Onkologisk behandling vid muskelinvasiv och metastaserad

Onkologisk behandling vid muskelinvasiv och
metastaserad Urinblåsecancer
Anders Ullén
Docent, Överläkare
Karolinska Sjukhuset
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Onkologiska principer vid muskelinvasiv Urinblåsecancer
Perioperativ kemoterapi
Neoadjuvant kemoterapi
Adjuvant kemoterapi
Blåsbevarande kurativa strategier vid muskelinvasiv urinblåsecancer
Radioterapi
Radio-kemoterapi och trimodala behandlingsprinciper
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Onkologiska principer vid muskelinvasiv Urinblåsecancer
Perioperativ kemoterapi
Neoadjuvant kemoterapi
Adjuvant kemoterapi
Blåsbevarande kurativa strategier vid muskelinvasiv urinblåsecancer
Radioterapi
Radio-kemoterapi och trimodala behandlingsprinciper
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Disposition– Perioperativ cytostatika
• Varför skall perioperativ cytostatika ges?
• När? Neoadjuvant/adjuvant?
• Neoadjuvant cytostatika
– Till vilka?
– Behandlingsregimer?
– Hur ges neoadj cyt i Sverige?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Syfte med perioperativ cytostatika
?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Syfte med perioperativ cytostatika
• Att systemiskt behandla eventuella mikrometastaser
• Att åstadkomma en ”downstaging” av primärtumören för
att påverka resektabiliteten
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
När skall cytostatika ges?
Neoadjuvant
Adjuvant
Radikal cystektomi
med lymfkörtelutrymning
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Neoadjuvant vs Adjuvant cytostatika
Neoadjuvant
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Adjuvant
Neoadjuvant vs Adjuvant cytostatika
Neoadjuvant
+ Direkt mätbarhet av responsen av
cytostatika
+ Cytostatika tolereras bättre före
cystektomi än efter
- Överbehandling
- Fördröjd cystektomi hos de
patienter som inte svarar på
cytostatika
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Adjuvant
+ PAD från cystektomi erhålls, ger
bättre klassifikation
+ Till högriskpatienter beroende på
PAD-svar
- Sämre tolerans av cytostatika efter
cystektomi
- Fördröjd cytostatika, teoretiskt
högre antal mikrometastaser
- Överbehandling
Neoadjuvant cytostatika
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Neoadjuvant cytostatika
5 % ökning av
overall survival
(P=0.02)
Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration
Eur Urol 2005 Aug;48(2):202-205
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Neoadjuvant cytostatika
Heterogena stadier
(T2-T4 N0/XM0)
Heterogena
cytostatikaregimer
Blandat cystektomi
och strålbehandling
Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration
Eur Urol 2005 Aug;48(2):202-205
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Downstaging - Analys av
Nordiska cystektomi studierna
• Överlevnadsvinst korrelerad till downstaging
• Högst överlevnadsvinst för cT3 tumörer med downstaging
5-års OS - neoadj 5-års OS - EJ neoadj
Absolut Risk
Reduktion för död
pT0N0
88.2
57.1
31.1 %
<pT2N0
83
65
17.9 %
Rosenblatt, et al Eur Urol 2012
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
EAU guidelines 2016
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Användandet av neoadjuvant cytostatika i Sverige
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Användandet av neoadjuvant cytostatika i Sverige
Andel patienter med muskelinvasiv sjukdom som:
* Får kurativ behandling: ca ?
* Genomgår cystektomi: ca ?
Neoadjuvant cytostatika till ca ? % av de som cystektomeras
* Genomgår kurativt syftande strålbehandling i ? %
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Användandet av neoadjuvant cytostatika i Sverige
Andel patienter med muskelinvasiv sjukdom som:
* Får kurativ behandling: ca 48%
* Genomgår cystektomi: ca 40 %
Neoadjuvant cytostatika till ca 32 % av de som cystektomeras
* Genomgår kurativt syftande strålbehandling i 7 %
Ref: Nationella Kval Registret 2013/2014
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Indikationer neoadj behandling i Sverige
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Indikationer neoadj behandling i Sverige
• Urotelial cancer (TCC), pure el blandform
• cT2-T4a N0 M0
• PS 0-1
• Njurfunktion > 50 mL/min
• Biologisk ålder < 75 år
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Patienter Ej lämpliga för neoadjuvant behandling
• ECOG/WHO ≥ 2, Karnofsky < 80
• GFR < 50 mL/min
• Hjärtsvikt NYHA Class III–IV
• Hörselnedsättning Grad ≥ 3
• Perifier neuropati Grad ≥ 2
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Patienter Ej lämpliga för neoadjuvant behandling
• ECOG/WHO ≥ 2, Karnofsky < 80
• GFR < 50 mL/min
• Hjärtsvikt NYHA Class III–IV
• Hörselnedsättning Grad ≥ 3
• Perifier neuropati Grad ≥ 2
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Skall tåla
cisplatin !
Cisplatin-kombinations kemoterapi skall ges
1) MVAC-HD + G-CSF, 3-4 kurer
2) Gem/Cis, 3 kurer
Biverkningar:
benmärgstoxicitet
illamående
njurpåverkan
hörselpåverkan
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Exempel på flödesschema
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Neoadjuvant cytostatika – i FRAMTIDEN?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Neoadjuvant cytostatika – i FRAMTIDEN?
Patienter som har
mikrometastaserat
Mikrometastaser skall
vara känsliga för
kemoterapin
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Neoadjuvant cytostatika – i FRAMTIDEN?
