VPCX.DOC BS/bs 2003-01-07 CERVIXCANCER VÅRDPROGRAM 2003 ÖREBRO-REGIONEN Programgrupp: Bengt Sorbe, Klin för Gynekologisk Onkologi, Universitetssjukhuset, Örebro Marianne Graflund, Klin för Gynekologisk Onkologi, Universitetssjukhuset, Örebro Carina Zetterberg, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset, Örebro Erik Weiner, Kvinnokliniken, Karlskoga lasarett René Bangshöj, Kvinnokliniken, Centralsjukhuset, Karlstad Olof Birck, Kvinnokliniken, Mälarsjukhuset, Eskilstuna 1 Innehåll INLEDNING ...............................................................................5 VÅRDPOLICY VID CERVIXCANCER.......................................5 BAKGRUND ..............................................................................6 Epidemiologi ............................................................................................................6 Etiologi .....................................................................................................................7 HISTOLOGISK KLASSIFIKATION ...........................................9 STADIEINDELNING ENLIGT FIGO (1995).............................10 PROGNOSTISKA FAKTORER ...............................................11 SYMPTOM ...............................................................................14 UTREDNING ............................................................................14 KIRURGI ..................................................................................15 Operationsförberedelser ........................................................................................15 Tarmförberedelser..............................................................................................15 Trombosprofylax ................................................................................................15 Antibiotikaprofylax ..............................................................................................15 Preparat för PAD och cytologi ............................................................................15 Rekommenderad operationstyp vs tumörstadium..................................................16 Fertilitetsbevarande kirurgi.....................................................................................18 Kirurgi vid tumörrecidiv ..........................................................................................19 Komplikationer vid kirurgi.......................................................................................20 Framtidsfrågor .......................................................................................................21 Tabell. Klassifikation av tumörkirurgin enl. Pivers grupper.....................................22 STRÅLBEHANDLING .............................................................23 Bakgrund ...............................................................................................................23 STRÅLBIOLOGI ......................................................................23 STRÅLBEHANDLINGSTEKNIK .............................................24 Extern teknik ..........................................................................................................24 Intrakavitär (brachyterapi) teknik............................................................................25 Dosplanering..........................................................................................................26 2 INDIKATIONER FÖR STRÅLBEHANDLING..........................26 PRIMÄR BEHANDLING ..........................................................27 POSTOPERATIV BEHANDLING ............................................27 STRÅLBEHANDLINGSSCHEMAN.........................................27 UPPFÖLJNING OCH UTVÄRDERING ...................................28 Strålbehandlingsscheman vid cervixcancer ...........................................................29 KEMOTERAPI .........................................................................30 BAKGRUND ..........................................................................................................30 NEOADJUVANT KEMOTERAPI............................................................................30 ADJUVANT KEMOTERAPI ...................................................................................31 KONKOMITANT KEMOTERAPI ............................................................................32 RECIDIVBEHANDLING .........................................................................................32 BVB .......................................................................................................................33 BCV .......................................................................................................................34 CISPLATINUM - 5-FU............................................................................................35 TAXOL-PARAPLATIN............................................................................................36 Behandling med tillväxtfaktorer (G-CSF, GM-CSF) ...............................................37 Rekommendationer vid nedsatt njurfunktion..........................................................37 Calverts formel.......................................................................................................38 Rekommendationer vid neurologiska biverkningar ................................................38 Utvärdering av pågående behandling ....................................................................39 Kontrollrutiner efter avslutad behandling................................................................39 SEXUALITET EFTER BEHANDLING AV CERVIXCANCER .40 Effekter av kirurgi...................................................................................................40 Effekter av strålbehandling ....................................................................................41 Effekter av cytostatikabehandling ..........................................................................42 Rehabilitering.........................................................................................................42 PALLIATIV VÅRD ...................................................................45 SMÄRTA................................................................................................................45 Emotionella komponenter...................................................................................45 Målsättning.........................................................................................................46 Smärttyper..........................................................................................................46 Indelning av kliniska smärttyper med undergrupper ...........................................46 Nociceptiv smärta...............................................................................................46 Visceral smärta ..................................................................................................47 Neurogen smärta ...............................................................................................47 Smärtanamnes...................................................................................................48 Behandlingsplan.................................................................................................48 Analgetikabehandling .........................................................................................49 Perifert verkande medel .....................................................................................49 Svaga opioider ...................................................................................................49 Starka opioider ...................................................................................................49 Administrationssätt .............................................................................................51 3 Visceral smärta ..................................................................................................52 Neurogen smärta ...............................................................................................52 Kortisonbehandling vid smärta ...........................................................................53 ALTERNATIVA BEHANDLINGSMETODER..........................................................54 Palliativ strålbehandling......................................................................................54 Palliativ cytostatikabehandling ...........................................................................54 MAGTARMKANALEN............................................................................................54 Illamående..........................................................................................................54 Farmakologisk behandling av illamående ..........................................................55 Preparatval.........................................................................................................55 Illamående i livets slutskede...............................................................................55 Morfinutlöst illamående ......................................................................................56 Illamående vid palliativ strålbehandling ..............................................................56 Illamående vid palliativ cytostatikabehandling ....................................................56 Matleda ..............................................................................................................56 Munsveda...........................................................................................................56 Obstipation .........................................................................................................57 Diarré .................................................................................................................57 Hicka ..................................................................................................................57 Fistlar .................................................................................................................57 Ångest och nedstämdhet....................................................................................57 Sömnsvårigheter ................................................................................................58 Förvirringstillstånd ..............................................................................................58 Trötthet...............................................................................................................59 Muskelryckningar ...............................................................................................59 Förlamning .........................................................................................................59 Odör ...................................................................................................................59 Klåda ..................................................................................................................59 Blödningar ..........................................................................................................60 ANDNINGSSVÅRIGHETER (DYSPNÉ) ................................................................61 FEBER OCH NATTSVETTNINGAR ......................................................................61 HYPERKALCEMI...................................................................................................62 MIKTIONSSVÅRIGHETER....................................................................................62 TÖRST...................................................................................................................62 ÖDEM ....................................................................................................................62 LITTERATUR...........................................................................63 Epidemiologi och etiologi .......................................................................................63 Prognostiska faktorer .............................................................................................63 Sexualitet och cervixcancer ...................................................................................65 Palliativ medicin .....................................................................................................66 4 INLEDNING Prognosen för kvinnor med cervixcancer är relativt god. Detta gäller i synnerhet vid tidiga stadier (FIGO I-II). En målsättning för vården är att erbjuda en optimal primär behandling med bästa möjligheter till kuration. Vid recidiv är prognosen däremot dålig varför resurserna bör satsas på den primära behandlingen. Här rör det sig i allmänhet om högspecialiserad gyn onkologisk vård, som skall vara centraliserad till regionnivå. Syftet med detta vårdprogram är att bilda underlag för en enhetlig handläggning av patienter med cervixcancer i Örebro-regionen. Det är visat i såväl internationella som nationella studier att behandling enligt strukturerade vårdprogram och protokoll ger bättre resultat och större chans till överlevnad för patienterna jämfört med individuella och icke protokollstyrda behandlingar. Föreliggande dokument gör inte anspråk på att vara heltäckande. Det är inte heller avsett att ersätta våra fortlöpande kontakter och gemensamma överväganden i enskilda fall, utan tvärtom att underlätta dessa. Det är arbetsgruppens målsättning att vårdprogrammet framledes regelbundet skall revideras och uppdateras. VÅRDPOLICY VID CERVIXCANCER Det övergripande ansvaret för forskning, utveckling och vårdplanering ligger på gyn onk kliniken i Örebro. Diagnostik och i vissa fall den kirurgiska behandlingen av cervixcancer är decentraliserad till några få av kvinnoklinikerna i regionen. Det är därför viktigt att regionens specialister kan samlas kring gemensamma riktlinjer och att samarbetet utformas så, att förutsättningar finns för utveckling, kvalitetssäkring och gemensamma studier. Vid varje kvinnoklinik bör det finnas ett tumörteam med kompetenta läkare med ansvar för patienter med cervixcancer. Dessa läkare skall följa vårdprogram och andra gemensamma riktlinjer inom regionen. Den primära operationen vid cervixcancer skall utföras vid kvinnokliniken, universitetssjukhuset i Örebro och för Värmlands läns patienter vid kvinnokliniken i Karlstad. Ett team av kompetenta gynekologiska tumörkirurger skall finnas där cervixcanceroperationer skall utföras. Tillgång till tarmkirurg och urolog är också viktig. Är inte dessa förutsättningar uppfyllda bör patienten remitteras till regionkliniken. Man bör även beakta att antalet operationer per klinik och tumörkirurg 5 skall hållas på en nivå, som garanterar upprätthållande av nödvändig träning och kompetens. Strålbehandling vid cervixcancer genomförs på regionkliniken i Örebro vad beträffar såväl den externa som den intrakavitära behandlingen. Konkomitant kemoterapi är idag vid flertalet centra rutin vid strålbehandling av cervixcancer. Kombinationskemoterapi vid cervixcancer skall endast ges på kliniker med resurser, särskild kompetens och erfarenhet på såväl läkar- som sköterskenivå att sköta dessa högspecialiserade behandlingar och dess komplikationer. Behandlingsplanering och genomförande skall ske enligt gällande riktlinjer så långt det är möjligt och i nära samverkan med gyn onk kliniken i Örebro. Praktiskt sker det genom att en initial bedömning av patienten och planering av behandlingen görs på gyn onk kliniken i Örebro, där behandlingen också inleds, för att sedan delvis kunna fortsätta på inremitterande klinik. Denna initiala bedömning är av stor betydelse ur kvalitetssynpunkt och för möjligheten till fortsatt forsknings- och utvecklingsarbete. BAKGRUND Epidemiologi Cervixcancer eller livmoderhalscancer är i ett internationellt perspektiv (U-länder) en av de vanligaste cancerformerna hos kvinnor. I Sverige ligger den däremot först på 16:e plats och utgör 2,2 % av all kvinnlig cancer. Livmoderhalscancer återfinns i en yngre åldersgrupp av kvinnor än många andra former av gynekologisk cancer. Knappt 500 nya fall inrapporterades till det svenska cancerregistret 1997, vilket motsvarar ett åldersjusterat incidenstal på 9,5 per 100 000 kvinnor. 