DHEA in the treatment of Sjögren`s syndrom

Forskningsprogram
Helena Forsblad d’Elia 610617-5141
En randomiserad kontrollerad studie med
dehydroepiandrosterone vid primärt Sjögren syndrom samt
bestämning av oxytocin
Sammanfattning
Bakgrund: Sjögren syndrom (SS), den vanligaste autoimmuna reumatologiska sjukdomen
efter reumatoid artrit (RA) drabbar främst kvinnor. Trötthet är ett dominerande symtom
liksom torra slemhinnor, ”sicca besvär” till följd av inflammation i exokrina körtlat. Patienter
med SS har sänkta serumnivåer av hormonet dehydroepiandrosterone (DHEA) och dess
sulfat, DHEAS. Vid SS är livskvaliteten ofta sänkt och s-DHEAS nivån korrelerar omvänt
med samlivets tillfredställelse. Hypothalamus-pituitary–adrenal (HPA)- axeln tycks även
defekt till följd av en primär eller sjukdomsassocierad påverkan. Vid Mb Addison är det visat
att behandling med DHEA minskar tröttheten. Ett annat hormon och neoropeptid, oxytocin,
har bland annat avslappnande och antidepressiva effekter. Deprimerade patienter med
fibromyalgi har signifikant lägre nivåer av oxytocin i plasma jämfört med icke deprimerade
patienter och friska kontroller och en ”koppling” finns mellan systemet som reglerar oxytocin
produktion och HPA-axeln.
Frågeställningar:
● Vilken effekt har behandling med 50 mg DHEA på patienter med primärt SS avseende
trötthet (evaluerat med hjälp av MFI-20 och ProF) och livskvalitet (SF-36)?
● Vilka är DHEA’s verkningsmekanismer? Hur kommer koncentrationen av hormonerna,
DHEAS, estradiol, testosteron, dihydrotestosteron, kortisol och oxytocin och de de proinflammatoriska cytokinerna, IL-1, IL-6 och TNFa att att påverkas av behandlingen?
● Hur ligger nivån av oxytocin i plasma och är nivån associerad till trötthet och livskvalitet?
● Påverkas oxytocinnivån av behandling med DHEA?
Metod: Vi ämnar genomföra en nordisk multicenter studie. I Göteborg kommer studien att
bedrivas i samarbete med Reumatologkliniken SU/Sahlgrenska och Mölndal,
Specialisttandvården i Göteborg och Reumatologsektionen i Borås. Det är en placebokontrollerad, dubbel blind, cross-over studie som kommer att pågå under 9 månader (4
månader DHEA/placebo följt av 1 månad wash-out följt av 4 månader DHEA/placebo).
Effekten av behandling av DHEA på patienter med SS avseende trötthet, MFI-20 och
livskvalitet SF-36 kommer att utvärderas. I en spinn-off studie utgående från Göteborg
kommer vi dessutom att följa hormonerna och pro-inflammatoriska cytokiner enligt ovan i
serum/plasma och saliv. Vidare kommer salivvolymen, munhålans kliniska status, Visual
Analogue Scales (VAS) beträffande grad av mun- och ögontorrhet, muskel- och ledvärk och
lipider i serum att följas under studien. Klinisk undersökning, ifyllande av frågeformulär,
blodprovstagning, mätning av salivprduktion och bedömnoing av munhålans stautus sker vid
inklusion samt efter 4, 5 och 9 månader.
Betydelse: Idag saknas det i stor utsträckning sjukdomspåverkande behandling vid SS. Ett
positivt utfall i undersökningen skulle därför ha stor betydelse för patienter med denna
vanliga autoimmuna sjukdom med stark anknytning till nordisk medicinsk historia. En
kartläggning av oxytocinkoncentrationen skulle kunna bana väg för nya
behandlingsmöjligheter och ge värdefull ökad kunskap.