Patienter som har
mikrometastaserat
Mikrometastaser skall
vara känsliga för
kemoterapin
Proteomic/Genuttrycksprofiler på TUR-B/cystektomi material
Respons på cellgiftsbehandling samt överlevnad
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Adjuvant cytostatika
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Adjuvant cytostatika
Små studier
Dålig kvalitet
Inte tillräcklig evidens
för adjuvant
cytostatika
Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration
Eur Urol 2005 Aug;48(2):189-199
Adjuvant cytostatika
Adjuvant cytostatika
Ingen överlevnads vinst med omedelbar kemoterapi
Återigen under-dimensionerad studie
EAU guidelines 2016
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Sammanfattning perioperativ cytostatika
• 5-8 % ökad absolut OS med neoadjuvant cytostatika
• I Sverige neoadjuvant cytostatika vid 32% av cystektomierna 2014.
• Hög grad av evidens för neoadjuvant cytostatika
• Låg evidensgrad för adjuvant cytostatika
• Fortfarande otillräcklig kunskap om:
- Optimal cytostatikakombination, dos, antal cykler
- Patientgrupper som har störst nytta av cytostatika
- Prognostiska/Prediktiva faktorer
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Onkologiska principer vid muskelinvasiv Urinblåsecancer
Perioperativ kemoterapi
Neoadjuvant kemoterapi
Adjuvant kemoterapi
Blåsbevarande strategier vid muskelinvasiv urinblåsecancer
Radioterapi
Radio-kemoterapi och trimodala behandlingsprinciper
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Blåsbevarande behandlingsstrategier
• Kurativ strålbehandling
• Konkomittant kemoradioterapi
• Trimodal behandlingsstrategi
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Primärbehandling av blåscancer alla stadium, efter diagnosår
Cystektomi ca 40 %
(2014)
RT ca 8 %
RT (2014)
Blåsbevarande kurativ behandling
• I Sverige ca 8 %
– Till patienter som bedöms för sköra för el som ej vill
genomgå cystektomi
USA ca 10 %
Skandinavien ca 25 %
Storbritannien ca 50%
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Kurativ strålbehandling
• Traditionellt sämre totalöverlevnad
– 5-års OS 30-60 % (jmf ca 50 % 5-års OS för cystektomi)
• Doser: 64-70 Gy (2 Gy/dag) mot urinblåsan
– Ev tillägg av lymfkörtelfält
– Ev boost
• Biverkningar:
– Urinblåsa – trängningar, sveda, urgency, hematuri, urinretention mm
– Tarm – diarre, urgency, blödningar
– Allvarliga biverkningar ca 5 % (Grad 4 enligt RTOG)
Konkomittant radio-kempoterapi
Strålbehandling ±
samtidig cytostatika
James et al NEJM 2012
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Konkomittant radio-kempoterapi
Strålbehandling ±
samtidig cytostatika
- Ökad lokoregional kontroll
(67 % vs 54 % vid 2 år)
(p=0.03)
- Trend ökad 5-år OS
(48 % vs 35 %)
(p=0.16)
James et al NEJM 2012
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Trimodal behandlingsstrategi under utveckling
Respons
TUR-B
Neoadj
cyt
Konkomittant
kemoradioterapi
Cystoscopi
+ px
Icke respons
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Konsoliderande
strålbehandling
Cystektomi
Sammanfattning Blåsbevarande behandlingsstrategier
• Moderna multimodala blåsbevarande behandlingsstrategier uppvisar i selekterade
material överlevnadsiffror i paritet med cystektomi
• God tolerabilitet, annan toxicitetsprofil jämfört med cystektomi
• Blåsbevarande strategier och kirurgi är komplementära och ej konkurerande
behandlingar – mer samarbete behövs mellan urologer-onkologer !
• I framtiden sannolikt att tumörbiologiska analyser blir ett viktigt
instrument för val av terapi för den enskilde patienten
• Patienter bör informeras om möjlighet till blåsbevarande behandling
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Onkologiska principer vid metastaserad
Urinblåsecancer
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Metastaserad Urinblåsecancer
Inledning
Fit vs Unfit
Kemoterapi SoA
1 st line för cisplatin fit och unfit
2nd line
3 rd line
Prognostiska markörer
Övrig palliativ behandling
Studier aktuella Sverige / Norden /Internationellt
Immunterapi
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Epidemiologi-incidens blåscancer
2700 / år
11000 / år
30 % muskelinvasiva
Incidens: ca 450 000 nya fall/ år
Mortalitet: 165 000 fall/år
Sauter G. Bladder Cancer. In: World Cancer Report 2014
Cancer Incidence in Sweden 2014 Socialstyrelsen”
Metastaseringsmönster
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Metastaseringsmönster
Hjärna
Lungor
Lever
Lymfkörtlar
Skelett
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Hur behandlar vi ? Vad har vi att ta hänsyn till ?
Metastaserad
Urinblåscancer är en
kemoterapikänslig
sjukdom
Hur behandlar vi ? Vad har vi att ta hänsyn till ?
Metastaserad
Urinblåscancer är en
kemoterapikänslig
sjukdom
- Njurpåverkan ?
- Relativt åldrad patientgrupp
- Ofta rökare
- Ofta komorbiditet
- Olika histopatologier
- Varierande
sjukdomsaggresivitet
Hur behandlar vi ? Vad har vi att ta hänsyn till ?
> 90 % från övergångsepitel (TCC, transitional cell carcinoma)
6-8 % skivepitelcancer
adenocarcinom
småcelliga
sarkom
lymfom
Cisplatin – nyckelcytostatika vid urinblåsencer
-Ta CH’s bild.