1970 var motsvarande incidenstal 18,8 per 100 000 kvinnor. Enligt Cancer Incidence in Sweden 1997 har en minskning med ungefär 2% per år noterats under de två senaste decennierna. En fortsatt incidensminskning förutses i Sverige även en bit in på 2000-talet enligt Nordiska cancerregistrens samarbetsprojekt. Incidensminskningar har också registrerats i många andra industriländer i väst med väl utvecklad sjukvård och gynekologiska hälsokontrollsystem. Incidenstalen varierar dock kraftigt mellan olika kontinenter och enskilda länder, liksom mellan olika etniska befolkningsgrupper (ex. svarta och vita i USA). Stort intresse har ägnats livmoderhalscancer ur epidemiologisk synvinkel. Incidensen är högre bland kvinnor från lägre socioekonomiska samhällsgrupper. I USA är cervixcancer vanligare bland svarta och latinamerikaner än bland vita. Kända 6 riskfaktorer är: Tidig sexuell debut, många sexuella partners, antal partners före 20 års ålder, promiskuitet (4-faldig riskökning hos prostituerade), gynekologiska infektioner (HPV), många graviditeter, tidig första graviditet, rökning, atypier i vaginalsmear, partner med smutsigt industriarbete eller genital cancer samt bostadsort (storstad). Livmoderhalscancer betraktas ibland som en venerisk sjukdom (STD). Cervixcancer är sällsynt hos kvinnor som inte fött barn (nullipara) och som inte varit sexuellt aktiva (ex. nunnor). Judiska kvinnor har låg incidens av cervixcancer, vilket tillskrivits det faktum att judiska män är omskurna. Partners till icke-judiska omskurna män (ex. afrikaner) uppvisar dock inte samma låga incidens. En genetiskt betingad resistens mot cervixcancer hos judiska kvinnor har därför postulerats. De högsta incidenssiffrorna påträffas i Latinamerika (Colombia), Afrika (tropiska delarna) samt Indien. Israel uppvisar det lägsta incidenstalet (Cancer Incidence in Five Continents). Faktorer som rör livsstil och övriga omgivningsfaktorer är därför av stor betydelse för uppkomsten av livmoderhalscancer. Immunologiskt status kan också påverka risken för cervixcancer. Kroniskt immunokompromiterade individer, ex. efter njurtransplantation och AIDS-patienter, uppvisar en högre incidens av både preinvasiv och invasiv collumcancer. Cervixcancer uppvisar en samvariation med ovarialcancer (okänd orsak) samt lungcancer (rökning). Dödligheten i livmoderhalscancer i Sverige är låg och knappt 200 kvinnor avlider av denna sjukdom årligen. Etiologi Sexuellt överförda infektioner är en möjlig etiologisk faktor för uppkomst av cervixcancer. Bland de infektiösa agens som är misstänkta finns vissa virus, som kan inducera en onkogen transformation av tillväxande celler. Virus överför DNA till värdcellerna, som inkorporerar detta i sitt eget genetiska material, och ger dessa egenskaper typiska för maligna celler. Vissa kofaktorer torde krävas för att en cancer skall utvecklas. Humant papillomavirus (HPV) har tilldragit sig störst intresse under senare år. Mer än 100 olika typer av HPV-virus är kända. Subtyperna 16 (60% av skivepitelcancrar) och 18 (50% av adenocarcinom) är vanligast förekommande vid invasiv cancer och misstänkes inducera en malign transformation genom bindning till och inhibering av vissa tumörsuppressorgener. Proteinprodukterna från tumörsuppressorgenerna p53 och Rb kan inaktiveras av faktorer (protein E6 och E7) producerade av dessa virustyper. Cellcykelkontrollen och DNA-reparationen kommer 7 på detta sätt att försämras. Andra subtyper, som också återfinns vid grav dysplasi och invasiv cancer, är 31, 33, 35 och 39. Typerna 6 och 11 återfinns vanligen vid kondylom och lätta dysplasier. Den manliga partnern kan, trots symtomfrihet, fungera som en vektor för HPV-infektionen. Knappt 10% av symptomfria unga män är HPVpositiva. Motsvarande siffra för symptomfria kvinnor i åldern 20-29 år är drygt 10%. Kvinnor med biopsiverifierade atypier är HPV-positiva i 70%. Av dessa är 85% onkogena HPV-stammar. Risken att utveckla atypier är 10 gånger större vid HPVpositivitet och även risken för progress av förändringarna ökar kraftigt. Cancrar som inte innehåller DNA från HPV kan i stället uppvisa punktmutationer av p53-genen. Mutationer i p53-genen och p53 positiva tumörer tycks inte innebära en försämrad prognos vid cervixcancer. HPV är mycket smittsamt med en prevalenstopp mellan 16-25 år. Durationen av infektionen är vanligen 2-3 år och den läker i de flesta fall ut spontant. Screening avseende onkogena HPV-DNA sekvenser anses knappast ge användbar information. Ett stort antal agens har tidigare satts i samband med cervixcancer: trichomonas, syfilis, gonococcer, mycoplasma, chlamydia, cytomegalovirus (CMV) och herpesvirus typ 2 (HSV-2). Dessa mikroorganismer torde enbart vara kovariabler relaterade till det sexuella beteendet hos cervixcancerkvinnan och utan säker egen etiologisk roll. Under 1970-talet ägnades mycket arbete åt att finna ett etiologiskt samband mellan herpesvirus typ 2 och cervixcancer, vilket inte lyckades trots en klar korrelation mellan denna typ av virusinfektion och cervikal neoplasi. Mycoplasma och chlamydia kan dock ge upphov till kroniska cervixinfektioner, som medför lätta dysplasiförändringar. Vid förekomst av mera grava atypier (CIN; cervical intraepithelial neoplasia) ökar prevalensen av HPV-DNA i cellerna. Nyare studier har föreslagit att brist på vitamin A (betakaroten), vitamin C, folinsyra eller alla tre ökar risken för uppkomst och utveckling av cervixcancer. Cigarettrökning är också en känd etiologisk kofaktor. En samvariation med HPVstatus förekommer här. Saknar sannolikt betydelse för uppkomst av adenocarcinom och adenoskvamös cancer. Efter mer än 8 års p-pilleranvändning har en stor WHOstudie dock visat på en dubblerad risk, dock med störst effekt på adenocarcinom. Möjliga interaktioner mellan hormoner och HPV har diskuterats. 8 HISTOLOGISK KLASSIFIKATION Skivepitelcancer är den vanligaste typen (75-85%). Skivepitelcancrarna brukar indelas i storcellig keratiniserande, storcellig icke keratiniserande samt småcellig icke keratiniserande typ. Skivepitelcancrarna har i allmänhet sitt ursprung i tumöromvandlade celler i transformationszonen. Adenocarcinom (10-20%) är den näst vanligaste typen och är sannolikt i ökande. Adenocarcinomen har sitt ursprung i körtelepitelet i cervikalkanalen och är vanligen volyminösa vid diagnosen. Prognosen har ansetts sämre än för skivepitelcancer och kombinerad radioterapi och kirurgi har tillråtts. Denna fråga är dock fortfarande kontroversiell. Blandformer av skivepitel- och körtelcellscancer förekommer och kallas då adenoskvamös cancer. Dessa anses medföra sämre prognos än rena skivepitelcancrar. Klarcelliga cancrar förekommer i både cervix och vagina. Småcellig cancer av neuroendokrin typ förekommer i cervix liksom i lunga. Detta är en mycket agressiv cancerform med dålig prognos oberoende av behandlingstyp. Andra ovanliga histologiska typer är verrukös cancer, adenoid basalcellscancer, adenoidcystisk cancer samt cervikala sarkom. För skivepitelcancrar kan histopatologin kompletteras med olika morfologiska graderingssystem (MGS, IFG) vad avser malignitet samt DNA-analys vad avser ploidigrad och S-fas. DNA-analysen är även tillämplig för andra histologiska typer än skivepitelcancer. Proliferationsmarkörer och uttryck av olika onkogener studeras f.n. vad avser ytterligare prognostisk information. Uttrycket av EGFR (epidermal growth factor receptor) tilldrar sig stort intresse och kan vara av betydelse för både prognos och behandling. Makroskopiskt brukar cervixcancrarna indelas i olika typer beroende på växtsättet. Skivformad typ, kraterbildande typ, exofytiskt (blomkålstyp) växande, ulcustyp, endocervikalt växande samt s.k. skirrös collumcancer, som växer strikturerande i cervix och övre delen av vagina. Skiv- eller kraterformad tumör är vanligast (60%) med ulcus eller endocervikal typ på andra plats (23%). Exofytiskt växande tumörer är ofta lättblödande och kommer därför tidigare till diagnos jämfört med t.ex. endocervikala tumörer och varianter med submukös utbredning. Tumörens makroskopiska form kan ha betydelse för utformningen av både den externa och den intrakavitära strålbehandlingen. 9 STADIEINDELNING ENLIGT FIGO (1995) Stadium 0 Cancer in situ cervicis uteri Stadium I Cancern begränsad till cervix uteri Stadium IA Preklinisk eller mikroinvasiv cervixcancer. Mikroskopisk diagnos. Stadium IA1 Mikroskopisk stromainvasion ≤ 3 mm och horisontell utbredning ≤ 7 mm. Stadium IA2 Mikroskopisk stromainvasion > 3 mm men ≤ 5 mm och horisontell utbredning ≤ 7 mm. Stadium IB Kliniskt synlig tumör begränsad till cervix uteri eller mikroskopisk tumör större än IA2. Stadium IB1 Klinisk tumör ≤ 40 mm Stadium IB2 Klinisk tumör > 40 mm Stadium II Cancern spridd utanför cervix men har inte nått bäckenväggar eller nedre tredjedelen av vagina Stadium IIA Överväxt på vagina men ej parametrier Stadium IIB Utväxt i parametrier unilateralt eller bilateralt Stadium III Cancern har nått bäckenväggen eller distala tredjedelen av vagina. Hydronefros utan annan känd orsak. Stadium IIIA Cancern har nått vaginas nedre tredjedel Stadium IIIB Cancern har nått bäckenväggen och/eller hydronefros Stadium IV Cancern har spritt sig utanför lilla bäckenet och/eller klinisk överväxt på blås- eller rektalslemhinnan Stadium IVA Stadium IVB Överväxt på urinblåsan eller rektum Fjärrmetastasering 10 PROGNOSTISKA FAKTORER Histologi: Histologiskt kan cervixcancer indelas i skivepitelcancer (75-85%), adenocarcinom (10-20%) och adenoskvamös cancer (5%). Adenocarcinomen och de adenoskvamösa cancrarna har ökat i genomsnitt med 1,8% årligen sedan 1958 och utgjorde 1995 19% av cervixcancrarna, vilket innebär en dubblering av incidensen på drygt 35 år. Riskfaktorer: Humant papillomavirus (HPV) förekommer i mer än 95% av cervixcancerfallen och betraktas som en nödvändig om ej tillräcklig faktor för utveckling av invasiv cervixcancer. Andra bidragande faktorer som diskuteras är tidig sexualdebut, många partners, underlivsinfektioner, p-piller och rökning. FIGO-stadium: Vid stadium IA (mikroinvasiv cancer) kan man räkna med god prognos och nästan 100% överlevnad efter enbart kirurgi. Enkel hysterektomi eller konisation innebär nästan alltid bot vid det tidigaste stadiet, där lymfkörtelmetastaser förekommer i < 1% vid stadium IA1, 2-13% vid stadium IA2. Vid stadium IB är 5-års överlevnaden drygt 90%. Kirurgi och strålbehandling, eller båda i kombination, ger en likartad tumörkontroll. Vid primär strålbehandling i stadium II är 5-års överlevnaden mellan 60-70% och vid stadium III är överlevnaden 35-40%. Patienter med tumör i stadium IV (generaliserad tumörsjukdom) uppvisar en långtidsöverlevnad på 10%. Tumörstorlek: Vid en tumörstorlek överstigande 3 cm och med positiva lymfkörtlar i lilla bäckenet ger kirurgisk behandling en förväntad 5-årsöverlevnad på 28%. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) har definierat “bulky tumor” som en tumör som är större än 4 cm (IB2). Patienter med tumörer i stadium IB1 (< 4 cm) har en förväntad överlevnad på 90% medan patienter med tumörer som är större än 4 cm har en överlevnad på mindre än 50-60%. Kristensen och medarbetare kombinerade tumörstorlek och invasionsdjup i en låg- (< 2 cm stor, invasionsdjup ≤ 10 mm) och en högriskgrupp (≥ 2 cm stor, invasionsdjup > 10 mm) vid stadium IB tumörer och fann en sjukdomsfri överlevnad på 95% för lågriskgruppen jämfört med 52% för högriskgruppen. Histopatologi: Histopatologisk tumörtyp (skivepitelcancer, adenocarcinom, adenoskvamös cancer) liksom histopatologisk differentieringsgrad är svaga 11 prognostiska faktorer vid cervixcancer som sannolikt inte kan ligga till grund för en differentierad tumörbehandling. Lymfkörtelmetastaser: Förekomst av lymfkörtelmetastaser är en viktig prognostisk faktor vid cervixcancer. Efter adjuvant radioterapi vid cervixcancer i tidiga stadier är 5-års överlevnaden 90% vid negativa lymfkörtlar jämfört med 40-60% vid positiva lymfkörtlar. Kamura och medarbetare fann att antalet positiva lymfkörtelstationer påverkade 5-årsöverlevnaden, som minskade från 92% vid en positiv lymfkörtelstation till 64% vid 3 positiva lymfkörtelstationer. I en prospektiv studie påvisades däremot att antalet involverade lymfkörtlar i bäckenet ej påverkade den sjukdomsfria överlevnaden. Positiva lymfkörtlar vid iliaca communis innebär en ökad risk (OR 26,8) för spridning till paraaortala lymfkörtlar. Gynecologic Oncology Group (GOG) har i studier visat att paraaortala lymfkörtlar förekommer i 5% i stadium IB, i 21% i stadium IIB och i 31% i stadium IIIB. Recidivrisken är direkt korrelerad till förekomsten av lymfkörtelmetastaser, tumörstorlek och invasionsdjup. Morfologiska graderingssystem: MGS (malignitetsgraderingssystem enligt Stendahl-Willén) och IFG (invasionsfrontsgradering enligt Bryne). MGS-score baseras på åtta parametrar: struktur, celldifferentiering, kärnpolymorfism, mitoser, invasionsmönster, invasionsdjup, kärlinvasion och det inflammatoriska svaret. Stendahl jämförde det kliniska stadiet och malignitetsgraderingen och fann en signifikant korrelation med överlevnaden. Stendahl visade även att MGS-systemet kunde selektera låg- och högriskgrupper och att kärlinvasionen var den viktigaste parametern. GOG har utvärderat ett antal olika histopatologiska parametrar för skivepitelcancer och där MGS visade sig vara överlägset andra system. Nyligen har Graflund och medarbetare bekräftat värdet av MGS i ett Wertheim-Meigs material av cervixcancer i tidiga stadier. MGS-score var en prediktiv faktor för lymfkörtelmetastaser i lilla bäckenet och en prognostisk faktor för sjukdomsfri överlevnad. Vid den invasiva tumörfronten finns en aggressivare tumörcellspopulation, som avspeglar den metastatiska kapaciteten bättre än i de ytliga delarna av tumören. Potentiellt viktiga interaktioner sker vid den invasiva tumörfronten mellan tumörcellerna och värdens immunsystem, vilket reflekterar den biologiska aktiviteten inom tumören och i omgivningen. I IFG-systemet bedömes fyra parametrar med hjälp av en 4-gradig skala. De prognostiskt viktigaste parametrarna i IFG-systemet är invasionsmönstret och det inflammatoriska tumörsvaret. Förekomst 12 av lymfkörtelmetastaser och sjukdomsfri överlevnad kan predikteras med hjälp av detta IFG-score. Tumörbiologiska faktorer: Proteinprodukter från olika onkogener (bcl-2, WAF1) och tumörsuppressorgener (p53) har studerats med olika tekniker (PCR-teknik, immunhistokemi) även vid cervixcancer men inte visat sig ha något prognostiskt tilläggsvärde vid skivepitelcancer. Förekomst av HPV-protein eller olika subtyper av HPV tycks inte heller påverka prognosen vid tidiga stadier av cervixcancer. Värdet av DNA-analys är omdiskuterat. I vissa studier har S-fasfraktionen visat sig ha ett prognostiskt värde men inte ploidigraden. Sammanfattning: Prognostiskt viktiga faktorer vid cervixcancer är fortsatt tumörstadium, tumörstorlek, lymfkörtelstatus, kirurgisk radikalitet (vid tidiga stadier), MGS enligt Stendahl-Willén och IFG enligt Bryne. Övriga faktorer kan idag inte tillrådas i rutindiagnostiken. 13 SYMPTOM Symptombilden vid cervixcancer kan variera. Tecken tydande på cervixcancer får aldrig negligeras. Typiska symtom är följande: 1. Blödningar: Ofta första symptom vid sköra och exofytiska tumörer. Kontaktblödning vid coitus och ansträngning är typisk. Metrorrhagi varierande från spotting och blodig flytning till mycket riklig blödning är också typiskt. 2. Flytningar: Långvariga, tunna, vattniga flytningar som ibland kan vara blodtillblandade. Kan ses vid endocervikal cancer. Tumörnekros kan ge illaluktande flytningar p.g.a. infektion. 3. Smärtor: Smärtor är i allmänhet ett sent symptom som orsakas av nervpåverkan ofta genom kompression (lymfkörtelmetastaser). Tumörväxt i parametrierna med uretärkompression kan ge flanksmärtor. 