1
Kortfattad områdesöversikt
Studie 1
Sjögren syndrom (SS) är en vanlig inflammatorisk reumatisk sjukdom med en prevalens på
cirka 0,5-1 %. Kvinnor är drabbade i större omfattning än män. Den vanligaste insjuknande
ålder är mellan 40 och 50 år (Konttinen et al.1999). Följdaktligen kan man misstänka att
någon predisponerande/sjukdomsrelaterad faktor kan
sammanhänga med individens kön och ålder. Seum nivån av
hormonet dehydroepiandrosterone (DHEA) och dess sulfat,
DHEAS är lägre hos kvinnor och minskar med åldern vilket
skulle kunna ha samband med den kvinnliga dominansen liksom
sjukdomsdebutåldern (Alesci et al. 2001). Det är också visat att
patienter med primärt SS har lägre serumnivåer av DHEAS
(Valysdottir et al. 2001). Basalnivån av S-DHEAS kunde istället förväntas vara förhöjd till
följd av den sjukdomsassocierade stressen. S-DHEAS ökade inte heller vid primärt SS efter
stimulering med corticotropin releasing hormone (CRH). I vanliga fall svarar hypothalamuspituary-adrenal-axis (HPA-axeln) på olika typer av stress/cytokiner som produceras i ökad
mängd vid infektioner, trauma och autoimmuna sjukdomar. Vissa cytokiner stimulerar
hypothalamus att producera CRH. CRH stimulerar hypofysens adrenocorticotropic hormone
(ACTH) produktion. ACTH stimulerar binjurebarken att producera glukokortikosteroider,
mineralkortikosteroider och DHEA. Vid primärt SS lyckas dock inte HPA-axeln att producera
DHEA.
Trötthet är ett dominerande symtomen vid SS. Patienter med SS är tröttare jämfört med
patienter som behandlats för hematologisk malignitet (Barendregt et al.1998, Howell et al.
2000).
”Sicca symtom” dvs besvär med torra slemhinnor till följd av inflammation i exokrina körtlar
är även ett stort problem vilket bland annat yttrar sig i mun- och ögontorrhet. Muntorrheten
medför ökad risk för omfattande karies, socialt handikapp och minskat näringsintag.
Ögontorrheten ger skavkänsla, irritation, ögontrötthet, ökad kärlinjektion och ökad risk för
infektioner. Patienter med primärt SS har nedsatt livskvalitet och negativt påverkat samliv
som omvänt korrelerar till s-DHEAS (Valysdottir et al. 2003).
Patienter med Mb Addison, ett tillstånd med binjurebarksinsufficiens, är också mycket trötta.
Vid Mb Addison, är det visat att behandling med 50mg DHEA minskar tröttheten och ökar
vitaliteten (Oelkers 1999). Behandling med DHEA vid Systemisk lupus erythematosus har
även en sjukdomsdämpande effekt (Petri MA et al. 2004) och ökar bentätheten hos
postmenopausala kvinnor (Hartkamp et al. 2004).
DHEA är även immunomodulerande, exempelvis ökar IL-2 produktionen av T-lymfocyter in
vitro utav DHEA. Patienter med SS har minskad T-cell medierad IL-2 produktion som delvis
kan normaliseras genom tillsatts av DHEA i odlingar av T-celler (Suzuki et al. 1991).
Patienter med SS har således en primär eller sjukdomsrelaterd lägre produktion av DHEA och
skulle därmed kunna ha nytta av DHEA substitution. Vi ämnar i denna studie för första
gången undersöka effekten av behandling med DHEA till patienter med primärt SS som har
subnormala nivåer av DHEAS och som har en besvärande trötthet.
2
Studie 2
Oxytocin, ett hormon och neuropeptid som bildas i hypothalamus och utsöndras i
cirkulationen via hypofysens baklob har många olika effekter.