Cisplatin-”fit” resp. ”unfit” – vad avses ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
”Unfit” = Cisplatin-ineligible
Performance status:
Nedsatt njurfunktion:
Co-morbiditet:
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
”Unfit” = Cisplatin-ineligible
Performance status:
ECOG/WHO ≥ 2 , Karnofsky < 80 %
Nedsatt njurfunktion: GFR < 60 ml/min
Co-morbiditet:
• NYHA Class III - IV hjärtsvikt
• Grad ≥ 2 hörselnedsättning
• Grad ≥ 2 perifer neuropati
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
”Unfit” = Cisplatin-ineligible
Performance status:
ECOG/WHO ≥ 2 , Karnofsky < 80 %
Nedsatt njurfunktion: GFR < 60 ml/min
Co-morbiditet:
• NYHA Class III - IV hjärtsvikt
• Grad ≥ 2 hörselnedsättning
• Grad ≥ 2 perifer neuropati
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Cisplatin ”fit” - 1st line
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Cisplatin ”fit” - 1st line
Metotrexat-Vinblastine-Adriamycin-Cisplatin (MVAC)
MVAC
CR (%)
25+11
PR (%)
43
Median OS (months)
5-year survival rate (%)
14.8
17
(Sternberg et al 1989 Cancer, Bajorin et al 1999 JCO)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Cisplatin ”fit” - 1st line
Metotrexat-Vinblastine-Adriamycin-Cisplatin (MVAC)
MVAC
CR (%)
25+11
PR (%)
43
Median OS (months)
5-year survival rate (%)
14.8
17
Jämför OS =
ca 4-6 mån
obehandlad
(Sternberg et al 1989 Cancer, Bajorin et al 1999 JCO)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Cisplatin ”fit” - behandlingsutveckling av 1st line
Hur överträffa MVAC ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Cisplatin ”fit” - behandlingsutveckling av 1st line
1. Öka dosintensiteten i MVAC
Hur överträffa MVAC ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Cisplatin ”fit” - behandlingsutveckling av 1st line
1. Öka dosintensiteten i MVAC
Hur överträffa MVAC ?
2. Nya
substanser/kombinationer
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
1. Öka dosintensiteten i MVAC
MVAC HD (Phase III, EORTC 30924)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
1. Öka dosintensiteten i MVAC
MVAC HD (Phase III, EORTC 30924)
- MVAC administrerad varannan vecka + G-CSF
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
1. Öka dosintensiteten i MVAC
MVAC HD (Phase III, EORTC 30924)
- MVAC administrerad varannan vecka + G-CSF
M-VAC HD
M-VAC
n=134
n=129
ORR (%)
62
50
CR (%)
21
9
PR (%)
41
41
Median Survival (months)
15.5
14.1
PFS (months)
9.1
8.2
 Ej signifikant
överlevnadsvinst
Sternberg CN, de Mulder PHM, Schornagel JH et al. J Clin Oncol. 19:2638-2646, 2001.
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Cisplatin ”fit” - behandlingsutveckling av 1st line
1. Öka dosintensiteten i MVAC
Hur överträffa MVAC ?
2. Nya
substanser/kombinationer
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Gemcitabine-Cisplatinum vs. MVAC - Overall Survival
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Gemcitabine-Cisplatinum vs. MVAC - Overall Survival
von der Maase H, J Clin Oncol. 17:3068-3077, 2000 and 2005
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Gemcitabine-Cisplatinum vs. MVAC - Toxicitet
von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 17:3068-3077, 2000,2005.
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Gemcitabine-Cisplatinum vs. MVAC - Toxicitet
Toxicitet
GC
MVAC
Infektion (grad 3-4)
3%
15%
Mucosit (grad 3-4)
1%
22%
Diarrée (grad 3-4)
3%
8%
Alopecia (grad 3)
11%
55%
Anemi (grad 3-4)
27%
18%
Trombocytopeni (grad 4)
29%
13%
Neutropeni (grad 4)
30%
65%
Neutropen feber
2%
14%
Neutropen sepsis
1%
12%
Cytostatika relaterad död
1%
3%
von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 17:3068-3077, 2000,2005.
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Gemcitabine-Cisplatinum vs. MVAC - Toxicitet
Toxicitet
GC
MVAC
Infektion (grad 3-4)
3%
15%
Mucosit (grad 3-4)
1%
22%
Diarrée (grad 3-4)
3%
8%
Alopecia (grad 3)
11%
55%
Anemi (grad 3-4)
27%
18%
Trombocytopeni (grad 4)
29%
13%
Neutropeni (grad 4)
30%
65%
Neutropen feber
2%
14%
Neutropen sepsis
1%
12%
Cytostatika relaterad död
1%
3%
 Gem-Cis har på de flesta
cancercentra ersatt MVAC
von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. J Clin Oncol. 17:3068-3077, 2000,2005.
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Tripletter och andra kombinationer: inkl taxaner, cis/carbo, ifosfamide,
gemcitabine, larotaxel, sunitinib, bevacizumab mm
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2. Nya substanser / kombinationer
Tripletter och andra kombinationer: inkl taxaner, cis/carbo, ifosfamide,
gemcitabine, larotaxel, sunitinib, bevacizumab mm
EORTC / US Intergroup study 30987:
Paclitaxel, Cisplatin och Gemcitabine vs. Gem-Cis i
mer än 600 patienter
 Bättre ORR
Trend till bättre PFS och OS
men ej signifikant skillnad
Bellmunt et al J.Clin. Oncol. 2012
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
EAU guidelines 2016 – 1st line ”fit”
First-line treatment for cisplatin-fit patients:
“Use cisplatin-containing combination chemotherapy with GC, PCG,
MVAC, preferably with G-CSF, or HD-MVAC with G-CSF”
Grade of recommendation A
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Kan patienter med metastatisk
sjukdom botas ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
OS med eller utan visceral metastasering (GC-MVAC studien)
20%
von der Maase H et al J Clin Oncol 2005
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
OS med eller utan visceral metastasering (GC-MVAC studien)
”Långtidsöverlevnad eller tom bot kan
uppnås hos en fraktion av patienter utan
visceral metastasering”
20%
von der Maase H et al J Clin Oncol 2005
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Unfit 1st line
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Unfit 1st line
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Unfit 1 st line – vad används ?