4. Övriga symptom: Tryck och överväxt av tumören kan ge symptom från blåsan och rektum. Kompression av iliacala vener och lymfkärl kan ge ödem och bensvullnad, ibland ensidigt. Ökad trombosbenägenhet. UTREDNING Vaginal cytologi och kolposkopi är opålitliga metoder för utredning av en invasiv cervixcancer. En patient med nytillkomna symtom eller undersökningsfynd som inger misstanke på cervixcancer skall utredas även om tidigare cytologprov varit negativa. Utredningen skall omfatta: 1. Gyn undersökning med palpation och bedömning av cervix utseende, storlek och form (primärbedömning) 2. Prover tages för vävnadsanalys (PAD) * 3. PIN, ev. diagnostisk kon (små tumörer), fraktionerad abrasio, cystoscopi 4. Ev. FIN av patologiska lymfkörtlar 5. Lungröntgen, MR (buk-bäcken) * I PAD-remiss bör analys begäras av MGS (malignitetsgraderingspoäng) Övriga specialanalyser tillhör FoU-arbete 14 KIRURGI Som modell för operationstyper rekommenderas radikal hysterektomi enligt Pivers klassifikation, se tabell. I tillägg till detta får man ta ställning till huruvida det skall göras lymfkörtelutrymning. Man får även ta ställning till huruvida man gör utrymning till första positiva lymfkörtel eller man går fram till den sista positiva. Operationsförberedelser Tarmförberedelser Den preoperativa tarmförberedelsen utförs enligt lokala rutiner. Den ansvarige operatören bedömmer om urolog eller tarmkirurg, som kan behöva delta i operationen, skall vidtalas och om patienten skall förberedas på eventuell stomi. Trombosprofylax Trombosprofylax rekommenderas om inte kontraindikation föreligger, eftersom cancerpatienter har en ökad risk för trombos. Behandlingen bör fortsätta tills patienten är väl mobiliserad. Trombosprofylaxen ges enligt lokala rutiner. Antibiotikaprofylax Peroperativ antibiotikaprofylax minskar risken för postoperativa infektioner vid omfattande kirurgi med långa operationstider. Ges enligt lokala rutiner. Preparat för PAD och cytologi Tumörens makroskopiska utseende, utbredning samt storlek skall beskrivas i remissen. Vid önskemål om DNA-analys med flödescytometri skall detta anges i remissen. Färskt prov är önskvärt för DNA-analys. Önskemål om gradering enligt MGS eller IFG skall också anges i remissen. Analys av nyare tumörbiologiska faktorer (p53, bcl-2 m.fl.) liksom HPV-status tillför ringa prognostiskt värde vid invasiv cervixcancer och kan inte rekommenderas som kliniska rutinåtgärder idag. 15 Rekommenderad operationstyp vs tumörstadium Skivepitelcancer Stadium IA1 Mikroinvasiv cervixcancer. Invasionsdjup ≤ 3 mm, horisontell tumörutbredning ≤ 7 mm. Opereras enligt Piver I. Vid kärlinväxt enligt Piver II med lymfkörtelutrymning i bäckenet. Stadium IA2 Mikroinvasiv cervixcancer. Invasionsdjup > 3 mm, men ≤ 5 mm och horisontell tumörutbredning ≤ 7 mm. Opereras enligt Piver II med lymfkörtelutrymning i bäckenet. Stadium IB1 Invasiv cancer. Invasionsdjup > 5 mm. Begränsning till cervix och en makroskopisk tumor ≤ 40 mm i diameter. Opereras med radikal hysterektomi enligt Piver III inkl. pelvin lymfkörtelutrymning samt ev. paraaortal nodesampling. Vid positiva lymfkörtlarkörtlar eller en kirurgisk radikalitet < 10 mm eller kärlinväxt ges postoperativ strålbehandling. Stadium IB2 Som IB1 men med makroskopisk tumördiameter > 40 mm. Opereras som stadium IB1. Postoperativ behandling som vid stadium IB1. Stadium II A Invasiv cancer med utbredning till vaginas övre 2/3 delar. Opereras enligt Piver III med pelvin lymfkörtelutrymning. Paraaortal nodesampling. Vid positiva körtlar eller en kirurgisk radikalitet < 10 mm eller kärlinväxt ges postoperativ strålbehandling. Vid selektion av dessa pat är det viktigt att värdera huruvida man kan operera radikalt. Vid bristande kirurgisk radikalitet är långtidsöverlevnaden < 20%. Överväg i tveksamma fall radiologisk behandling. Val av behandling måste också ske utifrån patientens riskfaktorer, ex. ålder, obesitas, kroniska sjukdomar m.m. Primär strålbehandling ger samma chans till tumörkontroll som kirurgi i 16 stadium I-II. Neoadjuvant kemoterapi tycks vara av tveksamt värde i dessa situationer och är ofullständigt utvärderad. Stadium II B Primär strålbehandling med kombinerad extern och intrakavitär teknik är standardbehandling i dessa fall. Konkomitant kemoterapi tycks enligt amerikanska studier förbättra långtidsöverlevnaden vid stora tumörer. Vare sig neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi har något bevisat värde i dessa fall. Stadium IIIA-IV Primär radioterapi med extern ± intrakavitär teknik. Konkomitant kemoterapi med cisplatinum bör övervägas. Kirurgisk behandling är i allmänhet inte aktuell i dessa avancerade stadier. Adenocarcinom Stadium IA Adenocarcinom med invasionsdjup ≤ 3 mm, horisontell utbredning ≤ 7 mm och utan kärlinväxt behandlas som stadium IA1 skivepitelcancer. Diagnosen skall grundas på en kon med fria marginaler. Seriesnittning av konen vid behov. Vid icke radikala koner skall man behandla som vid skivepitelcancer i stadium IB1. Stadium IB Adenocarcinom i stadium IB behandlas på samma sätt som skivepitelcancer i motsvarande stadium. Stadium IIA Adenocarcinom i stadium IIA behandlas på samma sätt som skivepitelcancer i motsvarande stadium. Stadium II B Primär strålbehandling med kombinerad extern och intrakavitär teknik är standardbehandling i dessa fall liksom vid skivepitelcancer. 17 Stadium IIIA-IV Primär radioterapi med extern ± intrakavitär teknik. Kirurgisk behandling är i allmänhet inte aktuell i dessa avancerade stadier. Med kirurgisk radikalitet menas > 10 mm fria marginaler i alla riktningar. Lymfkörtelutrymning innebär att lymfkörtelstationerna vid iliaca externa, iliaca communis och i obturatoriuslogerna utrymmes. Ett flertal gynekologiska tumörkirurger anser att minimum 20 lymfkörtlar bör återfinnas i preparatet med någorlunda jämn fördelning mellan de olika stationerna. Ovarierna kvarlämnas hos premenopausala kvinnor med skivepitelcancer i stadium I-IIA. Ovarierna kan transponeras upp i de parakoliska rännorna för att komma utanför ett eventuellt postoperativt strålfält. En viss stråldos kommer ändå att träffa ovarierna och i 15-30% av fallen slås ovarialfunktionen ut. Transposition av ovarierna ökar risken för cystbildningar som i 25% av fallen blir symtomgivande. Fertilitetsbevarande kirurgi Stadium IA1 skivepitelcancer I detta stadium kan man överväga enbart konisering och uppföljning vid stark graviditetsönskan. Detta förutsätter att det inte finns tumörinväxt i kärllumina. Stadium IA2 skivepitelcancer Utan kärlinväxt görs initialt körtelutrymning alternativt laparoskopisk körtelutrymning. Vid positiva körtlar görs operation enligt Piver III på vanligt sätt. Vid negativa körtlar rekonisiering och vid negativt PAD fortsatta kontroller. Efter avslutat barnafödande rekommenderas hysterektomi. Vid positivt PAD på rekoniseringen görs ett individuellt ställningstagande. 18 Stadium IA adenocarcinom Utan kärlinväxt behandlas med konisering och uppföljning som vid stadium IA1 skivepitelcancer. Stadium IB skivepitelcancer Vid tumörstorlek < 2 cm och ett infiltrationsdjup < 10 mm samt normal MRundersökning av bäckenet kan man tänka sig att utföra trachelektomi. Laparoskopisk nodesampling preoperativt kan vara en möjlighet för staging. En diagnostisk kon alternativt en MR-undersökning kan bedöma tumörstorlek och infiltrationsdjup. Man börjar med lymfkörtelutrymningen och i de fall man finner positiva lymfkörtlar går man vidare med Wertheim-Meigs operation. I de fall man har negativa körtlar utförs trachelektomi. Cervix delas från corpus och vaginaltoppen sutureras mot uterus. Kravet är vidare minst 10 mm fri marginal till tumören. Graviditeter kan förväntas i mer än 40% av fallen. Recidivfrekvensen är < 5% i publicerade material. Kirurgi vid tumörrecidiv Vid centrala bäckenrecidiv kan man göra olika former av exenterationsoperationer. Man skiljer på främre, bakre och totala exenterationer. Dessa operationer kräver noggrann planering och utvärdering i samråd med patienten och att det finns ett tillgängligt center som kan genomföra dessa operationer. I Örebro-regionen utföres dessa operationer sedan många år tillbaka vid Urologkliniken, USÖ. Femårsöverlevnaden i det väl selekterade Örebro-materialet ligger på 60%. 19 Komplikationer vid kirurgi Urinvägsfistlar, cirka 1-2%. Här kan man minska risken med att ta hänsyn till blodförsörjningen för uretären samt att hantera uretären med försiktighet och undvika för stor dragkraft. • Ansträngningsinkontinens är inte ovanligt efter radikal hysterektomi men förbättras ofta spontant under det första postoperativa året. • Blåsdysfunktion. Man ser, lite avhängigt av radikaliteten och dissektionen, en skada på nervus hypogastricus med olika grader av blåsdysfunktion. En viss förbättring kan ske inom första året men knappast därefter. I relation till detta kan man även se en sexuell dysfunktion. Hänvisar här till nyskriven artikel från Holland ”Nerv Sparing Radikal Hysterectomy” J Baptist Trimbos et al, Leiden University Medical Center. • Tarmdysfunktion. Tarmobstruktion ses hos cirka 1% av patienterna. Sällsynt med tarmfistlar. Fistlar är ofta orsakade av peroperativ tarmskada. Tidigare strålbehandling är en riskfaktor. • Tromboembolism förekommer hos cirka 0,5% av patienterna men ökar med stigande ålder. • Infektionsfrekvens i vagina/buk, cirka 5%. • Lymfocele/lymfödem i ben. Svårt att värdera frekvensen av detta men lymfödem är ett fynd efter radikal hysterektomi. Har sannolikt samband med operationens omfattning och radikalitet särskilt avseende lymfbanor och lymfkörtlar. • Sexuell dysfunktion (se detta kapitel) 20 Framtidsfrågor Neoadjuvant cytostatikabehandling inför operation, laparoskopisk staging inför operation. Sentinel node teknik även vid cervixcancer. Patienter med positiva körtlar skulle kunna vara kandidater för cytostatika och strålbehandling medan patienter med tumörer upp till och med stadium IIA med negativa körtlar skulle åtgärdas med hysterektomi enligt Piver. Ett bättre utnyttjande av prognostiska histopatologiska graderingssystem preoperativt skulle också kunna ge underlag för en mera anpassad kirurgi, som är mindre radikal och där lymfkörtelutrymning skulle kunna undvikas. Risken för komplikationer skulle på detta sätt väsentligt kunna reduceras. 21 Tabell. Klassifikation av tumörkirurgin enl. Pivers grupper Typ Indikation Art. uter. Uretär Kardinal Art. Vagina Sakroves. uterin ligament ligament sup. Liten (1 cm) manchett I Cancer colli uteri 0 + Ia1 Delas vid cervix Lateraliseras, frias ej II Cancer colli uteri Ia2 Delas vid uretären Frias, men Översta 1/3 ej puboexstirp. vesikala ligamentet III Cancer colli uteri Ib + IIa Cancer colli uteri IIb IV (Klassisk WertheimMeigs) Centrala recidiv (när blåsan kan sparas) Cancer colli uteri II b (med kvarstående metastaser efter neoadjuvant kemoterapi) V Centrala recidiv omfattande distala uretär eller blåsan Delas vid cervix Sparas Delas halvvägs mellan uterus och sacrum Mediala ½ tas med Sparas Delas från infästet till sakrum Delas mot bäckenväggen Sparas Delas från ¾ av vagina tas infästet till sakrum med Delas mot bäckenväggen A. vesicalis superior delas och extensiv excision av perivaginal vävnad Som IV Som IV Delas vid avgången från iliaca interna Frias hela ½ vagina tas med vägen till ingången i blåsan, även från delar av det pubovesicala ligamentet Delas vid avgången från iliaca interna Uretären frias helt, även från det pubovesikala ligamentet Delas vid avgången från iliaca interna Som IV Den inblandade delen av uretär eller blåsa excideras. Reimplantation av uretär (med CR/PR efter neoadjuvant kemoterapi) Delas vid cervix Som IV 22 Resultat Säkerställa att hela cervix exstirperas Exstirpera parametral vävnad, men säkerställa blodförsörjning av uretär, blåsa Körtelutrymning vid Ia2 Radikal excision av parametral och paravaginal vävnad samt alltid körtelutrymning i bäckenet Komplett borttagande av periuretär vävnad, mer extensiv excision och när indicerat excision av iliaca interna i kärlen utefter bäckenväggen. En nackdel är att risken för urinvägsfistlar ökar. Vid recidiv omfattande uretär och del av blåsa är främre excentration vanligare STRÅLBEHANDLING Bakgrund Strålbehandling är historiskt sett en viktig behandlingsmetod vid cervixcancer. Första strålbehandlingen med radium av en cervixcancer utfördes redan 1903 i New York. Detta var endast fem år efter Marie Curies upptäckt av denna isotop. Utvecklingen inom gynekologisk radioterapi har varit fokuserad på intrakavitär strålbehandling av cervixcancer med olika isotoper (radium, kobolt, cesium, iridium) och tekniker (manuella strålkällor, interstitiella tekniker, efterladdning). Extern strålbehandling kom till användning något senare (högvolt röntgen, kobolt, acceleratorer) parallellt med utvecklingen av denna teknik. Under seklets första decennier ansågs strålbehandling överlägsen kirurgisk behandling både vad tumörläkning och komplikationer beträffar. Efter andra världskriget fick utvidgad kirurgi (Wertheim-Meigs) en renässans som behandlingsmetod av cervixcancer i tidiga stadier (I-II). Strålbehandling är dock ännu idag en mycket viktig behandlingsmetod vid cervixcancer i alla stadier. Den tekniska utvecklingen är omfattande och snabb vad beträffar intrakavitär strålbehandling (brachyterapi), extern strålbehandling och dosplanering. Försök pågår också med kombinerad medicinsk (kemoterapi) och radiologisk behandling liksom kirurgisk och radiologisk behandling. STRÅLBIOLOGI Skivepitelcancer är den vanligaste histopatologiska typen vid cervixcancer. Detta är en relativt snabbväxande cancer med stor andel hypoxiska celler och tumörnekros och lokal infektion är vanligt förekommande. De centrala delarna av stora cervixcancrar kan därför vara mindre strålkänsliga än små tumörer och perifera delar av större tumörer. Adenocarcinom och adenoskvamösa cancrar har tidigare betraktats som mindre strålkänsliga än skivepitelcancrar men det är tveksamt om en sådan skillnad verkligen föreligger. Strålbehandlingstekniken anpassas idag inte till histopatologisk typ eller differentieringsgrad. Tumörstorlek och patientens Hb-värde är dock viktiga prognostiska faktorer vid strålbehandling. Inför behandlingsstart och under hela behandlingsperioden bör Hb vara ≥ 120 g/l. Behandling i hyperbar O2 miljö (övertryckskammare) eller tillsammans med radiosensitizers eller under hypertermi har försökts men utan större klinisk framgång. Totala 23 strålbehandlingstiden bör hållas så kort som möjligt och pauser i strålbehandlingen undvikas. Totala behandlingstider över 30 dygn försämrar möjligheterna till tumörläkning. Hyperfraktionering (två behandlingar per dag) kan vara en metod att komma till rätta med detta problem. Genom att ge extern behandling och intrakavitär behandling samma dag (intervall ≥ 6 tim) minskas totala behandlingstiden med 1 vecka. Olika typer av dosrat kan användas vid strålbehandling, särskilt vid brachyterapi. För radiobiologiska beräkningar av biologiskt ekvivalenta doser användes den linjärkvadratiska metoden (E = αD + βD2γ). STRÅLBEHANDLINGSTEKNIK Cervixcancer behandlas nästan alltid med en kombinerad extern och intrakavitär teknik. Detta ger den bästa dosfördelningen i bäckenet. Cancer in situ och stadium IA kan behandlas med enbart intrakavitär teknik och relativt låg dos. Vid mycket avancerade cervixcancrar i högt stadium (III-IV) kan man ibland av tekniska skäl inte ge intrakavitär behandling utan måste helt förlita sig på den externa behandlingen. Detta är en ogynnsam omständighet, som begränsar den centrala tumördosen. Interstitiell strålbehandling kan vara ett alternativ i dessa fall. Extern teknik Den externa strålbehandlingen ges idag oftast med isocentrisk 4-fältsteknik (boxteknik). Fälten anpassas individuellt till targetdefinitionerna. Med denna teknik kan man på bästa sätt skona friska vävnader (tarm, blåsa) från alltför höga stråldoser. I vissa fall kan andra flerfältstekniker bli aktuella (ex. vid höftproteser). Alla fälten bör behandlas varje dag och i allmänhet 5 dagar per vecka. Tömd blåsa och tarm rekommenderas vid behandlingarna. Enstaka dagar kan man även ge 2 behandlingar samma dag för att korta den totala behandlingstiden och göra anpassning till helger. Den primära tumören (GTV) samt bäckenets lymfkörtelstationer (CTV) behandlas med 10 mm marginal (PTV). Övre gränsen sättes vid nivån L4-5, nedre gränsen nedom foramina obturatoria (eller enligt markering med metallclips) samt de laterala gränserna 10-20 mm utanför lineae terminales. Med hjälp av multibladskollimator (MLC) kan sedan individuella avskärmningar göras på fram-bak och sidofälten. Dessa avskärmningar görs med ledning av gjord 3-D dosplanering (TMS). Strålbehandlingen ges med acceleratorer och fotonenergin bör helst vara ≥ 10 MV. Högre energier ger en jämnare 24 dosfördelning till hela bäckenet och är därför att föredra. Dosen per fraktion är i allmänhet 2,0 Gy men kan i vissa fall sänkas till 1,7-1,8 Gy, vilket minskar risken för akuta strålreaktioner. Ju större strålfält ju lägre bör dosen per fraktion vara. Totala externa stråldosen är ofta 50 Gy, 60 Gy eller 68 Gy beroende på tumörstadium samt möjligheterna att ge samtidig intrakavitär behandling. Dosvariationen inom PTV skall vara < ± 5%. Totala behandlingstiden blir 5-6 veckor. Intrakavitär (brachyterapi) teknik Utvecklingen har gått från slutna strålkällor med radium och cesium (lågdosrattekniker) till efterladdningsteknik med kobolt, cesium eller iridium (högdosrattekniker). Med intrakvitär strålbehandling kan man erhålla en mycket hög stråldos till en liten, välavgränsad tumörvolym men undvika att bestråla omkringliggande vävnader genom att utnyttja den kraftiga dosgradienten från dessa strålkällor. Stråldosen avtar med kvadraten på avståndet. Ett flertal utrustningar och applikatortyper finns idag på marknaden. I Örebro användes MicroSelctron-HDR med iridiumkälla (Ir-192) och ringapplikator vid behandling av cervixcancer. Vid kliniken finns även tillgång till MicroSelectron-PDR (pulsad dosrat) utrustningar, som är särskilt lämpade för interstitiell behandling. Individuell dosplanering (PLATO) görs utifrån tillgänglig bildinformation (CT, MR, US). Dosen (6 Gy per fraktion) specificeras som en minimidos till target- (tumör-) volymens yta. Som kontroll beräknas även punktdoser (punkt A och B) i relation till tumör och bäckenväggar samt i blåsa (BRP) och rektum (RRP1-5). In vivo dosimetri (blåsa och rektum) användes inte som rutin. Tumörer som är större än 5-6 cm kan i allmänhet inte täckas in helt med en intrakavitär HDR-teknik. Stora intrakavitära behandlingsvolymer ökar snabbt risken för allvarliga strålbiverkningar från tarm eller blåsa. Denna typ av behandling bör endast ges av specialister med stor erfarenhet av denna typ av strålterapi. I allmänhet ges 3-5 fraktioner ofta med 1 veckas intervall. Behandlingarna ges parallellt med den externa terapin och ofta samma dag ( ≥ 6 tim intervall) som den externa behandlingen. Ringapplikatorbehandling ges ofta i spinalanestesi och patienten ligger i en gyn-stol under behandlingstiden. Totala strålbehandlingstiden är 5-10 minuter per fraktion beroende på strålkällans (Ir-192) aktuella aktivitet. 