Utöver att stimulera uteruskontraktioner i samband med partus
och genom sugreflexen aktivera mjölksekretion vid amning har
det även exempelvis avslappnande och antidepressiva
egenskaper (Uvenäs-Moberg K.1998). Deprimerade patienter
med fibromyalgi har signifikant lägre nivåer av oxytocin jämfört
med icke deprimerade patienter och friska kontroller (Anderberg
UM et al. 2000). Man har även funnit att östrogen ökar
produktionen av oxytocin i hjärnan och att det finns en
”koppling” mellan systemet som reglerar oxytocin produktion
och HPA-axeln. Det är okänt om oxytocinnivåerna är påverkade
vid SS.
Specifika mål
Studie 1
Studera effekter av behandling med DHEA vid primärt Sjögren syndrom (SS) på
a) trötthet och livskvalitet.
b) Estradiol, Testosteron, Dihydrotestosteron, Kortisol; IL-1, IL-6 och TNFa i serum och saliv
samt salivproduktion och munslemhinnans status.
Studie 2
Studera nivån av oxytocin i plasma hos patienter med primärt SS.
a) Utröna om plasma nivån av oxytocin är normal och hur nivån är relaterad till trötthet och
livskvalitet.
b) Studera om oxytocin nivån påverkas av DHEA behandlingen.
Projektbeskrivning
Studie 1 och 2
Studiedesign
Multicenter randomiserad, placebo kontrollerad, dubbel blind studie med cross-over och
wash-out design under sammanlagt 9 månader fördelat på 4 mån DHEA/placebo följt av 1
mån wash-out följt av 4 mån DHEA/placebo.
Ett nordiskt samarbetsprojekt mellan Prof Yrjö T Konttinen, Helsinki University Central
Hospital, Prof Roger Hällgren och Dr Sigridur Valtysdottir, Reumatologsektionen, Uppsala,
Dr Helena Forsblad d’Elia och Dr Eva Rehnberg Reumatologkliniken, Sahlgrenska
Universitetssjukhus, Prof Ulf Dahlgren, Oral diagnostik, Göteborgs Universitet
Patientantal
60 patienter från Helsingfors, 30 från Uppsala och 50 från Göteborg
Intervention
Kapslar innehållande 50 mg DHEA eller placebo.
Inklusionskriterier
- Patienterna skall uppfylla diagnoskriterier för primärt SS (Vitali et al.1997).
- Tröttheten som poängsätts med hjälp av MFI-20 skall vara > 14 poäng
- S-DHEAS skall ligga under medvärdet för åldersrelaterat referensintervall
Exklusionskriterier
-< 18 år eller > 80 år
- Intagen på fängelse
- Person som inte kan ge sitt informerade samtycke
3
- Anamnes på tidigare bröstcancer, uterus cancer eller prostata cancer
- Gravid eller ammande kvinna
- Fertil kvinna utan adekvat prevention
- Svår acne
- Ändrad medicinering mot SS de sista tre månaderna
- > 10 mg prednisolon/dag
- Tidigare stroke eller emboli
Studie 1a)
Utvärdering görs vid inklusion, efter 4, 5 och 9 månader
- Trötthet mha MFI-20 (Smets et al 1995, 1996, Barendregt et al. 1998) och
ProF (Strömbeck B et al. In press)
- Livskvalitet mha SF-36 (Sullivan et al. 1995)
Studie 1b)
Utvärdering görs vid inklusion, efter 4, 5 och 9 månader
SR, CRP, Hb, Krea, ALAT, Jon-Ca, S-proteinelfores
- Serum och salivnivåer av DHEAS, Estradiol, Testosteron, Dihydrotestosteron och Kortisol
med RIA teknik, prover nedfryses i -20° för samtidig analys
- Serum och salivnivåer av IL-1, IL-6, sIL-6R och TNFa med ELISA teknik, prover nedfryses
i -20° för samtidig analys
- Mätning av stimulerad och ostimulerad salivproduktion
- Klinisk undersökning av munslemhinnan
- Visual analogue scale (0-100 mm) för led- och muskelvärk samt ögon- och muntorrhet
Studie 2
Utvärdering görs vid inklusion, efter 4, 5 och 9 månader
- Mätning av plasmanivån av oxytocin med RIA teknik.