Gemcitabine/Carboplatin
M-CAVI (Methotrexate, Carboplatin, Vinblastine)
Modifierad cisplatin/gemcitabine, “split dose cisplatin”
Gemcitabine
Paclitaxel +/- Carboplatin
Gemcitabine/Paclitaxel
Gemcitabine/Oxaliplatin
Gemcitabine/Pemetrexede
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Unfit 1 st line – vad används ?
Gemcitabine/Carboplatin
M-CAVI (Methotrexate, Carboplatin, Vinblastine)
Modifierad cisplatin/gemcitabine, “split dose cisplatin”
Gemcitabine
ORR upp till 40 %
OS upp till 10 mån
Paclitaxel +/- Carboplatin
Gemcitabine/Paclitaxel
Gemcitabine/Oxaliplatin
Gemcitabine/Pemetrexede
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Unfit 1 st line – vad används ?
Gemcitabine/Carboplatin
M-CAVI (Methotrexate, Carboplatin, Vinblastine)
Modifierad cisplatin/gemcitabine, “split dose cisplatin”
Gemcitabine
ORR upp till 40 %
OS upp till 10 mån
Paclitaxel +/- Carboplatin
Gemcitabine/Paclitaxel
Gemcitabine/Oxaliplatin
Gemcitabine/Pemetrexede
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Mindre effektivt
än cis-komb i fit
patienter
Unfit 1st line
Randomiserad Fas II/III trial, 238 pts
”Unfit” – PS 2 and/or GFR < 60 ml/min
Gem/Carbo vs M-CAVI
De Santis et al J Clin Oncol 2012
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Unfit 1st line
ORR
(%)
CR
(%)
OS
month
PFS
(%)
SAT
(%)
Gem/Carbo
41
3.4
9.3
5.8
9
M-CAVI
30
3.4
8.1
4.2
21
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Unfit 1st line
ORR
(%)
CR
(%)
OS
month
PFS
(%)
SAT
(%)
Gem/Carbo
41
3.4
9.3
5.8
9
M-CAVI
30
3.4
8.1
4.2
21
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
EAU guidelines 2016- 1st line ”unfit”
“For cisplatin-ineligible (unfit) patients, with PS2 or
impaired renal function, as well as those with 0-1
poor Bajorin prognostic factors and impaired renal
function, offer carboplatin-containing
combination chemotherapy, preferably with
gemcitabine/carboplatin”
(Grade of recommendation B)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2nd line
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2nd line
Ett stort antal cytotoxiska läkemedel och kombinationer har studerats
Ex, pemetrexed, docetaxel, topotecan, bevacizumab, sunitinib, lapatinib
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2nd line
Ett stort antal cytotoxiska läkemedel och kombinationer har studerats
Ex, pemetrexed, docetaxel, topotecan, bevacizumab, sunitinib, lapatinib
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
2nd line
Ett stort antal cytotoxiska läkemedel och kombinationer har studerats
Ex, pemetrexed, docetaxel, topotecan, bevacizumab, sunitinib, lapatinib
Bellmunt et al, JCO 2009
Bellmunt et al, Annals of Oncol 2013
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
OS 6.9 months
vs 4.3 mån
SD or better > 50 %
2nd line
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
EAU guidelines 2016 – 2nd line
“Offer vinflunine to patients progressing after platinum-based combination
chemotherapy for metastatic disease. Alternatively, offer treatment within
a clinical trial setting”
Grade of recommendation A*
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
EAU guidlines- förslag på kliniskt användbart flödesschema
EAU guidlines 2016
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
3rd line
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
3rd line
Få patienter aktuella…
Ingen etablerad terapi
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
3rd line
Få patienter aktuella…
Ingen etablerad terapi
- Best supportive care alternativt klinisk prövning i första hand
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
3rd line
Få patienter aktuella…
Ingen etablerad terapi
- Best supportive care alternativt klinisk prövning i första hand
-Taxan ?, Taxan – komb ?, Re-challenge?, Tolerabel TKI ?,
Pemetrexed ? Immunterapier ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Behandling av icke urotelscells cancer
Generellt sett saknas randomiserade studier och hög grad av evidens
Inkludera om möjligt i kliniska prövningar
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Behandling av icke urotelscells cancer
Generellt sett saknas randomiserade studier och hög grad av evidens
Inkludera om möjligt i kliniska prövningar
-småcellig:
visst stöd för SCLC regimer
-adenocarcinom:
etablerade terapier med övertygande
evidens saknas. GI-scheman
kan prövas.
-sarkom:
-lymfom:
enligt sarkom resp lymfomscheman
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Metastaserad Urinblåsecancer
Inledning
Fit vs Unfit
Kemoterapi SoA
1 st line för cisplatin fit och unfit
2nd line
3 rd line
Prognostiska markörer, Prediktiva biomarkörer
Övrig palliativ behandling
Studier aktuella Sverige / Norden /Internationellt
Immunterapi
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Prognostiska markörer
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Prognostiska markörer
1st line (”Bajorin” factors):
1. PS Karnofsky< 80%,
2. förekomst av viscerala metastaser
Bajorin et al JCO 1999
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Prognostiska markörer
1st line (”Bajorin” factors):
1. PS Karnofsky< 80%,
2. förekomst av viscerala metastaser
Bajorin et al JCO 1999
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Prognostiska markörer
1st line (”Bajorin” factors):
1. PS Karnofsky< 80%,
2. förekomst av viscerala metastaser
Bajorin et al JCO 1999
2nd line:
1. Hb < 100
2. lever metastaser
3. PS ECOG/WHO PS >0
Bellmunt et al JCO 2010
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Prognostiska markörer
1st line (”Bajorin” factors):
1. PS Karnofsky< 80%,
2. förekomst av viscerala metastaser
Bajorin et al JCO 1999
2nd line:
1. Hb < 100
2. lever metastaser
3. PS ECOG/WHO PS >0
Bellmunt et al JCO 2010
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Biomarkörer - kan gen- och proteinmarkörer utnyttjas?