25 Dosplanering Dosplanering görs alltid vid cervixcancerbehandling. Underlaget för dosplaneringen är fyndet vid den inledande narkosundersökningen (PIN) med eventuella tumörmätningar (caliper). Utöver detta används bildinformation från TVS (transvaginal eller transrektal ultraljudsundersökning), CT och MR. Tumörvolymen bestäms och avgränsas från dessa bilder och ett planeringsunderlag ifylles för den intrakavitära dosplaneringen (PLATO). Den externa dosplaneringen görs med 3-D system (TMS) med inlästa CT- eller MR-bilder. Target 1 (GTV, tumörvolym) och 2 (CTV, tumörvolym + lymfkörtlar) definieras (ritas av behandlingsläkaren). Fältansättningen görs sedan av assistent och fysiker och demonstreras för ansvarig läkare. Strålbehandlingskort ifylles (dos per fraktion, totaldos, annan samtidig behandling). Den fortsatta planeringen görs på simulator och slutkontrollen direkt på behandlingsmaskinen via PV-bilder (portal vision). Alla delar av dosplaneringen är idag datoriserad och integrerade mellan CT-utrustning, dosplaneringssystem (TMS), simulator och behandlingsmaskin med multibladskollimator samt portal vision (PV) system. Detta ger en hög säkerhet och kvalitet i denna del av processen. Största svårigheten är fortfarande att exakt kunna fastställa tumörutbredning och tumörvolym. Infiltration i parametrier kan vara svårbedömd både på CT- och MR-bilder liksom vid ultraljudsundersökning och palpation. INDIKATIONER FÖR STRÅLBEHANDLING I princip kan strålbehandling vara ett alternativ för patienter med cervixcancer i alla stadier (FIGO I-IV). I tidiga stadier är behandlingsresultaten vad gäller tumörläkning jämförbara med kirurgisk behandling. Biverkningspanoramat kan dock se annorlunda ut. I praktiken har dock en uppdelning gjorts mellan radioterapi och kirurgisk behandling som bygger på tumörstadium, patientens ålder och allmäntillstånd. Liten tumör hos ung patient talar för primär kirurgi och stor tumör hos äldre patient talar för radioterapi. Mellan dessa grupper finns gränsfall som kräver individuell bedömning. I princip tillämpas följande rutiner i Örebro-regionen: 26 PRIMÄR BEHANDLING FIGO stadium IA: Kirurgisk behandling (enkel hysterektomi) FIGO stadium IB: Kirurgisk behandling (Wertheim-Meigs) Primär radioterapi (äldre patienter*, interkurrent sjukdom) FIGO stadium IIA: Kirurgisk behandling (Wertheim-Meigs) Primär radioterapi (äldre patienter*, interkurrent sjukdom, stor tumör) FIGO stadium IIB: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IIIA: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IIIB: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IVA: Primär radioterapi (konkomitant kemoterapi) FIGO stadium IVB: Primär radioterapi + kemoterapi (kombinationsbehandling) POSTOPERATIV BEHANDLING FIGO stadium IB-IIA: Postoperativ radioterapi (lymfkörtelmetastaser, kärlinväxt) * Äldre patient är inte ett helt väldefinierat begrepp f.n. Ålder > 50 år talar dock för radioterapi med tanke på behandlingsresultat och risk för komplikationer. Enligt data från Örebro-regionens Wertheim-material (n = 367) är behandlingsresultaten sämre och komplikationerna flera för patienter äldre än 50 år. Någon absolut åldersgräns kan inte sättas upp utan även äldre patienter kan opereras enl. Wertheim-Meigs med framgång. Här krävs dock individuella bedömningar. STRÅLBEHANDLINGSSCHEMAN Aktuella strålbehandlingsscheman vid kliniken för Gynekologisk Onkologi i Örebro framgår av tabell 1. Den kliniska stadieindelningen enligt FIGO ligger till grund för den radiologiska behandlingsplaneringen. Uppgifter om tumörstorlek, histopatologi och patientens allmäntillstånd och övriga medicinska status måste också vägas in vid behandlingsuppläggningen. 27 UPPFÖLJNING OCH UTVÄRDERING Patienterna följes under strålbehandlingen dagligen av radioterapiassistenter och en gång per vecka av behandlingsansvarig läkare. Akuta strålreaktioner (illamående, diarréer, bukbesvär, blåsbesvär, trötthet, aptitlöshet) utvärderas och blodstatus (Hb, vita, trombocyter) följes en gång per vecka. Vid enstaka tillfällen behöver behandlingen avbrytas och en paus läggas in. Patienten kan då behöva läggas in på vårdavdelning för parenteral vätska och nutrition samt symptomatisk behandling. Strålreaktioner som uppträder under pågående behandling och de första 3 månaderna efter avslutad behandling kallas tidiga (akuta) strålreaktioner. Reaktioner som uppträder efter 3 månader och ibland flera år efter behandlingen kallas sena strålreaktioner. Dessa biverkningar följes upp och registreras prospektivt enligt särskilda graderingssystem (NRCG, franco-italian glossory m.fl.). Idag saknas tyvärr bra och allmänt accepterade instrument för utvärdering av biverkningar vid strålbehandling. Detta gäller såväl akuta som sena strålreaktioner. Det är angeläget att följa upp dessa patienter under minst 10 år för att kunna utvärdera behandlingsresultaten på lång sikt. Detta är en viktig kvalitetsfaktor vid all form av radioterapi. Vid cervixcancerbehandling användes i allmänhet relativt höga stråldoser med åtföljande risker för sena komplikationer och dessa måste noggrant utvärderas och följas upp. Avvägningen mellan möjligheterna till tumörkuration och risken för allvarliga biverkningar kan vara svår vid cervixcancer. Marginalerna är många gånger mycket små. Uttrycket ”strålskada” bör undvikas i dessa fall eftersom det för tankarna till ”felbehandling” vilket det nästan aldrig är fråga om. En viss procent av alla behandlade patienter får strålreaktioner, ibland av allvarlig grad, men detta är en förväntad komplikation som patienten skall vara informerad om. Den individuella känsligheten för en viss given stråldos visar på stor variation (20-30%) och kan inte säkert förutses med dagens metoder. Att ha kännedom om detta faktum kan vara viktigt ur medikolegal synpunkt. Primärläkning av tumören kan ibland inte säkert fastställas förrän det gått 6 månader efter avslutad strålbehandling. Att tumören snabbt minskar i storlek under pågående behandling är ett gynnsamt prognostiskt tecken. Risken för tumörrecidiv är störst under de första 3 åren efter avslutad behandling och under denna tid kan man fånga upp recidiv i samband med kontrollbesök. 28 Strålbehandlingsscheman vid cervixcancer STADIUM SCHEMA TID 0 – IA 5 x 6.0 Gy intrauterin (ringappl/intrauterin appl) 8 dygn IB – II 25 x 2.0 Gy * + 5 x 6.0 Gy intrauterin (ringappl) 35 dygn III – IV alt 1 30 x 2.0 Gy * + 3 x 6.0 Gy intrauterin (ringappl) 42 dygn III – IV alt 2 30 x 2.0 Gy * + 4 x 2.0 Gy boost * 46 dygn Postop 25 x 2.0 Gy * + 4 x 2.5 Gy vaginal (ref.isodos 0.5 cm) 35 dygn ___________________________________________________________________ * Extern strålbehandling mot bäckenet med 4-fältsteknik (box-teknik) Fr.o.m. 2000-01-01 ges konkomitant kemoterapi med Platinol (cisplatinum) 40 mg/m2 varje vecka under pågående strålbehandling. ___________________________________________________________________ 29 KEMOTERAPI BAKGRUND Cytostatikaterapi har en relativt begränsad användning vid cervixcancer. Detta beror på att skivepitelcancer endast är måttligt känslig för kemoterapi och att vi har två effektiva och kurativa behandlingsmetoder i kirurgi och radioterapi. Vid primärt avancerad sjukdom (FIGO stadium IV) och vid recidiv (i synnerhet perifera) har dock cytostatika kommit till användning. Här rör det sig i första hand om palliativ behandling. Cytostatika kan också användas tillsammans med kirurgi och eller radioterapi (neoadjuvant, konkomitant, adjuvant). Framför allt har konkomitant behandling i samband med stråbehandling blivit aktuell under senare år. Ett antal randomiserade studier har här visat effekt vid stora tumörer med förbättrad tumörläkning och överlevnad. När cytostatika ges tillsammans med strålterapi måste man räkna med ökade biverkningar och ibland svårigheter att klara av den planerade behandlingen. Vid tumörrecidiv förekommer också problem vid cytostatikabehandling sannolikt till följd av påverkan av njurfunktionen. Patienterna tolererar denna behandling dåligt med biverkningar och försämrad livskvalitet. Bästa behandlingseffekterna ses vid perifera recidiv (lunga, lever), där tumörrespons uppnås i 60-70% av fallen. Behandling av lokala och regionala recidiv i bäckenet efter kirurgi och radioterapi ger dåliga resultat med förväntat tumörsvar i endast 1015% av fallen. Här måste man noga väga nyttan av behandlingen mot risken för biverkningar. Bland cytostatika är cisplatinum (Platinol) det viktigaste och mest använda medlet. Andra preparat är 5-FU, Bleomycin, Holoxan, Mitomycin, Metotrexat, Adriamycin, Oncovin och Vepesid. Kombinationsbehandling ger något högre tumörrespons men mer biverkningar och inte någon säkert förbättrad överlevnad jämfört med cisplatinum givet som singeldrog. Hydroxyurea är ett medel som givits tillsammans med strålbehandling. Taxol och Paraplatin är under utvärdering vid cervixcancer liksom vid många andra cancerformer. NEOADJUVANT KEMOTERAPI Denna typ av kemoterapi ges före kirurgi eller strålbehandling. Syftet med denna behandling är att minska tumören och göra den mera tillgänglig för efterföljande lokal behandling. Neoadjuvant behandling kan teoretiskt ha ett antal fördelar: 1) Tumören krymper 2) Mikrometastaser försvinner 3) Kemoterapin har bättre effekt i icke 30 tidigare behandlad vävnad (kirurgi, strålbehandling) 4) Mindre toxicitet (?). Nackdelar finns också: 1) Huvudbehandlingen fördröjs 2) Kemoterapin kan utveckla resistens mot efterföljande strålbehandling 3) Ökat antal sena strålbiverkningar. Responsfrekvensen är i allmänhet relativt god (60-90%) efter denna typ av kemoterapi men i randomiserade studier har man inte kunnat se någon påverkan på överlevnaden. I vissa studier har också ökad biverkningsfrekvens påvisats. En nordisk studie har genomförts med neoadjuvant behandling med cisplatinum + 5-FU före strålbehandling (3 kurer) men ingen påverkan av överlevnad kunde konstateras. Neoadjuvant kemoterapi är f.n. inte aktuell inom Örebroregionen. ADJUVANT KEMOTERAPI Denna typ av behandling innebär att kemoterapin ges efter kirurgi eller radioterapi (huvudbehandlingen) när ingen makroskopisk tumör finns kvar. Syftet med denna behandling är att förebygga eller minska risken för tumörrecidiv. En adjuvant behandling förväntas sålunda påverka kvarvarande subklinisk tumör. Om det finns kvarvarande makroskopisk tumör efter huvudbehandlingen talar man inte om adjuvant behandling utan kombinationsbehandling. Adjuvant kemoterapi kan övervägas i en situation med ökad risk för fjärrmetastasering (stor tumörvolym, positiva lymfkörtlar, inväxt i kärlspatier, bristande kirurgisk radikalitet, högmalign histopatologi). Det pågår f.n. randomiserade studier om värdet av denna behandling. Bör ej användas utanför studieprotokoll. 31 KONKOMITANT KEMOTERAPI Detta innebär att cytostatika ges samtidigt med strålbehandling. Under senare år har det kommit ett antal randomiserade studier som talar för bättre primärläkning och överlevnad efter denna typ av behandling. Det vanligaste använda medlet är cisplatinum som enda behandling eller i kombination med andra medel. En viss risk för ökade biverkningar finns och äldre patienter kan få svårare att klara av sin strålbehandling. Fortfarande kvarstår frågan om en optimal radioterapi (Norden) ensam kan uppnå samma resultat som en mera suboptimal radioterapi + kemoterapi (USA). I Örebroregionen använder vi sedan 2000-01-01 cisplatinum (Platinol) 40 mg/m2 givet en gång per vecka under strålbehandlingen. Det blir då ofta frågan om 5-6 kurer. Denna behandling ges vid alla stadier med makroskopisk tumör vid terapistarten. Ges ej vid postoperativ adjuvant behandling. RECIDIVBEHANDLING Vid recidivbehandling efter kirurgi och/eller radioterapi kan cytostatika övervägas. Bäst effekt uppnås vid perifera recidiv (lever, lunga, lymfkörtlar) utanför tidigare behandlat område. Här bör man välja en platinumkombination. Cisplatinum, Bleomycin, Vepesid är en sådan kombination. Cisplatinum används ibland också som singeldrog. Paraplatin, Holoxan är ett annat alternativ. Vid centrala recidiv kan man pröva en mindre aggressiv kombination, ex. Bleomycin och Velbe. Taxol och Paraplatin är under utvärdering vid cervixcancer, men vi vet f.n. inte om denna kombination erbjuder några fördelar jämfört med äldre behandlingsalternativ. Kostnaden blir mångdubbelt högre. Livskvalitetsaspekterna är mycket viktiga vid behandling av cervixcancer, eftersom det nästan alltid rör sig om en palliativ behandling och dessutom måttliga tumöreffekter, som inte kan jämföras med situationen vid ovarialcancer. 32 BVB Förstahandsmedel vid recidiv inom tidigare strålbehandlat område (bäckenrecidiv) Administration: Bleomycin 20 mg i.v. infusion. Max. dos 260 mg. Dag 1 2 Velbe 7 mg/m i.v. infusion Dag 1 Betapred 20 mg i.v. Dag 1 Intervall mellan kurerna: Kur 1-8 ges med 3 veckors intervall Biverkningar: Bleomycin: feber i 30%, anorexi, svullna handryggar, pigmentering, ändrad nagelfärg, trötthet, illamående och lungfibros. Ger ej benmärgshämning. Oklart samband med hög syrespänning under narkos (informera narkosläkare). Velbe: Leukopeni, alopeci, magtarmbesvär och perifera neuropatier. Betapred: elektrolytrubbningar, ödem, försämrad diabeteskontroll, aktivering av ulcus samt infektioner. Kontroll före behandling: Varje kur: Tumörstatus, Karnofsky-index, blodstatus, serumkemi. Kur 1 (även): Leverprover, lungröntgen. Fakultativt: ultraljud, CT, urografi. Kur 4 och 8: Fakultativt: lungröntgen, ultraljud, CT. Dosreduktionsschema för Velbe Vita Trombocyter Dos >2,0 >100 100% 1,5-2,0 50-100 50% <1,5 <50 0% Intervallförlängning: med 1 vecka åt gången till max. 6 veckor. Obs. Vid Hb < 100 g/l ges blodtransfusion. Avbrytande av behandling: 1. Vid progressiv sjukdom (PD). I regel bedömning efter 3 kurer, dvs när pat.kommer för kur 4. 2. Vid stationär sjukdom (SD) med påverkat allmäntillstånd (Karnofsky-index < 60). 