Vesikulobullösa lesioner
Fredric Thyberg
Avd. för käkkirurgi och sjukhustandvård
Centralsjukhuset i Karlstad
Vesikulobullösa lesioner
• Benign slemhinnepemfigoid
• Pemfigus vulgaris
• Epidermolysis bullosa
• Kronisk ulcerativ stomatit
• Erythema multiforme
Även herpes- och coxsackievirusens lesioner brukar
klassas som vesikulobullösa men dessa ska avhandlas
vid ett annat seminarium.
A.
B.
C.
D.
Skivepitel
Lamina propria
Submukosa
Ben
A. Stratum
basale/germinativum
B. Stratum spinosum
C. Stratum granulosum
D. Stratum corneum
Stratum basale
• Ett lager kubformade
stamceller
• Minst differentierat
A. Stratum spinosum
B. Stratum granulosum
C. Stratum corneum
Stratum spinosum
• Runda eller ovala celler
• Första tecknen på
differentiering
• Ökat antal desmosomer
• Desmosomerna ger lagret
dess taggiga utseende
• Minskad syntes ju högre
upp i skiktet man kommer
Stratum granulosum
• Smalare och plattare celler
• Innehåller stora mängder av
små granula.
Stratum corneum
•
•
•
•
Sista steget i cellmognad
Helt fyllda av keratin
Inga organeller
Utgör det mekaniska
skyddet i slemhinnan.
• Desmosomerna försvagas
och försvinner i yttersta
lagret och möjliggör
deskvamation.
Parakeratiniserat
• Små cellkärnor kvar i
cellerna.
Orthokeratiniserat
• Inga cellkärnor
Benign slemhinnepemfigoid
• Kronisk vesikulobullös sjukdom
– Slemhinnan i munnen vanligast
– Deskvamativ gingivit
• Autoimmunsjukdom
– Autoantikroppar
•
•
•
•
Vet inte vilket stimulus som utlöser
Vuxna och äldre vuxna
Dubbelt så vanligt bland kvinnor
Kan finnas en genetisk predisposition med anknytning
till HLA receptorn.
Etiologi och patogenes
• Autoantikroppar
• Förankringssystem av epitel mot basalmembranet
• Epitelet släpper från basalmembranet
• Svårare sjukdom om antikroppar mot fler
antigen eller om både IgG och IgA antikroppar
mot antigen.
Autoantikroppar
•
•
•
•
Bullous pemphigoid antigen 180
(BP180) (IgG 75%, IgA 51% )
BP 230 (IgG 27%)
β4 integrin (IgG 21%)
Laminin 322 (epiligrin) (2%)
Kliniska tecken
• Ytliga ulcerationer
• Inte alltid att man ser blåsor då dessa håller endast ett
par dagar.
• Patienterna påtalar blödning, smärta, dysfagi och att
slemhinnan lossnar.
• Lesionerna långvariga.
• Gingivan 90% (ej patognomont för BSP)
• Ilsket röda områden eller sammanhängande ulcerationer som kan sträcka
sig ut på den rörliga slemhinnan.
• I övergång mellan fast och rörlig slemhinna kan man ibland se erosioner
och ulcerationer intill varandra.
• Inte ovanligt att det misstolkas som gingivit/parodontit
• På grund av symtomen kan patienterna många gånger ha svårt att hålla
rent.
– Detta ger en ytterligare påfrestning i form av en icke specifik inflammation mot det dentala
placket.
• Även kindslemhinna, gommen och läpparna kan
affekteras.
• Ulcerationer kan täckas av ett pseudomembran
(blåstaket), med ett inflammatoriskt inducerat erytem
kring sig.
– Oregelbunden form
• Symtomen minskar vanligen när det övergår i en mer
kronisk form.
• Vid lätt drag över slemhinnan i perilesionella områden
lossar ofta slemhinnan lätt; positivt Nikolskys tecken.
• Oftast affekterar det endast den orala slemhinnan
men man har i visa studier sett att det drabbar ögonen
i upptill 20% av fallen
– Ärrbildning på konjuktivan – symblefaron
– Ögonlocken vänder sig innåt – entropion
– Entropion kan leda till trauma mot kornean av ögonfransarna –
trichiasis vilket kan leda till blindhet.
Diagnos
• Går ej att skilja säkert på BSP, OLP och pemfigus
kliniskt
• Biopsi av perilesionell vävnad
• Histopatologi
• Direkt immunfluorecens (DIF)
» Michels medium
– Tekniskt svårt att få till en bra biopsi
Differentialdiagnoser
– Pemfigus
– OLP
Diagnos (klinisk bild)
• Positivt Nikolskys tecken (ej patognomont)
• Kroniska erosioner/Deskvamativ gingivit
Diagnos (histopatologi)
• Separation av epitelet
från basalmembranet
(subepitelial split)
• Ej akantolys
• Kroniskt
inflammationsinfiltrat i
lamnina propria (ej tidigt i
förloppet)
• Eosinofiler
• Lymfocyter
• Neutrofiler
Diagnos (direkt immunfluorescens)
• Uniform, linjär ansamling
av IgG (IgA) och ev. C3
längs
basalmembranzonen.