Plimack et al Eur Urol 2015 68, 959-967
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Biomarkörer - kan gen- och proteinmarkörer utnyttjas?
Groenendijk et al Eur Urol 2016 69, 384-388.
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Biomarkörer - utvecklingstrend
Urology, In Press Dec 2016
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Biomarkörer - kan molekylär klassifikation utnyttjas ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Biomarkörer - kan molekylär klassifikation utnyttjas ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Övrig behandling– metastaserad sjukdom
Kirurgi
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Palliativ Cystektomi eller palliativ avledning
Palliativ metastaskirurgi
Övrig behandling– metastaserad sjukdom
Kirurgi
Strålbehandling
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Palliativ Cystektomi eller palliativ avledning
Palliativ metastaskirurgi
Skelett/mjukdelsmetastaser
Urinblåsa
Övrig behandling– metastaserad sjukdom
Kirurgi
Palliativ Cystektomi eller palliativ avledning
Palliativ metastaskirurgi
Strålbehandling
Skelett/mjukdelsmetastaser
Urinblåsa
Övrig palliativ vård
Bisfosfonater alt Denosumab vid skelettmetastaser
Best supportive care: analgetika, steroider, mm
Övrig palliativt omhändertagande och
hemsjukvårdsanslutning
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders
Ullén 170209
Metastaserad Urinblåsecancer
Inledning
Fit vs Unfit
Kemoterapi SoA
1 st line för cisplatin fit och unfit
2nd line
3 rd line
Prognostiska markörer, Biomarkörer
Övrig palliativ behandling
Studier aktuella Sverige / Norden /Internationellt
Immunterapi
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
SFUO
Swedish Society for
Urological Oncology
- bladder group
Jönköping
Västerås
Kalmar
Örebro
Linköping
Gävle
Uppsala
Stockholm
SöS
Göteborg
Umeå
Lund
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Sundsvall
Stockholm
RaH
Nordiskt nätverk för avancerad urinblåsecancer
SFUO – bladder
NUCOG
cancer group
Nordic Urothelial
Cancer Oncology Group
Umeå
Sundsvall
Stockholm
Västerås
Gävle
Uppsala
Göteborg
Linköping
Lund
Jönköping
Örebro
Kalmar
mfl…
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Köpenhamn
Lund
Stockholm
Århus
Ålborg
Vasa
Tammerfors
Herlvev
Odense
Göteborg
Malmö/Lund
and others…
Overview of prospective clinical trials in advanced &
metastatic Urinary Bladder Cancer
Overview of ongoing prospective clinical trials in Sweden
Global trends in clinical trials for BC
Overview of prospective ongoing interventional clinical trials in Sweden
(Metastatic Disease)
Met 1 st line Unfit:
Vinflunin/Gemcitabine (VINGEM-NUCOG-I)
Met 1st line
Maintainence:
Avelumab (JAVELIN)
Met 2nd line:
Vinflunin+ Sorafenib (VINSOR-NUCOG-III)
Atezolizumab (MPDL3280A)
Nivolumab (BMS336958)
BAY1163877
Durvalumab + Pertuzumab
Met 3rd line:
Atezolizumab (MPDL3280A)
Nivolumab (BMS336958)
MELURO (mel-flufen)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
NUCOG I - VINGEM
“A multicenter study of vinflunine/gemcitabine and carboplatin /gemcitabine as
first line treatment in patients with metastatic urothelial carcinoma unfit for
cisplatin based chemotherapy due to impaired renal function”
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
NUCOG I – VINGEM
Randomised phase II trial, 1st line, unfit patients
Inclusion criteria:
•GFR 30 – 60 ml/min
•ECOG/WHO Performance Status (PS) 0-1
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Study outline and treatment - VINGEM
50 % Carbo/Gem
Carboplatin – AUC 4.5, Day 1
Gemcitabine – 1000 mg/m2, Day 1, 8
Cycle length 21 days
50% Vin/Gem
Vinflunine – Day 1
250 mg/m2 : a) age > 80 years
b) GFR < 30-40
2
280 mg/m : GFR 40-60
Gemcitabine – 1000 mg/m2, Day 1, 8
Cycle length 21 days
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Sponsor and PI´s
• Principal Investigators:
– Sweden: Karin Holmsten, Karolinska University hospital, Stockholm
– Denmark: Helle Pappot, Rigshospitalet, Copenhagen
– Finland: Outi Lahdenperä, Onkologkliniken, Åbo.