3. Vid intervallförlängning > 6 veckor. Antiemetika: Navoban 5 mg i.v. alt. Esucos 10 mg i.v. eller p.o. (Betapred 20 mg ingår i kuren). 33 BCV Förstahandskombination vid primärt metastaserande sjukdom eller recidiv. Administration: Bleomycin 20 mg infusion. Max-dos 260 mg Dag 1 2 Cisplatin 50 mg/m infusion (2,0 tim) Dag 1 Vepesid 2 kapslar à 100 mg dagligen Dag 2-4 Intervall mellan kurer: Kur 1-8 ges med 3 veckors intervall Biverkningar: Bleomycin: feber i 30%, anorexi, svullna handryggar, pigmentering, ändrad nagelfärg, trötthet, illamående och lungfibros. Ger ej benmärgsdepression. Oklart samband med hög syrespänning vid narkos (informera narkosläkare!). Cisplatin: njurtoxiskt, neurotoxiskt, ototoxiskt, måttlig benmärgshämning, illamående, kräkningar (fördröjd reaktion till dag 2-3), elektrolytstörningar, hypomagnesemi, hyperuricemi. Vepesid: benmärgshämning, alopeci, gastrointestinala bieffekter. Kontroll före behandling: Varje kur: Tumörstatus, Karnofsky-index, blodstatus, serumkemi, S-Mg Kur 1 (även): Leverprover, lungrtg. Fakultativt: ultraljud, CT, audiogram Kur 4, 8 (även): Leverprover, lungrtg. Fakultativt: ultraljud, CT, audiogram Dosreduktionsschema Vita Trombocyter S-kreatinin Dos >2,0 >100 - 100% 1,5-2,0 50-100 - 50% <1,5 <50 >150µmol 0% Intervallförlängning: med 1 vecka åt gången till max. 6 veckor. Vid Hb < 100 g/l ges blodtransfusion. Avbrytande av behandling: 1. Vid progressiv sjukdom (PD). I regel bedömning efter 3 kurer dvs, när pat. kommer för kur 4. 2. Vid oförändrat tumörstatus (SD) med påverkat allmäntillstånd (Karnofsky-index < 60). 3. Vid intervallförlängning > 6 veckor. Antiemetika: I första hand: Navoban® 5 mg i.v. + Betapred 20 mg i.v. 34 CISPLATINUM - 5-FU Induktions- (neoadjuvant) och recidivbehandling vid avancerad cancer colli uteri Administration: Platinol 100 mg/m2 i.v. infusion (2,0 tim) Dag 1 2 Fluorouracil 1000 mg/m kontinuerlig infusion Dag 1-5 Intervall mellan kurerna: Kur 1-3 ges med 3 veckors intervall Biverkningar: Cisplatin: njurtoxiskt, neurotoxiskt, ototoxiskt, måttlig benmärgshämning, illamående, kräkningar (fördröjd reaktion dag 2-3), elektrolytstörningar, hypomagnesemi, hyperuricemi. Fluorouracil: Hjärttoxicitet, leukopeni, stomatit, illamående, kräkning, diarré, ataxi, alopeci. Kontroll före behandling: Varje kur: Tumörstatus, Karnofsky-index, blodstatus, serumkemi. Första kur (även): Lungröntgen, EKG, urografi, Iohexol-clearence, leverprover. Fakultativt: ultraljud, CT, audiogram. Dosreduktionsschema Vita Trombocyter S-kreatinin Dos >3,0 >100 - 100% 2,0-3,0 50-100 - 50% <2,0 <50 >150µmol 0% Intervallförlängning: med 1 vecka åt gången till max. 6 veckor. Vid Hb < 100 g/l ges blodtransfusion. Avbrytande av behandling: 1. Vid progressiv sjukdom (PD). 2. Vid stationär sjukdom (SD) med påverkat allmäntillstånd (Karnofsky-index < 60). 3. Vid intervallförlängning > 6 veckor. Antiemetika: Navoban® 5 mg i.v. i kombination med Betapred 20 mg i.v. 35 TAXOL-PARAPLATIN Kombination vid primärt avancerad och recidiverande cervixcancer Administration: Taxol 175 mg/m2 i.v. infusion (3,0 tim) Paraplatin AUC 6 i.v. infusion (0,5 tim) Intervall mellan kurer: Kur 1-8 ges med 3 veckors intervall. Ny kur startar på dag 22. Dag 1 Dag 1 Biverkningar: Taxol: benmärgshämning (leukopeni), allergiska reaktioner, hjärttoxicitet (bradycardi, AV-block), perifer neuropati, muskelsmärtor, uttalad alopeci. Paraplatin: njurtoxiskt, neurotoxiskt, ototoxiskt, benmärgshämning, illamående, kräkningar , elektrolytstörningar, hypomagnesemi, hyperuricemi. Kontroll före, under och efter behandling: Kur 1: PIN, lungrtg, EKG (fakultativt), Karnofsky-index (WHO-grupp), blodstatus (Hb, LPK, B-celler (inkl. ANC*), TPK), serumkemi (inkl. leverstatus och Mg), CT (fakultativt), MR (fakultativt), audiogram (fakultativt). Före varje kur: Klin status, Karnofsky-index (WHO-grupp), blodstatus (Hb, LPK, B-celler, TPK), serumkemi (inkl. S-kreatinin), toxicitetsbedömning enl. WHO-skala. Efter kur 4 och 8: PIN, lungrtg (fakultativt), EKG (fakultativt), Karnofsky-index (WHO-grupp), blodstatus (Hb, LPK, B-celler (inkl. ANC*), TPK), serumkemi (inkl. leverstatus och Mg), CT (fakultativt), MR (fakultativt), audiogram (fakultativt). * ANC = absolute neutrophile count (total neutrofila), detta värde ingår i analysen av B-celler. Dosreduktionsschema Taxol 175 mg/m2 135 mg/m2 0 Paraplatin AUC 6 AUC 4 0 Neutrofila > 1,0 0,5 - 1,0** < 0,5** Trombocyter > 100 50-100 < 50 S-kreatinin < 115 > 115* > 115* * Om S-kreatinin > 115 µmol/l skall Iohexol-clearance utföras. Om clearance < 45 ml/min/1,73 m2 skall paraplatin utsättas och taxol ges i dosen 135 mg/m2. Om clearance 45-59 ml/min/1,73 m2 kan paraplatin ges i reducerad dos med AUC 4. ** Vid febril (≥ 38° C) neutropeni (ANC ≤ 1,0) eller ANC < 0,5 eller TPK < 50 görs intervallförlängning med 1 vecka åt gången. Vid Hb < 100 mg/l ges blodtransfusion. Avbrytande av behandling: 1. 2. Vid progressiv sjukdom (PD). I regel bedömning efter 4 kurer. Vid försämring av audiogram, allvarlig neurotox (> WHO grad 2), benmärgshämning mellan kurerna eller överkänslighetsreaktion (Taxol). Antiemetika: I första hand: Navoban® 5 mg i.v. dag 1 samt Navoban® 5 mg x 1 p.o. dag 2-4 + ev. Betapred 3 mg x 2 p.o. dag 2-4. Vid terapisvikt kan även supp. Primperan 20 mg läggas till. 36 Behandling med tillväxtfaktorer (G-CSF, GM-CSF) Behandling med G-CSF (Neupogen®) eller GM-CSF (Leucomax®) kan övervägas om leukopeni med neutrofiler ≤ 0,5 utlösts i föregående cytostatikakur, men skall inte ersätta dosreduktion. Tillväxtfaktor insättes i följande kur med start då neutrofiler sjunkit till < 1,0, dvs vanligen dag 10-13. G-CSF (Neupogen®) ges i dosen 0,3 mg s.c. dagligen i 3-5 dagar. Nya blodvärden tas 3 dagar efter avslutad behandling. Tillväxtfaktor skall ges under de närmaste dagarna före ny kur, såvida inte neutrofiler < 0,5 eller feber föreligger. Vid leukopeni i detta skede skall cykelintervallet förlängas. Rekommendationer vid nedsatt njurfunktion Cisplatin är nefrotoxiskt och kontraindicerat vid nedsatt njurfunktion. Om S-kreatinin före behandling är > 95 µmol/L, eller annan anledning finns att misstänka njurfunktionspåverkan skall iohexol-clearance utföras. Likaså bör clearance utföras om S-kreatinin stiger > 25% under pågående behandling. Tidigare gällande krav att rutinmässigt utföra clearancebestämning före påbörjande av behandling kan dock slopas. GFR = glomerulär filtrationshastighet kan i normalfallet beräknas med "räknesticka" eller datorprogram på basis av S-kreatinin, ålder och kroppsyta. Dosering av Cisplatin på basis av beräknat / uppmätt GFR: GFR – iohexolclearance ml/min > 75 60 – 75 55 – 59 < 55 Cisplatin Anmärkning 100 % 100 % 50 % 0% Normalvärde Nytt clearance om S-kreatinin stiger >25% Extra hydrering. Överväg Karboplatin Karboplatin enligt Calverts formel Vid nedsatt njurfunktion blir effekten av Karboplatin på benmärgen kraftigt förstärkt. Idag rekommenderas därför dosering enligt Calverts formel. I annat fall kan grav benmärgsdepression och trombocytopeni uppstå vid nedsatt njurfunktion. Calverts formel tar hänsyn till njurfunktionen. 37 Calverts formel Calverts formel Karboplatin-dos (mg) = AUC x (GFR + 25) Observera att det är fråga om totaldos av Karboplatin! AUC är en konstant som beskriver plasmanivåerna (arean under kurvan). GFR är den glomerulära filtrationen = iohexol-clearance/minut. Olika värden för AUC användes beroende på patient och situation. AUC = 7 för tidigare obehandlade patienter, när Karboplatin ges som singeldrog. AUC = 5-6 för tidigare behandlade, strålade, eller i kombinationsbehandling. Rekommendationer vid hörselnedsättning Audiogram skall vid höselnedsättning utföras före behandlingsstart och upprepas efter 3 kurer, eller enligt anvisning från audiolog. Om subjektiv hörselförsämring eller tinnitus uppträder under behandlingen skall likaså audiolog konsulteras. Om hörselnedsättning verifieras rekommenderas att Karboplatin ersätter Cisplatin. Rekommendationer vid neurologiska biverkningar Cisplatin är neurotoxiskt och ger ofta perifera neuropatier, som yttrar sig i parestesier i fingrar, tår och fotsulor, följda av domningar, subjektiv känselnedsättning, som kan försämra finmotoriken. I synnerhet förekommer kuddkänsla i fotsulor, som kan försvåra gång. Patienter bör initialt informeras om att dessa symtom kan uppträda. Därefter bör aktiv utfrågning ske under behandlingens gång. Vanligen dyker dessa symtom upp efter 4-7 kurer. Objektiva fynd är vaga, men nedsatt vibrationssinne är ett tidigt tecken. I gravare fall ses reflexbortfall och motorisk påverkan, som kan progrediera till uttalade pareser. Dessa besvär ger mycket uttalad försämring av patientens livskvalitet och skall därför så långt det är möjligt undvikas. När neurologiska biverkningar uppträder bör utsättande av Cisplatin övervägas. Byte till Karboplatin i första hand. Ge dessutom T. Emgesan 1 x 2 profylaktiskt. Dessutom kan ev. övervägas tillägg av Amifostin (Ethyol®). 38 Utvärdering av pågående behandling • Palpation i narkos före kur 1 och 5 samt vid avslutande av behandling. • Vaginalt och/eller abdominellt ultraljud i samband med palpation. • Lung-rtg preoperativt samt vid symtom. • Datortomografi (CT) före behandlingsstart för kartläggning av framför allt lever och eventuella körtelmetastaser retroperitonealt. I de fall där patologiska förändringar påvisas initialt följs behandlingseffekten med upprepad undersökning av samma typ, och i övriga fall vid nytillkomna symtom. Kontrollera vad ev. försöksprotokoll kräver. • Magnetresonanstomografi (MRT) ger ofta bättre information om förhållandena i lilla bäckenet än datortomografi, dock inte vad gäller eventuella körtelmetastaser. Rekommenderas vid cervixcancer. Kontrollrutiner efter avslutad behandling 1:a året kontrollbesök var 3:e månad 2:a – 3:e året kontrollbesök var 4:e månad 4:e - 5:e året kontroll var 6:e månad 6:e - 10:e året kontroll årligen Kontroller t.o.m. 5:e året sker på gyn onk kliniken i Örebro om patienten erhållit strålbehandling eller cytostatikabehandling. Detta gäller för hela Örebro-Uppsalaregionen f.o.m. 2002-01-01. 39 SEXUALITET EFTER BEHANDLING AV CERVIXCANCER Cancer tillhör fortfarande en av de mest fruktade sjukdomarna. Cancer i de reproduktiva organen är speciellt skrämmande och hotande. Sexualitet är i många avseenden ett tabubelagt område. Kombinationen gynekologisk cancer och sexualitet är därför ett område, som kan vara svårt att närma sig, både för patienten och för dem som arbetar med gynekologisk cancer. Många faktorer kan inverka på sexualiteten hos en kvinna som behandlats för gynekologisk cancer. Behandlingen i sig kan orsaka fysiska förändringar beroende på primär lokalisation, tumörutbredning, behandlingsmodalitet och biverkningar. Psykologiska faktorer kan också inverka på sexualiteten, antingen de är relaterade till cancersjukdomen, dess behandling eller vilken sociokulturell bakgrund patienten har. Resultat från olika studier visar att 40-60% av patienter som tidigare behandlats för gynekologisk cancer upplever sexuella förändringar. I tabell 1 redovisas olika typer av förändringar som kan uppstå och hur dessa är relaterade till olika behandlingar. Effekter av kirurgi Efter hysterektomi kan kvinnan få en negativ självbild och kroppsuppfattning med konsekvenser för den sexuella identiteten och en känsla av minskad attraktivitet. Kopplingen till fertiliteten kan leda till minskad lust, men det omvända förekommer också. Att man inte längre riskerar en oönskad graviditet kan för vissa kvinnor innebära en befrielse. Det är naturligtvis avgörande i vilken livsfas man är och vilken inställning man har till sin reproduktionsförmåga i förhållande till sexualiteten. Den minskade testosteronkoncentrationen efter ooforektomi kan enligt vissa författare leda till minskad lust. Detta kan ha betydelse för kvinnors autoerogena beteende, medan den relationsrelaterade libidon mer styrs av psykosociala faktorer. De kvinnliga könhormonerna förefaller däremot inte ha någon direkt betydelse för libido. Den minskade östrogenkoncentrationen kan dock leda till att orgasmupplevelsen kan bli mindre intensiv. De fysiska effekterna efter kirurgi beror till stor del på ingreppets omfattning. Stora kirurgiska ingrepp, men ibland även enkel hysterektomi, kan orsaka minskad genital blodfyllnad och lubrikation via påverkan av perifera nerver och blodkärl. Östrogenbrist kan inverka på det vaginala sexuella svaret och ytterligare minska lubrikationen samt minska vaginas elasticitet. Dyspareuni kan uppstå till följd av vaginal förkortning efter kirurgi. Ytterligare orsaker till djup dyspareuni kan vara 40 ärrbildningar och sammanväxningar i bäckenet. Vaginal atrofi och granulombildning kan orsaka blödningar vid samlag, vilket kan kännas påfrestande, både för kvinnan och partnern, p.g.a. rädsla för recidiv eller skada. Kirurgi kan också leda till effekter på angränsande organ, vilket kan påverka den sexuella aktiviteten. Det kan uppstå ett lymfödem, som kan inverka på funktionen och utseendet efter hysterektomi, framför allt radikal sådan. Blås- och tarmfunktionen kan påverkas i form av trängningar och inkontinens med sekundära följder för sexualiteten. Buksmärtor till följd av sammanväxningar mellan tarmar och närliggande organ kan leda till minskat intresse för fysisk närhet. En saknad av de bortopererade organen kan uppstå. Av betydelse är hur delaktig kvinnan känner sig i beslutet om operation. Till skillnad från förhållanden vid benign sjukdom, genomförs operation och behandling för cancer i nära anslutning till diagnosen. Patienten befinner sig då ofta i en akut krisreaktion och kan efteråt till och med ifrågasätta om så omfattande behandling varit nödvändig. Effekter av strålbehandling Strålbehandling involverande vagina kan ge akuta reaktioner, i form av rodnad, svullnad och irritation i vävnaderna. Seneffekter av både intrakavitär och extern strålbehandling beror på skador på blodkärl och stödjevävnad, ledande till atrofi och fibros. Detta kan leda till dyspareuni och fysiska svårigheter att genomföra samlag. Lubrikationen, den genitala blodfyllnaden och svaret på östrogenstimulering kan vara nedsatt. Konsekvenserna av detta blir samma som efter kirurgi. Även bäckenfibros kan uppstå med minskad elasticitet av både vagina och kringliggande organ och strukturer som följd. Den externa strålbehandlingen kan leda till förändrad pigmentering inom det strålbehandlade området och håravfall, som ofta är bestående. Stråldoser över 4,5 Gy mot ovarierna kan slå ut ovarialfunktionen genom kärlpåverkan med samma följder som efter kirurgisk ooforektomi. Liksom efter kirurgi kan strålbehandling medföra trängningsproblematik både vad gäller urinvägar och tarm samt inkontinens. Detta kan inverka på sexualiteten, dels beroende på genans och känsla av försämrad kroppskontroll, men också p.g.a. partnerns reaktioner. Vissa kvinnor får lättare urinvägsinfektion efter samlag, vilket kan leda till att hon avstår från detta. Smärtsamma trängningar och tenesmer kan också inverka på den sexuella lusten och responsen. För de patienter som inte 41 opererats alls, utan enbart behandlats med strålbehandling, kan rädsla för kvarvarande cancer göra att sexualiteten påverkas. Effekter av cytostatikabehandling Kroppsuppfattningen kan påverkas under cytostatikabehandling till följd av avmagring, hårförlust (både på huvudet och genitalt), hudförändringar och andra övergående förändringar. Förändrad doft- och smakuppfattning liksom illamående och trötthet kan innebära att kvinnan inte är intresserad av sexuell samvaro under behandlingsperioden, men däremot finns ofta ett ökat behov av kroppslig närhet och ömhet. Cytostatikabehandling till kvinnor med kvarvarande ovarier kan leda till en övergående hormonförändring. För kvinnor i fertil ålder kan detta leda till bortfallssymptom samt amenorré, även för de patienter som har en kvarvarande uterus. Efter avslutad cytostatikabehandling återtar ofta ovarierna sin funktion. De snabbreplikerande cellerna i vulva och vagina påverkas av cytostatika. Detta kan leda till torrhet, irritation och smärtor. Det nedsatta infektionsförsvaret kan leda till att latenta genitala herpesinfektioner blossar upp. Genitala svampinfektioner kan uppstå med påföljande klåda, flytning och dyspareuni. Urinvägsinfektioner och generell irritation i urinvägarna kan inverka på sexualfunktionen. Vissa cytostatika, t.ex. platinumdroger, taxaner och mitoshämmare är neurotoxiska eller påverkar de små blodkärlen, främst perifert, vilket kan få långsiktiga följder för sensibiliteten och kärlfunktionen och därmed sannolikt för bl.a. lubrikationen och den genitala blodfyllnaden. Inga egentliga studier finns publicerade vad gäller genital neurotoxisk biverkan efter cytostatikabehandling för gynekologisk cancer, men man får anta att en del av de fynd som finns rörande bröst- och testispatienter är generaliserbara. Rehabilitering En mycket användbar hållning vid diskussion kring sexuella frågor är den så kallade PLISSIT-modellen, se tabell 1. Man tar upp frågor kring sexualitet på ett professionellt sätt, med öppna frågor, även om inte patienten eller hennes partner frågar. Samtidigt är det viktigt att inte skuldbelägga patienten och hennes partner för att de inte lyckas återuppta sin sexuella relation eller har problem. 