Genomförande
Studie 1 och 2
Patienter som kontrolleras på Reumatologkliniken på SU/Sahlgrenska och Mölndal och i
Borås som har diagnosen primärt SS kommer att identifieras genom diagnosregister och
tillfrågas om de vill delta i studien och erhålla en skriftlig patientinformation.
Innan screening får patieneten lämna sitt informerade samtycke och sedan utföra MFI-20 och
blodprov tas för analys av s-DHEAS och inklusions och exklusionskriterier kontrolleras.
Patienterna kallas därefter i förekommande fall för inklusion. Patienterna randomiseras till
antingen aktiv behandling med DHEA, 50 mg x 1, på morgonen eller placebo x 1, på
morgonen. DHEA kapslarna tillverkas på Apotek i Helsingfors och forslas sedan till Göteborg
via ett Apotek i Uppsala. Varje center har en Investigator File och Case Record Files för varje
patient. Studien utförs enligt Good Clinical Practice (GCP).
Vid study entry utförs klinisk rutinundersökning, MFI-20, SF-36, VAS skalor för ögon- och
muntorrhet samt led- och muskelvärk, blodprovstagning för rutinprover samt nedfrysning av
serum och plasma för senare analys, undersökning på odontologen med kliniks bedömning av
munslemhinnan, mätning av ostimulerad och stimulerad salivproduktion och nedfrysning av
saliv för senare analys. Samma program upprepas efter 4, 5 och 9 månader.
Mellan månad 4 och 5 är wash-out perioden. I samband med besök månad 4 och 9 noteras
eventuella biverkningar och om någon allvarlig biverkan skulle inträffas kontaktas
huvudprövaren Prof Y T Konttinen i Helsingfors inom 24 timmar.
Biverkningar som är beskrivna i litteraturen är ansiktsakne, oftast av mild karaktär och ökad
håväxt i ansiktet. Manligt röstläge och förhöjda levervärden har rappoterats i enstaka fall. Vi
förväntar oss inga allvarliga biverkningar av DHEA bland annat eftersom vi kommer att
tillföra en låg dos DHEA till patienter som redan har låga nivåer av detta hormon. Vid 4 och 9
månaders besöket räknas även patienternas eventuella kvarvarande kapslar för att bedöma
compliance.
4
Alla center har randomiseringskoder i slutna kuvert så att koden kan brytas vid behov.
Studien monitoreras av en studiesköterska från Helsingfors.
Statistisk bearbetning:
Eftersom studien har en cross-over design kan varje patient vara sin egna kontroll i de
statistiska beräkningarna. Parade analyser kommer att användas med parametriskt eller icke
parametriskt test utifrån variabelns fördelning. Signifikansnivå p<0,05.
Preliminära resultat
Inklusionsdata håller på att sammanställas. Sammanlagt har 52 patienter genomgått screening
varav 39 har inkluderats. 13 patienter hade för högt DHEAS och/eller för lågt MFI-20.
Patienterna håller nu på att genomgå 4 och 5 månaders uppföljningningarna. Undersökningen
har förlöpt bra och det har inte framkommit några allvarliga biverkningar.
Serum, plasma och saliv har frusits ned och hormon och cytokinanalyser kommer att ske
samtidigt i ett senare skede när studien är avslutad. Oxytocin kommer dock att analyseras vid
4 tillfällen eftersom analysens noggrannhet eventuellt kan påverkas av en längre
nedfrysningsperiod.