• Sponsor – Anders Ullén, Karolinska University hospital, Stockholm
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Current Status
Inkluderade patienter
170203
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Overview of prospective ongoing interventional clinical trials in Sweden
(Metastatic Disease)
Met 1 st line Unfit:
Vinflunin/Gemcitabine (VINGEM-NUCOG-I)
Met 1st line
Maintainence:
Avelumab (JAVELIN)
Met 2nd line:
Vinflunin+ Sorafenib (VINSOR-NUCOG-III)
Atezolizumab (MPDL3280A)
Nivolumab (BMS336958)
BAY1163877
Durvalumab + Pertuzumab
Met 3rd line:
Atezolizumab (MPDL3280A)
Nivolumab (BMS336958)
MELURO (mel-flufen)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
An Exploratory Phase I Study with Sorafenib in
Addition to Vinflunine in Progressive Locally
Advanced or Metastatic Transitional Cell Carcinoma
of the Urothelial Tract
VINSOR (NUCOG III)
EudraCT: 2011-004289-14
Clinical Trials (NIH): NTC01844947
Sponsor: Anders Ullén
Coordinating Principal Investigator Denmark: Helle Pappot
Coordinating Principal Investigator Sweden: Anders Ullén
Study Outline: VINSOR (NUCOG III)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Present Status of the VINSOR trial – Treatment ongoing as
per 2017-01-19 (changes since 2016-08-31)
Center
Stockholm
København
Aarhus
Total
Number of
screened
patients
Patients
started tx
40 (+5)
9
5
54 (+5)
12 (+2)
5
3
20 (+2)
Patients
evaluable
11 (+1)
4
3
18 (+1)
Ongoing /
Currently in tx
2 (+2)
0
0
2 (+2)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Overview of prospective ongoing interventional clinical trials in Sweden
(Metastatic Disease)
Met 1 st line Unfit:
Vinflunin/Gemcitabine (VINGEM-NUCOG-I)
Met 1st line
Maintainence:
Avelumab (JAVELIN)
Met 2nd line:
Vinflunin+ Sorafenib (VINSOR-NUCOG-III)
Atezolizumab (MPDL3280A)
Nivolumab (BMS336958)
BAY1163877
Durvalumab + Pertuzumab
Met 3rd line:
Atezolizumab (MPDL3280A)
Nivolumab (BMS336958)
MELURO (mel-flufen)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Metastaserad Urinblåsecancer
Inledning
Fit vs Unfit
Kemoterapi SoA
1 st line för cisplatin fit och unfit
2nd line
3 rd line
Prognostiska markörer, Biomarkörer
Övrig palliativ behandling
Studier aktuella Sverige / Norden /Internationellt
Immunterapi
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Immunterapi vid urotelcellscancer ?
Mutationsfrekvens hög vid
urinblåsecancer
Bild med mutationsfrekvens
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Targeting of PD1 and PDL1
Rational for effect on Urothelial Bladder Cancer (BC):
The high rates of somatic mutations
recognized by the host as foreign.
increased number of antigens that can be
UC may elude immune surveillance and eradication through expression of programmed cell deathligand 1 (PD-L1).
Binding of PD-L1 to PD-1 delivers an inhibitory signal, reducing cytokine production and
proliferation of T-cells.
Anti-PD-L1 and anti-PD1 antibodies inhibit the interaction of PD-L1 with its T-cell receptors PD-1
(and B7.1).
This may enable the activation of T cells as well as recruitment of other T cells to attack the tumor.
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
8
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
Objective Response by PD-L1 Status
Loriot Y, et al. ESMO 2016, poster 783P
8
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
Impressive OS IC2/3 group
Loriot Y, et al. ESMO 2016, poster 783P
8
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
Baseline Biomarker Associations With Efficacy
Loriot Y, et al. ESMO 2016, poster 783P
8
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
IMvigor210
8
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
Responses across all
PD-L1 subgroups
ORR: 23%
IMvigor210
8
Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody)
-Impressive OS
-No significant
enrichement of efficacy
by PD-L1 expression
IMvigor210
8
Pembrolizumab (anti-PD1 antibody)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Pembrolizumab (anti-PD1 antibody)
SITH Nov 9-13, 2016
SITH Nov 9-13, 2016
SITH Nov 9-13, 2016
SITH Nov 9-13, 2016
SITH Nov 9-13, 2016
Nivolumab (anti-PD1 antibody)
8
Nivolumab (anti-PD1 antibody)
Response Rate
Durable responses…
8
Nivolumab (anti-PD1 antibody)
Impressive OS
8
Immunterapi studier i alla faser av Urinblåsecancer
Non-Musc. Invasive
Muscle Invasive
1L Mets
Cis-Eligible
1L Metastatic
Cis-Ineligible
2L Metastatic
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
3L+ Metastatic
Immunterapi studier i alla faser av Urinblåsecancer
Non-Musc. Invasive
Muscle Invasive
1L Mets
Cis-Eligible
1L Metastatic
Cis-Ineligible
2L Metastatic
Checkpoint inhibitorer, ex
Dual-checkpoint inhibition, ex
Checkpoint-combo studier, ex
Vaccin och virus approacher ex
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
3L+ Metastatic
Immunterapi studier i alla faser av Urinblåsecancer
Non-Musc. Invasive
1L Mets
Cis-Eligible
Muscle Invasive
1L Metastatic
Cis-Ineligible
2L Metastatic
Checkpoint inhibitorer, ex
PD-1
Nivolumab
Pembrolizumab
PD-L1
Atezolizumab (=Tecentriq)
Durvalumab
Avelumab
Dual-checkpoint inhibition, ex
anti-CTLA4/anti-PD-L1 eller anti-CTLA4/anti-PD-1)
Nivolumab/Ipilimumab
Durvalumab/Tremelimumab
Checkpoint-combo studier, ex
Pembrolizumab -ramucirumab
Nivolumab- cabozantinib
Atezolizumab-varlilumab
Vaccin och virus approacher ex
Enadenotucirev