42 Tabell 1. PLISSIT-modellen. Permission – tillåtande attityd Limited Information – begränsad information Specific Suggestion – inriktade råd Intensive Therapy – inriktad medicinsk, kirurgisk eller annan terapi P i PLISSIT står för permission, dvs man skall ha en tillåtande attityd och visa att man är medveten om att många patienter har funderingar kring dessa frågor. Uppmuntra även till kommunikation mellan patienten och hennes partner, poängtera att det är naturligt att båda känner sig osäkra inför den nya situationen och att paret kan hjälpa varandra. Exempel på frågor: Många kvinnor som behandlas för en gynekologisk cancersjukdom kan ha funderingar kring sexuallivet. Har Du eller Din partner några frågor kring detta? Eller: Hur går det med samlivet? Många par har frågor kring detta efter behandlingen. LI står för limitid information, dvs att man ger planerad och begränsad information. Låt patientens reaktion och intresse styra. Exempel på frågor: Operationen kan leda till förändringar av slidan, som man kan märka vid samlag. Det händer att man känner sig orolig för detta. Är det här något som Du vill veta mer om? SS står för specific suggestions, vilket innebär att inrikta informationen och råden till de områden som patienten har problem med. Exempel på frågor: Strålbehandlingen kan med tiden orsaka förkortning och minskad tänjbarhet av slidan. Det kan ofta förebyggas genom att man har samlag regelbundet eller genom att använda en dilatator, som ser ut så här. Eller: Du har problem med minskad fuktighet i slidan vid samlag trots att Du känner Dig upphetsad, säger Du? Då tycker jag att Du skall köpa glidmedel på apoteket. IT står för intensive therapy, vilket innebär inriktad medicinsk, kirurgisk eller annan terapi (psykologisk, sexologisk, parrelationsterapi). Bör skötas av experter på området - sexolog, plastikkirurg/gynekologisk kirurg med erfarenhet av rekonstruktiva ingrepp, familjeterapeut osv. Alla vårdgivare som kommer i kontakt med kvinnor som behandlats för gynekologisk cancer kan ha glädje av färdigheter i basal sexualterapi och kunskap om praktiska råd (tabell 2). Speciella dilatatorer finns för att förhindra utveckling av vaginal förkortning, p.g.a. strålfibros. Med försiktiga tänjningar i kombination med vattenlösligt glidmedel under 43 5-10 minuter dagligen den första tiden efter avslutad strålbehandling, då den akuta strålreaktionen lagt sig, kan många kvinnor slippa utveckling av en förkortad vagina. Genom att använda en dilatator kan kvinnan under full kontroll upptäcka om och vad som framkallar smärta och lära sig undvika detta. Hon kan så småningom glesa ut behandlingen till någon gång per vecka, något hon bör fortsätta med i 2-3 år efter avslutad behandling. Tabell 2. Specifika terapiförslag vid problem relaterade till sexualiteten. Problem Nedsatt libido Torra vaginalslemhinnor Ytlig dyspareuni Förlångsammat genitalt svar Förkortad vagina Vaginal stenos Djup dyspareuni Stomi Missprydande ärr Behandling, råd Sexualterapi till paret. Om mer djupgående problem remiss till sexolog eller v.b. familjeterapeut. Östrogenbrist? – Lokalbehandling, ev. systemisk behandling. Svarar ej på östrogenbehandling? – Glidmedel. Nedsatt libido? – Sexualterapi till paret. Smärtsamma ärr? – Råd om lidokaingel, kondom till partnern för att undvika bedövning. Sexualterapi, råd om förlängt förspel, erogena zoner. Glidmedel. Råd angående försiktiga tänjningsövningar, dilatator med vattenlösligt glidmedel. Sexualterapi till paret, råd angående samlagsställningar. Ställningstagande till vaginal rekonstruktion i selekterade fall. Sexualterapi till paret, råd angående samlagsställningar. Råd om hjälpmedel (speciella påsar, filter, proppar), skylande kläder (sjal, body med möjlighet att öppna i grenen). Sexualterapi, råd om andra erogena zoner. Omfattande vulvektomi, bortopererad klitoris Trötthet/illamående Råd om planering utifrån dygnsrytmen för problemen. Akut strålreaktion Vattenlösligt glidmedel, symptomatisk behandling. 44 PALLIATIV VÅRD Palliativ behandling är en viktig och mångfacetterad del i vården av patienter med gynekologisk cancer. Nästan två tredjedelar av alla nya fall av gynekologisk cancer kan botas med dagens behandlingsmetoder, vilket är något bättre än för cancer i allmänhet, där man anger att cirka 50% kan botas. Det betyder att palliativ behandling i olika former är aktuell för en stor andel av alla patienter med såväl gynekologisk cancer som andra former av cancer. Den palliativa behandlingen är i sitt initiala skede ofta relativt aktiv med utnyttjande av kirurgiska ingrepp, strålbehandling och cytostatikabehandling. I det senare skedet ändras ofta inriktning till åtgärder direkt inriktade mot patientens olika symptom. Att åstadkomma förlängd överlevnad är då inte ett aktuellt mål. Det avslutande skedet till sist betecknas som terminalvård och vårdinsatserna blir alltmer symptominriktade och individualiserade. SMÄRTA Liksom vid annan cancer, är smärta ett vanligt problem även vid gynekologisk cancer och särskilt vid cervixcancer. Smärtproblem ses både vid diagnos, under behandling samt i den palliativa fasen. Problemet är självklart störst i obotbara fall med tumörspridning. Cirka 50% av patienterna i palliativ fas kommer att uppleva svår smärta i något skede och cirka 20% medelsvår smärta. De sista veckorna av livet har mer än 90% av patienterna behov av opioider för sin smärtbehandling. Trots att smärta förekommer hos 70-90% av patienterna i slutstadiet, är det viktigt att konstatera att smärtan är behandlingsbar i nästan samtliga fall. För att smärtbehandlingen ska bli framgångsrik, måste man göra en smärtanalys och därefter rikta behandlingen mot förekommande smärttyper. Mer än 80% av cancerpatienterna generellt har två eller flera smärttyper samtidigt. Förståelsen av att smärtan har olika komponenter är av central betydelse vid behandling. Emotionella komponenter Vid behandling av cancersmärta, bör man komma ihåg, att smärtupplevelsen undantagslöst har emotionella komponenter, såsom oro, ångest och depression, faktorer som förstärker smärtupplevelsen och sänker smärttröskeln. Smärta leder också till andra negativa konsekvenser, såsom dålig sömn och sömnlöshet, nedsatt koncentrationsförmåga, vilket försvårar intellektuella funktioner, skapar inskränkt rörlighet och social isolering. Då smärtan oavsett svårighetsgrad är en stark 45 påminnelse om att cancern håller på att sprida sig i kroppen, ökar ångesten, vilken i sin tur förstärker smärtupplevelsen. En otillräckligt kontrollerad smärta leder även till aktivering av existentiell ångest. Smärta fortleds från skadad vävnad till CNS genom åtminstone fem uppåtstigande bansystem. Dessutom finns nedåtstigande modulerande smärtbansystem. Målsättning Den första målsättningen är att ge patienten en smärtfri natt och därmed ostörd sömn. Den andra målsättningen bör vara att uppnå smärtfrihet i vila, dagtid. Den yttersta målsättningen är smärtfrihet även vid förflyttningar. Smärttyper Smärtan kan grovt indelas i nociceptiv, visceral och neurogen smärta, med undertyper. Indelning av kliniska smärttyper med undergrupper ¾ Nociceptiv smärta nociceptiv konstant smärta nociceptiv inflammatorisk (rörelseutlöst) smärta ¾ Visceral smärta visceral molande värk visceral koliksmärta ¾ Neurogen smärta djup, distinkt utstrålande ytlig, brännande ___________________________________________________________________ Nociceptiv smärta Med nociceptiv smärta avses smärta, som utlöses på grund av mekanisk eller kemisk retning av nociceptorer. Kliniskt ser man två huvudtyper av nociceptiv smärta, dels en molande konstant smärta, dels en inflammatorisk rörelseutlöst smärta. Den konstanta smärtan är lokaliserad, påverkas relativt lite av rörelser, finns både i vila och i rörelse. Erfarenhetsmässigt är detta en klassisk nociceptiv "värk", som svarar bra både på paracetamol och i svårare fall på opioider. 46 Den inflammatoriska nociceptiva smärtan ses framför allt vid snabb metastasering. Metastaseringspsrocessen leder till en inflammatorisk reaktion med frisättning av prostaglandiner, leukotriener, interleukiner, tillväxtfaktorer. Kliniskt är denna smärta ofta måttlig i vila, medan smärtan är svår eller outhärdlig vid rörelser. Området är ofta distinkt palpationsömt. Paracetamol och opioider kan ofta ta bort en del av den inflammatoriska grundsmärtan, men det är svårt att få patienten smärtfri även med höga doser opioider. Däremot kan antiinflammatoriska medel eller andra åtgärder (NSAID, kortikosteroider, palliativ strålbehandling) ha remarkabel tilläggseffekt vid dessa tillstånd. Visceral smärta Med visceral smärta avses smärtor utlösta från viscerala organ. Även i dessa lokalisationer finns nociceptorer och den viscerala smärtan skulle därför kunna räknas som en subgrupp av nociceptiv smärta. Den skiljer sig emellertid från annan nociceptiv smärta, eftersom smärtan ofta utlöses av tänjning, distension i bukorgan och eftersom mekanoreceptorer och kemoreceptorer spelar stor roll. Den viscerala smärtan är dessutom ofta mer diffust lokaliserad och refererad smärta är vanligare. Viscerala smärtor förekommer i bukhålans organ, hjärtsäck och lungsäck. Kliniskt kan den viscerala smärtan i bukhålan indelas i två undergrupper. Den ena undergruppen, som är vanlig vid utbredd metastasering, är av molande karaktär. Denna smärta beror t.ex. på metastasering till bukhinnan och svarar regelmässigt på starka opioider. Den andra undergruppen av visceral smärta är av koliktyp och utlöses av distension, i typfallet av spasm i glatt muskulatur i tarmvägg, gallvägar eller njurvägar. Denna smärta kan snarast förvärras av starka opioider, eftersom dessa ökar tonus i glatt muskulatur. Behandlingen bör därför inrikta sig på att lösa koliken med den typ av smärtstillande läkemedel, som används vid njurstensanfall. Neurogen smärta Den neurogena smärtan uppkommer på grund av påverkan på själva nervsystemet ("nervsmärta"). Det finns många orsaker till neurogen smärta. Tre vanliga orsaker vid cancer är: (1) Yttre kompression av nervrot, t.ex. på grund av kotkompression eller på grund av tryck mot ett nervplexus, vilket ibland ses vid framför allt cervixcancer. (2) Direkt inväxt av cancerceller i nervskidan. Detta är relativt ovanligt vid gynekologisk cancer, men ses regelmässigt vid t.ex. pankreascancer. (3) Vid 47 metastasering i anslutning till en nervrot kan nerverna hamna i en inflammatorisk zon, varvid en neurogen smärta uppstår. Kliniskt är den neurogena smärtan ofta distinkt utstrålande, t.ex. i ett ben. Motsvarande hudsegment är påverkat, t.ex. med nedsatt känsel (hypoestesi), ökad känsel (hyperestesi), ytlig brännande hudsmärta, eller allodyni (icke smärtsamma stimuli, såsom beröring gör mycket ont). Smärtanamnes Första frågeställningen bör gälla om smärtan är cancerutlöst eller om smärtan är av annan genes, t.ex. vanligt ryggskott, muskelsmärtor, gallstensanfall. Om smärtan bedömes vara cancerutlöst bör man ta ställning till om smärtan är av nociceptiv, visceral eller neurogen typ och vilken klinisk subtyp det rör sig om. Följande fem frågor kan ställas: 1. Är smärtan lokaliserad eller strålar smärtan distinkt ut? 2. Om smärtan strålar ut, finns i så fall någon form av hudpåverkan (hypoestesi, hyperestesi, allodyni, hudsmärta)? 3. Om smärtan är lokaliserad, påverkas den påtagligt av rörelser (talande för eventuell inflammation)? 4. Vid visceral smärta, är smärtan av molande typ (som svarar på opioider) eller finns det inslag av kolik (som behöver behandlas på annat sätt)? 5. Finns det påtagliga inslag av oro, ångest eller nedstämdhet? Behandlingsplan Det kan ta tid att uppnå smärtfrihet. Huvudprincipen är att vara optimistisk, men att inte lova omedelbar smärtlindring. För att öka patientföljsamheten (compliance) måste man förklara hur behandlingen kommer att gå till samt även informera om förväntade biverkningar. En strukturerad behandlingsplan skapar trygghet både för patienten och för vårdlaget. Smärta ska generellt behandlas profylaktiskt. Det betyder att patienter med daglig smärta ska stå på ett smärtschema som fungerar och patienterna ska inte behöva be regelbundet om extradoser. Även vid fungerande smärtbehandlingsschema, kommer patienterna emellertid att få smärtgenombrott, t.ex. vid extra ansträngning. Patienten bör då ha extra "trygghetsdoser", som hon kan ta själv. En profylaktisk smärtbehandling leder till totalt sett lägre dygnsdoser, färre biverkningar och en tryggare och nöjdare patient. 48 Analgetikabehandling Behandling av nociceptiv, respektive visceral smärta sker huvudsakligen i enlighet med WHOs smärtstege. Enligt denna stege används: 1. Perifert verkande medel, framför allt paracetamol vid lätt smärta. 2. Vid kvarstående smärta görs tillägg av svag opioid, det vill säga dextropropoxifen, tramadol eller kodein. 3. Om fullgod effekt inte uppnås eller om smärtan förvärras bör man erbjuda en kombination av ett perifert verkande medel plus en stark opioid, det vill säga morfin, ketobemidon, fentanyl eller hydromorfon. Perifert verkande medel Till denna grupp räknas framför allt paracetamol och NSAID. Inget av dessa preparat har enbart perifer effekt, utan båda medlen har även centralnervösa effekter. Fördelen är ändå att de även verkar lokalt i skadad vävnad och kombinationen av perifert verkande medel och stark opioid vid svår smärta ger en additiv effekt. Man bör således ha kvar perifert verkande medel även vid svåra smärtfall för att uppnå optimal smärtlindring med minsta möjliga mängd biverkningar. Ofta använda substanser är diklofenak (Voltaren) och ketoprofen (Orudis). Svaga opioider Till svaga opioider räknas dextropropoxifen, kodein samt tramadol. Dextropropoxifen har av tradition använts under långa tider i Sverige. Under de sista åren har dextropropoxifenets biverkningar diskuterats och man har från myndighetshåll uppmanat till försiktighet vid användning av dextropropoxifen. Kodein har liknande effekt som dextropropoxifen men ger något mera tendens till förstoppning. Tramadol är den nyaste svaga opioiden i Sverige. Tramadol har effekt på framför allt µreceptorn. Samtliga svaga opioider har "takeffekt", vilket innebär att en ökad dos, utöver rekommenderad dos, endast ger ökad mängd biverkningar men inte ökad smärtlindring. Vid övergång till starka opioider skall svaga opioider alltid sättas ut, eftersom svaga opioider kan blockera opioidreceptorern, vilket gör att effekten av starka opioider försvagas. Starka opioider Till denna substansgrupp hör morfin, ketogan, fentanyl samt hydromorfon. Samtliga nämnda preparat har i många avseenden likartade effekter. Fördelarna med olika preparat rör framför allt biverkningssidan eller administrationssättet. Morfin är 49 fortfarande förstahandspreparat, eftersom det kan ges i alla tänkbara beredningsoch administrationsformer. Vid nociceptiv, opioidkänslig smärta (framför allt konstant smärta) är effekten synnerligen god och smärtfrihet uppnås regelmässigt vid rätt dos. Peroral behandling eftersträvas och ofta ligger dygnsdosen inom intervallet 100-300 mg. Enstaka patienter blir smärtfria på mycket låga doser, kanske 20-40 mg per dygn, medan enstaka patienter kan behöva gramdoser. Förstoppning skall alltid behandlas profylaktiskt, i första hand med natriumpikosulfat (Laxoberaldroppar). Dropparna delas upp i två eller tre doser för att undvika magknip, t.ex. 5 droppar 2-3 gånger per dag. Vid behov ges tillägg av laxermedel i flytande form, t.ex. lactitol (Importal) eller laktulos (Laktulos, Laktipex). Illamående uppträder hos cirka 25% av patienterna, i lägre grad om patienterna är sängliggande. Illamåendet, som är delvis rörelserelaterat, svarar bra på antihistaminer, såsom cyklizin (Marziné) 50 mg x 3 eller på metoklopramid (Primperan) eller andra medel mot illamående. Illamåendet avtar ofta efter en till två veckor. När morfinbehandling inleds ser man ofta trötthet under de första 4-7 dagarna. Detta beror delvis på morfinets sederande effekt, men framför allt på en ackumulerad sömnskuld. Patienter som har opioidkrävande smärta har ofta länge haft ont och sovit dåligt. Patient och anhöriga måste informeras om att tröttheten är förväntad, annars riskerar man terapiavbrott. Klåda beror delvis på histaminfrisättning och kan motverkas med t.ex. cyklizin (Marziné). Känsliga personer kan få gallvägsdyskinesi av morfin. Dessa patienter kan med fördel få morfin plus NSAID, vilket är effektivt både mot cancersmärtan och mot gallvägsdyskinesin. För patienter med hjärtsviktstendens bör man vara medveten om att morfin leder till en vätskeretention, på grund av ADH-frisättning. Eventuellt behöver man förstärka diuretikamedicineringen. Opioider generellt är kramptröskelsänkande. I enstaka fall kan muskelryckningar, det vill säga myoklonier uppstå. I första hand skall kreatinin kontrolleras. Vid begynnande njursvikt skall man ersätta morfinet med ketobemidon för att undvika dessa besvärande biverkningar. Om myoklonierna är lätta eller måttliga och om njurfunktionen är god, kan bensodiazepiner, särskilt lorazepam (Temesta) i dosen 1 mg x 3 ha god effekt. Hos äldre patienter kan morfinbehandling utlösa ett lätt förvirringstillstånd, inklusive psykotiska inslag i form av hallucinationer. Tillägg av en liten dos haloperidol (Haldol), t.ex. 0,5 mg x 2 räcker ofta för att behandla detta problem. 