Betydelse
Projektet är inriktat på patientnära forskning av en av de vanligaste inflammatoriska
reumatiska sjukdomarna, primärt SS. Primärt SS drabbar mest kvinnor och hormonella
faktorer påverkar sannolikt etiologin och sjukdomsförloppet.
Patienter med primärt SS har sänkt nivå av hormonet DHEA som korrelerar med mentalt
välbefinnande och samliv. De besväras av svår trötthet och av olika sicca symtom, ögon- och
muntorrhet, torra slemhinnor i luftvägar och underliv och torr hud. Vid Mb Addison minskade
tröttheten av DHEA. I denna randomiserade kontrollerade dubbel blinda studie skall vi för
första gången undersöka effekten av DHEA på primärt SS på en större patientgrupp avseende
trötthet och livskvalitet. Idag saknas det i stor utsträckning sjukdomspåverkande behandling.
Det finns framförallt symtomlindrande behandling att tillgå. Ett positivt utfall skulle därför ha
stor betydelse men bör verifieras i en större studie med längre uppföljning. Vi kommer även
att följa sjukdomsaktiviteten, vissa hormonnivåer och cytokiner både i serum och saliv för att
öka kunskapen om mekanismerna till DHEA’s verkan.
Oxytocin nivån i plasma är inte tidigare studerat hos patienter med SS. Kunskapen om
oxytocin som är ett hormon och neuropeptid syntetiserad i hypothalamus har ökat mycket
senare år och peptiden har många skilda effekter såsom påverkan av välbefinnande och antistresseffekter samt tycks även öka smärttröskeln. En kartläggning av oxytocinkoncentrationen
skulle kunna ha stor betydelse utifrån utfallet av resultaten och bana väg för nya
behandlingsmöjligheter.
Etiska överväganden
Blodprov tas enligt gängse metod för venös blodtappning med vacutainerteknik. Patienten kan
erfara en lokal lindrig övergående smärta vid själva insticket. Frågeformulären som används
är välbeprövade och det torde inte vara några svårigheter för patienterna att besvara dessa.
Några komplikationer eller att metoderna skulle kunna uppfattas som integritetstkränkande
behöver ej befaras. Patienterna kommer att erhålla både muntlig och skriftlig information.
Den skriftliga informationen innehåller bland annat information om frivilligt deltagande och
rätt att när som helst kunna avbryta studierna. I informationen till patienterna framgår även att
han/hon har rätt att en gång per år enligt personuppgiftslagen, PUL, kostnadsfritt, få ta del av
vad som finns registrerat samt att om något är felaktigt få detta rättat. Vidare ges information
om biobankslagen. Vissa prover som tas kommer att lagras i en biobank för att kunna
analysera alla prover samtidigt. Proverna förvaras kodade. Proverna liksom en tillhörande
identifieringslista (kodnyckel) förvaras på ett säkert sätt och åtskilda. Proverna får endast
5
användas på det sätt som patienterna gett sitt samtycke till och patienterna har full rätt att utan
närmare förklaring begära att prover skall förstöras eller avidentifieras.
Jag bedömer att nyttan med projektet överväger eventuella risker. DHEA har använts sedan
längre tid tillbaka, studerats i kliniska studier och köps utan recept i USA. Biverkningar som
är beskrivna i litteraturen är ansiktsakne, oftast av mild karaktär och ökad håväxt i ansiktet.
Manligt röstläge och förhöjda levervärden har rapporterats i enstaka fall. Vi exkluderar
patienter som har åkommor som vi tror kan föranleda biverkningar. Patienter med primärt SS
har sänkta nivåer av DHEA och dosen som tillförs i projektet är relativt låg, 50 mg.
Sammanfattningsvis bedöms riskerna för försökspersonerna som ställer upp i
forskningsstudierna som små och obehaget är litet. Ett positivt utfall av behandlingen med
DHEA skulle ha stor betydelse för patienterna men bör verifieras i en större studie med längre
uppföljningstid. Vi kommer att avsevärt kunna öka våra kunskaper om DHEA och oxytocin
vid Sjögren syndrom.