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
3L+ Metastatic
Urval av
aktuella
Immunterapi
Studier…
Zibelman et al Urol Oncol 2016
Global trends in clinical trials for advanced BC
”All” new compounds are evaluated in early clincal phase phase I/II trials for advanced BC
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Global trends in clinical trials for advanced BC
”All” new compounds are evaluated in early clincal phase phase I/II trials for advanced BC
Immunotherapy, in particular by use of checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 axis and CTLA4
anti-PD1/antiPD-L1 monotherapy trials in ”all” disease stages
anti-PD1/antiPD-L1 checkpoint combo’s
anti-PD1/antiPD-L1 combos with chemotherapy and radiotherapy
anti- PD1/antiPD-L1 combos with varius targeted compounds and oncolytic cirus approaches
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Global trends in clinical trials for advanced BC
”All” new compounds are evaluated in early clincal phase phase I/II trials for advanced BC
Immunotherapy, in particular by use of checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 axis and CTLA4
anti-PD1/antiPD-L1 monotherapy trials in ”all” disease stages
anti-PD1/antiPD-L1 checkpoint combo’s
anti-PD1/antiPD-L1 combos with chemotherapy and radiotherapy
anti- PD1/antiPD-L1 combos with varius targeted compounds and oncolytic cirus approaches
New chemo’s or chemo-combinations
eribulin
nab-paclitaxel
vinflunine-gemcitabine
vinflunine-cisplatin
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Global trends in clinical trials for advanced BC
”All” new compounds are evaluated in early clincal phase phase I/II trials for advanced BC
Immunotherapy, in particular by use of checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 axis and CTLA4
anti-PD1/antiPD-L1 monotherapy trials in ”all” disease stages
anti-PD1/antiPD-L1 checkpoint combo’s
anti-PD1/antiPD-L1 combos with chemotherapy and radiotherapy
anti- PD1/antiPD-L1 combos with varius targeted compounds and oncolytic cirus approaches
New chemo’s or chemo-combinations
eribulin
nab-paclitaxel
vinflunine-gemcitabine
vinflunine-cisplatin
Combinations of established chemo’s and a new compound
docetaxel + OGX-427
paclitaxel + pazopanib
gemcitabine/cisplatin + sirolimus
gemcitabine/carboplatin + panitumumab
vinflunine + sorafenib
docetaxel + ramucirumab
gemcitabine/cisplatin + enzalutamid
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Global trends in clinical trials for advanced BC
”All” new compounds are evaluated in early clincal phase phase I/II trials for advanced BC
Immunotherapy, in particular by use of checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 axis and CTLA4
anti-PD1/antiPD-L1 monotherapy trials in ”all” disease stages
anti-PD1/antiPD-L1 checkpoint combo’s
anti-PD1/antiPD-L1 combos with chemotherapy and radiotherapy
anti- PD1/antiPD-L1 combos with varius targeted compounds and oncolytic cirus approaches
New chemo’s or chemo-combinations
eribulin
nab-paclitaxel
vinflunine-gemcitabine
vinflunine-cisplatin
Combinations of established chemo’s and a new compound
docetaxel + OGX-427
paclitaxel + pazopanib
gemcitabine/cisplatin + sirolimus
gemcitabine/carboplatin + panitumumab
vinflunine + sorafenib
docetaxel + ramucirumab
gemcitabine/cisplatin + enzalutamid
New ”nib’s” and other small molecules for signal transduction inhibition
tipifarnib
alisertib
neratinib
regorafenib
ixazomib
crizotinib
palbociclib
nintedanib
regorafenib …and others
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Sammanfattning
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Sammanfattning
-Metastaserad blåscancer är en kemoterapi-känslig sjukdom
-En signifikant fraktion av patienterna med metastaserad sjukdom har chans
till långtidsöverlevnad
-Validerade kliniska prognosmarkörer finns för såväl 1st line och 2nd line
terapi. Biomarkörer ännu endast experimentella
-Ett flertal substanser med olika effektormekansimer studeras och flera
kliniska akademiska prövningar genomförs i Sverige i regi av SFUO och
NUCOG
- Blockering av PD1 och PDL1 är lovande och ett hett område
- Det kommer hända mycket när det gäller onkologisk behandling spännande !
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Sammanfattning
-Metastaserad blåscancer är en kemoterapi-känslig sjukdom
-En signifikant fraktion av patienterna med metastaserad sjukdom har chans
till långtidsöverlevnad
-Validerade kliniska prognosmarkörer finns för såväl 1st line och 2nd line
terapi. Biomarkörer ännu endast experimentella
-Ett flertal substanser med olika effektormekansimer studeras och flera
kliniska akademiska prövningar genomförs i Sverige i regi av SFUO och
NUCOG
- Immunterapi med bla checkpointinhibitorer är mycket lovande och ett hett
område under snabb utveckling
- Det kommer hända mycket när det gäller onkologisk behandling spännande !
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Ytterligare läsning…
Nationellt Vårdprogram – Urinblåsecancer
Textbook of Bladder Cancer
Editors Lerner, Schoenberg, Sternberg, Taylor & Francis. ISBN 1-84184-382-2
EAU Guidelines 2016
Nyckelpek:
de Santis et al JCO 30:191-199, 2012
von der Maase et al JCO 18:3068-3077, 2000
Sternberg et al JCO 19:2638-2646, 2001
Bellmunt et al 2009 27: 4454-4461, 2009
James et al NEJM 366:1477-88, 2012
[email protected]
Tack för
uppmärksamheten!