Behandling
•
OPTIMERA MUNHYGIENEN
•
•
•
•
•
•
Förskrivning av Klobetasolpropionat
Läkemedel: Klobestasolpropionat ATL
Beredningsform: Munhålegel
Styrka: 0,025%
Mängd: 250 ml
Ordination: Skölj munnen med 5 ml av munhålegelen i minst 5 minuter. Spotta därefter ut
kvarvarande gel. Skölj inte munnen efteråt. Behandlingen sker 2 gånger per dag under 2
veckor för att därefter trappas ner till 1 gång per dag i 2 veckor. Därefter ytterligare
nedtrappning till en gång varannan dag i två veckor.
•
•
•
•
•
•
•
•
Förskrivning av Mycostatin
Läkemedel: Mycostatin
Beredningsform: Oral suspension
Styrka: 100.000 IU/ml
Mängd: 100 ml
Ordination: 1 ml 2 gånger dagligen under de 4 första veckorna som klobetasol munhålegel
används. Suspensionen tas helst efter måltiderna och hålls kvar i munnen i minst 1 minut.
Suspensionen ska spottas ut därefter.
Eventuellt kan man använda sig av gelskenor vid endast affekterad gingiva.
Uppföljning
• Vanligen kan de slussas ut till distriktstandvåden
• Svårare fall hålles kvar på klinik med oralmedicinsk
kompetens.
• Vid engagemang ögonslemhinnan remiss till
oftalmolog
Pemfigus vulgaris
• Autoimmun mukokutan sjukdom
• Fyra olika typer
–
–
–
–
Pemfigus vulgaris (hela epitelet. Oral slemhinna)
Pemfigus vegetans (hela epitelet. Oral slemhinna)
Pemfigus erythematosus (stratum spinosum)
Pemfigus foliaceus (stratum spinosum)
– Paraneoplastisk pemfigus
– Hela epitelet
• Medelålders eller äldre individer
• Vanligare bland kvinnor
• Finns etnisk och genetisk koppling
Etiologi och patogenes
• Autoimmuna antikroppar mot desmoglein 3
och/eller desmoglein 1
– Del av desmosomen
• I oralt epitel desmoglein 3
• Huden desmoglein 1 och 3
• Ger en upplösning av de intercellulära
förbindelserna och förlust av cell-cell
adhesionen.
• Direkt effekt av att autoantikropparna binder till komplexet.
• Paraneoplastisk pemfigus
• Man tror att det är maligniteten som startar den
autoimmuna reaktionen
– Ofta lymfom eller annan malignitet
Kliniska tecken
• 60% av fallen börjar i munnen för att sedan
oftast efter en tid även engagera huden.
• Mycket smärtsamt
• Smärtsamma lesioner som föregås av en stor
blåsa
• Kan förekomma samtidigt som
– Myastenia gravis
– Hashimotos tyreoidit
– Lupus erythematosus
– Sjögrens syndrom
• Kan affektera andra slemhinnor
• Ett typiskt kroniskt förlopp
• Blåsan spricker snabbt och efterlämnar sig en röd
smärtsam ulcererad bas
• Varierar i utseende
– Små afte-liknande lesioner
– Stora kartliknande lesioner
• Positivt Nikolskys tecken
• Bildas nya blåsor när de gamla spricker och
bildar sår.
• Bildar erosioner som är oregelbundna till formen, är till att
börja med erythematösa och omgärdas av ett vitaktigt
område som senare övergår till ett gulaktig fibrintäcke över
såret.
• Affekterar
•
•
•
•
Mjuka gommen och posteriora delar av hårda gommen
Kindslemhinnan
Läppar
Tandköttet (huvudsakligen den fasta gingivan)
» Uttalad deskvamativ och erosiv gingivit
» Avskalad vävnad med röda erosioner under
» Djupa ulcererade kratrar
Diagnos
• Går ej att ställa en säker pemfigus diagnos kliniskt.
• En biopsi av den perilesionella vävnaden krävs.
• Histopatologi
• Direkt immunfluorescens
Differentialdiagnoser
• Benign slemhinnepemfigoid
• OLP
• Erythema multiforme
Histopatologi
• Interepitelial spaltbildning med akantolys.
• Resultatet av en upplösning
av desmosomernas
förankring.
• Blåsorna suprabasala
• Basallagret förblir
förankrat till
basalmembranet.
