23 mars 2012.
Avslag och uteslutningar
Firmagon för behandling av prostatacancer ingår inte i
högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 27 mars 2012.
Utträde ur förmånerna den 1 juni 2012
Grifols Nordic AB
Xepol, infusionsvätska, lösning, 50 mg/mL, glasflaska
100 mL.
Xepol, infusionsvätska, lösning, 50 mg/mL, glasflaska
200 mL.
Leo Pharma AB
Etalpha, injektionsvätska, lösning, 2 mikrog/mL, ampull
10 × 1 mL.
Etalpha, injektionsvätska, lösning, 2 mikrog/mL, ampull
10 × 0,5 mL.
Novartis Sverige AB
Diovan, filmdragerad tablett, 160 mg, blister, 98 tabletter
(kalenderförp).
Diovan, filmdragerad tablett, 160 mg, burk, 250 tabletter
(dosdisp).
Diovan, filmdragerad tablett, 160 mg, blister, 28 tabletter
(kalenderförp).
Diovan, filmdragerad tablett, 160 mg, blister, 98 × 1
tabletter (endos).
Diovan, filmdragerad tablett, 160 mg, burk, 100 tabletter
(dosdisp).
Diovan, filmdragerad tablett, 320 mg, blister, 98 × 1
tabletter (endos).
Diovan, filmdragerad tablett, 320 mg, blister, 28 tabletter
(kalenderförp).
Diovan, filmdragerad tablett, 320 mg, blister, 98 tabletter
(kalenderförp).
Diovan, filmdragerad tablett, 40 mg, blister, 28 tabletter.
Diovan, filmdragerad tablett, 40 mg, blister, 14 tabletter.
Diovan, filmdragerad tablett, 80 mg, blister, 98 tabletter
(kalenderförp).
Diovan, filmdragerad tablett, 80 mg, blister, 28 tabletter
(kalenderförp).
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg,
blister, 98 tabletter (kalenderförp).
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg,
blister, 28 tabletter (kalenderförp).
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 160 mg/25 mg,
blister, 98 tabletter (kalenderförp).
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
40
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
t lv
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 160 mg/25 mg, blister,
28 tabletter (kalenderförp).
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 320 mg/12,5 mg,
blister, 98 tabletter (kalenderförp).
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 320 mg/25 mg,
blister, 98 tabletter (kalenderförp).
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 80 mg/12,5 mg, blister,
98 tabletter (kalenderförp).
Diovan Comp, filmdragerad tablett, 80 mg/12,5 mg,
blister, 28 tabletter (kalenderförp).
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera
på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
De nya läkemedelsförmånerna
– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.
•Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
41
44
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
45
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
Blanketten skickas till:
[email protected]
Läkemedelsverket
Medicinteknik
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
•
47
B
Tidigare utgivna nummer
Nummer 3: 2012
Nummer 2: 2012
Läkemedelsrekommendation:
Läkemedelsrekommendation:
Ingen rekommendation i detta nummer.
Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk
tarmsjukdom (IBD).
Monografier:
Monografier:
Dificlir (fidaxomicin)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Laif (extrakt av Hypericum perforatum L,
herba [johannesört])
Buccolam (midazolam)
Jetvana (cabazitaxcel)
Prevenar 13
Information från Läkemedelsverket 2012(23)3
Information från Läkemedelsverket 2012(23)2
Nummer 1: 2012
Nummer 6: 2011
Läkemedelsrekommendation:
Läkemedelsrekommendation:
Ingen rekommendation i detta nummer.
Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion
hos vuxna och barn.
Monografier:
Monografier:
Edurant (rilpivirin)
Sativex (nabiximols)
Procox (emodepsid och toltrazuril)
Detremin (kolekalciferol)
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
Xgeva (denosumab)
Information från Läkemedelsverket 2012(23)1
Information från Läkemedelsverket 2011(22)6
Nummer 5: 2011
Nummer 4: 2011
Läkemedelsrekommendation:
Läkemedelsrekommendation:
Behandling av och profylax mot influensa med
antivirala medel.
Monografier:
Läkemedelsbehandling av psoriasis.
Monografier:
Bydureon (exenatid)
Lucentis (ranibizumab) – ny indikation
Yellox (bromfenak)
Zoely/IOA (nomegestrolacetat, östradiol)
Xeplion (paliperidonpalmitat)
Azyter (azitromycin)
Halaven (eribulin)
Pradaxa (dabigatranetexilat) – kompletterande
monografi
Trobalt (retigabin)
Firmagon (degarelix)
Plenaxis (abarelix)
Information från Läkemedelsverket 2011(22)5
Information från Läkemedelsverket 2011(22)4
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]