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Potentiella intressekonflikter
Forskningsbidrag:
Bayer AB, Pierre-Fabre AB
Föreläsararvode:
Pfizer AB, Roche AB, Pierre-Fabre AB, Oncopeptides AB, Bayer AB
Advisory Board:
Novartis AB, Sanofi-Aventis AB, Roche AB, Bayer AB, Pierre-Fabre AB
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
EAU guidlines- förslag på kliniskt användbart flödesschema
EAU guidlines 2014
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
GO29294
A PHASE III, OPEN-LABEL, MULTICENTER, RANDOMIZED STUDY TO
INVESTIGATE THE EFFICACY AND SAFETY OF MPDL3280A (ANTIPD-L1
ANTIBODY) COMPARED WITH CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH LOCALLY
ADVANCED OR METASTATIC UROTHELIAL BLADDER CANCER AFTER
FAILURE WITH PLATINUM-CONTAINING CHEMOTHERAPY
Öppnat för inklusion 2015-04-15
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Powles study
MPDL3280A was well tolerated
-Only 5% of patients experienced Grade 3/4 treatment-related
AEs
-There were no grade 5 treatment-related AEs
-Renal toxicity has not been observed in MPDL3280A-treated
patients to date
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Powles study
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Targeting of PD1 and PDL1
Rational for effect on Urothelial Bladder Cancer (BC):
One hallmark of BC molecular biology is the presence of high rates of somatic mutations.
These alterations
foreign.
increased number of antigens that can be recognized by the host as
UC may elude immune surveillance and eradication through expression of programmed cell deathligand 1 (PD-L1).
Binding of PD-L1 to PD-1 delivers an inhibitory signal, reducing cytokine production and
proliferation of T-cells.
The anti-PD-L1 antibody MPDL3280A inhibits the interaction of PD-L1 with its T-cell receptors PD-1
(and B7.1).
This may enable the activation of T cells as well as recruit other T cells to attack the tumor.
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Powles study
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Powles study
MPDL3280A was well tolerated
-Only 5% of patients experienced Grade 3/4 treatment-related
AEs
-There were no grade 5 treatment-related AEs
-Renal toxicity has not been observed in MPDL3280A-treated
patients to date
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Powles study
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Overview of antiPD1/antiPDL1 studies in Sweden
High risk NMIBC :
Pembrolizumab(MK-3475)
Neoadjuvant/Adjuvant:
WO29636 trial: MPDL3280A in high risk MIBC post-cystectomy
Met 1st line
Maintainence:
Nivolumab (rand ph II versus placebo)
Avelumab (rand ph III versus placebo)
Met 1st line unfit
Pembrolizumab (MK-3475)
Met 2nd line:
NCT02256436 Pembrolizumab(MK-3475)
GO29294 Atezolizumab
Vinflunine + Anti-PDL1
Nivolumab (BMS336958)
Met 3rd line:
GO29294 Atezolizumab
NCT02256436 Pembrolizumab(MK-3475)
Nivolumab (BMS336958)
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Från ASCO denna vecka....
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Nivolumab (anti-PD1 antibody)
Impressive OS
8
Vilken nivostudie?
•
•
Basal 1 and luminal 2 have higher response rates vs the other 2 subtypes
Interferon-γ genes are enriched in responders vs those with progressive disease (P<0.01)
Association
between
UC
molecular subtype,P<0.001
25-gene
Complete
Partial
Stable
Progressive
Response
Response
Disease
Disease
interferon-γ signature, and response to nivolumab
a
2
30,4
41,8
75
75%
Percentage
59,1
60,6
50
50%
39,1
30,9
0
24,2
21,7
16,6
1
-1
22,7
25
25%
Signature score
100
100%
-2
25,4
8.7
15,1
0
0%
Luminal
2
Basal
1 1) Cluster
Luminal
1
Basal
2 2)
Cluster
1 (Luminal
Cluster
2 (Luminal
Cluster
3 (Basal
4 (Basal
(Cluster
2)
(Cluster
3)
(Cluster
1)
(Cluster
1) n=66
2) n=55
n=23
n=33 4)
n=55
n=23
n=66
n=33
PD
CR/PR/SD
Response
Molecular Subtype
aBasal
2 CR, 0%; luminal 1 CR,1.5%; luminal 2 CR, 1.8%
Signature score, 25-gene interferon-γ signature expression
12
Pembrolizumab
KEYNOTE-045 Phase III open-label Pembro vs Inv choice 2nd line
(Bellmunt SITC 2016)
1-2 lines of platinum-based chemo or recurrent within 12 months perioperative
ECOG 2 2-4 % i övriga ECOG 0-1
Visceral disease ca 85%, Liver mets ca 33%
OS: 10.3 vs 7.4 mo (p=0,0022) benefit all PD-L1 populations
PFS: non-significant
ORR: 21%; CR 7%, PR 14% (11% chemo)
Mediam range duration of response: not reached.
Smokers, lgll disease abd PDL1>10 % did best
Gr 3-5 15% vs 49% for chemo
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Metastaserad Urinblåsecancer
Hur behandlar vi patienter med metastaserad sjukdom ?
Hur behandlar vi vid progress på primär cytostatika ?
Vilken palliativ behandling finns utöver cytostatika ?
Hur ser utvecklingen ut för metastaerad sjukdom ?
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén 170209
Adverse Events Grades III & IV
5
4
3
Grade 4
Grade 3
2
1
0
Neutropenia
Hyponatremia
Febrile neutropenia
Trombocytopenia
Hypertension
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209
Fatigue
Anorexia
Best Response Evaluation
Patient Id
Best Response
101
Stable Disease
102
Partial Response
103
Partial Response
104
Unevaluable
105
Stable Disease
106
Partial Response
107
Partial Response
108
Stable Disease
109
Stable Disease
110
Partial Response
111
Partial Response
112
Ongoing
201
Stable Disease
202
Progressive Disease
203
Unevaluable
204
Unevaluable
205
Progressive Disease
301
Progressive Disease
302
303
StableKalmar,
DiseaseAnders Ullén
Urinblåsecancer, SK-Kurs
170209
Progressive Disease
NIVO Checkmate 275 Sharma et al
Urinblåsecancer, SK-Kurs Kalmar, Anders Ullén
170209