• Frittflytande
akantolytiska Tzanckceller
Direkt immunfluorescens
• Ansamling av IgG
antikroppar mellan
cellerna
• C3 (och ibland även IgA)
kan ofta ses på samma
sätt som IgG.
• Paraneoplastisk
pemfigus
• Interepitelial suprabasal
akantolys
• Även
immunoglobulinansamling
längs basalmembrans
zonen.
Behandling
Vid diagnos ska patienter med Pemfigus remitteras till
läkare för omhändertagande.
Intraorala lesioner behandlas med topikalt klobetasol
Patienter med ett kutant engagemang behandlas med
hög dos kortison upp till 100 mg prednisolon per dag.
För att hålla underhållsdosen av prednisolon så låg som
möjligt så kombinerar man ofta med andra
immunsuppressiva medel som exempelvis Imurel.
Uppföljning
Hos klinik med oralmedicinsk kompetens.
Epidermolysis bullosa
• Drabbar 50:1000000
• 20 genetiska/ärftliga varianter och en förvärvad
– Autosomalt recissiva
– Autosomalt dominanta
• Debut vanlig som spädbarn (ärftlig)
• Debut som vuxen vid förvärvad form
Etiologi och patogenes
• Förvärvade varianten
– Epidermolysis bullosa acquisita (förvärvad)
» Ansamlingar av IgG i subbasalmembranvävnaden och
kollagen typ VII antikroppar lokaliserade under lamina
densa av basalmembranet.
• Ärftliga varianterna
– Inga cirkulerande antikroppar.
– Genetiska defekter i hemidesmosomerna eller bindvävens
förankringsfilament.
Kliniska tecken
• De ärftliga formerna vanligen allvarligare
• Blåsbildning vid mindre trauman
• Vanligt på knän och armbågar
• Blåsorna kan var av mycket uttalad storlek och allvarliga
» Sekundärinfektioner
• Dystrofiska naglar
• Orala lesioner
• Vanligast i den recessiva formen
– Läker med ärrbildning – som mest uttalat vid den recessiva formen recessiv
dystrofisk epidermolysis bullosa
» Mikrostomi
» Ankyloglossi
» Hypoplastiska tänder
• Ovanlig vid den förvärvade formen
RECESSIV DYSTROFISK EB
RECESSIV DYSTROFISK EB
HERLITZ JUNCTIONAL EB
Behandling och prognos
• Prognosen beror på vilken typ
» Livshotande till besvärande
• Behandling
• Undvika trauman
• Farmakologisk
» Cytostatika m.m.
• Stödjande
» Hjälp med att prova ut lämpliga hjälpmedel
Kronisk ulcerativ stomatit
• Mukokutant tillstånd
• Affekterar ibland huden
• Kvinnor
• Medelålder eller äldre
Patogenes
• En autoimmun sjukdom
• Antigen ΔNp63α
• En transkriptionsfaktor som återfinns i cellkärnan på parabasal
och basala epitelceller.
• Mutation i genen för p63 associeras med bland annat ektodermal
dysplasi.
• Minskad funktion av p63
• Minskat uttryck av α6β4 Integrin vilket leder till en förlust av
förankringen av basala keratinocyter till basalmembranet.
Kliniska tecken
•
•
•
•
Ömmande tandkött och/eller tunga
Svårt att äta
Spontana remissioner och exacerbationer
De gingivala lesionerna kan se ut som deskvamativ
gingivit
• Erosiva förändringar på slemhinnan
Diagnos
• Ej möjlig att ställa på den kliniska bilden
• Biopsi
• Histopatologi H&E färgning
• Direkt immunfluorecens
• Besläktat med OLP??
Differentialdiagnoser
• OLP
• Benign slemhinnepemfigoid
• Pemfigus
Histopatologi
• Bandformat
inflammatoriskt infiltrat.
• Väldigt likt OLP
Direkt immunofluorescens
• Krävs för diagnos
• IgG antikroppar bundna till
cellkärnan i basala och nedre
tredjedelen av epitelet.
– I ett unikt mönster (patogonomt)
– Spräcklig fluorescens i kärnan på
dessa celler.
• Finns andra sjukdomar som
har ett ANA mönster i DIF,
men generellt sett så sker
dessa reaktioner i stratum
spinosum inte basallagret.
• IgA antikroppar finns hos
vissa men ej nödvändigt för
diagnos.
Behandling
• Kortikosteroider är mindre effektiva vid KUS
• Hydroxiklorokin är en effektiv behandling.
• Malariamedicin
• Nedreglering av immunförsvarets reaktion mot antigen peptiden.
• Inget mysmedel!!!
» Toxisk psykos, retinopati, neuromyopati, agranulocytos och
aplastisk anemi
» Allt utom retinopatin är oftast reversibel.
Uppföljning
• Remiss till läkare för att utreda om annan
autoimmunsjukdom föreligger ex. SLE
Intraorala lesioner bör följas upp på klinik med
oralmedicinsk kompetens.