50 Ketobemidon (Ketogan, Ketodur) är ett alternativ till morfin. Ur effektsynpunkt är båda likartade eftersom de verkar på µ-receptorn. Ketobemidon har framför allt en fördel hos patienter med njursvikt, eftersom ketobemidonet inte har aktiva metaboliter. Vid njursvikt skall därför morfin helst ersättas med ketobemidon. Fentanyl (Fentanyl) är en potent opioid, som är cirka 50-100 gånger starkare än morfin. Eftersom medlet är starkt fettlösligt, kan man ge det transdermalt, det vill säga i form av plåster. Fentanylplåster (Durogesicplåster) har framför allt fördelar vid t.ex. sväljningssvårigheter, tarmhinder, osäkert upptag från magtarmkanalen och vid illamående. Patienten kan också föredra plåster av psykologiska skäl. Vid första behandlingen ses effekt efter cirka 12 timmar, varför andra opioider skall användas tills plåstret börjar verka. Därefter verkar plåstret i cirka 3 dygn. Eftersom läkemedel i plåster är en långsam administrationsform, lämpar sig inte Durogesic vid instabil smärta med dagliga svängningar. Administrationssätt I första hand eftersträvas peroral eller transdermal administrering, för att patienten ska ha största möjliga frihet och kunna styra sin egen behandling. Det är att rekommendera att man startar med en kortverkande opioid för att uttitrera dygnsdosen. Så snart dygnsdosen är fastställd övergår man till långverkande preparat, t.ex. Dolcontin, Ketodur, Durogesic eller liknande preparat. När parenteral behandling behövs, t.ex. på grund av sväljningssvårigheter eller kräkningar, kan man välja mellan transdermal tillförsel (Durogesicplåster) eller annan parenteral tillförsel av stark opioid, t.ex. morfin, ketobemidon, hydromorfon. Fördelen med plåster är att det är en smidig behandlingsform, medan fördelen med en smärtpump är att doseringen är flexibel och kan ändras vid instabil smärta. En annan fördel är att även mycket höga doser opioider kan tillföras. Hos patienter med behov av mycket höga doser av stark opioid eller där biverkningar i form av illamående och trötthet är mycket besvärande kan spinal administrering väljas. I första hand är intratekal behandling att föredra, även om epidural tillförsel också kan fungera. Skillnaden i effekt mellan intravenös och epidural tillförsel av morfin är cirka 1:10, det vill säga en tiondel av den intravenösa dosen behövs vid epidural tillförsel. Förhållandet mellan intravenös dos och intratekal dos är ungeför 1:50. 51 Visceral smärta Vid spridd bukmalignitet uppstår ofta en molande värk, som regelmässigt svarar bra på opioider. Denna värk utlöses från tumörväxt i bukhålan, ofta på peritoneum. Vid tumörprogress hjälper dosökning. Denna smärta kan därför behandlas enligt smärtstegen. I ett mindre antal fall uppstår smärta av koliktyp. Ofta har patienten en anamnes på spridd cancer i buken och bäckenet. Smärtan har länge svarat på morfin och på dosökningar av morfinet. Patienten får plötsligt tilltagande smärtor i buken, som inte svarar på extra tillförsel av opioider. Kliniskt har patienten ofta smärtor i hela buken, utan någon speciell distinkt smärtlokalisation. I dessa fall bör man misstänka att en kolikkomponent har utvecklats. Behandlingen sker därför med hydromorfonatropinsulfat (Dilaudid-Atropin) subkutant, diklofenak (Voltaren) intramuskulärt eller indometacin intravenöst. Ofta behöver injektionen upprepas efter 1-2 timmar, eftersom spasmkomponenten har förelegat länge. Om effekt ses, ser man ofta en påtaglig smärtlindring inom några timmar. Dessa patienter kan ha nytta av att framöver fortsätta med en kombination bestående av stark opioid och ett NSAIDpreparat för att minska risken för nya koliksmärtor. Neurogen smärta Neurogen smärta vid cancer ses ofta sent i sjukdomsförloppet. Ofta har tillståndet föregåtts av en svår nociceptiv smärta. Framför allt vid cervixcancer ses i avancerade fall överväxt på plexus sacralis, vilket resulterar både i en distinkt utstrålande smärta i benet samt en ytlig brännande hudsmärta över de hudsegment som påverkas. Tidigare har man hävdat att opioider inte har någon plats vid behandling av neurogen smärta. Idag vet man att starka opioider kan ha effekt, framför allt i tidiga skeden, innan nervskadan har blivit manifest. Ofta behövs relativt sett högre doser än vid rent nociceptiv smärta. Generellt är neurogen smärta svårbehandlad, ofta får man prova olika metoder eller kombinera metoder. Följande behandlingsstrategi kan rekommenderas: 1. Opioider i adekvat dos, ofta höga doser. Spinal tillförsel kan vara ett alternativ. 2. Vid otillräcklig effekt kan morfin i spinal tillförsel kombineras med bupivakain (Marcain). Nackdelen är att man då får en motorisk påverkan (svaghet i benen). 3. Tricykliska antidepressiva, framför allt amitriptylin (Tryptizol) kan prövas, initialt i doser på 10-25 mg till natten, därefter successiv upptrappning under 2-3 veckor till 75 mg per dygn. 52 4. Vid "blixtsmärtor", det vill säga paroxysmala intensiva smärtor, kan karbamazepin (Tegretol) prövas i doser enligt FASS. 5. Behandling med högfrekvent TENS kan ha tilläggseffekt. 6. Vid patologiska kotfrakturer med nervkompression kan ortopediska stabiliserande och dekomprimerande ingrepp ha en dramatisk effekt både på smärta och funktion. 7. Klonidin (Catapresan) kan i viss mån potentiera effekten och kan ges som tillägg spinalt. 8. Nervblockader kan ha effekt i utvalda fall. Kortisonbehandling vid smärta Kortikosteroider har en definitiv plats vid behandling av cancersmärta, både av nociceptiv, visceral och neurogen typ. Den bästa effekten av kortikosteroider har man framför allt vid skelettmetastasering, eftersom det här ofta föreligger en inflammatorisk, prostaglandinmedierad komponent. Generellt bör man starta med höga doser. När symptomlindring uppnås, trappas dosen ner till minsta möjliga dos och helst ges behandlingen i form av kurer på några veckor. Vid daglig behandling ses ofta god effekt i en månad, en viss effekt i ytterligare en månad, därefter ingen effekt. Av denna orsak är det mera fördelaktigt att ge kortison i form av kurer. Då har man ny och ofta lika god effekt nästa gång kortisonet behövs. Lämpliga begynnelsedoser är 8-16 mg betametason (Betapred) uppdelat på två dygnsdoser. Vid kombination med NSAID måste ulcusrisken beaktas och patienten behandlas profylaktiskt. Förutom de gynnsamma effekterna på smärta påverkar kortisonet, åtminstone tillfälligt, aptiten positivt, gör att patienten blir piggare, minskar cancerutlöst (icke-kardiell) dyspné, minskar eventuell tumörutlöst klåda samt motverkar generellt illamående. Kortison är därför ett bra preparat i livets slutskede, när många olika symptom föreligger. 53 ALTERNATIVA BEHANDLINGSMETODER Palliativ strålbehandling Palliativ strålbehandling är effektiv mot cancersmärtor, särskilt vid metastassmärtor från skelettet. Man kan räkna med att majoriteten av patienterna blir smärtfria om smärtan är lokaliserad. Effekten kan börja redan inom några dagar, men ofta ser man maximal effekt efter 2-3 veckor. Strålningen har ofta delats upp på 10 behandlingar med 3 Gy per dag. Ett alternativ till detta är att ge 6-8 Gy som engångsdos, framför allt om smärtan är lokaliserad och om patienten av olika skäl har svårt att genomgå en längre tids strålbehandling. Palliativ cytostatikabehandling Palliativ cytostatikabehandling ges praktiskt taget aldrig om smärta är enda indikationen. Det är ändå skäl att påpeka att cytostatika har en smärtstillande effekt. Effekten är inte enbart relaterad till den tumörrreducerande effekten, utan sannolikt spelar cytostatikas anti-inflammatoriska effekt minst lika stor roll. Vid metastasering uppstår i många fall en kraftig, smärtsam inflammatorisk reaktion. Prostaglandiner, interleukiner, leukotriener och tillväxtfaktorer är involverade i denna process. Eftersom cytostatika ingriper i dessa mekanismer, bl.a. genom hämning av interleukin-1, ser man ofta effekt på smärtan. MAGTARMKANALEN Illamående Illamående är ett vanligt symptom vid gynekologisk cancer och kan även förekomma i tidiga faser av sjukdomen. Viktiga orsaker är den relativt stora risken för sammanväxningar i buken efter kirurgi och strålbehandling, samt det faktum att patienterna ibland även genomgått ett stort antal cytostatikabehandlingar med risk för utveckling av antecipatoriskt eller inlärt illamående. I livets slutskede är det vanligt med illamående och kräkningar vid alla gynekologiska cancerdiagnoser. Många patienter upplever illamåendet som mera besvärande än smärtan och situationen kan upplevas som hopplös, desperat, med låg livskvalitet och till och med självmordstankar. 54 Farmakologisk behandling av illamående ¾ Neuroleptika (ex. Esucos, Haldol, Stemetil, etc.) ¾ Antihistaminer (Marziné, Amocyt, Postafen) ¾ Prokinetiska medel (Primperan, Prepulsid) ¾ Bensodiazepiner (framför allt lorazepam, Temesta) ¾ Steroider (Betametason, Prednisolon, etc.) ¾ 5-HT3-blockerare (Navoban, Zofran, Kytril) ¾ Sekretionshämmande medel (Sandostatin) ¾ Antikolinergika (Buscopan, Scopolamin) Preparatval I första hand bör en kausal, det vill säga orsaksrelaterad behandling eftersträvas. En kausal behandling av ett ulcus, som ger illamående, är naturligtvis mycket mer effektiv än att försöka behandla det ulcusutlösta illamåendet med neuroleptika. Vid vissa tillstånd kan man inte identifiera en enskild orsak och då är farmakologisk behandling av stort värde. Vid en längre period av illamående kan tarmvila, det vill säga att patienten får dropp och fastar ett eller några dygn samtidigt som en farmakologisk behandling sätts in, ha god effekt. Ventrikelsond eller D-sond kan ha effekt vid illamående, som beror på en utspänd ventrikel, medan sonden inte har effekt och endast är till besvär vid låga tarmhinder utan samtidig ventrikelretention. Den farmakologiska behandlingen kan utföras med enstaka preparat eller vid svåra tillstånd av illamående i form av kombinationer. Effekten blir bättre och biverkningarna minimeras om man väljer preparat ur olika grupper. Illamående i livets slutskede I livets slutskede är en autonom dysfunktion den kanske vanligaste orsaken till ett allmänt illamående. Att upprätthålla tarmmotiliteten är därför av avgörande betydelse hos dessa patienter. Patienten är ofta aptitlös och tidvis illamående. Besvären kan delvis förebyggas genom att patienten serveras små men attraktiva portioner mat, som patienten själv väljer. Ibland ökar fet mat och mjölkprodukter illamåendet och kosten måste därför anpassas till patientens önskningar, inte till närings- eller kaloritabeller. I livets slutskede kan aptiten ofta stimuleras genom en kortkur med höga doser kortison. Megestrolacetat (Megace) har också en påvisad god effekt, som aptitstimulerande medel vid tillstånd av aptitlöshet och måttligt illamående. 55 Morfinutlöst illamående I första hand ges ett antihistamin (t.ex. Marziné). I andra hand ges metoklopramid (Primperan) om orsaken tros vara långsam tarmmotilitet (samtidig förtoppning), annars ett neuroleptikum, t.ex. haloperidol (Haldol) i låg dos, 0,5 mg x 2. I tredje hand, för att bryta ett svårt illamående, ges en 5-HT3-blockerare (Navoban) i kombination med kortison i några dagar. Illamående vid palliativ strålbehandling I första hand ges antihistaminer och i andra hand en kombination med 5-HT3blockerare (Navoban). Illamående vid palliativ cytostatikabehandling Vid lågemetogen cytostatikabehandling ges metoklopramid (Primperan) plus ett neuroleptikum (Esucos). Vid medelemetogen cytostatikabehandling ges kortison plus ett neuroleptikum. Vid högemetogen cytostatikaterapi (t.ex. cisplatinum eller DTIC) ges en 5-HT3-blockerare (Navoban) plus kortison i högdos, eventuellt med tillägg av lorazepam (Temesta). Matleda Matleda är ett synnerligt vanligt tillstånd vid terminala sjukdomar. Det plågar oftast anhöriga mer än patienten. Det är viktigt att informera anhöriga om det naturliga i att inte kunna äta så mycket vid terminal sjukdom. För att underlätta matintaget rekommenderas små portioner på stora tallrikar. Om patienten tål och tycker om alkohol, föreslå då gärna en drink före maten. En låg dos kortison (betametason, prednisolon) i kombination med näringstillskott, alternativt infusion av Vitrimix 2-3 gånger per vecka, kan ibland bryta tillståndet. På lång sikt kan man förbättra aptiten med megestrol acetat (Megace) 160 mg per dag. Munsveda Förekommer vid svampinfektioner (Candida albicans), efter strålbehandling, cytostatikabehandling och vid aftösa sår. Om möjligt skall orsaken till besvären behandlas. God munhygien är av utomordentligt stor betydelse. Tandproteser skall rengöras regelbundet samt ligga i vichyvatten nattetid för att förhindra svampväxt. Gurgelvatten kan lindra. Lidokain (Xylocain) användas endast undantagsvis, p.g.a. bedövningskänslan. Vid candidainfektion används flukonazol (Diflucan) 50mg x 1 peroralt med eller utan nystatin (Mycostatin) som tillägg. 