Viktigaste referenser
Alesci S, Bornstein SR: Intra adrenal mechanisms of DHEA regulation: a hypothesis for
adrenopause. Exp Clin Endocrinol Diabetes 109:75-82, 200
Anderberg UM, Uvnäs-Moberg K. Plasma oxytocin levels in female fibromyalgia syndrome
patients. Z Rheumatol 2000, 59:373-379
Barendregt PJ, Visser MR, Smets EM et al.: Fatigue in primary Sjögren’s syndrome. Ann
Rheum Dis 57:291-295, 1998
Hartkamp A, Greenen R, Godaert GLR, Bijl M, Bijlsma JWJ, Derksen RHWM. The effect
of Dehydroepiandrosterone on Lumbar Spine Bone Mineral Density in Patients with
Quiescent Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 2004, 50(11):3591-3595
Howell SJ, Radford JA, Smets EMA, Shalet SM: Fatigue, sexual function and mood
following treatment for haematological malignancy: the impact of mild Leydig cell
dysfunction. Br J Cancer 82:789-793, 2000
Huusko TM, Korpela M, Karppi P, Avikainen V, Kautiainen H, Sulkava R: Threefold
increased risk of hip fractures with rheumatoid arthritis in Central Finland. Ann Rheum Dis
2001, 60(5):521-522
Konttinen YT, Kontio R, Nordström DC, Hietanen J, Malmström M: Sjögrenin syndrooma.
Suomen Lääkärilehti 54:3061-3073, 1999
Petri MA, Mease PH, Merrill JT et al. Effects of Prasterone on Disaese Activity and
Symptoms in Women With Active Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 2004,
50(9):2858-2868
Oelkers W: Dehydroepiandrosterone for adrenal insufficiency. N Engl J Med 341:1013-1020,
1999
Smets EMA, Garssen B, Cull A, De Haes JCJM: Application of the multidimensional fatigue
inventory (MFI-20) in cancer patients receiving radiotherapy. Br J Cancer 73:241-245, 1996
Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC: The Multidimensional Fatigue Inventory
(MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res 39:315 325,
1995
Strömbeck B, Theander E, Jacobsson LHT. Assessment of Fatigue in Primary Sjögren´s
syndrome: the Swedish version of the Profile of Fatigue. Scand J Rheumatol. In press
Sullivan M., Karlsson J., Ware J. The Swedish SF-36 Health Survey -I. Evaluation of data
quality, scaling assumptions, reliability and construct validity across general populations in
Sweden. Social Science and Medicine, 41(10):1349-58, 1995 Nov
Suzuki T, Suzuki N, Daynes RA, Engleman EG. Dehydroepiandrosterone enhances IL2
production and cytotoxic effector function of human T cells. Clin Immunol Immunopathol.
1991 Nov;61(2 Pt 1):202-11.
6
Uvenäs-Moberg K. Anti-stress pattern induced by oxytocin. News Physiol Sci 1998, 13:2226
Valtysdottir ST, Wide L, Hällgren R: Low serum dehydroepiandrosterone sulfate in women
with primary Sjögren’s syndrome as an isolated sign of impaired HPA axis function. J
Rheumatol 28:1259-1265, 2001
Valtysdottir ST, Wide L, Hällgren R: Mental wellbeing and quality of sexual life in women
with rimary Sjögren’s syndrome are related to circulating dehydroepiandosterone sulphate.
Ann Rheum Dis 2003;62:875-79
Vitali C, Bombardieri S, and the European Study Group on Diagnostic Criteria for SS, incl.
Konttinen Y & Manthorpe R: The European classification criteria for Sjögren´s syndrome
(SS) Proposal for a modification of the rules for classification suggested by the analysis of the
receiver operating characteristic (ROC) curve of the criteria performance. J Rheumatol 1997;
4:38
7