Autoimmuna antikroppar
MMP
Pemfigus
vulgaris
Epidermolysis
bullosa
KUS
Erythema multiforme
•
•
•
•
Varierande klinisk bild
Vanligare bland män
Unga vuxna
Akut självbegränsande
överkänslighetsreaktion
– Minor: associeras vanligen med HSV som utlösande faktor
– Major: Systemiska läkemedel
– Stevens-Johnsons syndrom
– Toxisk epidermal nekrolys
• 70% av alla patienter med erythema
multiforme har orala lesioner
Etiologi och patogenes
• Tror det handlar om en
överkänslighetsreaktion.
• T-cells och NK-cells
inducerad apoptos av
keratinocyter via
Fas/FasL.
• Antigen-antikroppskomplex som har små
kärl i hud och
slemhinnor som mål.
• I ungefär hälften av fallen
kan man identifiera en
utlösande faktor.
• Läkemedlen farmakologiskt olika men efter veckning
av proteinet liknande exponerade regioner med
antigenisk likhet.
Kliniska tecken
• Kan drabba både hud och oral slemhinna
• Kan vara av en återkommande akut karaktär
• Då kan prodromalsymtom förekomma
• Vanligare vår och höst
• Klassiska måltavleliknande lesioner på huden
– Kan även ta andra former på huden. Makulan, papler, vesiklar, blåsor eller urtikariafält.
• Orala lesioner oftast ulcerationer
• Afteliknande (minor) till utbredda ulcerationer (major)
• Initialt kan man ibland se vesiklar eller blåsor
• Alla områden i munnen kan affekteras men vanligast är tungan, läppar,
kindslemhinnan och gommen.
• Symtomen varierar från lätta till svåra
• Feber
• Huvudvärk
• Lymfadenopati (svåra formerna)
• Minor
– Affekterar oftast endast en lokal. Ofta de karaktäristiska måltavlelesionerna
vid affektion av huden.
• Major
– Hos 30% startar det med prodromsymtom 1-3 veckor efter man fått en ny
medicin
• Influensaliknande symtom – ont i halsen, huvudvärk, artralgi, myalgi och feber.
– Stevens-Johnsons syndrom
• Lesioner i munnen, ögonen, genitalia och i enstaka tillfällen även esofagus
och andningsvägar.
• Läkemedelsreaktion
• Karaktäristiskt är att läpparna har krustatäckta ulcerationer i gränsen för
det läppröda som kan vara ytterst smärtsamma.
• Konjuktivit eller uveit kan läka med ärrbildning och ge blindhet.
– Ögonen kan drabbas likt vid MMP
• Utstäckning <10% av huden
• Dödlighet på 1-5%
– Toxisk epidermal nekrolys
• Utsträckning >30% av huden
• Dödlighet på 25-30%
– SJS/TEN överlappning
• Utstäckning 10-30% av huden
Allmänt
Patienten väsentligen fullt frisk. Ingen
regelbunden medicinering. Inga kända
allergier.
Anamnes
För drygt en vecka sedan får patienten en
pericoronit regio 18. För cirka fyra dygn
sedan stickningar i överläppen och därefter
utvecklas snabbt lesioner i hela
munslemhinnan.
” PAD-svar rutinmikroskopi
”Sannolikt virusinducerad erythema
multiforme
Tas stansbiopsier i vänster
kindslemhinna för
rutinmikroskopi och immunofluorescens.
Diagnos
• I huvudsak en klinisk diagnos
– Negativt Nikolskys tecken
– Serologi för HSV och mykoplasma kan vara till hjälp.
• Biopsi för vanligen histopatologi och DIF
– Perilesionella vävnaden för DIF
• Vid SJS och TEN Nikolskys tecken ofta positivt.
– Klinisk diagnos
Histopatologi
• Epitelial hyperplasi
• Spongios
• Basala och parabasala
apoptotiska keratinocyter.
• Vesiklar bildas i gränsen
mellan epitel och bindväv,
men även intraepitelial
vesikulering sker.
• Lymfocytinfiltrat och
makrofager i de perivaskulära
utrymmena.
• Immunofluorescense icke
specifik för EM.
– Major antikroppar mot
desmoplakin 1 och 2.
Differentialdiagnoser
•
•
•
•
•
HSV infektion
Aftös stomatit
Pemfigus vulgaris
Benign slemhinnepemfigoid
Erosiv OLP
Behandling
• Minor
– Symtomatisk behandling
– Munhygien
• Major
– Topikala kortikosteroider
– Om HSV utlöst kan antiviral behandling vara bra för att
förhindra nytt recidiv.
– Symtomatisk behandling
– Klorhexidin
– SJS/TEN systemisk behandling med prednisolon.
Uppföljning
Hos klinik med oralmedicinsk kompetens.