56 Obstipation Förstoppning är ofta betingad av morfinbehandling eller annan medicinering, varför det är viktigt med profylaktisk behandling. Denna kräver noggrann information till patient och anhöriga, eftersom de oftast inte uppskattar dessa läkemedel. Inaktivitet bidrar också till obstipation men det är inte alltid möjlig att göra något åt detta i sena palliativa skeden. En strävan är att patienterna skall ha avföring dagligen utan bekymmer. Kombinera omotiskt verkande medel, som är volymökande, såsom laktulos (Laktulos) eller laktitol (Importal) med natriumpikosulfat (Laxoberal). Dosjustera så att avföringen är mjuk men samtidigt formad. Natriumpikosulfat bör vanligtvis delas upp på flera doser. Om man ger 10-20 droppar till natten, som engångsdos, kan magknip uppstå, vilket gör att patienten slutar att ta medlet. Diarré Diarré är ett socialt handikappande symptom som ger en dålig livskvalitet, dessutom sårighet analt. Utred och behandla orsaken om möjligt. Uteslut förstoppningsdiarré. Loperamid (Imodium) och opiumdroppar är förstahandspreparat. Hicka Besvärande hicka är plågsamt, framför allt om den håller på flera dygn i sträck. En vanlig orsak är utspänd magsäck, varför intravenös injektion av metoklopramid (Primperan) kan ha god effekt. Haloperidol (Haldol) 2,5 mg intramuskulärt kan ibland ha god effekt för att bryta hickan. Andra alternativ, som kan ha effekt vid tillfällig hicka, är baklofen (Baklofen) 5-10 mg x 2 peroralt eller lidokainmixtur (Xylocain viskös). Fistlar Enterokutana fistlar uppstår ibland vid cervixcancer, efter kirurgiska ingrepp vid framför allt ileuskirurgi och kan ibland vätska rikligt. Huden skadas och livskvaliteten blir dålig. Fistlarna tvättas med vatten eller koksaltlösning. Små kolostomipåsar kan sättas över avgränsade fistlar. Vid uttalad sekretion kan man pröva octreotidbehandling (Sandostatin), gärna kontinuerligt subkutant med pump 200-500 mikrogram per dygn. Prova först med en bolusdos på 50 mikrogram per dygn. Ångest och nedstämdhet Det är naturligt att vara orolig vid svår sjukdom. Samtal är oftast den bästa åtgärden. Mycken oro upphör då patienten får klara besked eller ges möjlighet att ventilera orsaken. Här är personalens öron det bästa hjälpmedlet. Svår ångest skall givetvis 57 även behandlas med läkemedel. Då läkemedel krävs akut används med fördel bensodiazepiner. Vid plågsam ångest, trots adekvat psykologiskt stöd, kan alprazolam (Xanor Depot) 0,5-2 mg per dygn kapa ångesttopparna och göra de sista veckorna drägliga för patienten. Vid panikångest används SSRI-preparat. Nedstämdhet kan vara en naturlig del i förberedelserna inför döden och behöver inte alltid behandlas med läkemedel. Här är samtalsstöd viktigt. Adekvat nedstämdhet kan emellertid övergå i en invalidiserande behandlingsbar depression, ofta med inslag av plågsam ångest. SSRI-preparat är idag förstahandsmedel både mot depression och ångest. Sömnsvårigheter Orsaken skall förstås utredas och onödiga orsaker, såsom otillräckligt behandlad smärta skall åtgärdas. Besväras patienten av en diffus plågande oro, kan det behövas anxiolytika dagtid. Nattvilan är viktig. Svåra tankar blir alltid värre på natten. Insomningssvårigheter skall därför behandlas frikostigt. Använd bensodiazepiner alternativt zopiklon (Imovane) eller zolpidem (Stilnoct). Om längre och djupare sömn behövs kan levomepromazin (Nozinan) i låg dos prövas, dock ej senare än kl. 20.00 för att undvika hang-over-effekt nästa dag. Förvirringstillstånd Förvirringstillstånd förekommer ibland vid behandling med morfin, steroider, H2antagonister samt bensodiazepiner. Utsättande av medlet eller dosreduktion är oftast den rätta åtgärden. Äldre patienter får lätt förvirringstillstånd vid byte av miljö och självläker oftast. Vid infektioner, urinstämma och förstoppning hos äldre ses ofta förvirring. Här är det viktigt med riktad behandling. Förvirringstillstånd kan också ha en metabolisk orsak, såsom hyperkalcemi, njursvikt, leversvikt, hyper- eller hypoglykemi, där grundorsaken kan behandlas. Förvirring kan även bero på hjärnmetastaser och behandlas då med kortison, exempelvis betametason (Betapred) 12-16 mg initialt och därefter nedtrappning. Oftast räcker det med haloperidol (Haldol) eller risperidon (Risperdal) 0,5 mg x 2. När alla andra möjligheter prövats, kan midazolam (Dormicum) i låg dos subkutant (0,5-1 mg per timme) fungera vid förvirring med oro i det terminala skedet. Anhöriga bör informeras noga, eftersom det är de som många gånger plågas mest. 58 Trötthet Uteslut behandlingsbar åtgärd, såsom blodtransfusion, om orsaken är anemi. Trötthet är annars ett mycket svårbehandlat symptom oavsett om det beror på sjukdomen i sig eller är en läkemedelsbiverkan. Det är inte alltid lämpligt att sänka dosen av ett verksamt läkemedel, men det skall naturligtvis övervägas om möjligheten finnes. Koffein hjälper ibland och en låg dos kortison kan också prövas. Muskelryckningar Ses vid bruk av morfin, framför allt vid höga doser. Man bör försöka att minska dosen om detta går utan att ge patienten mer smärtbekymmer. Om dosminskning inte är möjlig skall patienten informeras om att muskelryckningarna beror på morfinbehandlingen, för att på så sätt lättare acceptera symptomet. Vid manifesta myoklonier bör man misstänka ansamling av morfinmetaboliter. Kontrollera Skreatinin. Om patienten visar begynnande njursvikt, byt till ketobemidon eller fentanyl. Förlamning Plötsligt påkommande parapares hos en cancerpatient kan bero på metastasinväxt spinalt. Om patienten inte opereras inom ett dygn blir paresen som regel bestående. Här är det bråttom med kontakt med onkolog, ortoped eller neurokirurg om patienten skall kunna bibehålla sin gångförmåga livet ut. Om paresen beror på hjärnmetastaser, undersök om strålbehandling kan hjälpa, annars skall kortison sättas in. Den avsvällande effekten ger ibland ett remarkabelt positivt resultat. Odör Oftast lider anhöriga och vårdpersonal mer än patienter av detta bekymmer. Tänk på god allmän hygien och vädring. Vissa cancersår ger en obehaglig lukt, framför allt vid samtidig förekomst av anaeroba infektioner. Metronidazol (Flagyl) 400 mg x 3 peroralt hjälper åtminstone temporärt och kan upprepas vid behov. Illaluktande sår tvättas med fördel med 1% klorhexidinlösning och omlägges med kolkompresser. Klåda Klåda är plågsamt framför allt om patienten inte får sova. Utred orsaken men ge samtidigt symptombehandling med exempelvis klemastin (Tavegyl) 1 x 3 peroralt. Kolestyramin (Questran) hjälper vid svår klåda, p.g.a. ikterus, men smakar obehagligt. Överväg om inläggande av en endoprotes kan hjälpa för att få en svår 59 ikterus att klinga av. Torr hud ger klåda och skall behandlas med mjukgörande krämer. Någon gång kan HC-kräm behövas. Klåda kan också vara ett s.k. paramalignt fenomen och behandlas endast symptommässigt, här kan även kortison ha effekt. Blödningar Blödningar från urinblåsan kan ge urinstämma, p.g.a. koagler och skall därför spolas. Blödningar från urinblåsa, vagina eller livmoder, p.g.a. cancerväxt, kan oftast framgångsrikt behandlas med palliativ strålbehandling. Behandlingen är enkel och kan ges vid några få behandlingstillfällen. Tranexamsyra (Cyklokapron) kan ha effekt vid blödande gynekologiska tumörer. Lypressin kan användas vid tamponering av vaginala blödningar (lokalt eller som injektion efter spädning). Blödande sår kan behandlas med kompresser indränkta med adrenalin 1:1000. Dessa trycks mot sårytan. Tänk på att blödningar aldrig gör ont men att de är mycket obehagliga att se. Bedöm om patientens blödning kan behandlas och vidtag åtgärder med ledning av detta. Överväg blodtransfusion. Vid blödningar via munnen kan man dämpa belysningen i rummet så att patienten i första hand slipper se blödningen. Använd gärna mörka handdukar i stället för ljusa vid avtvättning. Försök inte att behandla blödningar när patienten befinner sig i en terminal situation. 60 ANDNINGSSVÅRIGHETER (DYSPNÉ) Andningssvårigheter, dyspné, är en subjektiv upplevelse, som ger ångest och är ett plågsamt tillstånd, både för patient och för oroliga anhöriga. Tillståndet är vanligt, mer än hälften av alla cancerpatienter upplever dyspné i livets slutskede. Vid dyspné bör behandlingen föregås av en analys enligt nedanstående schema: • Är orsaken astma eller annat obstruktivt tillstånd? Behandla på sedvanligt sätt. • Tumörer som trycker på bronkträdet? Vena cava syndrom? Kan ibland framgångsrikt strålbehandlas. Kortison kan minska trycket genom minskad svullnad runt tumören. • Akut smärtsam retning eller lungödem? Morfin dämpar lufthunger akut och samtidigt även oro. Bensodiazepiner kan ibland behövas som tillägg. Morfin kan ges i nebulisator och har god lokal effekt. Vid svår dyspné kan morfin 2,5 mg kombineras med dexametason 2,0 mg i 2,5 ml isoton NaCl-lösning och administreras var 4:e timme. Vid pleuravätska kan tappning ha stort palliativt värde. • Allmän cancerutlöst dyspné? Kortison har ofta god effekt. • Hjärtsvikt som huvudorsak (vanligt hos kakektiska patienter)? Ge diuretika. • Pleuravätska som huvudorsak? Gör pleuratappning och eventuellt pleurodes. • Uttalad ascites som trycker upp diafragma? Gör buktappning. • Ångest / känsla av att inte få luft / kvävningskänsla? Ge bensodiazepin akut intravenöst. • Hypoxi? Syrgas skall endast ges vid hypoxi (inte vid enbart koldioxidretention). FEBER OCH NATTSVETTNINGAR Patienter med tumörsjukdom har ofta förhöjd temperatur, oftast subfebrilitet på morgon och drygt 38°C på kvällen. Det är viktigt att skilja detta från feber på grund av infektion. En tumörutlöst feber har ofta en jämn svängning mellan cirka 37,5 och 38,5°C över dygnet, medan feber vid en infektion ofta har en mer svängande bild. Vid tumörfeber upplever patienten ofta plågsamma nattsvettningar. Dessa kan framgångsrikt behandlas med en låg dos av ett NSAID-preparat, t.ex. indometacin (Confortid) 25 mg var 8:e timme. Ett alternativ i slutskedet är kortison, t.ex. 61 betametason (Betapred) 2 mg per dygn. Även paracetamol (Alvedon) som ges jämt över dygnet kan fungera. HYPERKALCEMI Hyperkalcemi är ovanligt vid gynekologisk cancer, men plågsamt för den som drabbas. Initiala symptom är trötthet och orkeslöshet, därefter kommer törst, förstoppning och illamående och sist tillkommer neurologiska symptom och hjärtbesvär. Behandlingen utgörs av vätska parenteralt, diuretika samt bisfosfonater, till en början parenteralt. Detta ger i allmänhet snabb effekt. Vid svåra förvirringstillstånd och kräkningar bör patienten läggas in på sjukhus. Låt patienten stå kvar på perorala bifosfonater om det finns fortsatt risk för fortsatt hyperkalcemi. MIKTIONSSVÅRIGHETER Vid akut urinstämma skall tappning göras omgående. Vid akut morfinutlöst urinstämma kan diazepam 5-10 mg intravenöst räcka för att få igång vattenkastningen. Undvik KAD om möjligt. Suprapubisk kateter är bättre för patienten om den skall sitta kvar en längre tid. TÖRST Törst har två orsaker: (1) för lite vätska och (2) för mycket salt. Endast dehydrering lindras av parenteral vätsketillförsel. Törst försvinner av utspänd magsäck samt fuktning av munhålan var 20:e minut. Anhöriga tror ofta att "dropp" är bäst när patienten inte längre kan dricka. Att ge intravenös vätska sista levnadsdygnen, när de olika organsystemen sviktar, ger ofta bara bekymmer med ökad risk för lungödem. ÖDEM Utred orsaken. Behandla hjärtsvikt om detta är orsaken. Generella ödem, p.g.a. proteinbrist, behandlas med fördel med diuretika. Svullna ben behandlas med stödstrumpor. Diuretika är ofta en handikappande behandling och hjälper dåligt vid organiserade, bindvävsomvandlade lymfödem. Lymfödem är svårbehandlade, men speciell sjukgymnastisk massagebehandling kan lindra. 62 LITTERATUR Epidemiologi och etiologi Sorbe B, Frankendal B. Gynekologisk onkologi. Kapitel 5, sid. 98-105, kapitel 12, sid. 232-258. Studentlitteratur, Lund, 2000. Coppleson M. Ed. Gynecologic Oncology. Fundamental Principles & Clinical Practice. Vol. 1, pp. 381-527, 1981. Rotkin ID. A comparison review of key epidemiological studies in cervical related to current searches for transmissible agents. Cancer Res 33: 1353, 1973. Cancer Incidence in Sweden 1995. Centre for epidemiology. The Swedish Cancer Registry. National Board of Health and Welfare. ISBN 91-7201-128-8. S-106 30 Stockholm, Sweden. Waterhouse J, Muir C, Correa P, Powell J (Eds.). Cancer Incidence in Five Continents. Vol. III. IARC Scientific Publication No. 15. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1976. Hording U, Teglbjaerg CS, Visfeldt J, Bock JE. Human papillomavirus type-16 and type-18 in adenocarcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 46: 313-316, 1992. Crook T, Wrede D, Tidy JA, Mason WP, Evans DJ, Vousden KH. Clonal p53 mutation in primary cervical cancer: Association with human-papillomavirus-negative tumours. Lancet 339: 1070-1073, 1992. Prognostiska faktorer Slattery M, Overall J, Abbot T, et al. Sexual activity, contraception, genital infections, and cervical cancer: Support for sexually transmitted disease hypothesis. Am J Epidemiol 1989; 130: 248-58. 63 Alvarez R, Potter M, Soong S, et al. Rationale for using pathologic tumor dimensions and nodal status to subclassify surgically treated stage IB cervical cancer patients. Gynecol Oncol 1991; 43: 108-12. Delgado G, Bundy B, Zaino R, et al. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990; 38: 352-7. Kristensen GB, Abeler VM, Risberg B, et al. Tumor size, depth of invasion, and grading of the imvasive tumor front are the main prognostic factors in early squamous cell cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1999; 74: 245-51. Benedetti-Panici P, Maneschi F, Scambia G, et al. Lymphatic spread of cervical cancer: an anatomical and pathological study based on 225 radical hysterectomies with systematic pelvic and aortic lymphadenectomy. Gynecol Oncol 1996; 62: 19-24. Kamura T, Shigematsu T, Kaku T, et al. Histopathological factors influencing pelvic lymph node metastasis in two or more sites in patients with cervical carcinoma undergoing radical hysterectomy. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 452-7. Sakuragi N, Satoh C, Takeda N, et al. Incidence and distribution pattern of pelvic and paraaortic lymph node metastasis in patients with stages IB, IIA, and IIB cervical carcinoma treated with radical hysterectomy. Cancer 1999; 85: 1547-54. Soisson AP, Soper JT, Clarke-Pearson DL, et al. Adjuvant radiotherapy following radical hysterectomy for patients with stage IB and IIA cervical cancer. Gynecol Oncol 1990; 37: 390-5. Stendahl U, Willén H, Willén R. Classification and grading of invasive squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol 1979; 18: 48196. 64 Stock RJ, Zaino R, Bundy BN, et al. Evaluation and comparison of histopathologic grading systems of epithelial carcinoma of the uterine cervix: Gynecologic Oncology Group studies. Int J Gynecol Pathol 1994; 13: 99-108. Zaino RJ, Ward S, Delgado G, et al. Histopathologic predictors of the behavior of surgically treated stage IB squamous cell carcinoma of the cervix. A Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1992; 69: 1750-8. Graflund M, Sorbe B, Hussein A, et al. The prognostic value of histopathologic grading parameters and microvessel density in patients with early squamous cell carcinoma of the uterus. Int J Gynecol Cancer 2002; 12: 32-41. Bryne M, Boysen M, Alfsen CG, et al. The invasive front of carcinomas. The most important area for tumour prognosis? Anticancer Res 1998; 18: 4757-64. Sexualitet och cervixcancer Dennerstein L, van Hall E. Sexual problems. In: Psychosomatic Gynecology. Casterton Hall, England: The Parthenon Publishing Group, 1986: 35-54. Andersen BL. Predicting sexual and psychologic morbidity and improving the quality of life for women with gynecologic cancer. Cancer 1993; 71: 1678-90. Lamb MA. Psychosexual issues: The woman with gynecologic cancer. Semin Oncol Nurs 1990; 6 (3): 237-43. Lalos A, Lalos O, Stendahl U. Experiences of male partner in cervical and endometrial cancer - a prospective interview study. J Psychosom Obstet Gynecol 1995; 16: 153-65. Bos-Branolte G. Infertility: a price for cancer cure. In: Dennerstein L, Fraser I, eds. Hormones and Behavior. Amsterdam: Elsevier, 1986: 575-84. Hutchinson KA. Androgens and sexuality. Am J Med 1995; 98 (suppl 1A): 111S115S. 65 Walling M, Andersen BL, Johnson SR. Hormonal replacement therapy for postmenopausal women: a review of sexual outcomes and related gynecologic effects. Arch Sex Behav 1990; 19 (2): 119-37. Seibel MM, Freeman MG, Graves WL. Carcinoma of the cervix and sexual function. Obstet Gynecol 1980; 55: 484-7. Bruner DW, Lanciano R, Keegan M, Coru B et al. Vaginal stenosis and sexual function following intracavitary radiation for the treatment of cervical and endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 825-30. Grigsby PW, Russell A, Bruner D, Eifel P et al. Late injury of cancer treatment of the female reproductive tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31(5): 1281-99. van Basten JPA, Hoekstra HJ, van Driel MF, Koops HS et al. Sexual dysfunction in nonseminoma testicular cancer patients is related to chemotherapy-induced angiopathy. J Clin Oncol 1997; 15 (6): 2442-48. Annon JS. The PLISSIT model: A proposed conceptual scheme for the behavioral treatment of sexual problems. J Sex Edu Therapy 1976; 2 (2): 1-15. Palliativ medicin Beck- Friis B, Strang P, eds. Palliativ Medicin. 2:a uppl. Falköping: Liber förlag, 1999. Doyle D, Hanks W, MacDonald N, eds. Oxford Textbook of Palliative Medicine. Oxford: Oxford University Press, 1998. Strang P. Palliativ Medicin. Frågor och Svar. ASTRA 1997. Waller A, Caroline N. Handbook of Palliative Care in Cancer. Butterworth & Heinemann, 1996. 66